"Antidepresivos.

"

Inhibidores de la MAO (Monoaminoxidasa):

La Monoaminooxidasa A (MAO - A) es responsable del metabolismo de la norepinefrina, la

serotonina y la tiramina, mientras que lo Monoaminooxidasa B (MAO - B) es mas selectiva
en el metabolismo de la Dopamina.

Como en la fisiopatología de la depresión esta involucrada la depleción de la noradrenalina y

la serotonia, la inhibición de estas monoaminooxidasas puede aumentar la concentración de
ellos en el espacio intersináptico y mejorar los síntomas de la depresión. Este es el principio
farmacológico de los antidepresivos de este grupo.

Lo malo es la inhibición irreversible de la MAO permite la acumulación de tiramina y se

pierde el metabolismo protector de primer paso que protege contra la tiramina de las
comidas. Por esta razón un aumento de la tiramina en la dieta puede producir severas
reacciones hipertensivas.

Estos fármacos han sido muy controvertidos por esta razón. Son más tóxicos que los de los
otros grupos (también) tienen toxicidad hepática.

Los inhibidores de la MAO disminuyen el AMP cíclico en las células postsinápticas y

disminuyen la activación de los receptores B2 (esto se ha llamado Down - regulation).

Agentes Individuales

Fenelzina:

La fenelzina es un inhibidor irreversible de la aminooxidasa que se

administra por vía oral, derivado de la hidrazina.

Este fármaco se utiliza para tratar la depresión, sobre todo la depresión

atípica, la depresión secundaria y la depresión psicótica. También se usa
para los transtornos obsesivo compulsivos, transtornos de pánico y
desórdenes fóbicos.

Como mencionabamos anteriormente el principal y mas temido efecto secundario es la crisis

hipertensiva que puede desencadenar que se manifiesta por taquicardia o bradicardia
sinusal, angina, palpitaciones, dolor de cabeza severo, fotofobia, midriasis y diaforesis.
También se pueden presentar hipertermia y nauseas.

Por esta hipertensión se puede producir un evento cerebrovascular hemoorágico que puede
ser fatal.

Tranilcipropamina

La tranilcipropamina es un inhibidor reversible de la aminooxidasa que se

administra por vía oral.

Este fármaco se utiliza para tratar pacientes con depresión mayor que no
responden a las otras terapias antidepresivas y que se encuentran
hospitalizados o pueden ser estrechamente monitorizados.

Las reacciones adversas que se presentan con este fármaco son similares a las que
mencionabamos con la Fenelzina.

"Antidepresivos."

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina:

Uno de los principales problemas con los antidepresivos de primera generación es que
poseen muchos efectos farmacológicos "irrelevantes" heredados de su similitud con las
fenotiazinas antipsicóticas.

Se ha visto que la actividad antimuscarínica, antihistamínica, y anti adrenoceptores, no

contribuye en nada a mejorar la depresión y por el contrario si puede aumentar los efectos
secundarios de los antidepresivos tricíclicos.

Desde que se evidenció que la fluoxetina (Prozac) era un antidepresivo efectivo, que
actuaba exclusivamente sobre la Serotonina y que tenía mínimos efectos autonómicos, se
llegó a la conclusión de que este era un camino muy alentador para buscar nuevos
fármacos.

Actualmente existen tres inhibidores específicos de la recaptación de Serotonina y en esa

sesión vamos a revisar dos: La Fluoxetina y la Sertralina

Mecanismo de Acción

El mecanismo de acción exacto de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,

no esta completamente comprendido, sin embargo se cree que su efecto mas importante es
el incremento en las acciones de la Serotonina debido a un importante bloqueo específico de
la recaptación de serotonina en la membrana neuronal.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tienen menos efectos sedativos,

anticolinérgicos y cardiovasculares que los antidepresivos tricílcios, por una marcada
disminución en la unión a receptores histamínicos, colinérgicos y adrenérgicos.
La monoxidasa no es inhibida por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
y su actividad colinérgica es prácticamente inexistente.

