UNIVERSIDAD DE CIENCIAS MDICAS DE LA HABANA

CENTRO NACIONAL DE GENTICA MEDICA

Centro Colaborador de la OMS para el Desarrollo de Enfoques
Genticos en la Promocin de Salud.

PROPUESTA METODOLGICA DE
ASESORAMIENTO GENTICO
PRENATAL PARA LA ENFERMEDAD
DE WILSON.
TESIS PRESENTADA EN OPCIN AL TTULO
ACADMICO DE MASTER EN ASESORAMIENTO
GENTICO

Ciudad de la Habana
2012

.....

DEDICATORIA

A mi hija Andrea, mi gran tesoro.

A mi esposa Maribel, quien con su ayuda, amor y comprensin,
ha logrado darme el nimo y el optimismo que necesito.
A mis padres, por todo el amor y ayuda que me han dado.

AGRADECIMIENTOS
A mi tutora, Dra. Alicia Martnez de Santelices Cuervo, Especialista de primer
grado en gentica, quien con su labor orientadora, rigurosa y sistemtica
contribuy decisivamente en la culminacin exitosa de este trabajo.
A todos mis compaeros de grupo por ser un colectivo tan motivador y por los
momentos que hemos compartido durante este tiempo. Sin ellos no hubiera
sido igual.

RESUMEN
Se realiz una revisin bibliogrfica sobre los elementos tericos ms
relevantes de la enfermedad de Wilson, profundizando en su historia,
patogenia, manejo clnico, bases teraputicas y del asesoramiento gentico con
el objetivo de contribuir al perfeccionamiento de la atencin gentica especfica
en el caso de una pareja que solicit el diagnstico prenatal previo
consentimiento informado para decidir futuro del embarazo actual, debido a
haber tenido la experiencia de un hijo anterior fallecido por la enfermedad. Se
propone una metodologa de asesoramiento gentico, a travs de cinco
sesiones teniendo en cuenta los elementos bsicos que lo sustentan. Se
dise por escrito un documento informativo con el fin de alcanzar una mejor
comprensin de la informacin brindada la cual podr ser utilizada por
pacientes y familiares.

INDICE
INTRODUCCIN.................................................................................................1
OBJETIVO................................................................................................................2
REVISIN BIBLIOGRAFICA.....................................................................3
MATERIAL Y MTODO...............................................................................11
DESARROLLO...................................................................................................13
CONCLUSIONES..............................................................................................17
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS...................................................18

INTRODUCCIN
Las enfermedades genticas constituyen un amplio grupo entre las entidades
que afectan la edad peditrica y a los adultos; se conoce que el ser humano
tiene alrededor de 30000 a 40000 genes; debido a las alteraciones de stos
pueden producirse variados trastornos genticos. Uno de esos grupos
principales son los Errores Innatos del Metabolismo, de los que hasta la fecha
estn descritos ms de 350, la mayora poco comunes, en los que el organismo
es incapaz de metabolizar de manera normal los componentes de los
alimentos, generalmente son causados por defectos en las enzimas implicadas
en las vas bioqumicas que descomponen los mismos.1
La enfermedad de Wilson (E.W.) es una alteracin metablica que se produce
por el efecto txico de la acumulacin de cobre en prcticamente todos los
tejidos del organismo, especialmente en el hgado, el cerebro y la crnea. 2,3,4
Esta enfermedad tiene una distribucin mundial afectando todas las razas, con
una prevalencia que difiere en diferentes autores entre 1/30000 y 1/100000
nacidos vivos y una incidencia entre 15-39 por milln. La prevalencia de
heterocigotos se estima en 1/90.3.4
En Cuba es una entidad no frecuente, poco conocida por nuestra poblacin y
personal de salud, existen ms de 1000 pacientes con el diagnstico clnico y
bioqumico compatible con la E.W.; pero no se les ha realizado estudio
molecular, tampoco se cuenta test predictivo para la identificacin de portadores
o enfermos asintomticos, ni se les ofrece asesoramiento gentico a las familias
con algn miembro afectado.5
Conociendo que la E.W. con un diagnstico oportuno y tratamiento eficaz en la
mayora de los casos tendr un buen pronstico y teniendo en cuenta el
importante papel que le corresponde al asesor gentico, realizamos este
trabajo, encaminado a trazar una metodologa de asesoramiento gentico,
respetando la tica y siguiendo los principios bsicos establecidos.

OBJETIVO
Confeccionar una metodologa de asesoramiento gentico prenatal a una
pareja con riesgo de tener un hijo con la enfermedad de Wilson.

REVISIN BIBLIOGRAFICA
Breve Descripcin Histrica
En 1912 Samuel Alex Kinnier Wilson, neurlogo ingls, define la enfermedad de
Wilson (E.W.) como una degeneracin progresiva y familiar del ncleo lenticular
asociada a cirrosis heptica. No repar en el considerado signo cuasipatognomnico de la enfermedad, el anillo corneal descrito por Kayser en
1902.3 Hall en 1921 utiliz el termino de Degeneracin Hepatolenticular como se
le ha designado por mucho tiempo. La enfermedad fue asociada a la
acumulacin de cobre en hgado y cerebro en los aos 40 por Cummings. 6
Posteriormente el uso de un quelante del cobre, la D-penicilamina, por Walshe
en 1956, marc la primera pauta especfica del tratamiento. 3,7
Hoogenraad y Vanden Hamer (1983) describieron el uso de las sales de Zinc en
la teraputica de la enfermedad. 3 En el ao 1993, Petrukhin mapea, clona y
caracteriza genticamente la regin que contiene al gen de la E.W. Otro
hallazgo relevante ocurri en ese mismo ao cuando Bull y Tanzy de forma
independiente aislaron el mismo gen responsable de la entidad. 3 y un ao ms
tarde Petrukhin describe la organizacin genmica, el empalme alternativo y
predice la estructura y funcin del gen.3,8
En nuestro pas existe el antecedente de una investigacin desarrollada
1998 por Ha-Hao, quien estudi 10 familias cubanas y 33 alemanas, de los
cromosomas cubanos estudiados solo se encontraron mutaciones en uno
los alelos de tres cromosomas correspondientes a tres pacientes y el resto
las mutaciones no fueron detectadas.9

