34 Congreso Argentino de Pediatra

Crdoba 4 7 de octubre de 2006

Abordaje del Retraso Mental

Causas Genticas del Retraso Mental
Dra. Maria Adriana Echegaray

Causas Genticas del Retraso Mental

Defectos congnitos
Morfolgicos: labio leporino, espina bifida, hernia
diafragmtica, cardiopata congnita, etc.
Funcionales: retraso mental, sordera, ceguera
Aislados
Asociados

RETRASO MENTAL ASOCIADO O SINDROMICO

Causas Genticas del Retraso Mental

Cromosmicas
Monognicas o mendelianas:

Autosmica dominante
Autosmica recesiva
Lig. al X dominante
Lig. al X recesiva

Polignicas multifactoriales
Herencia no clsica
Mutaciones dinmicas
Disoma uniparental
Impresin genmica

Causas Genticas del Retraso Mental

Anomalas cromosmicas
Sindrome de Down

Trisoma 21(21q22.1 22.3)

Citogentica:
Trisoma 21 libre ............................... 95%
Translocac. 14-/21, 21/22 y 21/21 ...... 4%
Mosaicos ............................................. 1%

MAE

TECNICA DE FISH

Causas Genticas del Retraso Mental

Autosmico dominante
S. de Rubinstein Taybi
Fenotipo clnico: retraso mental, pulgares anchos,
facie peculiar,cardiopata congnita
Herencia: autosmica dominante (neomutaciones)
GEN mutado: CBP (coactivador transcripcional)

(22q13, 16p13.3)
Mutacin en CBP causa prdida de funcin

Causas Genticas del Retraso Mental

Autosmico dominante
S. de Rubinstein Taybi

CBP coactivador transcripcional

mutacin
Prdida de funcin
pleiotropia
RM, dedos espatulados, facie peculiar, CC, etc.

Causas Genticas del Retraso Mental

autosmica recesiva
Fenilcetonuria

Distribucin universal
Prevalencia variable (1/10000?) Irlanda 1/4500, Finlandia
1/200000
Mutacin en el gen que codifica para fenilalanina hidroxilasa
(PAH)
Mapea en 12q24.1
Homocigotas
Heterogeneidad allica (>400)
La mayora de los pacientes son compuestos genticos

Causas Genticas del Retraso Mental

autosmica recesiva
Fenilcetonuria
Consecuencias de la mutacin

Fenilalanina
fenilalanina hidroxilasa

tirosina

Aumento de fenilalanina en fludos corporales

Impregnacin cerebral
Fenilcetonuria
Screening neonatal
Dieta pobre en fenilalanina antes del mes de edad
Potente teratogeno
Dieta antes del embarazo

Causas Genticas del Retraso Mental

Dominante ligado al X
Sindrome de Rett

Caractersticas clnicas de la forma tpica

Desarrollo psicomotor normal hasta 6-18m. PC normal

microcefalia
Regresion
Estereotipias
Deambulacion ataxica
Ausencia de lenguaje
Retraso mental severo

Causas Genticas del Retraso Mental

Dominante ligado al X
Sindrome de Rett
Prevalencia en mujeres: 1/10000 1/15000
90% son espordicos, la mayora surgen en lnea germinal
paterna
Etiologa: en el 60% mutacin en la regin codificante del
gen MeCP2
Mapea en regin Xq28
Mutaciones de novo
Codifica para una protena MeCP2 que regula la funcin
de otros genes (gen regulador o mediador epigentico)
Herencia dominante lig. al X , letal en el varn
Expresion variable en nias lyonizacin

Causas Genticas del Retraso Mental

MUTACIONES DINAMICAS

expansin de trinucletidos

Aumento patolgico de determinadas secuencias

normales de un gen.
Hasta un cierto numero se considera un
polimorfismo, pasado ese lmite, hablamos de
mutacin

Causas Genticas del Retraso Mental

OTROS TIPOS DE HERENCIA
MUTACIONES DINAMICAS

Enf. genticas por expansin de trinucletidos

No.
normal

Alelo
mutante

mapeo

Nombre

Frec.

Trinuclet

E. de Hungtington

3-7/
100000

CAG

0-26

36-121

4p16.3

S.el X frgil

1/5000

CGG

6 - 50

52 - 500

Xq27.3

Distrofia Miotnica

1/8000

CTG

5 - 37

50 500

19q13.2

Atrofia muscular
espinobulbar (Kennedy)

1/50000

CAG

11 - 13

36 - 65

Xq11.12

Causas Genticas del Retraso Mental

SINDROME DEL X FRAGIL

1/4000 varones
1/8000 mujeres
2 - 10% de nios c/moderada a severa dificultad de
aprendizaje s/signos dismrficos especficos
1% de las mujeres son portadoras de la premutacin

Causas Genticas del Retraso Mental

SINDROME DEL X FRAGIL
Diagnstico
CLINICOS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.