Agentes Individuales:

Fluoxetina:

La Fluoxetina es un antidepresivo cuyo mecanismo de acción

parece fundamentarse en la inhibición selectiva de la recaptación
de la serotonina por las neuronas del sistema nervioso central.

Esta indicada en Depresión y ansiedad asociada, bulimia nerviosa y trastornos obsesivo-

compulsivos (DSM-III).

Biodisponibilidad: después de 6 a 8 horas de una dosis oral única de 40 mg, se observan las
concentraciones plasmáticas máximas. La ingesta de alimentos no parece afectar la
biodisponibilidad de fluoxetina, aunque puede retrasar, sin consecuencias, su absorción. Por
tanto, se puede administrar fluoxetina con o sin alimentos.

Distribución: fluoxetina tiene un volumen de distribución y una unión a proteínas

plasmáticas elevados. La vida media de eliminación es de 4-6 días y la de su metabolito
activo de 4-16 días (ambas pueden aumentar en pacientes con deficiencia del sistema
P450IID6). Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan después de
la administración durante varias semanas.

Metabolismo: fluoxetina se metaboliza fundamentalmente en el hígado a norfluoxetina y a

otros metabolitos. La insuficiencia hepática puede afectar la eliminación de fluoxetina.

Eliminación: la vía principal de eliminación parece ser la renal. Se puede producir

acumulación adicional de fluoxetina o de sus metabolitos en pacientes con alteración severa
de la función renal.

Las reacciones adversas más comúnmente observadas con el uso de fluoxetina (frecuencia
mayor al 2%) son: síntomas referidos al sistema nervioso central incluyendo ansiedad,
nerviosismo e insomnio, somnolencia y astenia, temblor, mareo ó sudoración; alteraciones
gastrointestinales incluyendo anorexia, náuseas ó diarrea. Reacciones menos frecuentes
incluyen: cefalea, sequedad de boca, dispepsia y vómitos.

También se han comunicado reacciones graves (frecuencia menor al 1%) que incluyen:
síncope, arritmia cardiaca, anomalías en las pruebas de función hepática, hipo e
hipertiroidismo, aumento del tiempo de hemorragia, síndrome cerebral agudo y
convulsiones.

Sertralina:

La sertralina es un Antidepresivo oral que también actúa mediante la

inhibición específica de la recaptación de Serotonina en la membrana
neuronal. Este fármaco tiene un metabolito activo y un potencial menor
de interacciones medicamentosas que la fluoxetina (sobre todo por el
citocromo p-450).
La Sertralina está indicada para el tratamiento de los síntomas de depresión, prevenir las
recaídas del episodio inicial de depresión o la recurrencia de nuevos episodios depresivos.
También está indicada para el tratamiento de los trastornos obsesivo compulsivos (TOC),
trastornos de pánico con o sin agorafobia y trastornos obsesivo compulsivo (TOC) en
pacientes pediátricos.

Los efectos secundarios que se presentan con mas frecuencia son: náuseas, diarrea/heces
blandas, anorexia, dispepsia, temblor, vértigos, insomnio, somnolencia, incremento de la
sudoración, sequedad de boca y disfunción sexual masculina (principalmente eyaculación
retardada).

Los fármacos de este grupo son los que en general tienen una mayor aceptación y
adherencia por parte de los pacientes debido a su menor proporción de efectos secundarios.
Por ejemplo la Fluoxetina es el fármaco antidepresivo que mas se consume en los Estados
Unidos.

"Antidepresivos."

Antidepresivos Heterocílclicos (Segunda Generación):

Entre 1980 y 1996 un buen número de antidepresivos de "segunda generación" y "tercera

generación", llamados también heterocíclicos, fueron introducidos al mercado. Dentro de
estos agentes están la trazodona, el bupropión, la amoxapina y la Maprotilina.

La Amoxapina y la Maprotilina tienen una estructura molecular a la de los antidepresivos

tricíclicos, mientras que la de la Trazodona y el Bupropión si es distinta.

