Farmacologa (curso 2014-2015)

Grado de Medicina - UAH

Tema 2.

Principios bsicos de
farmacocintica

Ciclo intraorgnico de los medicamentos.

Paso de los frmacos a travs de las barreras
biolgicas.
Absorcin. Biodisponibilidad.
Vas de administracin de los medicamentos.
Distribucin de los frmacos.
Federico Gago Badenas
Universidad de Alcal
(federico.gago@uah.es)

Farmacocintica: Absorcin
Las membranas naturales en el proceso de
absorcin. Modalidades de paso.
Conceptos de biodisponibilidad y bioequivalencia.
Absorcin por las distintas vas.
digestiva: sublingual, gstrica, intestinal, rectal Ciclo
enteroheptico.
parenteral: (i.v.), s.c., i.m., i.p., etc
pulmonar, percutnea, mucosas ocular y nasal...

Formas farmacuticas: orales, rectales,

inyectables, de aplicacin tpica, etc.

Farmacocintica
Estudio de la relacin entre la dosis
administrada de un frmaco y la concentracin
de frmaco en los fluidos biolgicos
Est llegando el frmaco a su lugar de
accin?
ABSORCIN
Disponibilidad sistmica: vas adm.
DISTRIBUCIN Liposolubilidad y unin a SA
METABOLISMO Biotransformaciones
EXCRECIN
Eliminacin por orina, etc

Farmacocintica: Distribucin
Concepto de volumen de distribucin.
Clculo de los distintos volmenes de agua
corporal.
Concepto de compartimentos: modelo monocompartimental, bicompartimental, etc.

Factores que influyen en la distribucin.

Fijacin a protenas y depsitos tisulares.
Caractersticas particulares de las barreras
hematoenceflica y placentaria.

Farmacocintica: Metabolismo
Concepto de biotransformacin. Consecuencias:
inactivacin de frmacos y activacin de profrmacos.

Tipos de transformaciones qumicas y sistemas

enzimticos implicados.
no sintticas o de fase I.
sintticas o de fase II.

Factores que influyen en las biotransformaciones.

induccin enzimtica.
inhibicin enzimtica.

Implicaciones de la biotransformacin en el
diseo de nuevos frmacos.

Por qu estudiar farmacocintica?

Comprender los parmetros que definen el curso y
el destino del frmaco una vez administrado
Individualizar el tratamiento farmacolgico de
acuerdo con las necesidades del paciente
Monitorizar medicamentos con un ndice
teraputico estrecho

Farmacocintica: Excrecin
Principales vas de excrecin o emuntorios.
Excrecin por va renal: cintica.
filtracin glomerular.
secrecin activa y reabsorcin activa.
reabsorcin pasiva. Influencia del pH.
aclaramiento plasmtico (clearance)

Concepto de semivida plasmtica.

Factores que modifican la excrecin renal.
Otras vas de excrecin: biliar (ciclo enteroheptico),
leche materna, sudor, saliva, aire espirado,
faneras...).

CICLO INTRAORGNICO DE LOS FRMACOS

SITIO DIANA

SITIOS DE ALMACENAMIENTO

Receptor
libre
unido

Hueso y grasa
libre
unido

Barrera
hematoenceflica?
LUGARES DE ABSORCIN

Membranas de la cavidad
oral, tracto g.i., peritoneo,
piel, msculos, pulmones...

PLASMA SANGUNEO

Libre

Frmaco libre

Metabolitos
Unido
Protena plasmtica

INTESTINOS, RIONES, PULMONES,

GLNDULAS SUDORPARAS, ETC

Llegan metabolitos de la
corriente sangunea
Los riones eliminan
algunos frmacos del plasma

ADMINISTRACIN DEL FRMACO

Disminuir el riesgo de efectos adversos al tiempo

que se optimiza la respuesta beneficiosa al frmaco

oral, intravenosa,
intraperitoneal,
subcutnea,
intramuscular,
inhalatoria...

vena porta

Circulacin
enteroheptica

HGADO

Biotransformacin
(metabolismo del F)

VESCULA BILIAR

metabolitos del F
eliminados por la bilis

EXCRECIN

Heces, orina,
vapor de agua,
sudor, saliva

Relacin entre vas de administracin y eliminacin

Hgado

Paso a travs de las membranas

celulares

Rin

Las membranas celulares son bicapas lipdicas:

- Cabezas polares hacia fuera
- Cadenas hidrocarbonadas hacia dentro

Intestino

Piel

Mama, glndulas sudorparas

Las protenas transmembrana son:

- Receptores
- Canales
- Transportadores, etc.

Msculo
Cerebro

Las membranas celulares son permeables a:

- Compuestos lipfilos
- Agua, alcohol

LCR

Pulmn

Paso a travs de las membranas

celulares: modalidades de transferencia
ALTA CONCENTRACIN
DE FRMACO
FILTRACIN

FRMACO

DIFUSIN PASIVA

FRMACO

DIFUSIN FACILITADA FRMACO

gradiente
de conc.
poro

BAJA CONCENTRACIN
DE FRMACO
FRMACO
FRMACO

transportador

FRMACO

transportador

transp-F

MEMBRANA

Log PA = Log

Transporte Pasivo

[A]1-octanol
[A]water

Es funcin de:
log P > 0 : fase lipdica
- Gradiente de concentracin
log P < 0 : fase acuosa
- rea superficial de la clula
- Coeficiente de reparto lpido:agua. Uso del log Po/w (octanol/agua)
Alto: Frmacos liposolubles, como los anestsicos generales
Bajo: Frmacos hidrosolubles, la mayora
Los frmacos liposolubles atraviesan sin dificultad las membranas celulares de forma
pasiva siguiendo su gradiente de concentracin.

