SISTEMAS DISPERSOS

HOMOGNEOS:

SOLUCIONES
Dra. Mireia Oliva i Herrera

Conceptos y definiciones

Una solucin es un sistema homogneo y

monofsico que consta de dos o ms
componentes. El disolvente y el soluto.

La solubilidad de un soluto en un disolvente determinado,

es la concentracin de soluto en una disolucin saturada,
en presencia de soluto en exceso. Si fijamos las
condiciones de presin y temperatura la solubilidad es una
constante

De la solubilizacin de una sustancia

puede resultar:
a) Soluciones verdaderas, de molculas o
iones de tamao inferior a 1nm
b) Pseudosoluciones o soluciones coloidales.
El tamao de la partcula est entre 1nm y
0,5m.

Expresiones cualitativas de la solubilidad

de la farmacopea europea
Trmino descriptivo

Cantidad aproximada de disolvente

en volumen por una parte de
sustancia en peso

Muy soluble

Menos de una parte

Fcilmente soluble

De una a 10 partes

Soluble

De 10 a 30 partes

Bastante soluble

De 30 a 100 partes

Poco soluble

De 100 a 1.000 partes

Prcticamente insoluble

Mas de 10.000 partes

Expresiones de la solubilidad y de la concentracin

en disoluciones
Por ciento p/p % p/p

Porcentaje peso a peso (nmero de

gramos de soluto en 100 g. de disolucin)

Por ciento p/v %p/v

Porcentaje peso a volumen (nmero de

gramos de soluto en 100 ml. de
disolucin)

Molaridad M

Moles de soluto en 1.000 ml. de

disolucin

Molalidad m

Moles de soluto en 1.000 gramos de

disolvente

Fraccin molar X

Cociente entre el nmero de moles de

soluto y el nmero total de moles en la
disolucin.

Miliequivalentes mEq

1/1.000 de un equivalente, Eq. (un

equivalente es igual al peso molecular de
un tomo o radical dividido por su
valencia).

Etapas de un proceso de disolucin:

Podemos considerar el proceso de
disolucin en dos etapas. En la primera
el soluto debe vencer las fuerzas de
atraccin entre sus molculas para
poder cambiar su estado de agregacin y
extraer una de ellas y la segunda la
mezcla de esta con las molculas del
disolvente.

Si consideramos que el soluto es un

slido cristalino, en esta primera etapa
debemos considerar la fusin del slido y
por tanto hay que considerar las
variaciones de la entalpa y la entropa
del proceso de fusin. Si el soluto es un
lquido esta etapa no tiene lugar. Si el
soluto es un gas debemos considerar un
proceso de condensacin con los
consiguientes cambios de energa.

En la segunda etapa, proceso de

mezcla, las molculas de disolvente
deben crear cavidades, separarse,
donde se puedan situar las
molculas de soluto. Una vez se
sitan en estas cavidades se
produce la solvatacin del soluto por
las molculas del disolvente.

As pues la etapa de mezclado tiene una

primera contribucin endotrmica al
proceso (contribucin desfavorable) y
una segunda exotrmica (contribucin
favorable).

Para que el proceso sea espontneo la

variacin de la energa libre o energa de
Gibbs debe ser negativa.
Gs = Hs- T Ss
La energa libre de disolucin se relaciona
con la solubilidad
Gs = - RT ln X

PROCESO DE DISOLUCIN DE UN
SLIDO INICO

La entalpa de fusin es constante e

independiente del disolvente.
Es siempre positiva (desfavorable),
sin embargo es un proceso posible
porque hay un aumento de entropa
(aumento del desorden).

Soluciones ideales y reales

Las soluciones ideales son aquellas
que siguen las leyes de Raoult.
Presentan bajas concentraciones y la
naturaleza qumica del soluto y del
disolvente son semejantes.

