Neurogenesis, plasticidad celular y cognicin: El impacto de las

clulas madres en el cerebro adulto y envejecido Una pequea

revisin.
Sebastien Couillard-Despres, Bernhard Iglseder, Ludwig Aigner
Instituto de medicina regenerativa molecular, y departamente de geriatra, Clinica
Christian Doppler, Paracelsus Medical University Salzburg, Salzburgo, Austria.

Palabras Clave:
Envejecimiento, Celulas madre neuronales, Neurogenesis, Hipocampo, Cognicion,
Aprendizaje.

Abstract
El hipocampo es una estructura equipada con un alto grado de flexibilidad y
adaptacin. A diferencia de la mayora de las estructuras del sistema
nervioso central adulto, el hipocampo puede contar con una forma de
plasticidad conocida como neurogenesis. El continuo suministro de nuevas
neuronas derivadas de las clulas madre neuronales adultas, parece facilitar
la ejecucin de tareas que dependen del hipocampo, donde una reduccin
o un bloqueo de la neurogenesis estn asociados con disfunciones
cognitivas. Sin embargo es importante destacar, que aunque la
neurogenesis en el hipocampo se mantiene durante toda la vida, sus niveles
disminuyen de manera constante con el envejecimiento. A pesar de algunas
evidencias en animales de edades similares, en donde los niveles de
neurogenesis y el desemepeo en el aprendizaje parecen estar
estrechamente asociados, estos dos parmetros parecen no estar
directamente emparejados (se entiende mejor como relacionados) cuando se
comparan individuos de varios grupos de edad. Componentes adicionales, y
en particular la experiencia, parecen jugar roles fundamentales en las
funciones del hipocampo. En esta revisin, especulamos acerca del impacto
en la modulacin de los niveles de neurogenesis en el desempeo cognitivo,
poniendo en perspectiva estudios recientes en la poblacin humana
envejecida y en modelos envejecidos de roedores. (Modulacin en los niveles de
neurogenesis y sus efectos en el desempeo cognitivo, es decir los niveles de neurogenesis cuando se
modulan generan efectos en el desempeo cognitivo)

Neurogenesis en el cerebro adulto

La deteccin de la neurogenesis en el sistema nervioso central humano fue
recibida con mucho entusiasmo. Se predijo que en futuro cercano las clulas
madre neuronales podran ser la base para el reemplazo celular y para las
terapias regenerativas para el cerebro enfermo o para la mejora de la
funcin cognitiva durante el envejecimiento. Sin embargo varias cuestiones
permanecen intactas, en particular, preguntas relacionadas con la
naturaleza y la funcin fisiolgica de estas clulas madres. Ms an, su
mantenimiento, relevancia y funciones en el curso del envejecimiento
todava suscitan preguntas. Aunque la presencia de las clulas madre
neuronales adultas ha sido sugerida para el sistema nervioso central de
todos los mamferos, su identidad in vivo, aun queda por decifrarse. Hay

algunos obstculos principales para su identificacin, por ejemplo, la falta

de marcadores especficos para las clulas madres y el estado de reposo
(quiescente) en el cual las clulas madre se mantienen la mayor parte del
tiempo. No obstante, en roedores y humanos las clulas madre neuronales
estn constitutivamente activas en dos regiones especificas del sistema
nervioso central adulto, llamadas el revestimiento subgranulas del giro
dentado, y las regiones subventriculares de los ventrculos laterales (figura
1). Bajo condiciones fisiolgicas, las clulas madre proliferan en estas dos
regiones para dar origen a progenitores celulares (tambin llamados
precursores celulares), los cuales se diferencian de manera predominante
en nuevas neuronas. Sin embargo, nosotros en conjunto con otros
investigadores hemos demostrado, que estas clulas multipotenciales
pueden (las que pueden generar clulas de su misma capa o linaje embrionario), en adicin a
las neuronas, generar tambin astrocitos y oligodendrocitos.

Figura 1. Localizacion del hipocampo en el cerebro humano (a) y en el

cerebro roedor (b). Dentro de a se muestra las subregiones himpocampales:
La capa celular granular del giro dentado (DG) and la capa celular piramidal
de CA1 a CA2. Dentro de b se muestra la deteccin inmunohistologica de
neuronas recientemente generadas (flechas apuntando a DCX-expressing
cells) in en la capa granular celular (Nucelos contrateidos con DAPI).
La neurogenesis es un proceso modulado por diversos factores moleculares
y fisiolgicos. Por ejemplo, molculas especificas como el factor de
crecimiento (growth factor) VEGF, el cual puede promover la neurogenesis.
De manera similar, la intensificacin de la actividad fsica voluntaria y la
exposicin a ambientes con una riqueza particular han mostrado estimular
significativamente la neurogenesis. Por otro lado un declive dramtico en la
velocidad/ritmo de la neurogenesis ocurre a lo largo del envejecimiento o
puede ser inducido por estrs intenso. Como la funcin de la neurogenesis
adulta no ha sido decifrada todava, solo se puede especular sobre el
impacto de las modulaciones en la neurogenesis.
Es importante sealar que las estructuras en las cuales las nuevas neuronas
se integran, son tambin sitios activos de apoptosis neuronal (apoptosis =
muerte celular programada). Al origen de estos perfiles apoptoticos, est el
hecho de que solo una fraccin de las nuevas neuronas generadas se
integran y sobreviven. En adicin a esto, las neuronas residentes tambin