FRMACO

+ energa
BAJA CONCENTRACIN
DE FRMACO

P = Partition coefficient

AGUA

transp-F

TRANSPORTE ACTIVO FRMACO

Paso a travs de las membranas

celulares

ALTA CONCENTRACIN
DE FRMACO

Muchos frmacos hidrosolubles son electrolitos dbiles y pueden atravesar de forma

pasiva las membranas celulares si:
- son menores de 100 Dalton
- se encuentran en forma no ionizada

Paso a travs de las membranas

celulares: importancia del estado de ionizacin
R: R-H

Ecuaciones de
Henderson-Hasselbalch
los frmacos cidos producen
hidrogeniones al disociarse:

frmaco
no ionizado
frmaco

RH+ R ionizado

pH pKa = log ([A]/[AH])

los frmacos bsicos son
capaces de aceptar un protn:
pH pKa = log ([B]/[BH+])
Las formas ionizadas no atraviesan
las membranas celulares por difusin!

iones, agua, etc

Paso a travs de las membranas

celulares

Paso a travs de las membranas

celulares

Transporte Pasivo

Transporte Pasivo
Acido dbil: pKa = 4.4

La mayor parte de los frmacos son cidos dbiles o bases dbiles.

Un cido dbil se encuentra no ionizado en un entorno fuertemente cido.
Un cido dbil se encuentra ionizado en un entorno neutro o bsico.

Jugo gstrico: pH 1.4

[1]
RH

[0.001]
R H+

RH
[1]

R H+
[1000]

Una base dbil se encuentra no ionizada en un entorno fuertemente bsico.

Una base dbil se encuentra ionizada en un entorno neutro o cido.

Acido dbil
Base dbil

No ionizado
RH
R:

Ionizado
R H+
RH+

pKa= pH al que el 50% de las molculas de un frmaco se encuentran en estado no ionizado

Plasma: pH 7.4

pKa de algunos frmacos representativos

Paso a travs de las membranas

celulares

Bases

cido

Transporte Pasivo
Ecuaciones de Henderson-Hasselbalch
10

pKa pH = log

Protonado
Desprotonado

No ionizado

14

alcalino

11

Anfetamina
Atropina
Histamina
OH
Propranolol
Clorpromazina

8
7

Morfina

R.......H+

R-H
Protonado

H3C
N

Desprotonado
Cl

Base dbil

Desprotonado

Trimetoprim

H
N

Diazepam

Clorotiazida
Sulfametoxazol
Warfarina
Metotrexato

O
HO

A.A.S.
HO
Probenecid

O
NH

Fenitona
Tiopental
Fenobarbital

Dbil

La cuaternizacin de un nitrgeno como mecanismo

para disminuir la absorcin sistmica

NH

OH
NH2

Penicilinas

Protonado

R - H+

R:

cido ascrbico

Clordiazepxido
N

H
N

Cimetidina, Ergometrina

Acido dbil

Dbil

10

Mepiramina
Dopamina
Noradrenalina (norepinefrina)

Ionizado

pKa
12

Desmetilimipramina

H3C N

neutro

cidos
Fuerte

Cloroquina

Fuerte

cido clavulnico
Levodopa

La cuaternizacin de un nitrgeno como mecanismo

para disminuir la absorcin sistmica

Br

BELEO (Hyosciamus niger)

BELLADONA (Atropa belladona)

Escopolamina
(hioscina)

Atropina
(dl-hiosciamina)

Bromuro de N-butilescopolamina

Bromuro de ipratropio

Naltrexona
(accin central: antagonista opioide ;
tratamiento intoxicacin aguda por opioides,
deshabituacin a opioides y tratamiento de la
dependencia a alcohol)

Bromuro de metilnaltrexona (s.c.)

(accin perifrica: no pasa BHE;
disminuye estreimiento ocasionado por opioides)

Cmo se mueven otras molculas pequeas a travs

de las membranas celulares?

Molculas
pequeas
polares
sin carga

Transporte mediado por transportadores

Etanol

Agua
Molculas
grandes
polares
sin carga

Paso facilitado a travs de las

membranas celulares

Ligeramente

Glucosa, fructosa

Iones

- Transporte activo:
- requiere energa
- en contra de un gradiente de
concentracin o electroqumico
- saturable
- selectivo

- Difusin facilitada:
- no requiere energa

Molculas Aminocidos, ATP,

polares
glucosa-6-fosfato,
cargadas

protenas, c. nucleicos

Principales transportadores de frmacos

Transportadores ATP-Binding Cassette (ABC):
- glicoprotena P (P-gp MDR1, Multidrug Resistance)
- protenas asociadas a la resistencia a mltiples frmacos
(Multidrug Resistance-Associated Proteins, MRPs)
- protena de resistencia en el cncer de mama
(Breast Cancer Resistance protein, BCRP)
- bomba exportadora de sales biliares (Bile Salt Export Pump, BSP)
o sPgp (sister of P-glycoprotein)