La solubilidad ideal X de un soluto slido

a una temperatura T depende slo del
calor molar de fusin Hf y de la
temperatura de fusin del slido Tf.
ln X = - (Hf / R).(1 / T-1 / Tf)
Hf : calor molar de fusin J /mol
X : fraccin molar R : caloras / K mol
T : temperatura expresada en K

En las soluciones reales, X, la fraccin

molar que se disuelve depender de la
naturaleza qumica del soluto y del
disolvente, y de sus interacciones.
La ecuacin de Hildebrand es una
aproximacin
semicuantitativa
para
determinar la solubilidad de solutos no
polares

Ecuacin de Hildebrand
lnXr = lnXi+(Vsd/RT).(d-s)2
Xr ; Xi = fracciones molares reales e ideales
V = Volumen molar del soluto;
= fraccin de volumen del disolvente;
= parmetro de solubilidad (raiz cuadrada
de la densidad de energa cohesiva).

La fraccin de volumen del disolvente

se obtiene a partir de las fracciones
molares del soluto y del disolvente.
d=VdXd/(VdXd+VsXs)

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

SOLUBILIDAD
Temperatura:
En las disoluciones
endotrmicas un
aumento en la
temperatura aumenta la
solubilidad.
En las disoluciones
exotrmicas un aumento
en la temperatura
disminuye la solubilidad

Polaridad del slido y del lquido :

Los lquidos polares disuelven con facilidad los
slidos polares.
El
agua
disuelve
estructuras polares (slidos cristalinos),
tambin disuelve hidratos de carbono que
presenten un elevado nmero de funciones
polares (sacarosa).
Los lquidos apolares disuelven slidos
apolares. Los lquidos apolares son los que se
denominan disolventes orgnicos (benceno,
tetracloruro de carbono, aceites, parafinas
etc.).

La constante dielctrica () es una medida de

la polaridad del medio y se relaciona con la
capacidad del disolvente para separar iones
del soluto. A los valores de la constante
dielctrica que proporcionan una solubilidad
ptima, para un soluto determinado, se les
denomina requerimiento dielctrico (RD).
Existe un paralelismo entre la constante
dielctrica y el parmetro de solubilidad.

Influencia del pH:

La aplicacin de la ecuacin de HendersonHasselbach, permite determinar la solubilidad
de cada soluto en agua a un pH determinado,
siempre que se conozca el pKa y la solubilidad
de las especies no ionizadas.
Para cidos dbiles
pH-pKa = log [A-] / [AH]
Para bases dbiles
pH-pKa = log [BOH] / [B+]

Para los solutos anfteros, el punto

isoelctrico es aquel pH en que se
produce la mnima solubilidad.
El pH de ptima solubilidad no siempre
coincide con el pH de mxima
estabilidad.

FRMACOS DBILMENTE CIDOS

pH - pKa

Fraccin molar
aproximada, de
frmacos, en forma
ionizada

Solubilidad aproximada en
H2O

< -2

< 0,0099

INSOLUBLE

-1

0,09

INSOLUBLE

0,5

SOLUBLE A CONCENT.
BAJAS

O,91

SOLUBLE A CONENT.
MEDIAS

>2

0,99

SOLUBLE

FRMACOS DBILMENTE BSICOS

pH - pKa

Fraccin molar
aproximada, de
frmacos, en forma
ionizada

Solubilidad aproximada en
H2O

< -2

> 0,99

SOLUBLE

-1

0,91

SOLUBLE A CONENT.
MEDIA

0,5

SOLUBLE A CONCENT.
BAJAS

0,99

INSOLUBLE

>2

< 0,0099

INSOLUBLE

Polimorfismo:
A temperatura y presin constantes, la forma
polimrfica termodinmicamente ms estable
es la que posee menor energa libre, la menos
soluble y la que posee un punto de fusin ms
elevado.
Las formas metaestables, ms solubles, en un
perodo de tiempo ms o menos largo se
transforman en la forma estable, esto
produce la precipitacin del soluto.