Historia familiar
Talla y PC => P50
Orejas largas
Orejas prominentes
Cara larga
Paladar alto
Callos en dorso de manos y/o dedos
Hiperlax.articular metacarpofalngica
Depresin 1/3 inferior del esternn
Macroorquidismo
Pobre contacto visual
Hiperactividad

13.
14.
15.
16.

Autoagresiones
Trastornos del lenguaje
Estereotipias varias
Retardo mental

CITOGENETICO: X frgil

MOLECULAR

Mutacin completa en los afectados

premutacin en mujeres portadoras y
en VTN

Causas Genticas del Retraso Mental

SINDROME DEL X FRAGIL
gen FMR-1
Expansin de una secuencia repetida del trinucletido
CGG en el gen FMR1
(localizada en la regin 5 no traducida del primer exn).
>200 repeticiones

Metilacin excesiva de la citosina

Impide la funcin normal del promotor y anula la expresin del gen

Causas Genticas del Retraso Mental

SINDROME DEL X FRAGIL
No.de repeticiones Vs. fenotipo

5 - 50 :

individuos normales

52 200: premutacin
- VTN
- mujeres portadoras

200 o ms: mutacin completa, todos los varones

y el 50% de las mujeres estn afectados

Causas Genticas del Retraso Mental

SINDROME DEL X FRAGIL
transmisin de la premutacin

Familias con un caso de X frgil

El 10% de los varones normales tienen la
premutacin, (VTN) la transmiten sin cambios a
todas sus hijas mujeres que tambin sern normales.

Causas Genticas del Retraso Mental

SINDROME DEL X FRAGIL
Mecanismo de expansin de la premutacin

ovognesis
impronta gnica
amplificacin del triplete CGG en
sus hijos varones
el cromosoma X de las mujeres con la premutacin recibe una
impronta gnica durante la ovogenesis, la cual facilita la
amplificacin del triplete CGG en sus hijos varones durante la
embriognesis temprana

Causas Genticas del Retraso Mental

SINDROME DEL X FRAGIL
resumen
Es la causa mas comn de RM familiar
La herencia es dominante ligada al X
Se debe a la mutacin del gen llamado FMR-1,
mapeado en Xq27.3
Los pacientes con mutacin completa no producen
la protena FMR, fundamental para el desarrollo y
funcin del cerebro
El diagnstico de la premutacin y de la mutacin
completa es posible con tcnicas citogenticas y
moleculares

HCL 4863/01

afectados

Mujer portadora

VTN

Causas Genticas del Retraso Mental

Mutaciones dinmicas expansin de tripletes

Caractersticas generales
Enfermedad neurolgica
Expansin de tripletes
Herencia mendeliana
Homogeneidad
Anticipacin
Imprinting
relacin genotipo/fenotipo

Causas Genticas del Retraso Mental

Sindromes de

PRADER WILLI Y ANGELMAN

diagnstico
Clnica
Laboratorio
Citogentica convencional
FISH (Hibridacin in situ fluorescente)
Estudios moleculares (test de metilacin,
PCR, etc)

Causas Genticas del Retraso Mental

Sindromes de

PRADER WILLI Y ANGELMAN

Clnica
Prader Willi

Hipotona
facie peculiar
Manos y pies pequeos
Dificultad en alimentacin
Hiperfagia
Obesidad
diabetes

Angelman

Severo retraso psicomotor

Microcefalia
Compromiso extrapiramidal
Risa espasmdica
Ausencia de lenguaje
Alteraciones EEG

Causas Genticas del Retraso Mental

SINDROME DE PRADER WILLI / ANGELMAN

mecanismos moleculares

Mecanismos

Prader Willi

Angelman

Delecion 15q11-q13

~ 70% (paterno

~ 70% (materno)

Disomia uniparental

~ 25% (materno)

~ 5% (paterno)

Mutacion monogenica

ND

10% UBE3A(ubiquitina ligasa)

Mutac.en el centro de impronta

2%

~ 4%

Causas Genticas del Retraso Mental

IMPRONTA GENMICA

Variacin en la expresin fenotpica, dependiendo del

sexo parental transmisor.

La impronta es el resultado de una modificacin del gen

por metilacin de la citosina que lo lleva a la
inactivacin sin cambios en la secuencia de ADN, por los
tanto no es una verdadera mutacin

Causas Genticas del Retraso Mental

conclusiones
Las causas del RM como de todos los defectos del
desarrollo son variadas y complejas
Las evaluaciones clnica y genealgica son los
primeros pasos
Los estudios de laboratorios son complementarios
El diagnstico correcto, si es posible etiolgico
permite tomar medidas de prevencin terciaria
adecuadas y un asesoramiento gentico familiar
correcto

Causas Genticas del Retraso Mental

PREVENCION TERCIARIA DE DEFECTOS
CONGENITOS

Conjunto de acciones diagnsticas y teraputicas,

tendientes a corregir los defectos, disminuir las
complicaciones, favorecer la insercin escolar y/o
laboral y mejorar la calidad de vida tanto del
paciente como de su familia

Muchas gracias