Transportadores de solutos (Solute Carriers, SLC)

- organic anion transporting polypeptides (OATPs): aniones orgnicos
- organic anion transporters (OATs): aniones orgnicos
- organic cation transporters (OCTs): cationes orgnicos
- nucleoside transporters (ENTs, CNTs): nuclesidos
- oligopeptide transporters (PepTs): oligopptidos
- bile acid transporters (SLC10A1=NTCP, SLC10A2=ASBT): Na+ + cidos biliares
- monocarboxylate transporters (MCTs): cidos monocarboxlicos

- a favor de un gradiente de
concentracin o electroqumico
- saturable
- selectivo

Importancia de los transportadores de

frmacos

diana de los inhibidores de la bomba de protones (e.g. omeprazol)

Seleccin de Transportadores de Membrana

presentes en el Genoma Humano
MATE1-2

MDR1
MDR3
BSEP
DAT
NET
GAT1
SERT

Cationes
Nuclesidos
Orgnicos
Nuclesidos

CNT1
CNT2
CNT3

PEPT1
PEPT2

Lumen
pH = 47

OCTs
Cationes
Iones
Hidrfobos
OCTNs
Orgnicos
VMAT
Neurotransmisores
VAChT
OATs
Aniones
Fe3+
Orgnicos Oligopptidos
NRAMP1
DMT1
IREG1
OATPs

Los transportadores de captacin (uptake) y expulsin (efflux) en el

intestino delgado juegan un papel significativo en la determinacin de la
biodisponibilidad oral de los frmacos: importancia de los polimorfismos

ENT1
ENT2

MRP1-4

Aniones
Hidrfobos

Actualmente se reconoce de forma creciente su

importancia en los procesos de absorcin, distribucin
y eliminacin de frmacos.
La modulacin de su funcin mediante inhibidores de
su funcin o inductores de su expresin puede resultar
en cambios en la absorcin, distribucin y eliminacin
de frmacos.
Papel determinante no slo en la eficacia sino tambin
en la toxicidad de los frmacos.
El transporte de los frmacos puede estar ntimamente
relacionado con su metabolismo.
Las variaciones genticas en los genes que codifican
estos transportadores de frmacos son en parte
responsables de las diferencias interindividuales en la
respuesta a los frmacos.

Familia ABC ~ 50
Familia SLC ~ 300

CNT

PepT1

OATP

P-gp

MRP3

OCT1?

pH = 7.2
ENT1

Sangre

BCRP

MRP2

El transportador de pptidos hPepT1

Relevancia clnica de las bombas de

expulsin presentes en el intestino

(human peptide transporter 1)

Frmacos transportados por hPepT1:

Se expresa en la membrana luminal del

epitelio mucoso intestinal

penicilinas: amoxicilina, ampicilina

Es un transportador de oligopptidos
acoplado al transporte de protones

cefalosporinas: cefalexina, cefadroxilo

La funcin de estas bombas reduce la absorcin de frmacos

administrados por va oral.

IECAs: captopril, enalapril

Presenta baja afinidad y alta capacidad

lado basolateral

antivirales: valaciclovir, valganciclovir

lado apical

La modificacin de la funcin de la P-gp intestinal produce interacciones

frmaco-frmaco.

esterasa

clula del epitelio intestinal

Valaciclovir
(profrmaco: mejor
biodisponibilidad que aciclovir)

La inhibicin de la P-gp intestinal aumenta la biodisponibilidad de ciertos

frmacos.
Otras protenas transportadoras y algunas enzimas (e.g. CYP3A4) tambin
afectan la disponibilidad oral de muchos frmacos.

Transportadores de Frmacos
en el hgado metabolizacin

SUSTRATOS
SELECCIONADOS

P-gp (P-glicoprotena), BCRP (breast cancer resistance protein) y MRP2

(multidrug resistance protein 2), que se expresan en la membrana apical de
los enterocitos, son las 3 bombas de expulsin intestinales ms importantes.

Transportadores de Frmacos
en las clulas renales excrecin
Orina

Sangre

MATE -1

OCTN1/2

MRP1,3

OATP1B1: bencilpenicilina,
atorvastatina, fluvastatina,
pravastatina, metotrexato,
repaglinida, rifampina

Epitelio del tbulo proximal

OCT1
MDR1,3

Bilis

OAT2

OATP1B3: digoxina, fexofenadina,

fluvastatina, pravastatina,
metotrexato, paclitaxel, rifampina
OATP2B1: benzilpenicilina,
fexofenadina, fluvastatina,
pravastatina

OATP

MRP2

1B1, 1B3
2B1

Sangre

NTCP

hOCT2/3

hOAT1/3

Hepatocito
Li M et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol (2006)

Disponibilidad sistmica

Administracin de una nica dosis de un

frmaco por va extravascular

(C) Comprimido
(B) Solucin oral
(A) Inyeccin i.v.
define la farmacocintica
define la farmacocintica de absorcin /
metabolismo de primer paso
define la desintegracin del comprimido y la
disolucin del frmaco / farmacocintica de
absorcin / metabolismo de primer paso

