Revista de Cincias

Farmacuticas
Bsica e Aplicada

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2011;32(1):55-62

ISSN 1808-4532

Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences

Controle estatstico de processo univariado:

monitoramento da produo de comprimidos
de dipirona
Lima, A.A.N.1; Silva, J.L.1; Severo, A.A.L.1; Soares Sobrinho, J.L.1; Silva, K.E.R.1; Rolim, L.A.1; Lima, J.R.1;
Lima, L.G.2; Rolim Neto, P.J.1*
Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos LTM, Departamento de Cincias Farmacuticas,
Universidade Federal de Pernambuco UFPE. Recife, Brasil.
2
Laboratrio Farmacutico do Estado de Pernambuco S/A LAFEPE. Recife, Brasil.

Recebido 23/04/2010 / Aceito 03/12/2010

RESUMO

INTRODUO

Investigou-se, atravs de histogramas e cartas de controle

X e S, a ferramenta do Controle Estatstico de Processo
(CEP) univariado e os parmetros fsicos dureza,
peso mdio e friabilidade da produo de dez lotes de
dipirona sdica comprimidos. Por sua complexidade e
influncia no processo, a etapa de granulao de cada
lote foi concomitantemente caracterizada atravs
de determinaes de densidade bruta, densidade
compactada, ndice de compressibilidade e fator
de Hausner, alm dos ngulos de repouso, tempos
de escoamento e reparties granulomtricas. As
caracterizaes dos granulados serviram como base
na investigao da possvel influncia da etapa de
granulao como uma das provveis causas que
poderiam levar o processo a se apresentar fora de
controle estatstico. Os resultados da caracterizao
indicaram certa uniformidade entre os granulados, o
que pode significar que no h ligao aparente entre
a etapa de granulao e a falta de controle estatstico
do processo, demonstrada na avaliao das cartas
de controle. Na medida em que permitiu uma maior
compreenso do processo, o CEP univariado mostrou
sua importncia no monitoramento da produo de
comprimidos.
Palavras-chave: Controle Estatstico de Processo
univariado. Monitoramento da produo. Indstria
farmacutica. Validao.

O Controle Estatstico de Processo (CEP) pode

ser descrito como um conjunto de ferramentas de
monitoramento on-line da qualidade. Com tais ferramentas,
consegue-se uma descrio detalhada do comportamento
do processo, identificando sua variabilidade e
possibilitando seu controle ao longo do tempo, atravs
da coleta continuada de dados e da anlise e bloqueio de
possveis causas (Lima, et al. 2006). Segundo Alencar
(2007), no CEP univariado cada varivel ou caracterstica
de qualidade plotada em grficos de controle separados.
O processo de fabricao de comprimidos de dipirona
realizado atravs da granulao por via mida, motivo
pelo qual foi escolhido para ser analisado estatisticamente,
devido s suas vrias etapas, como granulao, calibrao
do granulado e secagem em estufa, entre outras. Essas
diversas etapas crticas do processo exigem um mximo de
controle em muitos fatores, como temperatura, tamanho dos
grnulos e umidade do ambiente, fatores estes que podem
ser visualizados no diagrama de Ishikawa (Montgomery,
2004) (Figura 1). Esse diagrama uma das ferramentas
que auxiliam no CEP, pois relaciona causa e efeito. Com
ele, mquinas, ambiente, operadores e outros fatores
extrnsecos, que so determinantes na reprodutibilidade de
um processo, tambm podem ser alvo de maior ateno.
Na aplicao do CEP (Controle Estatstico de Processo),
diversas metodologias so usadas para entender, modelar
e reduzir a variabilidade de um processo industrial durante
todo seu perodo (Fournier, et al., 2006). Atravs do CEP,
processos so controlados efetuando-se medies de
variveis de interesse em pontos espaados no tempo e
registrando-se os resultados em cartas de controle (grficos
de controle), podendo assim avaliar possveis desvios de
fabricao, determinando provveis problemas e tentando
gerar possveis solues (Lima, et al., 2006; Antony &
Taner, 2003).

