Rev Esp Quimioterap, Marzo 2006; Vol.

19 (N 1): 90-92
2006 Prous Science, S.A.- Sociedad Espaola de Quimioterapia

Historia
Ehrlich y el concepto de bala mgica
A. Calvo
Departamento de Microbiologa, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid

A finales del siglo XIX, con las guerras, la peste blanca

(tuberculosis), las epidemias de clera y otras con una altsima mortalidad, la sociedad est dividida entre los que
esperan el fin del mundo y los que esperan una panacea o
remedio absoluto. Esto les llevaba a la bsqueda de los remedios conocidos en el campo de la inmunologa: un anticuerpo eficaz que desarrollara y potenciara las defensas del
husped.
Gracias a la aportacin de investigadores como Pasteur
y Koch, que demostraron la teora de los grmenes como
causantes de las enfermedades, cada una por uno especfico,
surge la figura del bacterilogo alemn Paul Ehrlich, que
desarroll el campo de las tinciones hasta lo que ms tarde
va ser el mundo de la quimioterapia con la aparicin de
nuevos antibiticos como las sulfamidas y la penicilina.
Ehrlich naci en marzo de 1854 en Silesia (Alemania).
Recibi la mayor parte de su educacin en la Universidad
de Breslau, donde le fascinaron las propiedades de las tinciones, y despus en la de Estrasburgo. Fue estimulado en
el estudio de las relaciones entre los compuestos qumicos
y las clulas humanas por Weigert, famoso patlogo alemn,
primo de su madre, que introdujo las tcnicas de tincin
con anilina, producto muy importante en la industria alemana de aquel tiempo.
Dotado de un gran entusiasmo, con actitudes juveniles
y una imaginacin fantstica, fue capaz de mostrar con sus
primeros experimentos cmo determinados tintes pueden

ayudar en la identificacin de las clulas y la definicin de

su fina estructura. No cabe duda de que, hasta el final de su
vida, la mayor alegra de este hombre resida en contemplar
los ms brillantes colorantes y en prepararlos l mismo.
Aunque la opinin general de sus profesores era la de
mal estudiante, termin aprobando sus exmenes y complet sus estudios en la Universidad de Leipzig, gradundose en 1878 a la edad de 24 aos, y donde se doctor con
una tesis sobre la teora y prctica de la tincin histolgica.
Ms adelante dirigi el Hospital de la Caridad en Berln, y
all tuvo la oportunidad de continuar sus experimentos e innovar con diferentes tinciones biolgicas.
En sus primeras investigaciones tom azul de metileno,
su colorante favorito, y deposit un poco en la vena auricular de un conejo. Observ cmo se extenda la coloracin azul por todo el cuerpo del animal hasta que de pronto, misteriosamente, tena una especial apetencia por las clulas ganglionares del conejo. Descubri un colorante que
se fijaba de forma selectiva tan slo en un tejido de los muchos que tiene el organismo de un animal, por lo que lleg
a pensar que deba haber algn colorante que se fijase selectivamente a los microorganismos patgenos, tindolos
y destruyndolos, sin daar los tejidos humanos. A partir
de este momento comienza la bsqueda del remedio para
destruir el agente etiolgico de las enfermedades sin afectar al husped, la bsqueda de la Magischen Kuger, producto con toxicidad selectiva para los microorganismos.

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A partir de este hallazgo, Ehrlich defini las siguientes