Otras vas: concentracin plasmtica de

cocana

Factores que influyen en la

absorcin de los frmacos
Liposolubilidad (log Po/w)
Grado de ionizacin, dependiente de su pKa y del
pH del medio (ecuaciones Henderson-Hasselbalch)
Tamao molecular
Flujo sanguneo, dependiente de la irrigacin
Tipo de preparacin farmacutica

Curso temporal del frmaco en el organismo

Disponibilidad sistmica

100

( 3)

( 4)

dA A dA E
=
dt
dt
dA A dA E
<
dt
dt
dA A
=0
dt

Frmaco en el sitio de absorcin

80

Definida en trminos de:

Cantidad de frmaco administrado que alcanza
inalterado la circulacin sistmica
Velocidad a la que esto ocurre

Eliminacin
Frmaco en el cuerpo

60
(2)
40

20

Caractersticas de inters:
(3)

(1)

(4)

tiempo (h)

Relacin entre el curso temporal de la concentracin

plasmtica de un frmaco en el organismo y sus efectos

Concentracin plasmtica

( 2)

dA A dA E
>
dt
dt
% de la dosis

(1)

Riesgo aumentado
de toxicidad
Concentracin
mnima eficaz

1. Altura del pico (cmax)

2. Tiempo que tarda en
alcanzarse el mximo (tmax)
3. rea total bajo la curva
(ABC, AUC en ingls)

tiempo

I, II y III: diferentes formulaciones de un mismo

frmaco o diferentes vas de administracin

Importancia de la determinacin de la concentracin

de frmacos antiepilpticos en la saliva
Relacin entre las concentraciones de fenitona libre en
plasma y las concentraciones en saliva en 19 pacientes
que reciban valproato ( ) y en 19 controles ( )

CMT = concentracin mxima tolerada

CME = concentracin mnima eficaz
AUC = rea bajo la curva
PL = perodo de latencia

Influencia de las variaciones en la biodisponibilidad de un

frmaco sobre la intensidad y la duracin de sus efectos

BIODISPONIBILIDAD
Fraccin de la dosis administrada que
llega inalterada al torrente circulatorio

a, b, c y d: diferentes formulaciones de un
mismo frmaco o diferentes vas de
administracin

Depende de:
Va de administracin: 100% en i.v.
Forma farmacutica
Posibles interacciones con otros frmacos y/o
alimentos en el sitio de administracin
Degradacin en estmago, metabolizacin en
intestino o hgado: efecto de primer paso o
eliminacin presistmica

d = menor AUC

Rutas o Vas de Administracin

BIOEQUIVALENCIA
Ausencia de diferencias significativas en la velocidad de
absorcin y en la cantidad total absorbida del principio
activo entre dos preparaciones farmacuticas
medicamento genrico
medicamento de referencia

tiempo (h)

a, b, c = misma AUC, diferentes velocidades de absorcin;

Entrica: oral (ingestin), rectal y sublingual

(absorcin a travs de membrana mucosa)
Inhalacin inspiracin dentro de los pulmones
Transdrmica aplicacin sobre la piel con la
intencin de que el frmaco penetre a su travs
Tpica aplicacin del frmaco sobre piel o
mucosas para tratamiento local (pomadas, cremas
y ungentos, pero tambin colirios, gotas ticas,
instilaciones nasales, etc)
Parenteral (inyeccin) subcutnea, intravenosa,
intramuscular, intratecal, intraperitoneal (experimentacin
animal), etc

Influencia de la va de administracin y de la forma farmacutica

sobre la curva de concentraciones plasmticas de un frmaco

va de
administracin

Ruta de Administracin Oral

Ruta de Administracin Oral

Administracin
intravenosa

La absorcin del tracto g.i. est gobernada por:

Superficie de absorcin: estmago vs. intestino
Flujo sanguneo en el sitio de absorcin
Solubilidad en agua: ionizado vs. no ionizado
Concentracin en el sitio de absorcin
Velocidad de vaciado del sitio de absorcin: diarrea
vs. estreimiento
Tipo de medicamento: necesidad de que el frmaco
se disuelva en los fluidos g.i.: formas lquidas
(jarabes, etc) y slidas (comprimidos, tabletas,
cpsulas, etc)

forma farmacutica

EFECTO
DE
PRIMER
PASO
(intestinal
+
heptico)

Administracin
oral

Biotransformaciones

Hgado

Vena porta
heptica

Intestino
frmaco

Administracin por Va Oral

Ventajas:
Va fisiolgica: deglucin e ingestin
Enorme superficie de absorcin del epitelio intestinal
(300 m2) y alta irrigacin
Consecucin de efectos locales o sistmicos
Va segura: posibilidad de actuar en caso de
sobredosificacin
Autoadministracin: no necesita personal
especializado

Factores que afectan a la

velocidad de absorcin p.o.
Desintegracin de la forma farmacutica
Disolucin de las partculas
Estabilidad qumica del frmaco:
Hidrlisis, e.g. primeras penicilinas
Metabolismo enzimtico, e.g. isoproterenol
Hidrlisis activadora, e.g. estolato de eritromicina

Motilidad y mezclado en el tracto g.i.

