FISIOPATOLOGA

GUA 03: INFLAMACIN

GUA 03: INFLAMACIN

Fisiopatologa

Autor: Cristhin Jerez Fernndez

La inflamacin es una respuesta de nuestro organismo al dao
celular o vascular, este dao puede ser causado por patgenos o
por agentes fsicos, esta respuesta busca combatir y/o reparar el
dao, para esta segunda parte se asocia a un proceso
denominado regeneracin o reparacin (segn corresponda), por
lo tanto, el proceso de inflamacin en general es un proceso
positivo, pues busca devolver al organismo a la homeostasis.
El proceso inicia cuando hay un estmulo nocivo, este puede
desencadenar por mltiples vas una lesin celular [Vase gua
02], la cual estimulara a su vez sensores de la inflamacin, que
conducir a la respuesta, si por alguna causa, este proceso se
altera o se bloquea cualquiera de sus etapas, la inflamacin
puede transformarse en un mecanismo perjudicial, agravando el
cuadro inicial (ejemplo de esto son las enfermedades reumticas
como la artritis reumatoidea), adems, esto puede juntarse con el
siguiente proceso, y este al no poder desempearse bien, porque
el primero no ha tenido fin, tambin se vuelve nocivo,
provocando muchas veces el infiltrado de protenas en el tejido
afectado, las cuales favorecen al desarrollo de enfermedades
degenerativas.

NIVEL TISULAR
Se presenta al momento de una agresin que destruye una
clula, generando citotoxicidad (es decir, superando el nivel
celular), la clula libera al intersticio protenas constitutivas, entre
ellas Protenas de Shock trmico (Protenas del estrs), protenas
reguladoras del ADN (HMGB1), Protenas mitocondriales y otros
elementos, que en el ambiente extracelular funcionaran como
marcadores de dao.

Fisiopatologa

NIVELES DE RESPUESTA
Una agresin puede desencadenar respuestas en 3 niveles
diferentes, nivel celular, tisular y orgnico, el primer nivel solo
requiere el estmulo agresor, sin embargo para la generacin de
las respuestas en los siguientes niveles se requiere al menos la
presencia del nivel anterior.

NIVEL CELULAR
Respuesta individual y aislada, esta tiene como objetivo principal,
defender su gentica y la conformacin de sus protenas. Estas
respuestas estn funcionando constantemente, de forma que
variaciones en el pH, temperatura u otros factores no afecten el
correcto funcionamiento celular.

PROTENAS DE SHOCK TRMICO: Son protenas que

funcionan en condiciones normales como reguladoras de
procesos intracelulares, sin embargo al estar en el medio
extracelular actan como elementos proinflamatorios,
estas pueden tener efecto a nivel de los macrfagos,
favoreciendo la exprecin de Citoquinas, en las clulas
endoteliales, favoreciendo la expresin de molculas de
adhesin y junto con la liberacin de citoquinas (IL-6),
ltima accin que tambin genera al estimular a los
miocitos vasculares.
HMGB1: Cuando se ubican a nivel extracelular,
interaccionan con el Receptor para los productos finales de
la glicosilacin avanzada (RAGE), estos pertenecen a las
inmunoglobulinas y se ubican en los endotelios, miocitos
vasculares y en los fagocitos, su accin en los primeros 2
favorecer al aumento de permeabilidad, y por
consiguiente a la salida de lquido hacia el intersticial, en el
tercer actuara como un potente factor quimiotaxico,
favoreciendo de este modo la llegada de ellos al foco de
inflamacin.
PROTENAS MITOCONDRIALES: En la mitocondria la sntesis
proteica utiliza N-formilmationina (a diferencia de la
Metionina no formilada utilizada por el resto del sistema),
al igual que las bacterias, por este motivo al ser estas
liberadas al extracelular, son reconocidas de forma
inmediata por los Fagocitos Profesionales, generando en
ellos un efecto proinflamatorio, mediado por citoquinas,
similar al que producen los pptidos bacterianos.

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Antes de continuar, nos detendremos un momento a analizar el

concepto citoquina, estas son pequeas molculas proteicas o
glicoproteicas que actan como reguladores humorales de los
procesos inmunogenicos. Entre las llamadas citoquinas tambin
encontramos subgrupos, uno de ellos son las interleuquinas (Se
pens inicialmente que estas eran producidas exclusivamente por
los leucocitos) las cuales tienen como funcin la regulacin y
estimulacin de la lnea blanca, por otro lado dentro del grupo
tenemos a los interferones (quienes recibieron su nombre,
porque su funcin principal es interferir en las infecciones virales,
desencadenando cascadas de inflamacin), los factores
estimuladores de colonias, los factores de crecimiento, y
quimioquinas, estas ltimas juegan un rol crucial en la
inflamacin, pues atraen y activas clases especficas de
Leucocitos. A las citoquinas tambin las clasificamos en
proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-Alfa) y antiinflamatorias (IL-4, IL10 y IL-13), la respuesta inflamatoria se producir cuando el
efecto de las primeras sea el que prime.
Las citoquinas como podemos ver cumplen muchos roles, aunque
estas no trabajan de forma independiente, existen tambin otros
mediadores de la inflamacin, entre ellos tenemos:

HISTAMINA: Liberada por los mastocitos en reacciones

alegicas o producto de traumas, tiene un efecto
vasodilatador.
CIDO ARAQUIDONICO: Derivado de las membranas
celulares, una vez que estas son destruidas por fosfolipasas
(Ver Gua 02), estas liberan cido araquidnico, el cual
puede seguir 2 rutas, convirtindose en prostaglandinas o
en leucotrienos, generando efectos pro inflamatorio y/o
protromboticos.
PROTENAS PLASMTICAS: Si la injuria compromete el
territorio vascular en conjunto a la activacin de la
coagulacin se pueden activar otras vas inflamatorias
dependientes de protenas plasmticas.

ETAPA CELULAR
La etapa celular hace referencia a la llegada de nuevas clulas
leucocitarias al sitio de la inflamacin, las primeras en llegar son
los neutrfilos, que hacen su aparicin cercano de los 90 minutos,
posterior a ellos llegaran monocitos (quienes una vez entran al
tejido se transforman en macrfagos), la llegada de ellos ocurre
durante las primeras 48 horas, segn el estmulo agresor se
expresaran distintos tipos de quimioquinas, y por lo tanto distinta
ser la proporcin de clulas que llegan al lugar, en ciertos casos,
tambin se activara la Inmunidad Adaptativa (Ver Gua 04), con la
consiguiente llegada de linfocitos. Este proceso que a simple vista
puede parecer simple, tiene muchas etapas, un de ellas es el paso
de las clulas desde el torrente sanguneo al intersticio, este
proceso requiere de 2 pasos, el primero es la marginacin y el
segundo es la activacin de la cascada de adhesin leucocitaria.

MARGINACIN
A medida que se genera la vasodilatacin el flujo por los capilares
se enlentece, frente a estas nuevas condiciones se ha observado
que los eritrocitos tienden a viajar con una velocidad mayor que
los leucocitos, y por otro lado estos son empujados hacia la
periferia, este mecanismo facilita la interaccin entre los
leucocitos y el endotelio, que ser necesaria para el siguiente
paso.

CASCADA DE ADHESIN LEUCOCITARIA

Este paso es un poco ms complejo, partiremos definindolo,
esta cascada es una secuencia de acontecimientos que tiene por
objetivo que las clulas leucocitarias pasen de la sangre al sitio en
que se encuentra el foco inflamatorio. Est compuesta de cinco
etapas.

En general todos estos elementos ya mencionados tiene como fin

continuar el proceso inflamatorio, y esto lo hacen en 2 etapas:

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ETAPA VASCULAR
Producen inicialmente una vasodilatacin, con esto hay un
aumento del flujo sanguneo a la zona afectada, lo cual ocasiona
que el tejido este hiperemico (manifestndose clnicamente
como Calor y Rubor), adems se produce un aumento de la
permeabilidad vascular que contribuye a al paso de lquido hacia
el intersticio, formando un edema (que puede ser observado
como un aumento de volumen o tumor) este en caso de formarse
en un tejido con terminaciones libres contribuir a la
estimulacin de ellas y por lo tanto al dolor en la zona, el
conjunto de todo este proceso llevara a la impotencia funcional
del tejido.

CAPTURA: Se produce posterior a la activacin endotelial,

mediada principalmente por TNF-Alfa, IL-1 y INF-Gama,
todos factores liberados por los macrfagos, en esta
activacin se expresan molculas de adhesin denominadas
Selectinas, el endotelio expresa P-selectina, la cual pueden
interaccionar con las L-Selectinas de los leucocitos
mediante una Protena denominada Ligando Glicoproteico
de la P-Selectina 1 (PSGL-1), esto permite que el leucocito
de adhiera al endotelio.
RODAMIENTO: La unin que se forma en la captura es
bastante dbil, por lo que no es difcil que debido a la
fuerza mecnica generada por el torrente sanguneo estas
uniones se desprendan, sin embargo dado que no es sola
una unin, a medida que se desprenden las uniones ms
cercanas al lugar en donde impacta el flujo sanguneo, se
forman nuevas uniones en su porcin ms lejana, esto
genera que el leucocito literalmente ruede por el endotelio.
RODAMIENTO LENTO: Una vez se consigue la captura, y
durante el proceso de rodamiento el leucocito se ve