Los agentes heterocíclicos no son notablemente diferentes a los agentes tricíclicos en cuanto
a su potencia.

Desde 1990 se han introducido algunos antidepresivos heterocíclicos de tercera generación

con estructuras químicas únicas como la Venlafaxina. Existe un antidepresivo derivado de la
trazadona llamado Nefazodona que se utiliza mucho en Europa.

Mecanismo de Acción:

Le mecanismo de acción de los fármacos que pertenecen a este grupo varía dependiendo de
los agentes individuales. La Amoxapina, por ejemplo es un metabolito del antipsicótico
Loxapina y por esta razón, retiene la capacidad de antagonizar los receptores
dopaminérgicos, aunque también bloquea la recaptación de Norepinefrina.

La maprotilina de manera potente y selectiva inhibiendo la recaptación de noradrenalina. La

trazodona tiene un mecanismo de acción que está mas relacionado con inhibición de la
recaptación de Serotonina. El butpropión inhibe la recaptación de dopamina y de serotonina
y noradrenalina en menor magnitud.
Farmacocinética:

La farmacocinética de estos fármacos es similar a la de los tricíclicos. Tienden a tener una

biodisponibilidad variable, largos volúmenes de distribución y tal vez metabolitos activos. La
trazodona tiene la vida media mas corta y por esta razón al inicio del tratamiento es
necesario administrarla en dosis divididas.

Efectos Adversos y Toxicidad:

Los efectos adversos y la toxicidad de los fármacos heterocíclicos varían según los
diferentes agentes. La sobredosis de Amoxapina se caracteriza por una severa
neurotoxicidad con convulsiones que son difíciles de controlar, así como cardiotoxicidad.

La sobredosis con otras drogas heterocíclicas parece crear solo problemas menores que
pueden ser manejados solo con medidas de soporte. Los otros efectos secundarios serán
revisados para cada agente.

Agentes Individuales (algunos):

Trazodona:

La trazodona es un antidepresivo oral, no relacionado con los

antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos. Este fármaco posee algunas
similitudes con otras drogas antidepresivas sin embargo también tiene
efectos ansiolíticos.

La trazodona se utiliza en el tratamiento de la depresión mayor, en

transtornos de ansiedad generalizada y para tratar el insomnio.

Aunque en menor grado que la fluoxetina, la trazodina inhibe la recaptación de serotonina a

nivel de la membrana neuronal presináptica. No tiene acciones sobre la dopamina en el
SNC.

Tiene menor actividad colinérgica que los antidepresivos tricíclicos y actividad sedativa por
bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.

En algunos casos puede producir somnolencia, astenia, hipotensión, cefalea, vértigo, ligera
excitación, sequedad de boca, trastornos psicomotores y gastrointestinales. En general,
estos efectos son transitorios y no requieren la interrupción del tratamiento.

En caso de sobredosificación, debe instaurarse una terapia sintomática, lavado de estómago

y diuresis forzada.

Amoxapina:

La amoxapina es un antidepresivo del tipo dibenzoxapínico.

Estructuralmente es similar a los antidepresivos tricíclicos y comparte
similitudes con las fenotiazinas.
La acción antidepresiva de la Amoxapina, se cree que se debe a suacción sobre varios
neurotransmisores en la membrana neuronal. Este fármaco tene la capacidad de
antagonizar los receptores dopaminérgicos, y por ello puede producir Parkinsonismo.

Puede producir una amplia variedad de efectos cardiovasculares debido a que potencia la
norepinerfina y su actividad anticolinérgica.

Su sobredosis se caracteriza por una severa neurotoxicidad con convulsiones que son
difíciles de controlar, así como cardiotoxicidad.

Bupropión

El bupropión es un antidepresivo oral no relacionado con los

tricíclicos ni los otros antidepresivos conocidos. Este fármaco
es bien tolerado por los pacientes que sufren de hipotensión
ortostática con los tricíclicos, lo malo es que tienen un
potencial convulsivo mayor que cualquier otro fármaco
antidepresivo.

