Antipsikotik Atipikal

BAB I
Pendahuluan
Antipsikotik merupakan pengobatan yang digunakan untuk pasien yang
mempunyai gejala psikotik seperti halusinasi, ilusi dan waham. Antipsikotik
terbahagi kepada dua yaitu generasi pertama yaitu tipikal dan genereasi kedua
yaitu antitipikal. Perbedaannya dengan antipsikotik tipikal adalah bukan sahaja
menghambat dopamine, namun juga mengafekkan tahap serotonin.
Antipsikotik atipikal merupakan psikofarmaka untuk gejala psikotik
dengan

efek

samping

ekstrapiramidal

yang

minimal.

Efek

samping

ekstrapiramidal yang biasa muncul pada pengobatan dengan psikofarmaka

konvensional antara lain berupa: parkinsonism, akatisia, distonia akut, dan tardive
diskinesia. Antipsikotik atipikal yang akan dibahas antara lain: klozapin,
risperidon, olanzapin, dan quetiapin.
KLOZAPIN
Farmakodinamik
Klozapin merupakan obat antipsikotik atipikal yang pertama ditemukan. Klozapin
bekerja sebagai antagonis kuat reseptor 5-HT2, adrenergik 1 dan 2. Selain itu,
klozapin juga memiliki affinitas yang baik pada reseptor H1 dan reseptor
muskarinik.
Klozapin juga bekerja sebagai antagonis reseptor D2, tetapi memiliki
affinitas yang rendah. Rendahnya affinitas terhadap reseptor D2 berhubungan
dengan jarangnya gejala ekstrapiramidal pada pengobatan dengan menggunakan
klozapin. Dibandingkan dengan antipsikotik atipikal lainnya dan antipsikotik
konvensional, klozapin memiliki affinitas yang paling rendah terhadap reseptor
D2.

Gambar 1. Perbandingan affinitas obat antipsikotik terhadap reseptor D2.

Farmakokinetik
Pemberian klozapin dilakukan melalui preparat oral. Klozapin mencapai kadar
tertinggi di dalam plasma dalam waktu 2 jam. Klozapin memiliki waktu paruh 12
jam. Pemberian klozapin dengan dosis 2 kali sehari akan menjaga kadar klozapin
di dalam darah dalam waktu kurang dari 1 minggu. Klozapin di metabolisme di
hati dan saluran pencernaan.
Kadar klozapin di dalam darah bervariasi tergantung dari tingkat absorpsi
dan metabolisme klozapin. Akibatnya, kadar yang bervariasi tersebut akan
berpengaruh terhadap respon klinik.
Efektivitas
Berdasarkan penelitian yang membandingkan klozapin dengan obat antipsikotik
lainnya, 79% menunjukkan bahwa klozapin lebih superior dibandingkan
antipsikotik lainnya. Dalam uji perbandingan dengan klorpromazin dan
haloperidol, klozapin lebih unggul dan memiliki efek yang lebih baik untuk pasien
yang mengalami gangguan jiwa berat dan pasien yang mengalami refrakter dari
pengobatannya. Jika dibandingkan dengan risperidon, klozapin memiliki respon
klinis yang sama dalam 6 bulan, tetapi gejala ekstrapiramidal lebih terlihat pada
pengobatan dengan risperidon.

Menurut Putten TV, terdapat 3 populasi yang menjadi indikasi terapeutik

untuk pengobatan dengan klozapin:
1. pasien dengan gejala skizofrenia berat yang memiliki respon yang buruk
terhadap terapi antipsikotik konvensional.
2. pasien dengan diskinesia tardif yang berat.
3. pasien yang mengalami gejala ekstrapiramidal berat tetapi sedang
membutuhkan

dosis

yang

optimal

untuk

menyembuhkan

gejala

psikotiknya.
Efek samping
1. Agranulositosis
Risiko agranulositosis akibat pemberrian klozapin sebesar 0,73% pada
tahun pertama pengobatan, dan menjadi 0,07% pada tahun ke-2. Risiko ini
[aling besar pada 3 bulan pertama pengobatan. Pada pasien dengan
agranulositosis karena klozapin, ditemukan hasil laboratorium berupa
jumlah netrofil absolut<500sel/mm2 atau leukosit <1000 sel/mm2.
2. sialorrhea
passien dengan efek samping sialorrhea akan mengalami hipersalivasi
pada saat tidur. Efek samping ini hanya berlangsung saat awal pengobatan.
3. sistem kardiovaskular
efek samping kardiovaskular pada pemberian klozapin yang paling sering
adalah takikardia, hipotensi postural dan aritmia. Takikardia kemingkinan
disebabkan karena efek vagolitik dari klozapin. Klozapin dapat
menyebabkan perubahan pada gambaran EKG, berupa pemanjangan QT
interval yang dapat mengakibatkan aritmia ventrikular. Posturalhipotensi
terjadi ketika dosis pemberian klozapin > 75mg/hari.
4. efek samping perifer antikolinergik