en
20
de
de

Definicin
La E.W. es un desorden gentico del metabolismo del cobre que se caracteriza
por su acumulacin progresiva, en prcticamente todos los tejidos del
organismo, especialmente a nivel heptico, cerebral y corneal, debido a una
deficiente excrecin biliar.2,3,4,6
Metabolismo de Cobre
La entrada de cobre al cuerpo humano se produce a travs de la dieta, es un
elemento esencial para la vida, el adulto contiene habitualmente 100mg de
cobre en el organismo. Los hbitos dietticos ejercen poca influencia en la
cantidad absorbida y la variacin entre individuos es poca. Pero el contenido
total corporal puede afectarse por cambios dietticos especficos y procesos
que inhiben su absorcin intestinal.2
Una vez absorbido en el tracto gastrointestinal a nivel del estmago y duodeno
aparece rpidamente en la circulacin portal unido a la albmina, transcuprena

y a aminocidos como la histidina los que posiblemente tienen un rol importante

en el transporte del metal a tejidos perifricos. Es rpidamente extrado de la
circulacin portal y aclarado por el hgado, rgano central para la homeostasis,
con gran capacidad para su almacenamiento y excrecin, la entrada a los
hepatocitos se produce por un sistema de transporte transmembranas para el
cobre unido a la albmina que impresiona un mecanismo de transporte
facilitado.10
En el hgado se establece el control del balance del cobre, que esta
determinado por la excrecin biolgica, luego la cantidad de este que aparece
en la bilis es directamente proporcional al contenido en el pool heptico, 2,11 Los
hepatocitos censan el estado del cobre en el citoplasma y regulan la excrecin
a la bilis dependiendo de la concentracin intracelular del metal. Existen dos
mecanismos de su transporte a la bilis: uno glutatin dependiente y uno ATP7B
dependiente, ATPasa transportadora de cobre codificada en el locus de la E.W.
La colestasis de cualquier causa impide la excrecin biliar de cobre. 2,12
Los estudios radioactivos indican que en 24 horas el 10% del cobre es
absorbido y aclarado por el hgado, aparece en el plasma incorporado a la
ceruloplasmina, reflejando la abundancia relativa de esta protena en plasma y
no su rol funcional en el transporte del cobre desde el hgado como se
evidencia en la homeostasis normal del cobre en la aceruloplasminemia. Esta
glicoprotena codificada en 3q23 q25, evoluciono por triplicacin en tandem
de genes ancestrales, es una metaloprotena que transporta ms del 95% del
cobre plasmtico y es sintetizada en los hepatocitos. 13
El cobre no tiene efecto en el rango de sntesis o secrecin de ceruloplasmina,
pero la no liberacin del metal al patrn secretor de los hepatocitos y el fallo
en la incorporacin del mismo para la sntesis de la ceruloplasmina, ocasiona la
secrecin de apoprotena que es rpidamente degradada en el plasma,
producindose disminucin marcada de ceruloplasmina en el suero de los
pacientes afectados.13
La concentracin de ceruloplamina en el suero es de 20 a 45 mg/dl. En el
neonato los niveles de ceruloplasmina y cobre se encuentran bajos, y la
concentracin de cobre heptico se encuentra elevada, por encima de 450
microgramos / gramos de peso seco; Alcaza los valores del adulto (menos de
50 microgramos / gramo) a los 6 meses. Este estado presumiblemente permite
al feto almacenar cobre heptico durante la gestacin, y a la vez hace imposible
el diagnstico bioqumico de la E.W. antes de los tres meses de edad. 14
Cuando la capacidad de almacenaje heptico de cobre es excedida,
generalmente a finales de la 1ra 2da dcada de la vida, se produce muerte
celular con liberacin de cobre libre no unido a ceruloplasmina al plasma,
hemlisis y deposicin tisular de cobre. En ese momento disminuye el cobre
heptico y aumenta en rin, sistema nervioso central y crnea, disminuye la
liberacin de cobre a la bilis, existe probable alteracin de la descarga lisosomal
del cobre a la bilis, y disminuye adems la sntesis de ceruloplasmina. 2,15
4

Patogenia
De lo anteriormente expuesto podemos inferir que los disturbios fundamentales
en esta enfermedad son: el fallo en el transporte de cobre al medio extracelular
por mutacin del genATP7B con disminucin del rango de incorporacin de
cobre a la ceruloplasmina y la disminucin en la excrecin biliar de este in de
un 20 a un 40%, como se mantiene su absorcin intestinal normal el balance es
positivo, provocando el acumulo en el interior de los hepatocitos donde se liga a
la metionina. Si bien el mecanismo fisiopatolgico es desconocido an, estudios
en el modelo animal por excelencia, la rata Long- Evans Cinnamon, apuntan
hacia una captacin lisosomal del complejo metalotioneina-cobre. Este sufre
una degradacin incompleta dentro del lisosoma formando un polmero
insoluble y rico en cobre activado. Este compuesto desencadena una
peroxidacin lipdica lisosomal que conduce a la necrosis celular.3,16
El cobre se libera a la sangre una vez desbordada la capacidad del hgado, los
valores de cobre libre aumentan mientras los niveles de cobre total disminuyen.
El cobre urinario se incrementa de forma progresiva, a partir de este momento
manteniendo un equilibrio entre la liberacin heptica y la excrecin urinaria. 2,3
Cuando los riones son incapaces de mantener este equilibrio se deposita en el
sistema nervioso central tras pasar la barrera hematoenceflica, inicialmente lo
hace en el rea pericapilar y en el interior de los astrocitos, dando lugar a una
perdida neuronal con degeneracin axonal y proliferacin de astrocitos
protoplsmicos. Afectar fundamentalmente los ganglios basales, pero tambin
se lesionan el tronco cerebral, la sustancia negra de sommering, los ncleos
cerebelosos, la sustancia blanca y las capas ms profundas del cortex
cerebral.2,3
Simultneamente se deposita en la crnea a nivel de la membrana de
Descemet (anillo de Kayser Fleischer), el cristalino (catarata en girasol), las
clulas tubulares renales (aminoaciduria y litiasis renal), y en el sistema seo
(artritis no inflamatoria).3,4
Con el estrs oxidativo aumenta el riesgo de cncer heptico, en 60% de
enfermos de Wilson, aumenta la expresin de sintetasas del xido ntrico
inducible en hgado, lo que sugiere que este es una fuente de estrs oxidativo
y concuerda con la hiptesis de que la generacin de especies del oxigeno,
nitrgeno y aldehidos insaturados de cobre aumentan en la E.W. y ocasionan
mutacin de p53.3
Manifestaciones clnicas