Este fármaco se usa como antidepresivo, pero también está indicado como coadyuvante en
el abandono del tabaco. El bupropión inhibe la recaptación de Dopamina y Noradrenalina a
nivel de la membrana postsináptica.

El principal efecto adverso del Bupropión son las convulsiones que se presentan en el 0.1 %
de los pacientes a dósis terapéuticas. Sin embargo a medida que aumenta la dosis son
mayores.

Maprotilina:

Este fármaco es un antidepresivo tetracíclico, con propiedades

similares a las de los tricíclicos. Presenta un espectro de acción
equilibrado: eleva el estado de ánimo y alivia la ansiedad, la
agitación y la inhibición psicomotora. En casos de depresión
enmascarada actúa favorablemente sobre los síntomas somáticos predominantes del cuadro
clínico.

La Maprotilina actúa de manera potente y selectiva inhibiendo la recaptación de

noradrenalina.

La Maprotilina se una en Depresión endógena, Depresión psicógena, Depresión somatógena,

Depresión enmascarada, Depresión acompañada de ansiedad, Depresión y distimias
depresivas en niños y adolescentes y en la edad senil.

Los efectos adversos son leves y transitorios y desaparecen en general en el transcurso del
tratamiento o al disminuir la dosis. A menudo es difícil diferenciar entre algunos de los
efectos secundarios y los síntomas de los estados depresivos tratados como cansancio,
alteraciones del sueño, agitación, ansiedad, estreñimiento, sequedad de boca.

Si se manifiestan efectos graves p. ej., de tipo neurológico o psiquiátrico, deberá

interrumpirse el tratamiento con este medicamento. Los pacientes de edad son
particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos, neurológicos, psiquiátricos o
cardiovasculares.

"Antidepresivos."

Antidepresivos Tricílclicos - Agentes Individuales:

Imipramina:

La imipramina es un antidepresivo tricíclico con un amplio espectro de

acción farmacológica, que incluye propiedades alfa-adrenolíticas,
antihistamínicas, anticolinérgicas y bloqueadoras de receptores 5-HT.
No obstante se cree que la actividad terapéutica de la imipramina se
basa ante todo en su capacidad para inhibir la recaptación neuronal de
noradrenalina (NA) y 5-HT.

La imipramina pertenece a la categoría de los llamados bloqueadores mixtos de la

recaptación, es decir, inhibe la recaptación de NA y 5-HT aproximadamente en la misma
medida.

La absorción de la imipramina por vía oral es rápida y total y la ingesta de alimentos no

tiene efectos sobre su absorción y biodisponibilidad. Durante su primer paso hepático la
imipramina administrada por vía oral se transforma parcialmente en desmetilimipramina,
metabolito que posee también actividad antidepresiva.

Aproximadamente el 80% se elimina en orina y el resto en heces, la mayoría en forma de

metabolitos inactivos. La cantidad de imipramina sin alterar y la del metabolito activo,
desmetilipramina, excretadas en orina representan el 5% y 6% respectivamente y sólo
pequeñas cantidades son excretadas en heces.

La imipramina está indicada en estados depresivos de cualquier etiología, sintomatología y

gravedad, depresión y distimias depresivas en niños, adolescentes y en la edad senil, en
síndromes depresivos debidos a arteriosclerosis, accidentes cerebrovasculares, enfermedad
de Parkinson, enfermedades somáticas crónicas, síndrome doloroso crónico y alcoholismo.

Otras indicaciones de esta fármaco son crisis de pánico, enuresis nocturna (en edades
superiores a los 5 años y cuando se descarte una causa orgánica), síndrome doloroso
crónico.

Amitriptilina:

La amitriptilina es una amina tricíclina terciaria que se encuentra

disponible en presentación oral y parenteral. La Amiptriptilina se
metaboliza a nortriptilina, un metabolito activo que también se
consigue como forma farmacéutica.
Clinicamente la amitriptilina se utiliza para tratar la depresión, el dolor de origen
neuropático, desordenes de atención - hiperactividad, enuresis funcional en niños, crisis de
pánico y trastornos fóbicos.