Autor correspondente: Pedro Jos Rolim Neto - Laboratrio de Tecnologia

dos Medicamentos - Departamento de Cincias Farmacuticas
Universidade Federal de Pernambuco, UFPE - Av. Prof. Arthur de S, s/
n - Cidade Universitria - CEP.50740-521 - Recife - PE, Brasil - telefone
/fax: (81) 3272-1383 - e-mail: pedro.rolim@pq.cnpq.br

Anlise da produo de dipirona comprimidos atravs do CEP

Processo

Friabilidade
Condies
Ambientais

Mquinas &
Equipamentos

Lote
Dureza

Fora de Compresso

Desintegrao
Temperatura

Modelo

Peso

Umidade

Velocidade

Excipientes
Fabricante
Supervisores

Pessoal

Validao

Granulometria

Operadores

Metodologia

Teor
Distribuidor
Insumos

Eficcia
Teraputica

Analista
Controle de
Qualidade

Figura 1. Diagrama de Ishikawa para produo de comprimidos.

comum monitorar tanto o valor mdio das

variveis quanto a sua variabilidade, sendo o controle da
mdia do processo usualmente feito atravs do grfico de
controle para mdias ou grfico de . A variabilidade do
processo pode ser monitorada tanto atravs do grfico de
controle para o desvio padro, chamado grfico S, como
pelo grfico para a amplitude, chamado grfico R. Segundo
Montgomery (2004), a diferena bsica entre os grficos
S e R que o primeiro, no o segundo, se aplica a casos
em que o nmero de amostras moderadamente grande.
Exemplificando melhor a funo de cada grfico, observase que, atravs do grfico de , monitora-se a variabilidade
entre amostras e, atravs do grfico de S, monitora-se a
variabilidade dentro da amostra. As cartas de controle
clssicas, tambm conhecidas como cartas de controle
de Shewhart, so grficos temporais que apresentam os
valores de medio da varivel de interesse no eixo vertical
e os pontos no tempo em que as medies so efetuadas no
eixo horizontal, bem como so interpretados em funo de
linhas horizontais, chamados de limite superior de controle
(LSC), linha mdia (LM) e limite inferior de controle
(LIC), dados pelas equaes [1], [2] e [3] para o grfico da
mdia e [4], [5], e [6] para o grfico dos desvios (Alencar,
et al., 2005).

onde a mdia das mdias do processo, o

desvio padro mdio do processo (dado, respectivamente,
pelas equaes [7], [8] e [9]), n o tamanho da amostra,
C4, B3 e B4 so fatores tabulados que dependem do n e m
o nmero de pontos utilizados na construo do grfico de
controle (Montgomery, 2004).

Observa-se, a partir das equaes acima, que tanto os

limites do grfico de controle da mdia como os limites do
grfico de controle dos desvios dependem da variabilidade
do processo representada por
O objetivo deste trabalho foi utilizar o CEP
univariado atravs de ferramentas como carta X, carta S
e histogramas e, juntamente com a caracterizao de uma
etapa crtica (etapa de granulao), gerar uma melhor
compreenso do processo de produo de comprimidos,
demonstrando a aplicabilidade do CEP univariado.
MATERIAL E MTODOS
O produto estudado (comprimidos com dipirona)
contm, alm do frmaco dipirona (Mcassab), os
excipientes amido de milho (Idealfarma), estearato de

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Anlise da produo de dipirona comprimidos atravs do CEP

magnsio (Blanver) e talco magnesita (Valderqumica).

A tabela 1 apresenta as especificaes do produto acabado.
Tabela 1. Especificaes utilizadas nos registros dos lotes.
Parmetros Especificaes
Peso mdio 560 mg 5%
Dureza Mn 5 kgf (5 a 12 kgf*)
Friabilidade Mx 1,5
* Especificao utilizada no tratamento estatstico.