Si bien el defecto que permite la acumulacin de cobre, se halla presente

desde el nacimiento, los sntomas clnicos muestran un rango de edad desde
los tres aos a mayores de 50 aos, habindose recogido casos tempranos
como los 18 aos y tan tardos como los 61 aos.2,3,4
Se han descrito varias formas clnicas, 2,3,4,17clasificndose inicialmente la
enfermedad segn el rgano involucrado. Las formas hepticas presentes en el
50% de los pacientes aparecen entre los 5 y 33 aos, por lo que se le ha
denominado forma juvenil. La expresividad es muy variable, desde una mnima
alteracin de los niveles sricos de las transaminasas hasta la cirrosis
descompensada, incluyendo la hepatitis fulminante (en ocasiones la forma de
inicio). La forma neurolgica que es la forma de inicio en el 33% de los
afectados, junto con las formas psiquitricas se manifiestan entre los 14 y los 40
aos. Se correlacionan con lesiones anatmicas definidas. Tras la aplicacin de
mtodos estadsticos se han podido establecer tres grandes grupos, aunque se
presentan formas mixtas: Pseudoparkinsoniano(45%)", pseudosclerosis"(25%),
distonas(25%) y/o corea (10%). Las formas psiquitricas constituyen la forma
de inicio en un 10-20% de los casos. Abarcan desde leves alteraciones en la
ejecucin de labores habituales, conductas antisociales, sndromes ansiosos de
la personalidad, y esquizofrenia paranoide.4,17
Otras manifestaciones, iniciales o asociadas como el anillo de Kayser-Fleischer
que es una pigmentacin de color pardo-verduzco que se deposita en el limbo
corneal, a nivel de la membrana de Descemet. Est presente en ms del 90%
de las formas neurolgicas, y slo en un 55-70% de las hepticas
ocasionalmente se acompaa de la catarata en girasol, visible nicamente con
lmpara de hendidura (rara). Anemia hemoltica, manifestaciones
osteoarticulares afectan entre un 25-50% de los pacientes. Cursa como
osteopenia, condrocalcinosis, hiperlaxitud articular, artrosis y poliartritis no
inflamatoria, litiasis renal, hipoparatiroidismo, Sindrome de Fanconi secundario
a la afectacin de las clulas tubulares renales. 2,3,4
En pacientes heterocigotos por lo general no se desarrollan manifestaciones
clnicas de la enfermedad. La variabilidad de la enfermedad debe ser
considerada en cualquier disfuncin psiquitrica, neurolgica, heptica o de otro
sistema aqu mencionado y ante el cual no se vislumbre explicacin acertada. 2,4
Gentica
El tipo de herencia es autosmica recesiva, el gen de la E.W. tiene una
distribucin mundial, afectando todas las razas con una prevalencia reconocida
mundialmente de 1/30000 a 1/100000 nacidos vivos, pero en regiones como
Sardinia es de 1/5000 a 1/10000. La frecuencia del gen es de 0.56% y la
frecuencia de portador elevado de 1/90. 2,3,4,17
El gen ATP7B responsable se localiza en el cromosoma 13 (13q14.3-q21.1) con
una longitud aproximada de 80 Kb, con 21 exones que codifican un transcripto

de 7.5kb. Promotor rico en islotes GC cuyo sitio de inicio de transcripcin se

encuentra a 335 pb por delante del sitio de inicio de la traduccin. 3,4
La protena mutada es una beta-ATPasa polipeptdica transportadora de cobre
tipo P de 1411 aminocidos, protena de membrana que se encarga del
transporte forzado entre barreras que separan dos compartimentos que
contienen cobre. En la regin 5'flanqueante contiene 4 elementos de respuesta
a metales, en dicha regin contiene adems 6 secuencias MRE-Like
usualmente encontradas en los genes de metalotionena. Es una protena
integral de membrana y aparece en las clulas del hgado en 2 formas: 160Kda
(transgolgy) y 140Kda (mitocondria) esta debe haberse formado despus del
clivaje proteoltico en el extremo N-Terminal, tiene localizacin subcelular
inusual.18,19
Si aumenta el cobre la protena va del AG a compartimento vesicular
citoplasmatico, proceso reversible e independiente de la nueva sntesis
proteica, teniendo dos funciones: el transporte de cobre hacia el tracto
secretorio del hepatocito para la incorporacin a la ceruloplasmina y la
excrecin de este a la bilis la cual no es reabsorbible.
El trastorno en la funcin de la protena resulta en la acumulacin del cobre en
el citoplasma del hepatocito y finalmente necrosis celular, sobrecarga en el
plasma y toxicidad en tejidos extrahepticos. Existen mltiples referencias que
documentan la gran heterogeneidad allica de esta enfermedad con una alta
frecuencia de heterocigotos compuestos.3,4
Han sido detectadas ms de 200 mutaciones del gen ATP7B, las ms comunes
son la His1069Q responsable del 40% aproximadamente de los casos de la
poblacin Europea y la R778L la ms comn en Asia, ambas estn asociadas a
haplotipos cromosomicos especficos en una poblacin dada. 27
Han tratado de establecerse correlaciones genotipo/fenotipo, por ejemplo
mutaciones sin sentido, delecciones y duplicaciones, las cuales han predicho
como resultado un producto gnico ausente o truncado y que se asocian a un
comienzo ms temprano de enfermedad heptica, en contraste la H1069Q
generalmente resulta en cualquier sntoma neurolgico o heptico en
adolescentes.2,4
Otro reporte molecular de inters consiste en la relacin entre genotipo,
Apolipoproteinemia E 3/3 y E.W. Estudios realizados correlacin este genotipo
con un inicio ms tardo y cierto efecto neuroprotector, no as con la variacin
clnica de la enfermedad. A pesar de estas evidencias documentadas la
correlacin genotipo/fenotipo no ha sido totalmente corroborada. 2,3,4
Diagnstico
La mayor parte de los mdicos no estn listos para diagnosticar y tratar de
forma adecuada a los enfermos de Wilson, pues se trata de una entidad