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expuesto a quimioquinas, entre las que destaca el TNF-Alfa,

las cuales inducen en este la expresin integrinas, entre
ellas la integrina CD18, las cuales generan uniones ms
firmes, a mayor nmero de ellas ms lento ser el
rodamiento.
ANCLAJE: Se refiere a la fase en la cual las uniones son tan
firmes como para resistir la presin mecnica ejercida por
el flujo sanguneo.
MIGRACIN: Una vez el leucocito est anclado se produce
un paso de este por las uniones endoteliales, mediado por
factores quimotactico, en donde destaca la IL-8, las
protenas de mitocondria y los pptidos bacterianos.

tiene la capacidad de actuar como una opsonina para las

bacterias y parsitos, adems puede activar la va clsica del
complemento y regular en cierta medida el comportamiento de
los neutrfilos y monocitos, por estas funciones y por su rpido
incremento en reacciones que involucren las acciones ya
mencionadas se utiliza como un medidos precoz de inflamacin,
asi tambin como un mtodo para diferenciar la etiologa de esta.
Por otro lado al estar el hgado empleando ms maquinaria en la
sntesis de las protenas de fase aguda, disminuye su capacidad
de sntesis para otras protenas, estas sern llamadas protenas
de fase aguda negativas (Las protenas de fase aguda, tanto
positivas como negativas se resumen en la tabla 1).

Una vez concluidos estos procesos logramos que las clulas

leucocitarias se ubiquen en el sitio deseado, ellas en funcin a los
estmulos que se estn expresando actuaran de forma diferente,
con el fin de erradicar al agente agresor (La respuesta inmunitaria
formada se ver en detalle en la Gua 04: Respuesta Inmune).

Las principales citoquinas implicada en este nivel son la IL-1, IL-6,

IL-11, TNF-alfa e interfern-gama, estas actan en muchos
sistemas, entre ellos podemos destacar al SNC, sobre este actan
la IL-1 y el TNF-alfa, generando que este estimula a las glndulas
suprarrenales a producir glucocorticoides, produciendo estos un
Feedback negativo en la sntesis de novo de citoquinas pro
inflamatorias (sobre todo de IL-1 en los macrfagos).

NIVEL ORGNICO:
Tambin conocida como Respuesta de Fase Aguda, esta es una
serie de acontecimientos tienen como fin adaptar al organismo a
un estado que le permita obtener una mejor respuesta frente a
un estmulo agresor, este proceso en general no toma ms de
das, sin embargo si es estimulo es recurrente, o la cascada de
acontecimientos presenta un problema se puede hacer crnico,
ocasionando el establecimiento de enfermedades como la
arteriosclerosis.

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La respuesta de fase aguda inicia con la liberacin de citoquinas

desde un tejido, producto de un proceso inflamatorio local, estas
citoquinas condicionan al cuerpo a un proceso de adaptacin,
uno de los rganos que se ve afectado es el hgado, este sintetiza
constantemente protenas, ante situaciones inflamatorias, se
estimula la sntesis de ciertas protenas en mayor cantidad, estas
se denominan Protenas de Fase Aguda (aunque si bien su sntesis
es en su mayor parte hepticas, hay otras que se sintetizan en
otros tejidos, ejemplo de esto es la Lectina, sintetizada por el
tejido adiposo), entre estas protenas destacaremos por su
importancia clnica la Protena C reactiva (PCR), esta protena

Tabla 1. Protenas de Fase Aguda

Positivas
Protena C Reactiva
Fibrinogeno
Haptoglobina
Antiproteasas
Ceruloplasmina

REGULACIN DE LA INFLAMACIN
En la regulacin las Lipoxigenasas cumplen un papel crucial, estas
en el inicio de la inflamacin se ven expresadas en los neutrfilos
como 5-lipoxigenasa, estas ocupan como sustrato el propio
araquidonato liberado por los neutrfilos para sintetizar
leucotrienos B4 (Proinflamatorios), sin embargo una vez que
estas clulas se infiltran en un tejido el araquinodato que liberan
es captado por la 15-Lipoxigenasa que se expresa en los tejido,
esta produce a partir de el Lipoxinas, estas se acoplan a los
receptores que bloquean el paso de neutrfilos al tejido. Por otro
lado los macrfagos, al ser inducidos por productos bacterianos y
otras citoquinas, expresan Clicloxigenasa 2 (COX-2), esta
conviente el araquidonato en Prostaglandina E2 (PGE2), la cual
incrementa la permeabilidad vascular, sin embargo el aumento
de la PGE2 funciona como Feedback negativo inhibiendo a la
COX2 y la 5-lipoxigenasa, y a la vez estimulando la sntesis de 15lipoxigenasa en los neutrfilos, esto produce que el metabolismo
del cido araquidnico se desplace al cabo de unas horas hacia
un efecto antiinflamatorio.

Negativas
Albumina
Transferrina
Alfa-fetoproteina