pueden llevar a cabo apoptosis y ser reemplazadas por las neuronas

nuevas, dando lugar asi a un continuo cambio y reemplazo en las regiones
neurogenicas (regiones donde ocurre la neurogenesis). Por lo tanto, el
balance bajo condiciones fisiolgicas entre la adicion y eliminacin, resulta
en un constante nmero de neuronas dentro del giro dentado.
El hecho de que la neurogenesis fisiolgica, tiene lugar en el hipocampo
adulto, probablemente una de las regiones del cerebro mas investigadas,
representa una significativa ventaja para el entendimiento de la funcin y
relevancia de los precursores neuronales. Es mas, esto facilita el desarrollo
de intervenciones que dependen de clulas madre neuronales y de
precursores neuronales para mejorar el desempeo de las funciones. En
contraste, con el fin de integrar precursores en la mayora de las otras
estructuras del cerebro, sera necesario el injerto de material exgeno. El
injerto de precursores celulares y clulas madre, esta asociado con serios
problemas de seguridad, como el riesgo de rechazo, formaciones tumorales,
formaciones de focos epilpticos, etc.
Funcion la neurogenesis en el hipocampo adulto
El hipocampo es una estructura crucial para la cognicin y las emociones. La
importancia primordial de estas funciones en humanos podra explicar el por
qu de la mayora de los esfuerzos que se han desplegado en entender las
funciones de la neurogenesis en el himpocampo. En el hipocampo, el giro
dentado constituye un cuello de botella, para la entrada y posterior
procesamiento de la informacin (el giro dentado tiene una funcin en lo que es el
estancamiento o fluidez en la entrada y profundidad en el procesamiento de la informacin). Una
suposicin que prevalece en el campo de la neurogenesis adulta es que la
continua generacin de nuevas neuronas dentro del hipocampo ofrecen, en
adicin a la plasticidad sinptica, una flexibilidad celular al sistema. Esta
capacidad adaptativa adicional, podra ser especialmente crucial para una
estructura implicada en la memoria y en el aprendizaje. De hecho, las
neuronas generadas recientemente, son particularmente excitables y por lo
tanto pueden ser ms sensibles los estmulos entrantes. Sin embargo, la
hiptesis de que mas es mejor con respecto a la neurogenesis, has sido
cuestionada y desafiada por reportes recientes, por lo tanto no debera
considerar un hecho establecido.
Una demostracin definitiva de que las neuronas recin generadas son
esenciales para el aprendizaje se encuentra todava a la espera. Aun as, la
mayor parte del grueso de los estudios apoya el concepto de que las
neuronas nuevas contribuyen y facilitan el aprendizaje de tareas
relacionadas con el hipocampo. Esta asistencia y contribucin, podra estar
mediada, por ejemplo, a travs del umbral menor requerido para la
induccin de la potenciacin a largo plazo de las neuronas recin generadas
(las nuevas neuronas tienen un umbral ms bajo, son ms sensibles, para establecer conexiones

Nosotros y otros investigadores, hemos

demostrado que las nueronas recin generadas se integran muy
rpidamente en la red hipocampal y que ellas pueden desencadenar
duraderas a largo plazo entre ellas).