O medicamento obtido por mtodo de granulao

via mida, em lotes de 336 Kg (600.000 unidades).
Nenhuma alterao foi realizada no processo de produo
j existente, que composto pelas seguintes etapas e
equipamentos:
Mistura I - ocorreu a mistura da matria-prima
dipirona com o amido de milho por 40 minutos no
misturador tipo V, marca Lawes, com capacidade para 1000
L;
Gelatinizao do amido - a mistura de amido e
gua foi aquecida temperatura de 80 C sob agitao em
amassadeira tipo sigma, marca Lawes, com capacidade
para 200 L;
Molhagem - nessa etapa, ocorreu a mistura do
amido gelatinizado, temperatura de 40C, com amido
e dipirona sdica por cerca de dez minutos, utilizando-se
a amassadeira tipo sigma, marca Lawes, com capacidade
para 200 L.
Granulao - a massa mida da mistura foi
adicionada em granulador oscilante, com malha perfurada
3 mm, marca Lawes;
Secagem - em estufa de secagem com ar circulante,
dois compartimentos com capacidade para quinze bandejas
cada (marca Lawes) e temperatura mdia de 50 C.
Calibrao - em granulador oscilante da marca
Lawes, com malha perfurada 2 mm;
Mistura II - ocorreu a adio de lubrificantes
estearato de magnsio e talco magnesita em misturador tipo
V, marca Lawes, com capacidade para 1000 L total;
Compresso - foi executada em mquinas
compressoras rotativas, Lawes PSC 25/2000 e PSC
50/2000 com 25 e 50 punes respectivamente. Utilizaramse punes plano liso, de 13 mm, da marca Neuberger.
Embalagem primria - em mquina envelopadeira
dupla de marca Fabrisul em laminado de alumnio.
Foram analisados dez lotes do comprimido de
dipirona, utilizando como fonte de informao registros
feitos pelo acompanhamento direto. Foram avaliados o
granulado e tambm a forma farmacutica final comprimidos,
sendo estes ltimos avaliados estatisticamente por meio do
software WinCEP Plus 3.
Para as anlises realizadas com o granulado
preparado para compresso (caracterizao do granulado),
foram utilizados os seguintes aparelhos: Tap dansity
(marca Varian) para determinao da densidade bruta
e compactada; Balana digital semianaltica (marca
Denver, modelo APX-3202); Funil padronizado (Figura.2)
para determinao do tempo de escoamento e ngulo de
repouso; Tamisador completo (marca Bertel) para anlise
de repartio granulomtrica.

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Figura 2. Funil padronizado para determinao do tempo de

escoamento e ngulo de repouso.

Determinao da granulometria dos granulados

A determinao da granulometria (tamanho
e distribuio de partculas) foi realizada seguindo a
metodologia prevista na Farmacopeia Brasileira (4a. ed.). O
procedimento foi desenvolvido no tamisador, empregandose tamises padronizados superpostos, partindo-se do maior
dimetro (malha 850 m) ao menor (< 75 m). Uma
amostra de 100,0 g foi colocada no tamis de maior malha
e submetida tamisao por 30 minutos. Aps aplicao
da metodologia prevista, foram realizados os clculos
para a determinao da homogeneidade das partculas
representantes de cada lote (Wanczinski, et al., 2002).
Determinao das densidades bruta e de compactao
Estes ensaios seguiram metodologia proposta por
Guo (1985), em que amostras de 100,0 g, representando
diferentes lotes, foram colocadas em provetas previamente
pesadas. O granulado foi submetido a 500 quedas,
segundo norma DIN 53194. As densidades bruta (db) e
de compactao (dc) foram calculadas pelas equaes
(Hegedus, et al. 2007) [10] e [11]:
db = Ma
Vc

[10]

dc = Ma
Vc

Determinao do fator de Hausner,

compressibilidade e compactabilidade

[11]

ndice

de

As
amostras
utilizadas
no
experimento
anterior determinaram o fator de Hausner, ndice
de compressibilidade e compactabilidade, conforme
metodologia referendada por Guo A (Guo, 1985). O fator
de Hausner foi determinado atravs do quociente entre as
densidades de compactao e bruta, conforme equao [12]
abaixo:

FH = dc
db

[12]

57

Anlise da produo de dipirona comprimidos atravs do CEP

Os materiais com razo de Hausner inferior a

1,25 so facilmente compressveis, ao contrrio dos que
apresentam valor superior. O ndice de compressibilidade
(IC) foi determinado segundo a equao [13]:
IC = dc - db
dc

[13]