infrecuente, y aunque hayan escuchado o estudiado acerca de ella

generalmente no han manejado caso alguno; es la precocidad del diagnstico
lo que permitira la instauracin de un tratamiento en etapas tempranas de la
vida previniendo el dao tisular correspondiente. 3,4,5
La metodologa de estudio se basa en tres aspectos fundamentales: datos
clnicos, exmenes de laboratorio bioqumico y diagnstico molecular. Desde el
punto de vista clnico, el dao heptico comienza a producirse tan
tempranamente como los tres o cuatros aos, pero se manifiesta generalmente
varios aos despus. La sintomatologa suele ser la de una enfermedad
heptica, trastornos del movimiento por dao neurolgico y alteraciones
psiquitricas. Diversos trabajos apuntan crticamente hacia la sensibilidad y
especificidad de los criterios clnicos, es vital un alto ndice de sospecha y por
supuesto pensar en la posibilidad de que la enfermedad est presente. 2,3,4,20,21,22
Debe tenerse en cuenta que no todos los enfermos tienen una clnica
neurolgica acompaante o un anillo de Kayser Fleischer, y que este puede
estar presente en otras patologas. Los valores de la ceruloplasmina pueden
encontrarse dentro del rango bajo de la normalidad y no siempre el cobre
heptico est aumentado. As ningn test permite de forma nica, el diagnstico
de la E.W. en ausencia de una clnica compatible aceptndose la presencia
simultnea del anillo de Kayser Fleischer y valores bajos de ceruloplasmina
como diagnstico de esta enfermedad. Para los casos que en no se dan estas
circunstancias existen otras pruebas complementarias. 3,4,22
Pueden ser determinados los niveles de cobre srico, ceruloplasmina, excrecin
urinaria de cobre en 24 horas, determinacin de cobre heptico. El cobre srico
es dominado por la ceruloplasmina que contiene aprximadamente el 90% de
este encontrndose disminuido, siendo la fraccin libre (no ligado a protena) la
que est elevada, se utiliza fundamentalmente para ver la eficacia del
tratamiento.4
La ceruloplasmina est disminuida en el 95% de los enfermos, ha de tenerse en
cuenta que se encuentra disminuida tambin en la enfermedad de Menkes, 2 las
enteropatias, los estados de malnutricin, las hepatopatas crnicas y en los
heterocigticos para el gen de la E.W. Puede ser normal en el 5% de pacientes
con sntomas neurolgicos y en el 40% con sintomatologa heptica. Esta
protena puede elevarse debido a la utilizacin de anticonceptivos orales,
terapia hormonal esteroidea y a procesos inflamatorios como enfermedades o
cncer. Incluso en la E.W. puede presentar valores mayores a los esperados
debido a inflamacin heptica aportando evidencias en contra del diagnstico. 3,4
La excrecin urinaria de cobre en 24 horas es un examen bioqumico que se
indica para el ajuste inicial del tratamiento y para comprobar el cumplimiento de
la medicacin. Al determinar el cobre heptico, el mismo se encuentra elevado
en un 90% pudiendo ser normal en un 10%, esto se achaca a la presencia de
cirrosis o secundaria a retraccin hepatocelular lo que origina grandes
desproporciones tisulares en la muestra de biopsia. 3,4
8

