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Neoplasias
Caractersticas Generales
Introduccin
Las neoplasias son la enigma de la biologa: porque una clula bien
diferenciada y que responde a numerosos mecanismos de control,
pierde estas dos caractersticas? En humanos, las neoplasias son la
segunda causa de muerte; en animales la situacin es diferente: en
animales de compaa las neoplasias son una causa importante de
muerte, mientras que en animales de renta, hay neoplasias
epidmicas. Adems, los animales sirven de modelo de estudio.
Definiciones
El trmino neoplasia deriva del griego neo- nuevo, y plasia, formar.
Rupert Willis defini (1967) la neoplasia como masa anormal de tejido
con un crecimiento superior al tejido normal y no coordinado con el
resto de tejidos del organismo, y que continua creciendo cuando se
ha eliminado el estmulo. Por tanto, podemos resumir las
caractersticas de las neoplasias:
Crecimiento tisular excesivo
No responde a mecanismos de control
Una vez iniciado, crece independientemente del estmulo
Alteracin de la expresin del cdigo gentico
El trmino tumor deriva del latn (masa) al igual que el trmino
coloquial cncer (cangrejo).
La oncologa (griego: oncos, tumerfaccin; logos tratado) es la
ciencia que estudia las neoplasias.
Metstasis (griego: meta- ms all; stasis asentamiento) es el
asentamiento tumoral alejado del origen neoplsico. La reincidencia
es la reaparicin neoplsica en el lugar de origen despus de una
extirpacin.
Tamao pequeo/grande
Forma simtrico/asimtrico
Morfologa de la clula
Diferenciacin y anaplasia.
Tasa de crecimiento
Invasin local
Metstasis
Criterios microscpicos
Diferenciacin y anaplasia
La diferenciacin celular refiere a la medida en que un tejido y una
celular tumoral se parecen al tejido normal y a la clula de origen
morfolgica- y funcionalmente. Las neoplasias bien diferenciadas son
benignas sufren maduracin y especializacin. La anaplasia es la
falta de diferenciacin. Las neoplasias indiferenciadas son malignas
sufren proliferacin sin maduracin y diferenciacin.
Para detectar la diferenciacin
celular, hay que fijarse en los
criterios
indicativos
de
atipia
celular,
caractersticos
de
la
anaplasia.
Pleomorfismo,
clulas gigantes.
anisocitosis,
Tasa de crecimiento
La tasa de crecimiento hace referencia a la velocidad de
crecimiento; en general, las neoplasias de crecimiento lento son
benignas, mientras que las de crecimiento rpido son malignas. Es
una simplificacin, ya que hay muchas excepciones, como la
histiocitoma del perro, la leiomioma, el carcinoma del cuello uterino
etc.
Microscpicamente, los criterios para determinar la tasa de
crecimiento es la presencia de mitosis y de necrosis.
Invasin local
Despus de la metstasis, la
invasin
local
es
la
caracterstica ms importante
para determinar benignidad o
malignidad.
Las
neoplasias
benignas se caracterizan por
crecimiento
expansivo
(delimitado) mientras que las
malignas
presentan
crecimiento
invasivo
(no
delimitado).
La
forma
de
crecimiento tambin es una
caracterstica
importante:
papilar, pedunculado, qustico, encapsulado, ulcerado, infiltrado, mal
delimitado etc.
Metstasis
La metstasis es la siembra o asentamiento de clulas neoplsicas
en otro punto del organismo sin continuidad con el crecimiento
primario. Es una caracterstica exclusiva de las neoplasias malignas.
Cada tipo de neoplasia tiene su propio patrn de metstasis.
Etapas
o
Alteracin de la
adhesin
Degradacin de
la matriz
Diseminacin
Implantacin
Vas
o
Siembra
cavidades
Linftica
Hematgena
Trasplantacin
TVT
no
letal
Origen monoclonal
Proceso multifactorial
Mltiples pasos progreso tumoral
mutacin,
translocacin,
Origen monoclonal
Todas las clulas neoplsicas
se originan de una clula
alterada. Las clulas neoplsicas
van
acumulando
errores
genticos
y
pueden
transformarse
en
clulas
neoplsicas malignas.
Proceso multifactorial
Para la transformacin de
una clula normal en una clula
neoplsica, hace falta de ms de una mutacin: se requiere la
acumulacin de varias mutaciones que provocaran la prdida de
control sobre la multiplicacin.
Progresin tumoral
Las
neoplasias
empiezan todas como
alteracin de una clula
y se desarrollan en un
tumor
benigno
o
maligno. La neoplasia
empieza como tumor
inicial,
que
a
continuacin
provoca
invasin
local.
Esta
invasin
estimula
la
angiognesis, necesaria
para
el
crecimiento
neoplsico.
El
tumor
maligno se propaga por
metstasis.
El
proceso
multifactorial
requiere
mltiples pasos para la
formacin
de
la
neoplasia, y por tanto implica la progresin tumoral.
Protooncogenes oncogenes
Los protooncogenes fueron los primeros genes implicados en la
carcinognesis descritos. Se descubrieron investigando los
mecanismos de oncognesis vrica; los virus contenan en su genoma
un gen que era el responsable de la transformacin neoplsica, y por
eso se denominaron oncogenes. Despus se comprob que los
mismos genes se encontraban en las clulas eucariotas, y se
denominaron protooncogenes.