Onde: dc: densidade de compactao (g/cm3); db:

densidade bruta (g/cm3).
Em regra, os materiais cujo ndice de
compressibilidade (IC) for inferior a 15% apresentam boas
caractersticas de compresso, ao contrrio dos produtos
em que aquele valor superior a 25% (Guo, 1985). A
compactabilidade (C) foi calculada atravs da diferena
entre os volumes aps 10 (V10) e 500 quedas (V500) em
volume de compactao, conforme a equao abaixo [14],
utilizando-se aproximadamente 30,0 g; os resultados foram
extrapolados para massa de 100,0g, obtendo-se os volumes
(mL) aps 10 e 500 quedas.
C =V10 V500

[14]

Para os testes feitos com os comprimidos, foram

utilizadas as metodologias descritas pela Farmacopeia
Brasileira 4 ed (1988), e os aparelhos utilizados foram:
Balana analtica da marca Bioprecisa, modelo FA2104N
(peso mdio); durmetro da marca Venkel, modelo VK200
(dureza); friabilmetro da marca Priss List (friabilidade).
Determinao do peso mdio
Usando faixa de tolerncia de 5% para comprimidos
com peso mdio acima de 250,0 mg, Foram pesados,
individualmente, 20 comprimidos, determinando-se assim
o peso mdio.
Determinao da dureza
A determinao da dureza dos comprimidos, em
anlise, foi realizada em durmetro, o qual mede o grau

de fora necessria para quebr-los. A dureza mnima,

estabelecida em Farmacopeia para comprimidos, de 3 Kgf.
Internamente, no LAFEPE, adota-se para o comprimido de
dipirona 5 Kgf como especificao mnima e 12 kgf como
especificao mxima. Utilizaram-se 20 comprimidos em
cada determinao.
Determinao da friabilidade
Seguindo procedimento previsto na 4a edio da
Farmacopeia Brasileira (1988), pesaram-se, exatamente,
20 unidades de comprimidos, os quais foram submetidos
ao de um friabilmetro. Aps cem rotaes, durante
cinco minutos, foram novamente pesados. A diferena
entre o peso inicial e final representou a friabilidade, em
funo da percentagem de p perdido. O valor aceitvel
deve ser inferior a 1,5% do peso estabelecido.
Amostragem para construo das Cartas de controle
Para as cartas de controle dos parmetros peso
mdio e dureza, foram realizadas 10 amostragens de cada
um dos dez lotes, totalizando 100 amostragens. Para as
cartas de controle do parmetro friabilidade, foi realizada
uma amostragem de cada lote, totalizando dez amostragens.
RESULTADOS
Caracterizao do granulado
Os resultados de ngulo de repouso (40) e tempo
de escoamento menor que 10 s, alm dos resultados de
Fator de Hausner (FH) e ndice de compresibilidade (IC),
calculados a partir da densidade compactada e densidade
bruta, esto demonstrados na tabela 2. Com relao
repartio granulomtrica, todos os valores encontrados
nas anlises esto representados na tabela 3.
Pde-se notar na Tabela 2 e Figura 4 que os valores
de ngulo de repouso dos granulados, para todos os lotes
estudados, foram menores que 40. O valor do Fator de
Hausner, para todos os lotes, foi abaixo de 1,25. Apenas o

Tabela 2. Resultados da anlise do fluxo e densidade do granulado de dipirona.

Lote

Tempo de escoamento (s)

ngulo de repouso
()

Densidade bruta
(g/cm3)

Densidade compactada
(g/cm3)

Fator de Hausner

ndice de Compressibilidade
%

7041473

2,63

22,4

0,656

0,753

1,15

12,88

7041474

2,5

22,84

0,653

0,763

1,17

14,42

7041475

3,1

25,29

0,66

0,756

1,15

12,70

7041476

2,68

21,15

0,68

0,773

1,14

12,03

7041477

2,83

22,15

0,656

0,743

1,13

11,71

7041478

2,58

22,62

0,646

0,743

1,15

13,06

7041479

2,4

22,88

0,603

0,683

1,13

11,71

7041480

2,52

26,15

0,626

0,743

1,19

15,75

7041481

2,73

25,08

0,606

0,686

1,13

11,66

7041482

2,72

21,15

0,656

0,69

1,05

14,93

Mdia

2,67

23,17

0,64

0,73

1,14

13,09

0,20

1,74

0,02

0,03

0,04

1,47

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Anlise da produo de dipirona comprimidos atravs do CEP

granulado do lote 7041480 teve ndice de compressibilidade maior que 15 (15,75); os demais apresentaram ndices menores
que 15.
Tabela 3. Resultados da distribuio granulomtrica dos lotes analisados.
Malha