Hidratos y solvatos: De forma general se

puede afirmar que los solvatos slidos son
menos solubles que el slido sin solvatar, en el
disolvente donde se forman los solvatos.
Las formas hidratadas son ms estables y
menos solubles que las formas anhidras.
Por el contrario, los solvatos son ms solubles
en agua que las formas no solvatadas, esto es
debido a que la energa libre de disolucin en
agua del disolvente unido al slido es
exotrmica y contribuye a disminuir la energa
libre de la disolucin.

Grado de cristalinidad: El estado energtico

de la forma amorfa es, generalmente, mayor
que el de la forma cristalina, por lo que esta
es termodinmicamente ms estable.
En consecuencia podemos afirmar que, en
general, las formas amorfas son ms solubles
que las cristalinas.
Se presenta el problema prctico de su
tendencia a recristalizar de forma espontnea
durante el almacenamiento.

Interacciones entre soluto y disolvente:

Estas interacciones se producen durante
el proceso de mezcla del soluto y el
disolvente y son responsables de los
efectos exotrmicos o endotrmicos y
por tanto de cambios de entropa que
pueden
resultar
favorables
o
desfavorables al proceso de disolucin,
aumentando
o
disminuyendo
la
solubilidad.

Las
interacciones
soluto-soluto
o
disolvente-disolvente
tienden
a
disminuir la solubilidad, mientras que las
interacciones
soluto-disolvente
la
incrementan.
Tipos de interacciones:
Fuerzas de van der Waals
Enlace de hidrgeno.

Efecto de los aditivos: La presencia de

electrolitos en la disolucin modifica la
solubilidad del soluto, muy acusadamente
si este no se ioniza. Esta modificacin
puede ser:
Incremento
de
la
solubilidad
(efecto salino positivo)
Disminucin de la solubilidad (efecto
salino negativo)

Otros aditivos son los azcares,

sorbitol, glucosa y sacarosa, que
mejoran
las
caractersticas
organolpticas de las soluciones, pero
pueden producir un efecto negativo en la
solubilidad

Estimacin terica de la solubilidad

Estimacin con solutos no polares en
disolventes no polares:
La aplicacin de la ecuacin de Hildebrand
produce resultados muy parecidos a los
prcticos.
lnXr = lnXi+(Vsd/RT).(d-s)2
Xr ; Xi = fracciones molares reales e ideales
V = Volumen molar del soluto; = fraccin de
volumen del disolvente; = parmetro de
solubilidad (raiz cuadrada de la densidad de
energa cohesiva).

 Estimacin de la solubilidad en agua a partir del

coeficiente de reparto:
Se utiliza frecuentemente el coeficiente de
reparto entre octanol (fase lipdica) y agua (fase
hidrfila). El soluto se distribuye entre las dos
fases hasta que las concentraciones en las dos
alcanzan el equilibrio
Kow= Co / Cw

Existe una relacin emprica entre la

solubilidad molar en agua, Sw, y el coeficiente
de reparto octanol / agua, Kw, el punto de
fusin (en grados centgrados), Tf, y la
entropa de fusin, Sf
log Sw = - [Sf (Tf-25) /2,303 RT] log Kow+0,8

 Estimacin de la solubilidad en mezclas

de disolventes:
Cuando
se
utilizan
mezclas
de
disolventes se puede aplicar la siguiente
frmula ( Bustamante):
n
ln X = Co + i=1Cin
siendo el parmetro de solubilidad de la
mezcla:
= ii

 Estimacin de la solubilidad de electrolitos

dbiles:
Aplicando la ecuacin de HendersonHasselbach y expresando la concentracin de
la forma ionizada en funcin de la solubilidad
total, S, y de la solubilidad que corresponde a
las no ionizadas, S0:
S = S0+ [A-] ; [A-] = S-S0
Tendremos la ecuacin para cidos dbiles:
pH pKa = log (S-S0 /S0)
y para bases dbiles:
pH pKa = log (S0 / S-S0)