Puede ser til el estudio de la resonancia magntica nuclear, en los que se

encuentran las alteraciones en el 60 - 100% de las formas neurolgicas y en el
19% de las formas asintomticas.23 El uso de la medicina nuclear, se ha
introducido recientemente mediante la realizacin de pruebas isotpicas en el
intento de descubrir su utilidad en el diagnstico como en la comprensin de la
fisiopatologa de la lesin dentro de ella la Tomografa de Emisin de Fotn
nico, pudiera llegar a ser una herramienta pronstica o de seguimiento y la
Tomografa de Emisin de Positrones usada en el conocimiento de la
fisiopatologa ms que como medio diagnstico.24
El estudio histolgico mediante biopsia heptica permite conocer el estado de
afectacin heptica, marcador final del pronstico vital de la enfermedad. La
exploracin oftalmolgica siendo uno de los puntos diagnsticos de la
enfermedad la aparicin del anillo de Kayser Fleischer de color verde pardusco,
se localiza justo en el limbo corneal.2,3,4
Estudios de gentica molecular permiten el diagnstico certero que resulta muy
complejo por la larga regin codificadora del genATP7B y la gran cantidad de
mutaciones descritas. No obstante, si al caracterizar se lograra identificarlas
mutaciones ms frecuentes de forma tal que un nmero determinado de ellas
represente aproximadamente el 90% de las mutaciones existentes en esa
poblacin, es factible la realizacin de estudios moleculares con fines
diagnsticos y test predictivos a los miembros de las familias afectadas, as
como ofrecimiento de asesoramiento gentico; teniendo en cuenta los
elementos bsicos que lo sustentan.3,4,25
El diagnstico diferencial de las formas hepticas se realiza con todas las
causas de hepatopatas y las formas neurolgicas deben diferenciarse de los
sndromes parkinsonianos, los trastornos cerebelosos, la distona, la discinecia
tarda y la corea.2,4
El diagnstico presintomtico se realiza en el mundo mediante la combinacin
de las tcnicas anteriores. El diagnstico prenatal se realiza a las 9 semanas
por biopsia de las vellosidades corinicas y la amniocentesis entre las 15 y 19
semanas de gestacin, tiene un riesgo de aborto de un 1% 3,4
Bases Teraputicas
El uso de la D- penicilamina por Walshe en 1956 marc la primera pauta del
tratamiento, pero la clave para un tratamiento exitoso reside en el diagnstico
precoz, lo que permitir instaurar un tratamiento farmacolgico temprano
evitando dao tisular por el acmulo de cobre.
Como cada paciente tiene sus propias caractersticas que lo hacen diferente a
los dems no se puede plantear un patrn nico inicial de tratamiento sino que
se debe planificar de forma individualizada y cuidadosa, as en el paciente
asintomtico se procede a utilizar las sales de Zinc, en las formas neurolgicas

se asociara al Zinc el Tetratiomolibdato o en su defecto la D-penicilinamina; en

caso de forma neurolgica severa se podra aadir Dimercaprol. 3,26
Actualmente no existe una indicacin para mantener una dieta estricta baja en
cobre dada la capacidad de los frmacos actuales, de eliminar el exceso de
cobre, sin embargo conviene avisar cules son para no abusar de ellos. Los
alimentos ricos en cobre son: frutos secos, mariscos, championes, chocolate,
hgado, gelatina, soja, hongos y legumbres. 2,3,4
La D- penicilamina es el patrn de referencia para todo nuevo frmaco en la
E.W. acta como quelante reductor eliminando el cobre por la orina. Es capaz
de producir numerosas y severas reacciones medicamentosas adversas 4 y si se
administra cuando la enfermedad debuta con la forma de presentacin
neurolgica, los pacientes sufren un empeoramiento irreversible en un 50% de
los casos, al remover cobre desde el hgado hacia el torrente sanguneo e
incrementar el cobre cerebral temporalmente. Actualmente se considera su uso
en aquellos pacientes que aguardan para ser trasplantados, la dosis es 1 gr.
por da dividido en tres o cuatro dosis, se presenta en cpsulas de 250 mg y
debe acompaarse de piridoxina 25 mg ya que es un antagonista del mismo. 2,4
Se han usado otros agentes quelantes como el Trientene(Trietileno-TetraminoDihidrocloruro) utiliza la va urinaria para la eliminacin del cobre. Produce un
balance negativo algo menor que el anterior. Se usa poco como terapia inicial.
Puede desencadenar una anemia sideroblstica, en monoterapia o asociada a
las sales de Zinc.3,4
Las sales de Zinc tienen un mecanismo de accin mediante la induccin de la
sntesis intestinal de la metalotioneina, que dada su gran afinidad por el cobre
mantiene este secuestrado dentro del citoplasma del enterocito eliminndose
por las heces con el recambio celular de la mucosa intestinal. Genera un
balance negativo del cobre que obliga a la utilizacin de los depsitos
corporales de forma indirecta.2,3,4
El Tetratiomolibdato acta formando un complejo molecular con el cobre y
protenas, su objetivo vara segn la pauta de administracin. Si se administra
en las comidas forma un complejo no absorbible con el cobre en la dieta y si se
administra entre comidas se absorbe a travs de la mucosa intestinal formando
un complejo con el cobre y la albmina srica. 4
El trasplante heptico como medida teraputica debe considerarse slo en
pacientes que se presentan con falla heptica fulminante asociada con
hemlisis e hipercupremia o en pacientes con cirrosis avanzada e insuficiencia
heptica que no responden a tratamiento quelante. Proporciona al paciente un
hgado capaz de eliminar por la va biliar el exceso de cobre en el organismo
por lo que la medicacin no es necesaria. El anillo corneal desaparecer de
forma total en unos aos.3,
Durante el embarazo si tiene tratamiento no debe discontinuarlo, ni en la
lactancia, se recomienda el empleo de Zinc o Trientene. De 18 mujeres
10

seguidas durante 26 embarazos tratadas con Zinc solo se reportaron 2

anomalas fetales que pueden ocurrir en la poblacin general; un defecto
cardaco y una microcefalia. En esos dos casos el control del cobre fue muy
ajustado, lo cual no debe ocurrir pues la deficiencia de cobre es definitivamente
teratognica, si el cobre urinario de la gestante se encuentra por debajo de 40
50 microgramos en 24 horas, debe reconsiderarse la dosis de Zinc. Ha de
prestarse atencin a los suplementos vitamnicos y minerales, la mayora de
los cuales contienen de 1 a 2 mg de cobre, que las pacientes no deben de
consumir.27

MATERIAL Y MTODO
Se realiz una revisin bibliogrfica actualizada de la enfermedad de Wilson en
libros, sitios especializados de la red informtica [ INFOMED- INTERNET] la
cual sirvi de base para proponer una metodologa de asesoramiento gentico
(AG) prenatal en un caso hipottico de esta enfermedad.
Caso clnico hipottico.
Se trata de una pareja formada por una mujer de 30 aos con un embarazo de
11 semanas y un hombre de 34 aos, los cuales conocan por estudios
moleculares realizados que eran portadores de mutaciones para la enfermedad
de Wilson y que tenan como antecedente el haber tenido un hijo previo que
falleci hace alrededor de 2 aos por patologa heptica provocada por esta
enfermedad, nos refirieron que hay consanguinidad entre los mismos pues son
primos hermanos y no se recogen antecedentes de ninguna otra enfermedad
gentica.
Acudieron a la consulta de AG solicitando ayuda, para conocer la posibilidad de
tener un hijo solo si haba certeza de que fuera a ser sano.
A travs de la entrevista se obtuvo una informacin detallada sobre la
problemtica gentica que estaban enfrentando y el estado emocional que
estaban presentando. Se procedi a conformar el rbol genealgico, el cual
qued conformado de la siguiente forma:

11

RBOL GENEALGICO
I:1

II:1

I:2

II:1

II:2

II:1

II:1

II:3

III:1

III:2

III:3

III:4

III:5

IV:1

IV:2

Diseo del asesoramiento gentico

Se prepar la metodologa para el AG prenatal de esta familia, realizndose el
mismo a travs de cinco sesiones de consulta basados en los elementos
bsicos del asesoramiento gentico. En funcin de la claridad de la informacin
para que esta fuera comprendida por ellos, siendo la entrevista el mtodo
bsico de trabajo utilizado, en una consulta que cont con la privacidad y los
medios necesarios para la misma, integrada por el Genetista Clnico, el Asesor
Gentico y la Enfermera.
Primera sesin
Confeccionar una Historia Clnica Gentica exhaustiva en la que se incluya el
rbol genealgico.
Recolectar toda la informacin posible sobre la historia natural de la
enfermedad del nio fallecido, as como estudios que se le realizaron para la
emisin del diagnstico definitivo.
Brindar informacin sobre la enfermedad, riesgo de recurrencia en la futura
descendencia y explicacin sobre el patrn de herencia.
Orientar la prxima consulta
Segunda Sesin
Brindar informacin sobre el proceder diagnstico.
Orientar sobre la toma de decisin.
Brindar apoyo psicolgico.
Orientar prxima reconsulta.
Tercera Sesin
Diferenciar seguimiento segn decisin de la pareja.
Indicar estudio prenatal previo consentimiento informado.
12

 Ofrecer apoyo psicolgico.

Sugerir para la prxima consulta la participacin de algn familiar interesado.
Cuarta Sesin
Dar resultado del diagnstico prenatal.
Seguir apoyando psicolgicamente a esta familia.
Orientar la prxima consulta.
Quinta Sesin
Diferenciar el seguimiento segn decisin de la pareja.
Brindar apoyo psicolgico.
Evaluar satisfaccin por el servicio brindado.
Ofrecimiento de seguimiento para decidir conducta reproductiva futura.

DESARROLLO
El asesoramiento gentico es una de las etapas en la atencin integral de la
salud del paciente y la familia afectada por problemas genticos, surgido como
una estrategia de los servicios de gentica, con el objetivo de facilitar la
comprensin de los mecanismos causales, enfrentar sus consecuencias
mdicas y sociales y tomar las mejores decisiones para enfrentarlas.
Con los avances en el campo de la gentica y las tcnicas de diagnstico de
estas enfermedades se han presentado nuevas opciones para un anlisis ms
especfico de los riesgos, de la informacin y el seguimiento de los pacientes,
pero es de vital importancia explorar las experiencias, respuestas emocionales,
objetivos, creencias religiosas, cultura, recursos, dinmicas familiares y estilos
de afrontamientos como parte integral del asesoramiento gentico.
El principal objetivo de esta metodologa es lograr que el proceso de
comunicacin entre el asesor y la familia sea bidireccional y como premisa
principal esta comunicacin debe ser efectiva, para ello se requiere de
suficiente tiempo y adecuada privacidad, lenguaje claro y sencillo, de fcil
interpretacin que pueda apoyarse en instrumentos esenciales (diagramas,
escritos, grficos o ilustraciones); se trata de un proceso activo, de adquisicin

13

de conocimientos que les permita reconocer, analizar y reflexionar sobre sus

condiciones de vida lo que, al final lleva a la transformacin y al cambio.
Metodolgicamente este proceso se divide en cuatro elementos bsicos:
diagnstico, estimacin del riesgo, comunicacin y apoyo o basamento
estrechamente interrelacionados entre s y a continuacin, se expone una
propuesta diseada para una situacin particular que ha sido el objeto de
nuestro trabajo
Primera Sesin
La pareja fue recibida por la enfermera, se invit a pasar, se les brind una
bienvenida cordial ponindonos de pie y presentndonos, hablamos de temas
de la vida cotidiana, interesndonos en cmo se sentan y cmo estaba el
desarrollo del embarazo, logrando establecer la necesaria comunicacin y
empata.
Posteriormente indagamos acerca del motivo por el cual asistan a la consulta y
plantearon su inters en conocer si su futura descendencia estara afectada por
esta enfermedad, ya que no queran que le fuera a pasar las mismas
situaciones que al nio anterior, por lo que se dirigieron a su Consultorio del
Mdico de la Familia y solicitaron informacin al respecto, all fueron orientados
que deban asistir a nuestra consulta.
Posteriormente continuamos el interrogatorio e indagamos acerca de la
existencia de estudios que avalasen el diagnstico referido (la paciente nos
mostr estudio anatomopatolgico y molecular del fallecido y el estudio
molecular de la pareja).
Por todo esto conocimos que ambos posean algn nivel de informacin sobre
la enfermedad, posteriormente indagamos sobre la historia natural de la misma,
antecedentes familiares y comprobamos que anteriormente en su familia no
exista ningn caso con esta enfermedad, realizamos el rbol genealgico que
constituye la representacin grfica de la familia, el cual nos orient hacia el
modo de herencia recesiva presente en este caso. Con toda esta informacin
confeccionamos la Historia Clnica Gentica.
Se les explic que el hecho de tener o no un hijo afectado, no era culpa de
ellos, sino que se deba a un problema biolgico y que nadie poda decidir
sobre ello.
Recogimos a travs de la entrevista preocupaciones, dudas y creencias de la
pareja, as como sus expectativas sobre nuestro encuentro.
Les explicamos a ambos que la enfermedad de Wilson (E.W.) es provocada
por el acmulo de cobre en diferentes regiones del cuerpo fundamentalmente
en el cerebro, el hgado y la crnea debido a una deficiente excrecin biliar
teniendo un efecto txico sobre los mismos que pueden aparecer los sntomas
clnicos en un rango de edad desde los 3 aos a mayores de 50 aos , se
14