Lote

Mdia

23,49

21,48

3,09

23,99

23,48

24,14

1,50

22,84

22,53

23,19

0,85

10,55

12,23

12,09

12,76

1,91

9,69

6,17

7,61

8,18

8,14

1,37

2,48

1,54

2,75

2,43

2,27

0,44

9,08

5,31

8,03

7,99

8,54

1,93

7041473

7041474

7041475

7041476

7041477

7041478

7041479

7041480

7041481

7041482

850

21,20

19,05

25,24

22,20

18,56

18,21

17,87

26,82

22,20

500

25,46

24,63

22,65

23,99

23,71

23,36

22,51

27,62

250

22,25

22,82

23,23

22,84

24,17

24,73

24,10

22,36

150

11,00

11,95

12,05

12,23

17,07

14,14

14,27

90

6,75

7,77

7,59

7,61

10,64

9,37

75

1,50

2,17

2,29

2,75

2,51

2,26

<75

11,81

11,63

7,33

8,03

8,30

7,94

Figura 3. Representao grfica da distribuio granulomtrica dos lotes analisados.

Figura 4. Representao grfica da anlise de fluxo e densidade do granulado de dipirona.

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Anlise da produo de dipirona comprimidos atravs do CEP

Avaliao do peso mdio dos comprimidos

A Figura 5 representa os resultados.

Figura 5. Carta X, S e histograma do peso mdio dos comprimidos.

Na figura 5, apresentam-se as cartas de controle

para as mdias e o desvio padro dos comprimidos dos
dez lotes estudados. Nos grficos, esto representados 100
pontos, referentes a cada uma das dez amostragens feitas
para cada um dos lotes. Observa-se que a mdia geral
do processo de 564,29 mg, um pouco acima do valor
nominal de especificao (560 mg), portanto levemente
descentralizada. O desvio padro mdio do processo foi

de 6,88 mg. Os pontos 34 a 38 chamam ateno, pois so

reproduzidos tanto no grfico das mdias do peso mdio
como no da dureza.
Avaliao da dureza dos comprimidos
A Figura 6 demonstra a variao da dureza entre os
lotes produzidos.

Figura 6. Carta X, S e histograma da dureza dos comprimidos.

Observou-se diversos pontos fora dos limites e com

linhas de tendncia no processo em diversos pontos. O
mesmo reproduzido na anlise de , o qual demonstrou
aleatoriedade nos resultados, mas com diversos pontos fora
de controle. No histograma se v a mdia descentralizada,
mais prxima do LIE (Limite Inferior de Especificao).

60

Avaliao da friabilidade dos comprimidos

A Figura 7 demonstra a variao da friabilidade
entre os lotes investigados.
Observamos um processo fora de controle
estatstico, apesar da especificao farmacopeica, em que o

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Anlise da produo de dipirona comprimidos atravs do CEP

limite mximo de 1,5%, o que bem superior aos valores fora dos limites de controle gerados pelos resultados estatsticos.
A carta S tambm demonstrou pontos fora dos limites de controle e de forma bem desordenada. O histograma mostrou um
processo com resultados descentralizados dos limites de especificao.

Figura 7. Carta X, S e histograma da friabilidade dos comprimidos.