efek samping perifer antikolinergik pada pemberian klozapin berupa:

mulut kering, pandangan kabur, konstipasi, dan retensi urin.
5. gangguan pengaturan temperatur tubuh
hipertermia terjadi pada awal pengobatan. Namun, perlu dievaluasi untuk
keberadaan penyebab hipertermia lainnya, seperti infeksi, heat stroke,
dehidrasi, dan lain-lain.
6. peningkatan berat badan
penihnngkatan berat badan terjadi sebanyak 4,45 kg dalam 10 minggu.
Menurut penelitian, berat badan pasienakan terus naik dalam jangka waktu
5 tahun.
7. diabetes mellitus
peningkatan berat badan dapat memicu terjadinya resistensi insulin.
Akibatnya, risiko diabetes mellitus tipe 2 akan meningkat. Kasus diabets
biasanya muncul setelah 6 bulan terapi klozapin.
8. gangguan gastrointestinal
konstipasi kemungkinan terjadi karena efek antimuskarinik klozapin dan
dapat berujung pada obstruksi saluran cerna.
9. efek pada urogenital
efek samping urogenital akibat pemberian klozapin berupa gangguan
berkemih.
10. efek ekstrapiramidal
efek samping ekstrapiramidal klozapin merupakan yang paling rendah di
antara antipsikotik lainnya. Akatisia sebanyak 6%, tremor 6%, rigiditas
5%. Tidak ditemukan adanya distonia akut dan diskinesia tardif.

11. sindrom neuroleptik maligna

Sindrom ini hanya muncul ketika klozapin dikombinasikan dengan litium.
Karena efek samping klozapin mirip dengan sindrom ini, tenaga medik
perlu waspada munculnya sindrom ini di tengah pengobatan dengan
klozapin.
12. kejang
klozapin menurunkan ambang batas kejang dan meningkatkan risikonya
seiring dengan meningkatnya dosis.
RISPERIDON
Risperidon merupakan antipsikotik yang memiliki profil efek samping yang
ringan. Hal ini terjadi karena untuk mencapai efek terapeutik hanya perlu
risperidon dalam dosis kecil, sehingga dosis efek samping jarang tercapai.
Risperidon bekerja sebagai antagonis reseptor 5HT2 dan D2. Risperidon memiliki
affinitas yang kuat terhadap reseptor 1 dan ,
tetapi lemah pada reseptor b
adrenergik dan reseptor muskarinik. Risperidon memiliki potensi yang lebih
rendah untuk menimbulkan katalepsi dibandingkan dengan haloperidol. Walaupun
risperidon juga menimbulkan efek samping ekstrapiramidal, efek samping
tersebut tidak seberat pada antipsikotik konvensional. Risperridon baik untuk
mengobati gejala negatif skizofrenia, kurang memiliki efek sedasi dan
antikolinergik.
Efektivitas
Berdasarkan studi, efektivitas pengobatan skizofrenia refrakter dengan risperidon
mau pun haloperidol memiliki efektivitas yang kurang lebih sama, walaupun
risperidon masih sedikit lebih baik. Hal yang sama ditemukan pada uji
perbandingan dengan dosis tetap. Risperidon pada dosis 6 mg menunjukkan
sedikit perbaikan pada PANNS (positive and negative symptom scale)
dibandingkan haloperidol pada dosis 20 mg.