 Estimacin de la solubilidad de electrolitos

fuertes:
La solubilidad de electrolitos fuertes poco
solubles en agua se puede calcular usando el
producto de solubilidad. El equilibrio entre el
exceso de slido no disuelto y los iones en
disolucin est regido por una constante
K = [A-] [B+] / [AB]slido
la concentracin del slido
considerar constante y por tanto
K = [A-] [B+]

se

puede

Solubilizacin de frmacos
Se puede considerar que un principio
activo que se disuelva en agua menos de
1 mg/ml en la zona de pH fisiolgico
puede
presentar
problemas
de
biodisponibilidad.
Existen
diversos
mtodos
para
aumentar la solubilidad de frmacos en
agua.

CODISOLVENTES: La solubilidad de un
electrolito dbil o de un soluto poco polar en
agua puede aumentar si se modifica la
polaridad del disolvente.
La polaridad del agua puede disminuir si se
mezcla con otros disolventes miscibles en ella
y con polaridad inferior. Estos disolventes que
se utilizan para aumentar la solubilidad en
agua se denominan codisolventes. A menudo se
observa que la solubilidad en la mezcla es
superior que la que se aprecia en cada uno de
los disolventes por separado.

La solubilidad de un frmaco es mxima

a una constante dielctrica (o parmetro
de solubilidad) determinada, por este
motivo las mezclas de disolventes son
efectivas,
ya
que
la
constante
dielctrica es un valor aditivo.
mezcla = i . Xi

SOLUBILIZACIN POR MEZCLA DE

DISOLVENTES
SOLUBILIDAD MXIMA
Constante
dielctrica

Mezcla de disolventes

Fenobarbital

48-53

50 H2O (80) + 50 Etanol (26)

40 H2O+50Propilenglicol(32)+10 Etanol
25 H2O + 50 Glicerina (43) + 25 Etanol

Digitoxina (1%)

40

46 Etanol + 40 Glicerina + 14 H2O

Lanatsido

75

10 Etanol + 90 H2O

Escilarina

72

6 Etanol + 15 Glicerina + c.s. de H2O

para 100 partes

Producto

FORMACIN DE COMPLEJOS:
Se puede aumentar la solubilidad aadiendo al
sistema una sustancia que forme un complejo
soluble con el soluto.
Los complejos pueden ser moleculares, las
fuerzas de atraccin entre sustrato y ligando
son dbiles (tipo Van der Waals) y permiten la
liberacin del frmaco con facilidad.
Las ciclodextrinas forman complejos de
inclusin.

Las ciclodextrinas son unidades de glucopiranosa

unidas que forman estructuras cclicas que simulan
cilindros vacos. La superficie interior del cilindro es
lipfila lo que permitir a solutos poco solubles en
agua acomodarse en su interior. La parte externa es
hidrfila y por ello muy soluble en agua.

SOLUBILIZACIN MICELAR:
Los
tensioactivos
son
agentes
solubilizantes.
Son molculas anfiflicas que a bajas
concentraciones existen como molculas
individuales. A partir de la llamada
concentracin micelar crtica (CMC), se
producen asociaciones orientadas de sus
molculas.

Estas asociaciones son las MICELAS, que

presentan sus partes lipfilas orientadas
hacia el interior y las partes hidrfilas hacia
el exterior , en contacto con el agua. Con esta
disposicin en el interior se pueden disponer
solutos lipfilos y de esta forma se produce
una pseudosolubilizacin micelar. Como ms
lipfilos sean los solutos se disponen ms en el
interior de la micela.

Formacin de micelas por encima de la

concentracin micelar crtica

Tensioactivo: molcula
anfiflica

Situacin del
soluto dentro
de las micelas

OTROS MTODOS:
Modificaciones moleculares
Introduccin de grupos polares
Formacin de sales hidrosolubles.
Transformacin de un cido dbil en
sal sdica. Formacin de sulfatos,
fosfatos o clorhidratos de bases
dbiles.