DISCUSSO
Este trabalho teve como objetivo a aplicao
do CEP univariado no monitoramento da produo de
comprimidos de dipirona no Laboratrio Farmacutico
do Estado de Pernambuco S/A LAFEPE (Recife-PE,
Brasil). Concomitantemente, na busca de identificao
e entendimento das causas que poderiam levar
instabilidade do processo, realizou-se anlises mais ntimas
(caracterizao) de uma etapa considerada crtica no
processo (etapa de granulao).
A caracterizao da etapa de granulao empregou
diversas tcnicas reconhecidas (Guo, 1985; Farmacopeia,
1988), que indicaram que os granulados dos lotes
analisados apresentaram certa uniformidade de distribuio
granulomtrica (Farmacopeia, 1988). Notou-se que a
proporo de distribuio dos granulados entre as diferentes
malhas se manteve relativamente constante (Figura 3). Os
valores de ngulo de repouso dos granulados menores que 40
para todos os lotes estudados significam que os granulados
apresentaram um bom fluxo (Prista, 1995). Os valores
do Fator de Hausner, abaixo de 1,25, em todos os lotes,
significam, segundo Guo (1985), que todos os granulados
estudados apresentaram uma boa compressibilidade. Os
ndices de compressibilidade, inferiores a 15 na grande
maioria dos lotes (com exceo apenas do lote 7041480),
ratifica, segundo Guo (1985), as boas caractersticas de
compresso dos granulados. Diante das boas caractersticas
tecnolgicas apresentadas pelos granulados, permite-se a
hiptese de que a etapa de granulao no foi determinante
para que o processo se apresentasse fora de controle
estatstico e que provavelmente outros fatores, como
operadores e/ou equipamentos, devem ser averiguados
como responsveis.

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2011;32(1):55-62

Na avaliao do peso mdio, da dureza e da

friabilidade dos compridos, os grficos revelaram pontos
fora dos limites de controle, o que sugere uma situao
de processo fora de controle estatstico. Segundo Alencar
(2005), para um processo ser considerado estatisticamente
estvel, os pontos nos grficos de controle deveriam
distribuir-se aleatoriamente em torno da linha mdia sem
que haja padres estranhos, como tendncias crescentes ou
decrescentes, ciclos, estratificaes ou misturas e pontos
fora dos limites de controle. Todos os pontos fora de controle
alertam para que sejam feitas investigaes no sentido da
identificao das causas e definir quais aes devero ser
tomadas dentro do processo. O fato de os pontos 34 e 38,
na avaliao do peso mdio, terem sido reproduzidos tanto
no grfico das mdias do peso mdio como no da dureza,
sugere-se uma provvel ligao entre os fenmenos, visto
que o aumento brusco do peso mdio para uma mesma
condio de ajuste do equipamento de compresso poderia
causar, consequentemente, um aumento na dureza do
comprimido. Essa correlao poder ser investigada melhor
no futuro. Particularmente na avaliao da dureza, em que
se percebe no histograma uma mdia com tendncia ao LIE,
a centralizao da mdia aumentaria a probabilidade de se
produzir unidades dentro das especificaes (Montgomery,
2004). No caso especial da friabilidade, em que no existe
um LIE, a descentralizao da mdia em direo oposta ao
LSC significa que os resultados se aproximam de 0%, o que
pode ser favorvel.
Por fim, a anlise estatstica atravs do CEP
permitiu a revelao de dados em informaes de produo
e, portanto, o aproveitamento eficaz desta na medida em
que possibilitou uma maior compreenso do processo e sua
correlao com etapa crtica para consequentes estratgias
de atuao corretiva na busca da melhoria contnua.

61

Anlise da produo de dipirona comprimidos atravs do CEP

ABSTRACT
Univariate Statistical Process Control: monitoring the
production of dipyrone tablets
In this study, by means of histograms and and s
control charts, the production control tool, univariate
Statistical Process Control (SPC), was assessed for
monitoring the physical variables hardness, weight and
friability during the production of ten batches of sodium
dipyrone tablets. In view of its complexity and influence
on the process, the granulation step was concurrently
characterized by determining the gross density,
compacted density, compressibility index and Hausner
factor, plus the angle of repose, flow time and particle
size distributions of each batch. The properties of the
granules were used as a basis for testing the hypothesis
that the granulation step is probably the cause when
the process runs out of statistical control. The results
of the characterization indicated a degree of uniformity
among the granules, which may mean that the lack of
statistical process control demonstrated in the control
charts does not arise from the granulation step. To the
extent that it enabled a greater understanding of the
process, univariate SCP proved its importance in the
monitoring of tablet production.
Keywords: Univariate Statistical Process Control.
Production
monitoring.
Pharmaceutical
industry.
Validation.
REFERNCIAS

Alencar JRB, Souza Jnior MB, Rolim Neto PJ, Lopes

CE. Uso de controle estatstico de processo para avaliao
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