Presencia y tipo de alimento
Paso a travs de la pared del tracto g.i.
Flujo sanguneo en el tracto g.i.
Tiempo de vaciamiento gstrico

Administracin por Va Oral

Inconvenientes:
Tiempo de latencia hasta aparicin de efectos
Absorcin limitada de algunos frmacos:
hidrosolubilidad, susceptibilidad a pH cido o enzimas
Posibilidad de irregularidades en la absorcin por:
Patologas: motilidad intestinal, flujo sanguneo
Presencia de alimentos u otros frmacos

Posibilidad de intolerancia digestiva o dao a la

mucosa gstrica
Efecto de primer paso intestinal y/o heptico
No utilizable en pacientes inconscientes o con vmitos

Factores que afectan a la

velocidad de absorcin p.o.
OROS: liberacin osmtica programada

Forma farmacutica

Cpsula
Comprimido
recubierto
Cpsula rellena
de grnulos
recubiertos
Comprimido
de liberacin
sostenida

Oral Release Osmotic System

tiempo

Factores que afectan a la

velocidad de absorcin p.o.
Motilidad gastrointestinal
e.g. antiemticos, antidiarreicos

Velocidad de vaciamiento gstrico de los componentes

lquidos ( ) y slidos ( ) de una comida

V = Vo e-kt

Estados de malabsorcin
e.g. enfermedad celaca, enteritis

Alimentos

posaconazol (ng
ng/mL)

Ayuno
Dieta sin grasa
Dieta rica en grasa
El rea bajo la curva de concentracin
plasmtica-tiempo es 4 veces mayor cuando se
administra una comida rica en grasas, en
comparacin con su administracin en ayunas

tiempo (h)

Factores enlentecedores

agua

grasa, hidratos C, aminocidos

pequeas partculas (<1 mm)

trozos grandes

lcalis a concentraciones <1%

cidos, lcalis a conc. mayores

yacer sobre el lado derecho

yacer sobre el lado izquierdo

estado emocional estresante

depresin

actividad fsica ligera

ejercicio fsico vigoroso

Cantidad que
permanece en el
estmago (%)

pueden aumentar o disminuir la velocidad

de absorcin
pueden afectar a la cantidad total
absorbida

Efectos de los alimentos sobre la

absorcin del posaconazol (antimictico)

Factores acelerantes

tiempo (h)

Absorcin intestinal
TRANSCELULAR

Transporte
activo

Difusin
pasiva

Lumen intestinal

Partculas
PARACELULAR

transportador
endocitosis

lado apical
(luminal o
mucoso)

clulas
epiteliales

SANGRE

SANGRE
LINFA

lado
basolateral
(capilar o
seroso)

Ensayos de absorcin:

Clulas Caco-2

Ruta de Administracin Rectal

lado apical
monocapa
de clulas
(21 das)

Ventajas:
Filtro
microporoso

lado basolateral
Clulas humanas procedentes de cncer de colon que, a diferencia de las
clulas normales del epitelio gastrointestinal humano, dan lugar a monocapas
celulares y presentan caractersticas morfolgicas y bioqumicas similares a las
de los enterocitos diferenciados, y algunas diferencias puntuales.
Constituyen un buen modelo, especialmente para frmacos y sustancias
xenobiticas susceptibles de absorberse nicamente por difusin pasiva.
Existe una excelente correlacin entre los coeficientes de permeabilidad en
clulas Caco-2 y la biodisponibilidad oral en humanos de este tipo de frmacos.
Los resultados obtenidos con Caco-2 se utilizan para la clasificacin
biofarmacutica de principios activos.

Ruta de Administracin Sublingual

Ventajas:
Muy rpida: mucosa delgada y alta irrigacin
Se evita el efecto de primer paso
Facilidad de autoadministracin: comprimidos
sublinguales, mucoadhesivos, bucodispersables, etc

Inconvenientes:
Uso continuado puede producir irritacin e incluso
ulceracin de la zona
Mal sabor de algunos frmacos

Ejemplos: buprenorfina, nitroglicerina, apomorfina, nifedipino,

alprazolam, piroxicam (liotabs = tabletas liofilizadas), asenapina...

Accin local (laxante) o sistmica: supositorios y enemas

til en nios y ancianos, cuando no se puede utilizar
la va oral, para acciones sistmicas
Utilizable en pacientes inconscientes o con vmitos
De posible utilizacin cuando el frmaco produce
irritacin gstrica
Posible evitacin del efecto de primer paso

Inconvenientes:
Va errtica, de absorcin variable (plexo hemorroidal)
Falta de aceptacin por algunos pacientes
Contraindicada en casos de diarrea o fisuras anales

Ruta de Administracin Sublingual

Formas farmacuticas
comprimidos sublinguales
comprimidos de disgregacin rpida en
contacto con la saliva (Odis)
liofilizados orales (liotabs) bucodispersables
[Zydis, Flas o Velotab]]
Aerosoles

Tipos de frmacos: tratamiento

antianginoso: trinitrato de glicerilo
antipsictico: olanzapina
reaccin alrgica: ebastina (antihistamnico)
dolor intenso: tramadol (analgsico opioide)
ataque de ansiedad: ansiolticos (p. ej. benzodiazepinas)
jaqueca: ondansetrn