condiciones que debera reunir una bala mgica: poseer
accin antimicrobiana, ser activa sobre los microorganismos a baja concentracin y presentar mnima toxicidad para el husped, y por tanto un alto ndice teraputico, as como no permitir el desarrollo de resistencias.
En 1890, Ehrlich se fue a trabajar con Koch al instituto
que ste diriga en Berln, donde estableci algunos de los
fundamentos iniciales de la inmunidad y la quimioterapia.
Ehrlich verta continuamente sobre Koch torrentes de cifras y experimentos para indicarle sus progresos: Puedo
trazar una curva que refleje el incremento de la inmunidad
en los ratones; es un experimento tan exacto como cualquier otro experimento fsico. Estaba dispuesto a dibujar
los grficos de sus teoras en cualquier lugar, como el suelo del laboratorio, su propia pechera o la de sus colegas que
no podan escapar. Al mismo tiempo, era el cientfico ms
exacto del mundo en sus experimentos, y esa exactitud le
ayud a fabricar la bala mgica. Prosegua sin parar con
sus experimentos y trabajos, buscando la exactitud. Insista
en que debe haber leyes matemticas que rijan el modo de
actuar de los venenos, vacunas y antitoxinas. Tal era su
imaginacin, que inventaba nuevas leyes para explicar los
fracasos que iban surgiendo en sus experimentos.
En aquella poca, Ehrlich desarroll su famosa teora
de la inmunidad de la cadena lateral, que estableca la base qumica para la especificidad de la respuesta inmunitaria. Sostuvo que las clulas presentaban en su superficie
cadenas laterales (molculas receptoras especficas), que
slo se unen a determinados grupos qumicos de las toxinas, y algunas de las cuales son liberadas a la sangre en forma de antitoxinas circulantes, lo que hoy llamamos anticuerpos. Esta teora inmunolgica es la que verdaderamente le supuso el reconocimiento cientfico de la poca, con
la obtencin, en 1908, del Premio Nobel de Fisiologa y
Medicina junto con el bacterilogo ruso lie Metchnikoff
en reconocimiento al trabajo en el terreno de la qumica inmunolgica. Con ello se inici una nueva etapa fructfera
en el desarrollo de la inmunologa.
Pero no slo eso, pues sus contribuciones fueron ms
all de las tinciones. Como resultado de su labor investigadora tambin estableci unas claras diferencias entre los
conceptos de inmunidad activa e inmunidad pasiva, analiz las diferencias morfolgicas entre linfocitos y leucocitos, estudi los mecanismos de transmisin de inmunidad
de la madre al feto y dej establecidas las bases del conocimiento de la inmunidad hereditaria, entre otras.
En pocos aos lleg a ser director de un laboratorio de
su propiedad, en 1896, llamado Real Instituto para la Investigacin y el Ensayo de Sueros, situado cerca de Berln,

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donde prosigui trabajando con sus colorantes. Pero pronto se traslad a Francfort-sur-Mein, ciudad cercana a las fbricas en que los qumicos ms expertos producan gamas
interminables de bellos colores, y lejos del mundillo cientfico de Berln. Adems de todo el empeo, segn Erhlich,
entre los ingredientes bsicos para fabricar una bala mgica se encuentran las cuatro G: Geld (dinero), Geduld (paciencia), Geshick (inteligencia) y Glck (suerte).
En el ao 1901 Ehrlich se document acerca de las investigaciones de Alphonse Laveran, descubridor del paludismo, el mismo que revel la tcnica que permita la transmisin de las enfermedades tripanosmicas a los animales
de experimentacin (ratas), manteniendo in vivo a los microorganismos, as como la utilizacin de arsnico para su
tratamiento, pero ninguno de ellos san por completo. ste
fue uno de los hechos que motiv a Ehrlich, con la colaboracin de un mdico japons llamado K. Siga, en 1902, a
emprender la bsqueda de la bala mgica. Probaron cerca de quinientos colorantes, y en 1903, cuando trabajaban
con unos colorantes benzopurnicos, decidieron alterar un
poco el colorante utilizado para su mejor disolucin en la
sangre de los animales de experimentacin, con lo que se
demostr la utilidad y escasa toxicidad del rojo-tripan.
Haban salvado un ratn!
En 1906 tuvo un golpe de suerte con su nombramiento
como director del Instituto Sller de Quimioterapia, un
centro muy bien financiado y equipado, que le permiti
avanzar en sus constantes experimentos. As, en su laboratorio, provisto de largas hileras de frascos con etiquetas,
otros manchados por el contenido del frasco, Ehrlich desarroll distintos ensayos con diferentes colorantes como el
azul tripan, el violeta afridol, el verde malaquita y la
tripanflavina. No obstante, al final se decidi por los
compuestos orgnicos arsenicales, descubriendo el atoxil
(sal sdica del cido arsenical), del que observ que se
poda modificar dando lugar a un nmero insospechado de
compuestos arsenicales sin estropear en absoluto la combinacin de benceno y arsnico.
En esta poca, el zologo alemn Schaudrin descubri
un pequeo y plido microorganismo con forma de sacacorchos, que llam Spirocheta pallidum (Treponema pallidum). Consigui demostrar que era el agente causal de una
enfermedad repugnante de la poca: la sfilis. Se trataba de
una enfermedad testimonio continuo de la perversin moral, y era considerada como un castigo divino. Los investigadores intentaban tratar a los enfermos con remedios tan
txicos que tenan resultados mucho peores que la propia
enfermedad. Ante estos hechos, Ehrlich tambin quiso contribuir con sus experimentos frente a este microorganismo
causante de la sfilis. De este modo, con sus constantes