les ofreci una descripcin de las manifestaciones clnicas, evolucin ,

pronstico, tratamiento y se les hizo nfasis en que con un diagnstico precoz
y tratamiento oportuno podra vivir toda la vida sin complicaciones importantes.
Se les habl sobre el patrn de herencia y la estimacin del riesgo siendo
importante darlo en cifras, porcientos probabilidades y clasificarlo en:
1. Alto mayor igual al 15%.
2. Moderado entre el 15-5%.
3. Bajo menor igual 5%.
Les explicamos que ambos son portadores de la E.W. como lo demuestran los
resultados de las pruebas moleculares que traen, por lo tanto, pueden
transmitirlo a su descendencia. Tanto varones como hembras pueden estar
afectados. El riesgo de tener hijos enfermos por ser ambos portadores es de
un 25% 1:4 para cada embarazo. La probabilidad de tener un hijo sano si
ambos padres son portadores es de 25% 1:4 y de que su hijo sea
portador sano es del 50% 2:4.
Se les brind informacin breve acerca del diagnstico prenatal, con vistas a
tratar este tema en la prxima sesin con mayor amplitud. Dimos material
Informativo-Educativo [Anexo 1].
Se inform sobre el horario de consulta y las personas con que podan contar
dentro del equipo ante cualquier necesidad o duda que se les presentara.
Una vez brindada toda esta informacin, decidimos dar por terminada la sesin
brindndoles apoyo psicolgico e invitndolos a que reflexionaran acerca de
todo lo explicado, que consultaran con otros familiares y los citamos para la
prxima consulta.
Segunda Sesin
Se recibi a la pareja en consulta y se invit a sentarse, se les pregunt sobre
su estado de nimo, nos percatamos de que estaban interesados en obtener
mayor informacin sobre el estudio prenatal pues de ello dependa la decisin
que tomaran en el futuro del presente embarazo; a pesar de que esta es una
opcin que eligen muchos padres con alto riesgo de tener un hijo con un
desorden hereditario importante, no as en la E.W. que es una enfermedad
con tratamiento y larga expectativa de vida.
Decidimos aportar los datos concernientes al proceder llamado amniocentesis;
consistente en el estudio del lquido amnitico, el cual se aspira entre 25-30cc
puncionando el abdomen bajo control ultrasonogrfico que permite adems
confirmar la edad gestacional, vitalidad del feto y localizacin de la placenta.
Esta normalmente se realiza entre las 15-19 semanas de embarazo. El
resultado puede demorar entre 10 das y 3 semanas, con la posibilidad de
que sea necesario repetir el proceder, este estudio no est exento de riesgos,

15

ya que se reporta la posibilidad de sepsis ovular, prdida de lquido y aborto

en 1 de cada 100 embarazos, pero a su vez les brinda la oportunidad de
conocer si la futura descendencia estar o no afectada.
La toma de decisiones en el embarazo es muy estresante, en ella estn
involucrados muchos aspectos psicolgicos, por ello se les explic que la
toma de decisin de realizarse o no el estudio debera ser analizado
cuidadosamente, que tomaran toda la informacin brindada por nosotros y
llegaran a un consenso para que la conducta que tomaran en un futuro la
consideraran como la ms acertada.
Concluimos la sesin brindndole apoyo psicolgico, estableciendo vnculos y
motivaciones pues de esta forma se sentiran ms seguros, disminuyendo su
ansiedad y depresin, aumentando su autoestima sin engaarlos ni dndoles
falsas esperanzas, respetando la decisin tomada. Se citaron para la prxima
semana.
Tercera Sesin
Luego de una bienvenida cordial y afectuosa, de intercambiar ideas sobre la
vida cotidiana, comenzamos explorando si la pareja entendi todo lo que se le
haba dicho, y cual sera su decisin. Nos informaron su deseo de realizarse el
estudio prenatal, estando muy preocupados por los resultados de este
proceder, se les brind apoyo psicolgico explicndoles que sabamos que les
asaltaran dudas y temores referidos al posible diagnstico positivo, pero que
deban tener presente que siempre seran bien atendidos y que se les
proporcionara toda la informacin y los recursos disponibles. Se les entreg el
consentimiento informado para su evaluacin y anlisis antes de tomar una
decisin. [anexo 2]
Se concluy la sesin citndolos
prenatal en tres semanas.

para

dar el resultado

del diagnstico

Cuarta Sesin
La misma se efectu cuando asistieron a la consulta con gran ansiedad por
conocer el resultado del estudio prenatal. Se manej lo mejor posible el caso
auxilindonos del psiclogo debido a las consecuencias que tendran que
enfrentar y la decisin que tomaran. Se les dio el resultado del diagnstico
prenatal informndoles que tena las dos mutaciones y que sera afectado por
la enfermedad. La respuesta emocional no fue positiva generando una gran
depresin. Se les brind apoyo psicolgico ante esta situacin estresante
donde estaban involucrados muchos aspectos psicolgicos. Se program la
prxima consulta.
Quinta Sesin
Ambos acudieron a la consulta acompaados por sus padres respectivos, la
decisin tomada fue la de interrumpir el embarazo pues no estaban dispuestos
16

a arriesgarse a perder otro nio a pesar de tener toda la informacin existente.