Administracin por Va Intranasal

Ventajas:
Sencilla: nebulizadores o gotas
No invasiva y virtualmente indolora
Absorcin eficiente porque el epitelio no olfatorio
est altamente vascularizado y cubierto por un
epitelio pseudoestratificado y columnar
Rpido comienzo de la accin y evitacin del efecto
de primer paso
Proporciona dosis medidas de forma precisa
Facilita el cumplimiento por parte del paciente
Reduce el potencial de abuso por utilizar unidosis

Ejemplos:

desmopresina, calcitonina, insulina,

vacuna antigripal, fentanilo...
http://www.intranasal.com/nasalbenefits.html

Dispositivos para medicacin antiasmtica

Administracin por Va Inhalatoria

Ventajas:
Muy rpida: pared alveolar muy delgada, alta irrigacin
y gran superficie de absorcin
Administracin de antiasmticos (alta concentracin
local), anestsicos generales, cannabinoides
Autoadministracin posible: inhaladores, nebulizadores,
cmaras de aerosolizacin

Inconvenientes:
Posible irritacin o broncoconstriccin por algunos
frmacos
Necesidad de equipamiento especial
Puede facilitar el desarrollo de infecciones (corticoides)

Dispositivos para medicacin antiasmtica

1. Inhaladores con dispensador de dosis controladas

2. Turbuhaler
(terbutalina)

3. Accuhaler/Diskus
(fluticasona
+ salmeterol)

http://www.asthmameds.ca/devices.php

http://www.asthmameds.ca/devices.php

Dispositivos para medicacin antiasmtica

4. HandiHaler
(tiotropio)

Administracin por Va Parenteral

Intramuscular

Subcutnea
Intravenosa

Epidermis
Dermis

Intradrmica
(vacunas)

Tejido
subcutneo
Msculo
con vena

Administracin por Va Intravenosa

Ventajas:
Efecto inmediato: situaciones de urgencia
Posibilidad de administrar grandes volmenes y de ir
ajustando la dosis en funcin de la respuesta
Posibilidad de administrar sustancias irritantes

Administracin Intramuscular
Ventajas:
Alternativa a la va oral
Ms rpida que p.o. aunque menos que i.v. s.l.
Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin,
e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores
Diversidad de preparados farmacuticos:
suspensiones, soluciones oleosas, formas depot

Inconvenientes:
No se puede corregir la dosis una vez administrada
No se pueden administrar soluciones oleosas ni
suspensiones
Requiere personal especializado y pautas de adm.
Riesgo de flebitis y transmisin de enfermedades

Inconvenientes:
Puede ser dolorosa y se puede producir irritacin
Requiere personal especializado y tcnica adecuada
Riesgo de transmisin de infecciones
Posibles enquistamientos por preparaciones oleosas

Administracin por Va Subcutnea

Administracin por Va Subcutnea

Inyectores tipo bolgrafo

Ventajas:
Absorcin ms lenta que por va i.m. debido a la menor
irrigacin del tejido
Adecuada para administracin de formas de liberacin
sostenida (incluyendo pellets), soluciones oleosas y
suspensiones
Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin,
e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores

Dosificacin sencilla y
posibilidad de correccin

Inconvenientes:
No es adecuada para grandes volmenes
No se pueden administrar sustancias irritantes

Certolizumab pegol

http://www.insulindevice.com/flexpen/demo.asp

Administracin Transdrmica
Medicamento en el parche adhesivo sobre la piel
Parche
Frmaco
Vaso sanguneo

Etanercept

Administracin Transdrmica
Ventajas:

Formas farmacuticas de aplicacin

tpica sobre la piel y accin local
Polvo

Aporte percutneo a velocidad programada o durante

un perodo predeterminado de tiempo: parches tipo
reservorio y tipo matricial
Se salva el efecto de primer paso
Mejor cumplimiento teraputico: menores efectos
secundarios
Reduccin de efectos secundarios

Soluciones
Tinturas

Pasta
Pasta oleosa

Hidrogeles

Ungentos

Lociones

Cremas

Inconvenientes:
Lenta difusin del principio activo
Se tarda en alcanzar el estado estacionario
tiles para un nmero limitado de frmacos: nicotina,
fentanilo, buprenorfina, nitroglicerina, estradiol, testosterona

Farmacocintica

Metabolismo de primer paso

Distribucin el frmaco alcanza diferentes

reas del cuerpo tras la absorcin
Es enviado a los rganos diana por el torrente
circulatorio y el sistema linftico
El ejercicio acelera la distribucin
La distribucin se ve afectada por una circulacin pobre
El volumen (aparente) de distribucin relaciona la cantidad de
frmaco en el organismo con la concentracin del frmaco en
la sangre o en el plasma:
V ibuprofeno < 5 L
d

Vd = dosis / Cp

Vd digoxina > 500 L

Paciente de 70 Kg: Volumen corporal = 42 litros / Sangre = 5,5 litros /

Plasma = 3 litros / Lquidos extracelulares = 12 litros

Degradacin del frmaco que tiene lugar

antes de que ingrese en circulacin sistmica
Sitios principales:
el tracto g.i.: cido gstrico y enzimas proteolticas
la pared intestinal: e.g. monoaminooxidasa (MAO)
el hgado: principal rgano metabolizador

La disminucin de eficacia por va oral se

puede paliar administrando una dosis mayor,
e.g. propranolol.
Puede imposibilitar la administracin oral, e.g.
insulina.