La Amitriptilina parece ejercer su efecto inhibiendo tanto la recaptación de serotonina como

la de norepinefrina. La Amitriptilina se metaboliza a nortriptilina que parece ser quien tiene
la mayor capacidad de inhibir la recaptación de noradrenalina.

La Amitriptilina posee una fuerte actividad anticolinérgica. Se pueden producir arritmias

cardíacas por su efecto similar a la quinidina, combinada con su efecto anticolnérgico y la
potenciación de la Norepinefrina.

La Amitriptilina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, sin embargo la respuesta

individual varía bastante. Los efectos antidepresivos plenos se demoran varias semanas en
alcanzarse y los efectos adversos pueden presentarse desde la primera dosis.

Clomipramina:

La Clopramina ejerce un efecto antidepresivo rápido, con un alto

grado de seguridad terapéutica. Influye globalmente sobre el
síndrome depresivo, en especial sobre la inhibición de la esfera
impulsiva y la distimia, así como sobre la angustia existencial.

El efecto se instaura generalmente durante la primera semana de tratamiento, pero pueden

ser necesarias 3 ó 4 semanas para conseguir su efecto óptimo.

Este fármaco actúa presumiblemente inhibiendo la recaptación de noradrenalina y

serotonina de las neuronas correspondientes, siendo la inhibición de la recaptación de
serotonina más intensa que la obtenida con otros antidepresivos tricíclicos.

La clomipramina se absorbe completamente por vía oral. La fijación proteica es de un

97,6%. Dos tercios se excretan por la orina en forma de conjugados hidrosolubles y
aproximadamente un tercio por las heces. La cantidad de clomipramina inalterada y del
metabolito activo excretada por la orina es en ambos casos inferior al 1% de la dosis.

Doxepina:

La Doxepina es un antidepresivo tricíclico utilizado en el

tratamiento de depresión o ansiedad el efecto ansiolítico de la
doxepina es usualmente aparente dentro de la primera semana
de tratamiento, mientras que su respuesta antidepresora no se
hace aparente sino después de 2 a 4 semanas.

La Doxepina posee un substancial efecto anticolinérgico y sedativo aunque no es tan

marcado como con la Amitriptilina

El mecanismo de acción de la Doxepina es el que mas se parece al de la Amitriptilina, es

decir que inhibe la recaptación tanto de la Noradrenalina como de la Serotonina.

Al igual que la Amitriptilina, se absorbe bien por vía oral, sin embargo sus efectos adversos
pueden aparecer a las horas de ser administrada, mientras que el efecto antidepresivo
puede demorarse 2 semanas en aparecer.

Antidepresivos Tricílclicos:

Los antidepresivos tricíclicos se llaman así por su núcleo

característico de tres anillos. Estos fueron los primeros
antidepresivos que se descubrieron y se han venido utilizando
desde hace mas de cuatro décadas.

Su estructura química es muy similar a la de las fenotiazinas,

aunque sus propiedades farmacológicas si varían.

El primer fármaco que apareció de este grupo para el tratamiento de la depresión fue la
Imipramina que fue sintetizada por primera vez al final de la década de los 40s. La
imipramina se considera el prototipo de los antidepresivos tricíclicos.

Mecanismo de acción:

El mecanismo de acción preciso de los antidepresivos tricíclicos no se ha dilucidado, sin

embargo se cree que la mayoría de sus efectos terapéuticos se deben a la disminución en la
recaptación de Serotonina y Adrenalina.

La Amitriptilina parece ejercer sus efectos tanto en la norepinefrina como en la adrenalina,

mientras que la Imipramina lo hace mas sobre la Serotonina, aunque no exclusivamente.

La inhibición de la recaptación de serotonina es más intensa con la Clopramina, que la

obtenida con otros antidepresivos tricíclicos. La Doxepina tiene un mecanismo de acción
muy similar al de la Amitriptilina, es decir que actúa tanto sobre la norepinefrina como la
serotonina.