Les informamos que la interrupcin se realiza por dos mtodos entre las 20 y
26 semanas los mismos son: el Rivanol la Microcesrea, la cual se emplea
solo en mujeres con antecedentes de cesrea cuando falle el otro proceder.
Precisamos la comprensin de la necesidad de no abandonar sus proyectos
personales y de pareja, ya que lo ocurrido resulta un cambio importante en sus
vidas, pero el hecho de constituir una pareja
de riesgo no significa
necesariamente una repercusin negativa ya que existe en un futuro la
posibilidad de tener un hijo no afectado.
Transmitimos que este asesoramiento gentico no era solo vlido para el
presente, sino que los ayudara para toda la vida, quedando la puerta abierta
para ellos y que volviesen una vez realizada la interrupcin para decidir
conducta reproductiva futura.

CONCLUSIONES
1. La metodologa para el Asesoramiento Gentico Prenatal confeccionada
result un instrumento eficaz para la comprensin, aceptacin de los
riesgos y permiti la toma de decisiones ante el presente embarazo.

2. El documento Informativo / educativo entregado a los asesorados fue til

para contribuir al conocimiento de la enfermedad y la aceptacin del
Asesoramiento Gentico.

17

18

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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21

Anexo # 1/.
Centro Nacional de Gentica Mdica
Material Informativo-Educativo sobre la enfermedad de Wilson para
pacientes y familiares

.Qu es la
enfermedad de
Wilson?

Cules
son
sus
manifestaciones
clnicas y en que
rganos repercuten
ms comnmente?

Es una enfermedad hereditaria en

la que las personas tiene una
excrecin deficitaria de cobre por
la bilis. Lo que provoca la
acumulacin de ste con un
efecto txico en los diferentes
rganos y tejidos del cuerpo.

Se han descrito varias formas

clnicas, lo que hace que no se
presente de la misma manera en
todas las personas, generalmente
los pacientes pueden experimentar
enfermedad heptica (malestar
general, fatiga, prdida progresiva
del
apetito)
y
as
mismo
perturbaciones
psiquitricas
(cambios depresivos, conductas
antisociales,
ansiedad,
alteraciones en la ejecucin de
labores
habituales,
etc.),
y
neurolgicos (como trastornos del
movimiento,
temblor,
incoordinacin motora).

Cmo se transmite
la enfermedad y a
que edad aparece?
La enfermedad se hereda cuando
ambos padres son portadores del
gen que la origina, aunque no
hayan
desarrollado
el
padecimiento. Aparece a cualquier
edad,
habitualmente
en
la
adolescencia y tambin alrededor
de la tercera dcada de la vida, no
tiene predileccin por ningn sexo
o raza.

.Cmo
diagnstica?

se

Se basa en tres aspectos

fundamentales:
caractersticas
clnicas, estudios bioqumicos y
anlisis de las alteraciones
existentes en el ADN o material
gentico. Se puede realizar antes
del nacimiento mediante estudios
del liquido amnitico y posterior al
nacimiento, mediante estudios en
sangre, orina etc.

Cul
es
la
posibilidad de que
se repita?
Para cada embarazo cuando
ambos padres son portadores el
riesgo es de un 25% de que sea
enfermo, 50% portador y un 25%
de que sea sano.

22

Tiene
cura
tratamiento?

El tratamiento ha evolucionado en
nuestros das con respecto al
pasado, se cuenta con varios
medicamentos que contribuyen a
la eliminacin de cobre en exceso,
evitando as el efecto txico que
produce en el organismo. El
tratamiento es de por vida y la
clave del mismo radica en
establecer
el
diagnstico
oportunamente.

Realizarse estudios
para el diagnstico prenatal.

Valorar los mtodos

adecuados de reproduccin
asistida como la inseminacin
artificial
heterloga
(con
donacin
de
semen)
y
donacin de vulos.

- No tener hijos.
- Adopcin.

Cules son
las
opciones
reproductivas
de
una
pareja
portadora de esta
enfermedad?
-

Aceptar el riesgo de
tener
hijos
enfermos,
portadores o sanos.

23

Anexo #2/.

CENTRO NACIONAL DE GENTICA MDICA

CENTRO COLABORADOR DE LA OMS PARA EL DESARROLLO
DE ENFOQUES GENTICOS EN LA PROMOCIN DE SALUD.

Consentimiento Informado Para Estudios Diagnsticos.

Yo,-------------------------------------------------------------------------, asisto voluntariamente

a los servicios de gentica para solicitar estudios genticos relacionados con la
Enfermedad de Wilson para mi. Conociendo que el diagnstico de la enfermedad
se basa en tres aspectos fundamentales: caractersticas clnicas, estudios
bioqumicos y anlisis de las alteraciones existentes en el ADN o material
gentico.
Para este ltimo es necesaria la extraccin de lquido amnitico el cual se aspira
entre 25 30 cc puncionando el abdomen bajo tcnicas ultrasonogrficas que
permiten confirmar la edad gestacional, vitalidad del feto y localizar la placenta. Se
realiza entre las 15-19 semanas de embarazo. No est exenta de riesgos, ya que
este proceder puede conllevar a perdida del embarazo, infeccin o perdida de
liquido amnitico.
Una vez analizada la muestra de ADN, procedimiento que puede demorar entre 10
das y 3 semanas, pueden obtenerse diferentes resultados:

Resultar no informativo, debido a la gran variabilidad del gen y la

complejidad del estudio.

Resultar informativo: Sano, portador o enfermo.

En cualquier caso dichos resultados son confidenciales y se me darn a conocer

personalmente, autorizo al Dr. Laureano A. Ferrero Yero. y a la Dra. Alicia Martnez
de Santelices Cuervo a utilizarlos solamente con fines diagnsticos.
consentimiento firmando a continuacin:
Firma:-------------------------------------------------.
Fecha:-------------------------------------------------.
Testigo:------------------------------------------------.