Transporte plasmtico

Unin a la seroalbmina humana:

distintos sitios de unin para distintas molculas

Tras su ingreso en el torrente sanguneo, una

porcin del F circula libre y el resto lo hace unido
a protenas plasmticas
capacidad limitada:
saturacin

Fraccin libre = fraccin activa (y tambin susceptible

de excrecin y metabolismo)
Fraccin unida = reservorio inactivo (vara entre Fs Tabla)
Seroalbmina, mayor capacidad de fijacin: precaucin
en hipoalbuminemia. Tambin prealbmina (TTR),
lipoprotenas, -globulinas, glicoprotena cida 1, etc
Unin reversible: equilibrio asociacin-disociacin
Posibilidad de desplazamiento debido a competicin por
lugares de unin (tambin ligandos endgenos)

Resumen de la capacidad de unin

de ligandos de la SAh, definida por
los estudios de cristalografa de
rayos X hasta 2005

Unin a seroalbmina:
proporcin variable segn el frmaco

>99%

95-99%

90-95%

50-90%

<50%

Fenilbutazona

Amiodarona

Diazxido

A.A.S.

Alcohol

Flurbiprofeno

Amitriptilina

Ibuprofeno

Clorpromazina

Fenitona

Cloroquina

Digoxina

Naproxeno

Clofibrato

Propranolol

Lidocana

Paracetamol

Acenocumarol

Diazepan

Tolbutamida

Quinidina

Fenobarbital

Warfarina

Digitoxina

Valproato

Teofilina

Insulina

Tiroxina

Nifedipino

Dicloxacilina

Verapamilo

Atenolol

Glibenclamida Carbamazepina Clorpropamida

Desplazamiento de
la unin a protenas
plasmticas
Albmina srica
= Seroalbmina
Si un frmaco A unido en gran proporcin a
seroalbmina es desplazado por otro, B, que acta
como competidor, la disponibilidad de A libre (no
unido) aumenta rpidamente, lo que puede conducir a
una exacerbacin de su efecto (interaccin frmacofrmaco)
El desplazamiento por frmacos (e.g. sulfonamidas)
de la bilirrubina no conjugada unida a seroalbmina
puede precipitar una encefalopata por bilirrubina
(kerncterus) en el recin nacido.

Otras consecuencias de la unin de

frmacos a la seroalbmina (SA)
Aumento de la solubilidad del frmaco (F) en
plasma (solubilizador fisiolgico): puede
favorecer la absorcin intestinal de frmacos
poco solubles (p.ej. anticoagulantes orales).
Reduccin del volumen aparente de
distribucin por aumento de la concentracin
de F en el compartimento plasmtico.
Disminucin de la constante de velocidad de
eliminacin: slo se puede metabolizar y
excretar la fraccin libre de F.

Interacciones frmaco-frmaco
por desplazamiento de unin a seroalbmina:
Frmaco A: 95% de unin a SA.
Un 5% de desplazamiento por otro frmaco hace que
la concentracin libre en plasma suba del 5% al 10%
(x2): consecuencias importantes

Frmaco B: 50% de unin a SA.

Un 5% de desplazamiento por otro frmaco hace que
la concentracin libre en plasma suba del 50% al 55%
(slo 10%): sin consecuencias clnicas.

Distribucin del Frmaco

Slo la fraccin de frmaco que no se encuentra
unida a protenas plasmticas puede atravesar
las membranas biolgicas y en consecuencia
puede:
unirse a los receptores celulares
distribuirse por los tejidos corporales
sufrir reacciones metablicas
ser filtrada y excretada por el rin

Los frmacos liposolubles pasarn al tejido adiposo.

La distribucin de frmacos lipfilos a la grasa puede
hacer necesaria la administracin de un bolo inicial
de frmaco ms grande para alcanzar el efecto
deseado.
Si el frmaco se deposita en la grasa en grandes
cantidades puede que se requiera un tiempo ms largo
para conseguir su eliminacin del cuerpo.
La distribucin de frmacos lipfilos ser diferente en
pacientes delgados y en pacientes obesos.

Relacin entre concentracin plasmtica de

un frmaco y sus efectos
Concentracin mxima tolerada

Intensidad del efecto

Concentracin mnima eficaz

Area bajo la curva (ABC)

Curso temporal del frmaco en el organismo

100

(1)

( 2)

dA A dAE
>
dt
dt
dA A dAE
=
dt
dt

( 3)

dA A dAE
<
dt
dt

(4)

dA A
=0
dt

Frmaco en el sitio de absorcin

80

Eliminacin
Frmaco en el cuerpo

% de la dosis

Cmo afecta el tejido adiposo a la

distribucin de los frmacos?