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pruebas con los distintos colorantes, el 31 de agosto de 1909

lleg para Ehrlich el da ms importante de su vida: junto
con el cientfico japons Sahachiro Hata encontr su famoso preparado en el ensayo que haca el nmero 606, y
de ah que se llamase as, aunque su nombre cientfico era
clorhidrato de para-dioxi-meta-diamino-azobenzol. Result, con toda evidencia, que estos experimentos se pueden hacer frente a las espiroquetas inoculadas en un conejo, dando como resultado la destruccin absoluta e inmediata con una sola inyeccin. Ehrlich consigui fabricar su
bala mgica!
Como un alquimista consigui algo todava ms extrao: convirti una droga, el veneno favorito de los asesinos,
en una sustancia capaz de salvar vidas humanas. Obtuvo
un compuesto a partir del arsnico, que iba a hacer frente
al plido microorganismo cuyo ataque era el castigo al pecado, y cuya mordedura causa la sfilis. Para Ehrlich slo
se trataba de un instante de buena suerte frente a siete aos
de desgracias.
El mtodo de trabajo del 606 sirvi como base y modelo para la obtencin de nuevos compuestos. Es una de las
tcnicas que se emplean actualmente en la bsqueda de
nuevos antibiticos y compuestos por parte de la industria
farmacutica.
A partir de este descubrimiento se pas a ensayar en
otros animales de experimentacin (aves), y posteriormente en humanos, con muy buenos resultados. As, en 1910,
Ehrlich acudi al Congreso Cientfico de Koenigsberg, donde expuso los horrores que la sfilis haba producido en los
enfermos y su posterior curacin con una sola inyeccin

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del 606. Era milagroso! Con el tiempo Ehrlich denomin

a este compuesto salvarsn (el arsnico que salva). Se
trataba de un compuesto que mataba a las espiroquetas, pero en cambio no reaccionaba con el cuerpo humano y resultaba inocuo. De esto surgi el trmino toxicidad selectiva. Posteriormente, en 1914, incorpor un nuevo derivado desarrollado a partir de la unin del salvarsn con
aldehdo bisulfito sdico, el derivado 914, al que denomin
neosalvarsn, de similar eficacia y menor toxicidad.
El mundo cientfico de la poca era seguidor y entusiasta de la teoras de Erhlich, y as fue como asent el mtodo cientfico de la quimioterapia, con productos de sntesis proporcionados por la qumica orgnica que presentan
una toxicidad selectiva. Todo esto desencaden el descubrimiento de nuevos compuestos, como la penicilina por Alexander Fleming (en 1928) y las sulfamidas por Gerhard
Domagk (que se introdujeron en la teraputica antiinfecciosa en 1935). A stas siguieron otros importantes compuestos dotados de una potente actividad teraputica, como determinados antibiticos antifngicos, hormonas, anticoagulantes... La quimioterapia desbord ampliamente los lmites
de las enfermedades infecciosas y se ha ido extendiendo
progresivamente a todos los campos de la medicina.
BIBLIOGRAFA
Barbern, J., Garca Rodrguez, J.A., Gonzlez, J., Prieto, J. Historia de
los antimicrobianos. SCM, Madrid 2003.
Mann, J. The elusive magic bullet. The search for the perfect drug.
Oxford University Press, New York 1999.
Herrell, W.E. Clnica de la penicilina y otros agentes antibiticos.
Espasa-Calpe, Barcelona 1947.