Pasien dengan gejala akut

Treatment
refractory

Risperidon vs. klozapin

4mg/8mg risperidon = 400mg klozapin
4,6,8 mg/hr risperidon = 300 mg/400 mg klozapin

schizophrenia
8 minggu

Risperidon 6,4 mg/hari = 291,2 mg/hari klozapin,

10 minggu

risperidon lebih cepat kerjanya

Risperidon 10 mg/hari = klozapin 600 mg/hari

Indikasi terapi
1. psikosis akut
risperidone efektif untuk mengobati gejala skizofrenia dan skizoafektif
dengan gejala positif dan negatif dari psikosis.
2. memelihara pengobatan pada skizofrenia dan skizoafektif
3. mencegah relaps
pada studi prospektif untuk membandingkan efek risperidon oral dan
haloperidol oral terhadap pasien skizofrenia dan skizoafekti yang secara
klinis stabil, ditemukan bahwa effikasinya lebih baik dan risiko relaps
lebih rendah pada pasien yang dirawat dengan haloperidol (2-8 mg/hari)
dengan kepatuhan yang sama baiknya.
4. diskinesia tardif
pada studi dengan memakai risperidon dengan dosis 0,25 mg 1 mg/hari
pada lansia, ditemukan bahwa risperidon aman dan memiliki effikasi yang
bagus serta insidensi tardive diskinesia yang rendah.
5. pasien yang rentan gejala ekstrapiramidal
risperidon dapat dipakai untuk pasien dengan gejala ekstrapiramidal akibat
pengobatan antipsikosis dengan memakai dosis risperidon tanpa gejala
ekstrapiramidal.
Efek samping
1. efek ekstrapiramidal bergantung dosis
efek ekstrapiramidal pada risperidon bergantung pada dosisnya. Dosis
batas aman risperidon dari efek samping ekstrapiramidal adalah 6 mg/hari.

Namun, terkadang dengan rentang dosis 4 mg 16 mg/hari masih muncul

akatisia. Dosis terbaik untuk mencegah munculnya efek samping ini
adalah 2 4 mg.
2. peningkatan prolactin plasma
karena risperidon memiliki affinitas yang lumayan kuat terhadap reseptor
D2, salah satu efek yang mncul adalah hiperprolaktinemia, yang dapat
berujung pada galaktorrhea, gangguan menstruasi pada perempuan dan
disfungsi seksual pada laki-laki.
3. sindrom neuroleptik maligna
risperidon dapat menginduksi munculnya sindrom neuroleptik maligna,
tetapi dengan risiko yang rendah.
OLANZAPIN
Olanzapin merupakan obat yang aman dan efektif untuk gejala skizofrenia baik
gejala ositif maupun negatif dengan profil efek samping yang aman. Dapat
diberikan dalam dosis tunggal dimulai dari 10 mg. Profil efek samping meliputi
peningkatan

berat

badan,

somnolence,

hipotensi

ortostatik,

dan

konstipasi.kemungkinan terjadinya efek samping ekstrapiramidal dan kejang

sangat kecil. Sejauh ini belum ada efek hematologik yang muncul.
Studi preeliminari menunjukkan perbaikan pada kualitas hidup dan
mengurangi tingkat rehospitalisasi. Olanzapin merupakan obat antipsikotik lini
pertama, tetapi efikasi terhadap yang resisten pengobatan belum diketahui.
Farmakokinetik
Olanzapin mencapai kadar puncaknya dalam plasma dalam waktu 5 jam. Waktu
paruh

olanzapin

31

jam,

sehingga

cukup

dengan

pemberian

dosis

tunggal.olanzapin memiliki affinitas yang lemah dengan sitokrom P450.

Farmakodinamik
Olanzapin memblokade reseptor 5HT2a dan D2 dengan spesifik. Sebagai
tambahan olanzapin juga memblokade reseptor muskarinik, H1, 5HT2c, 5HT3,

5HT6, ,
D1, dan D4. Blokade reseptor 5HT jauh lebih kuat dibandingkan
blokade pada reseptor dopamin. Struktur biokimia olanzapin mirip dengan
klozapin, tetapi tidak memiliki efek samping yang tipikal dimiliki oleh klozapin.
Blokade reseptor dopamin di area mesolombik sangat lemah, sehingga efek
ekstrapiramidal hanya terjadi pada individu yang rentan. Efek blokade D2
olanzapin lebih tinggi dibandingkan klozapin, tetapi setara dengan risperidon.
Artinya, olanzappin juga memiliki efek hiperprolaktinemia dan efek samping
ekstrapiramidal yang sama dengan risperidon. Olanzapin juga memiliki efek
agonis 5HT1a. Dengan kata lain, olanzapin juga memiliki efek antiansietas dan
antidepresan. Olanzapin memblokade fenisiklidin yang menginduksi perbaikan
gejala positif dan negatif.
Efektivitas
Dibandingkan dengan haloperidol, olanzapin lebih superior untuk mengobati
psikopatologi dan gejala positif psikosis, serta respon gejala negatif psikosis. Efek
ekstrapiramidal akut lebih minimal dibandingkan dengan haloperidol. Olanzapin
juga lebih baik untuk mengobati skizofrenia episode pertama dengan profil riskbenefit yang lebih baik. Pada skizofrenia kronik dan resisten, 15-25 mg/hari
olanzapin memiliki efek terapeutik yang sama dengan 200 600 mg klozapin.
Olanzapin baik untuk mengobati pasien yang refrakter dari pengobatannya
karena profil biokimia olanzapin sama dengan klozapin.
Indikasi
1. psikosis akut
2. melanjutkan pengobatan
3. diskinesia tardif
4. pasien yang rentan dengan efek samping ekstrapiramidal.
5. skizoafektif
Efek samping
1. peningkatan berat badan