potenciales de accin sobre los estimulos que fueron 10 veces mas dbiles
que aquellos requeridos para estimular clulas granulares maduras. Por lo
tanto, la presencia de numerosas clulas inmaduras en la red hipocampal
podria proveer una mayor sensibilidad a los estimulos entrantes, facilitando
de esta manera el procesamiento de la informacin.
Diversos enfoques para obliterar (arrasar, eliminar) la generacin de nuevas
neuronas, como irradiaciones de baja dosis o drogas
citoestaticas/citotoxicas han dado lugar a declivas cognitivos. Sin embargo,
estos tipos de experimentos son bastante crudos/fuertes en sus
repercusiones y no necesariamente apuntan su direccin a nuevas
neuronas. Evidencia adicional viene de la modulacin de la neurogenesis a
travs de factores fisiolgicos (actividad fsica, estrs, envejecimiento) or a
travs de enfoques transgnicos, demostrando que el aprendizaje que
depende del hipocampo es facilitado por la presencia de nuevas neuronas.
Curiosamente, se han presentado unos cuantos modelos animales en los
cuales la neurogenesis adulta del hipocampo aparece estar ausente u
ocurre una velocidad/intensidad muy baja. Por ejemplo un raton, que lleva
una supresin que tenia como blanco el cyclin D2, pareca carecer de
neurogenesis adulta. En este modelo de raton, la integracin de nuevas
neuronas maduras pareca estar abolida por la supresin de la expresin del
cyclin D2; an asi, de manera interesante, unos cuantos precursores
neuronales que expresan DCX, que representan aproximadamente un 10%
de la cantidad normal, todava seguan siendo producidos. En estos ratones
deficientes de neurogenesis, los niveles de aprendizaje y ansiedad
mostraban ser virtualmente indistinguibles de que aquellos ratones salvajes
de su misma camada. Solo cabe especular acerca de la posibilidad de que la
presencia de unos pocos precursores neuronales restantes es suficiente
para actuar como facilitadores del aprendizaje. Sin embargo, el hecho de
que los ratones deficientes de cyclin D2 puedan aprender de manera
eficiente demuestra que el aprendizaje no es dependiente de circuitos
neuronales compuestos de nuevas neuronas.
Dos modelos adicionales de deficiencia en la neurogenesis de origen natural
en el hipocampo estn constituidos por algunas especies de musaraas y de
murcilagos. Aunque la proliferacin celular or la presencia de precursores
neuronales no puede ser detectada en el hipocampo de estas estas
especies, la neurogenesis adulta esta todas maneras, llevndose a cabo en
las regiones subventriculares, proporcionando al los bulbos olfatorios con
neuronas recin generadas. A pesar de la deficiencia de neurogenesis en el
himpocampo, estos animales deben, por ejemplo, integrar y memorizar
nuevas localizaciones de suministro de alimento, los cuales pueden estar,
en el caso de algunas especies de murcilagos, repartidos en un largo
territorio. Es imaginable que el corto periodo en que la neurogenesis adulta
tiene lugar en el periodo de la adultez temprana basta como para optimizar
las redes hipocampales de comportamientos estereotpicos que son tiles
para el resto de la vida del animal. Esta evidencia tomada en su conjunto

indica que la neurogenesis no es un prerrequisito para el aprendizaje, sin

embargo, no puede ser excluido un rol facilitador de la neurogenesis en el
aprendizaje.
Neurogenesis en el cerebro envejecido
El envejecimiento est relacionado con una disminucin significativa de la
neurogenesis. Como consecuencia de ellos, las tasas de generacin de
nuevas neuronas en los cerebros envejecidos representan solo un poco del
porcentaje medidos en los cerebros de adultos jvenes. Aun asi, de manera
notable, al mirar un conjunto normal de ratas envejecidas, Bizon et al. [15] y
Bizon y Gallagher [32], notaron una significativa variacin individual en la
capacidad de aprendizaje. Algunas ratas envejecidas (25 meses de edad),
mantuvieron un ndice de aprendizaje comparable a los observados en
animales ms jvenes (7 meses de edad) a pesar de que sus tasas de
neurogenesis representaban solo el 15% de las tasas de neurogenesis
observadas en las ratas ms jvenes. Paradjicamente, anlisis de tipo post
hoc, revelaron las ratas envejecidas de este estudio que eran buenos
aprendiendo, exhibieron menos tasas de neurogenesis hipocampal en
comparacin a las ratas envejecidas que eran malas aprendiendo. Por otra
parte, no se pudieron observar diferencias en el nmero total de neuronas
hipocampales entre ratas que eran buenos y malos aprendices.
Por otro lado, se ha demostrado recientemente que una reduccin
transitoria en las tasas de neurogenesis en ratas jvenes de
aproximadamente un 50% tiene significativas consecuencias en el
aprendizaje, aunque los niveles de neurogenes restantes era todava varias
veces ms altos que aquellos niveles presentes en animales envejecidos.
Adicionalmente, desde que el primer reporte fue realizado por Kempermann
et al. [5], el efecto promotor en la neurogenesis de un ambiente enriquecido
y sus beneficios relacionados en el aprendizaje, han sido describidos en una
gran cantidad de estudios y bajo varios paradigmas. De manera similar, el
aprendizaje de tareas tambin ha logrado reportar una estimulacin en la
neurogenesis, y, curiosamente, la medida del aumento en la neurogenesis,
aparecia correlacionado con las demandas del aprendizaje. Por lo tanto, en
vista al incremento de la presin en el aprendizaje, la neurogenesis logra ser
inducida de acuerdo a la necesidad requerida. As, estas observaciones
llevan a la siguiente pregunta, Lleva a cabo la nuerogenesis adulta las
mismas funciones en el cerebro joven versus el cerebro envejecido?.
Una manera de reconciliar las observaciones aparentemente discrepantes,
es la hiptesis de que la neurogenesis adulta mantiene la realizacin de las
mismas funciones a travs de la vida, pero los requerimientos del sistema
cambian con el envejecimiento.

http://www.analesranf.com/index.php/mono/article/viewFile/943/931
http://lapeceracelular.blogspot.es/1291917074/tipos-de-c-lulas-madre/
La apoptosis es una destruccin o muerte celular programada provocada por ella
misma, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, est desencadenada
por seales celulares controladas genticamente