Farmacocinética:

La mayoría de antidepresivos tricíclicos se absorben parcialmente en el tracto

gastrointestinal y sufren de metabolismo de primer paso. Este metabolismo se realiza por
dos rutas: transformación del núcleo tricíclico y alteración de la cadena alifática lateral. Los
metabolitos de la Imipramina (Desmetilipramina) y la Amitriptilina (Nortriptilina) son
farmacológicamente activos.

Efectos Adversos

Una amplia variedad de efectos cardiovasculares pueden ocurrir con el uso de estos
fármacos debido a que potencian la norepinerfina y su actividad anticolinérgica. Dentro de
estos efectos estan:

• Taquicardia Ventricular.
• Palpitaciones.
 • Hipertensión.
• Hipotensión Ortostática.

Es posible que ocurran reacciones mas severas como infarto miocárdico, insuficiencia
cardíaca congestiva o eventos cerebrovasculares.

La Imipramina y otros antidepresivos tricíclicos pueden producir una prolongación del PR, el
QT y el QRS. Estos efectos cardiovasculares son raros a dósis terapéuticas, pero pueden
ocurrir, especialmente si el paciente tiene una enfermedad cardiovascular de base.

La somnolencia es uno de los efectos adversos mas frecuentes de los antidepresivos

tricíclicos a nivel del SNC. Por esta razón es deseable administrarlos por la noche, ya que
este efecto sirve para combatir el insomnio. El mareo también es común por lo hipotensión
ortostática que producen.

Otros efectos adversos que pueden producir son:

- Temblor
- Visión Borrosa
- Hipertensión Ocular
- Xerostomia
- Constipación
- Retención Urinaria.
- Disminución de la líbido
- Impotencia

Es importante anotar que los pacientes que requieren una terapia prolongada con
antidepresivos tricíclicos pueden experimentar un sindrome de abstinencia si retira
súbitamente el fármaco. Esto ocurre sobre todo con las aminas tricíclicas terciarias como:
amitriptilina, imipramina, clomipramina, trimipramina, and doxepina.

Toxicidad

Los antidepresivos tricíclicos son extramadamente peligrosos cuando se sobredosifican (lo

cual no es infrecuente que ocurra en un paciente deprimido con fines suicidas). Las
sobredósis intencionales o accidentales pueden desencadenar:

1. Coma con shock y a veces acidosis metabólica

2. Depresión respiratoria con tendencia a la Apnea súbita
3. Agitación o delirium que precede al coma
4. Irritabilidad neuromuscular y convulsiones
5. Hiperpirexia
6. Parálisis del intestino y la vejiga
7. Alteraciones cardiovasculares .

Depresión:

La depresión es uno de los sindromes psiquiátricos mas comunes. Alrededor del 5 - 6% de

la población mundial se encuentra deprimida en este momento, y se estima que alrededor
del 10% de las personas pueden deprimirse durante su vida.

Los síntomas de la depresión a veces son sutiles y no son reconocidos por los médicos ni
por los mismos pacientes. Algunos de los pacientes que tienen síntomas vagos o
manifestaciones somáticas y que los llama "neuroticos", podrían estar deprimidos.

La depresión es una enfermedad heterogénea que ha sido clasificada y caracterizada de

diversas formas. De acuerdo al DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, Fourth Edition), existen varios diagnósticos involucran a la depresión dentro de
los que están:

• Depresión mayor.
• Distimia.
• Enfermedad Bipolar.
• Cliclotimia.

Existen otras clasificaciones de la depresión que se basan en el origen probable de la

enfermedad. Según esa clasificación la depresión puede ser:

1. Reactiva o secundaria (la mas común), la cual ocurre como respuesta a eventos penosos
o enfermedades y

2. Endógena, que se caracteriza por una alteración bioquímica determinada genéticamente,

que se caracteriza por la iincapacidad para hacer frente al estrés ordinario.