Olanzapin meningkatkan berat badan dan kadar trigliserid serum pada

dosis 2,8 mg/hari. Penggunaan olanzapin berhubungan dengan penngkatan
5 kali lipat risiko munculnya hiperlipidemia.
2. Diabetes mellitus
Hiperglikemia dan diabetes mellitus berhubunagn dengan efek samping
potensial penggunaan olanzapine. Pada studi, terdapat 237 pasien yang
mengalami hiperglikemia dan diabetes terkait olanzapin. Ketika pemberian
olanzapin dihentikan, 78% pasein mencapai kontrol glikemik yang baik.
Di Jepang, olanzapine dikontraindikasikan bagi pasien dengan riwayat
diabetes.
QUETIAPIN
Farmakokinetik
Quetiapin memiliki waktu paruh yang stabil, yaitu sekitar 6,9 jam. Konsentrasi
maksimum dicapai dalam waktu kurang dari 2 jam. Setelah 8 dan 12 jam,
kedudukannya pada reseptor tidak berubah walaupun konsentrasi di dalam darah
turun.
Farmakodinamik
Quetiapin memiliki affinitas yang tinggi terhadap 5HT2, H1, 5HT6, ,
dan
reseptor, dan affinitas yang rendah terhadap reseptor D1. pendudukan sementara
reseptor D2 memungkinkan untuk terjadinya efek terapeutik dengan efek samping
minimal.pada pemeriksaan dengan menggunakan hewan, quetiapin memiliki
antipsikotik dan anti gejala negatif yang potensial, tanpa efek ekstrapiramidal
yang signifikan, dan peningkatan prolaktin sementara.
Efektivitas
Pada penelitian menggunakan quetiapin (300 600 mg/hari) degan haloperidol
pada minggu ke-6 dan ke-8 menunjukkan penurunan gejala psikotik. Quetiapin

dan haloperidol sama-sama menunjukkan penurunan nilai PANNS, tetapi pasien

yang diobati dengan quetiapin menunjukkan respon klinik yang lebih baik.
Indikasi
Quetiapin baik untuk pasien dengan skizofrenia dengan eksserbasi akut dan
skizoafektif. Data preeliminari menunjukkan bahwa quetiapin effektif untuk
pengobatan psikosis fungsional dan organik pada lansia.
Efek samping
Efek samping yang paling sering dari penggunaan quetiapin adalah somnolence,
hipotensi postural, dan pusing. Namun, biasanya, toleransi timbul secara cepat
terhadap efek samping ini. Efek samping serius dari quetiapin berupa peningkatan
kadar gula darah, koma diabetikum, dan ketoasidosis. Sama seperti olanzapin, di
Jepang pada tahun 2002, quetiapin dikontraindikasikan bagi penderita diabetes.
Efek samping lainnya adalah mulut keringg dan konstipsai tanpa adanya
efek antikolinerrgik dari quetiapin. Prolaktin tidak meningkat setelah dosis inisial.
Ditemukan adanya peningkatan kecil dari frekuensi nadi. Selain itu, efek
hormonal dair quetiapin adalha penurunan hormon tiroid tanpa disertai dengan
penurunan TSH. Selain itu terdapat peningkatan sementara aktivitas ALT selama 2
minggu pertama. Berat badan juga meningkat, tetapi tidak berlanjut secara
signifikan. Pada mata, quetiapin meningkatkan risiko katarak.

Referensi:
Kammen DPv, Marder SR. Biological therapies: Serotonin-dopamine antagonist
(atypical or secong generation antipsychotics). Dalam: Kaplan & Sadocks
Comprehensive textbook of psychiatry, 8th ed. USA: Lippincott Williams
& Wilkins, 2005.