60
(2)
(3)

40

20

(1)

(4)

tiempo

Barrera hematoenceflica (BHE)

La permeabilidad capilar en el SNC disminuye
por:
ntima unin entre las clulas
endoteliales de los capilares
contactos entre la membrana
basal del endotelio capilar y
prolongaciones de los astrocitos
(clulas del tejido conectivo glial)

Los frmacos pueden llegar al SNC por 2 vas:

circulacin capilar
lquido cefalorraqudeo (formacin en plexos coroideos de

Tiempo eficaz = duracin del efecto

los ventrculos laterales y 3er ventrculo)

Barrera hematoenceflica (BHE)

Modelo de interacciones celulares que regulan la formacin de la BHE:

Barrera hematoenceflica (BHE)

Los pericitos son requeridos para la integridad de la
BHE durante la embriognesis

Durante la angiognesis embrionaria,

progenitores neurales inducen a las
clulas endoteliales a expresar
protenas especficas de la BHE, que
incluyen transportadores de
nutrientes especficos y molculas de
adhesin. Pericitos y astrocitos
contribuyen a regular esta funcin.
Nature (2010) doi:10.1038/nature09513

Barrera hematoenceflica (BHE)

La diferencia es ms cuantitativa que cualitativa:
intoxicaciones por organosfosforados (insecticidas y
gases de guerra), muy liposolubles.

En ciertas reas hay mejor penetracin por muy

buena irrigacin y/o capilares muy permeables:
rea posterior del techo del 4 ventrculo (ZQR)
glndula pineal
lbulo posterior de la hipfisis
cresta supraptica
tubrculo intercolumnar

Mayor paso de sustancias cuando las meninges

estn inflamadas, e.g. penicilinas.

Nature (2010) doi:10.1038/nature09522

Barrera hematoenceflica (BHE)

Los frmacos que actan en SNC despus de su
administracin sistmica:
baja ionizacin al pH plasmtico
baja unin a protenas plasmticas
coeficiente de reparto lpido/agua bastante alto

Se puede explotar para el diseo de frmacos:

atropina (base terciaria) vs. butilescopolamina (amina 4)
fisostigmina (base terciaria) vs. neostigmina (amina 4)
antihistamnicos anti-H1 sin efectos sedantes: loratadina, cetirizina,
fexofenadina (grupos polares)
carbidopa y benserazida (grupos polares): inhibicin
dopa-descarboxilasa perifrica (AADC)

Transportadores de frmacos en la BHE

oatp1
OAT3

OATP-A/oatp2

MCT1

Pie
de
Astrocito

OAT1

?
P-gp (ABCB1) BCRP
MRP1
MRP5

Sangre

CNT1/2

Clula
Endotelial
Capilar

Lquido
Intersticial
Cerebral

Polimorfismos en el gen ABCB1 predicen la

respuesta al tratamiento antidepresivo
en aquellos pacientes deprimidos que reciben frmacos que se han identificado
como sustratos del transportador ABCB1 (A, C y D, pero no B)
Experimento en
ratones abcb1ab

Organ/plasma ratios of drug concentration in

abcb1ab/ mice compared to wild-type controls
after subcutaneous administration of citalopram
(A), mirtazapine (B), or venlafaxine (C and D) for
11 days via osmotic pumps. The organ/plasma
ratios for citalopram (A), mirtazapine (B), venlafaxine
(C), and desmethyl-venlafaxine (D) are shown
as percentage of the control. An asterisk indicates
a significant difference between the knockout
mutants and the control mice (univariate F tests
in MANOVA, p values < 0.05). Cerebrum (cer),
spleen (spl), kidney (kid), liver (liv), testes (tes), and
lung (lun) were investigated. Values are shown as
means SEM.

Uhr y cols.
Neuron 57, 203209 (2008)

Distribution of
selected drug
transporters at
the BBB.

Barrera placentaria
Transporte de la madre al feto y del feto a la
madre a travs de la placenta:
funciones nutritivas y excretoras
barrera al paso de grmenes, diversas sustancias
txicas y componentes antignicos
considerar al feto como receptor potencial de
frmacos administrados a la madre: nihilismo terap.?

Constituida (414 m2) por:

el endotelio de los capilares fetales en las vellosidades
corinicas
las capas de clulas trofoblsticas en la superficie de
las vellosidades

Barrera placentaria

Barrera placentaria

Mito: paso relativamente fcil por difusin lipdica,

transporte activo o pinocitosis:
anestsicos gaseosos, alcohol, opioides, esteroides
agentes teratognicos: Cs137, Ca45, Sr90, I131, virus de la
rubeola...
talidomida, reserpina, fenotiazinas, diazepam, nicotina,
antibiticos

progresivamente con el aumento de las superficies de

intercambio
sobre todo despus del 3er mes, con la disminucin
de espesor: 0.02 mm al comienzo del embarazo
0.002 mm en las ltimas etapas de la gestacin

Equilibrio lento entre sangre materna y fetal:

No cruzan frmacos:
ionizados
de peso molecular > 600 1000 da.
metabolizados o fijados en la placenta: gran equipo
enzimtico, semejante al del hgado

Las arterias y venas umbilicales

proporcionan la circulacin fetal
La circulacin materna NO se mezcla con la
sangre fetal
En la placenta tiene lugar el intercambio de
gases y nutrientes
La placenta secreta estrgeno y
progesterona para mantener el endometrio

La permeabilidad crece:

Vellosidades del
corin frondoso

nacen nios despiertos de madres anestesiadas

nacen bebs con sndrome de abstinencia de madres
drogadictas

Transportadores
de frmacos en
distintos tipos
celulares

Corin
Amnios
Saco amnitico
con lquido
amnitico
Saco vitelino

Vasos sanguneos umbilicales

Kis O, Robillard K, Chan GN, Bendayan R. The complexities of antiretroviral drug-drug interactions: role of ABC and SLC transporters. TiPS 2010; 31(1):22-35.