En el ao 1971, Howard Temin propuso que los virus podan haber
adquirido los oncogenes de las clulas eucariotas; en 1972, Huebner
y Todaro propusieron que los protooncogenes se podan convertir en
oncogenes y ser causa de neoplasias por transduccin vrica o por
accin de carcingenos.
De protooncogenes a oncogenes
En la clula normal, los
Oncoproten
protooncogenes
codifican Control celular
a
protenas relacionadas con la
proliferacin y diferenciacin GF
PDGF-
celular; son imprescindibles en Receptor-GF
EGFperiodos
embrionarios,
de
receptor
regeneracin y de cicatrizacin.
Efector
GTPEn las clulas neoplsicas, los intracelular
vinculante
oncogenes tiene su funcin
Transcripcin
Activadores
incrementada estimulan el
crecimiento y la divisin celular. Divisin celular Ciclinas
CDK
Hay
diferentes
tipos
de
oncogenes segn el tipo de
protena que codifican en el control del ciclo celular.
Oncog
en
sis
erb
ras
myc
cyclin
D
CDK Y
Factores de crecimiento
Ejemplo: sis --> PDGF-
Los factores de crecimiento (GF) son protenas que estimulan la
proliferacin de las clulas, estimulando el paso de G 0 a G1 (en el ciclo
celular).
El oncogen sis codifica la cadena del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas. Se identific como v-sis (simian sarcoma)
y despus se descubri que muchas neoplasias producan PDGF-. Es
un gen que tiene efecto autocrino y tamben produce su receptor.
Receptores de factores de crecimiento
Ejemplo:
citoplasmtico con
transitoriamente.
actividad
tirosina-quinasa
que
se
activa
Antioncogenes
TGF-receptor
APC, NF-1
Rb, p53, p16, BRCA-
Antioncogenes
Reguladores del ciclo celular
o
rb-pRb
TP53-TP53
Receptores de superficie
o
rb pRb
El gen del retinoblastoma Rb codifica la protena pRb; fue el
primer antioncogen identificado en una neoplasia humana. pRb es
una fosfoprotena nuclear que se expresa en todos los tipos de
clulas estudiados; la protena puede encontrarse hipofosforilada o
bien hiperfosforilada:
Hiperfosforilada es la forma activa de la protena pRb en las
clulas en reposo (G0); la protena frena el paso del ciclo celular
de G1 a S.
Hiperfosforilada es la forma inactiva de la protena pRb, que
activa el paso del ciclo celular de G1 a S.
Cuando la celular entra en la fase M, las fosfatasas separan los
grupos fosfato y la protena hipofosforilada se activa. En una clula
neoplsica, el gen rb puede estar mutado, o bien los genes que
codifican las protena que fosforilan y defosforilan la protena.
p53 p53
La protena p53 es una
fosfoprotena nuclear de 53 Kd
que tiene una vida media
corta de 20. Su funcin es la
vigilancia de la integridad del
genoma se denominan
guardia
del
genoma
o
polica
nuclear.
Este
antioncogen est mutado en
un 70% de las neoplasias
humanas.
Cuando hay una lesin del
DNA (radiaciones, agentes
qumicos etc.), en la clula
normal se acumula la protena
p53, que frena el ciclo a G1 y
permite la reparacin del DNA
antes de iniciar la replicacin.
Si el DNA no se puede reparar,
la p53 acumulada induce
apoptosis. En una clula con lesiones al gen p53, no se frena el ciclo,
no se repara el DNA y no se induce la apoptosis, y as la clula
acumula ms fcilmente mutaciones que pueden inducir una
transformacin neoplsica maligna.
Agentes Carcingenos
Carcingenos qumicos
En 1778 Sir Percival Pott relacion el efecto de la exposicin
continuada al carbn con lesiones a la piel del escroto en los escurachimeneas. El gremio de escurar chimeneas dans estableci como
Etapas de la carcinognesis
A pesar de las grandes diferencias entre los agentes carcingenos,
todos actan por etapas; en 1947 Berenblum propuso un modelo
terico que describe la formacin de una neoplasia por un agente
qumico como un proceso de tres etapas:
Iniciacin
Promocin
Progresin
Su teora no inclua los conceptos de biologa molecular conocidos
hoy en da; experimentalmente se ha demostrado que en la
carcinognesis qumica se sigue una secuencia de iniciacinpromocin-progresin.
Iniciacin
La iniciacin es un proceso irreversible en el cual un agente
qumico iniciador (I) provoca una lesin permanente, no letal, en el
DNA celular que favorece la transformacin neoplsica. Hay relacin
dosis-respuesta; cuanto ms dosis, ms probabilidad de que la clula
quede iniciada.
Promocin
La promocin es un proceso reversible en el cual un agente
qumico, promotor (P) puede inducir la divisin y crecimiento de una
clula iniciada. No provoca una lesin permanente en el DNA y es un
efecto acumulador ha de ser una exposicin mantenida y repetida,
pero no hay relacin dosis-respuesta. Los promotores por s solos no
son capaces de producir una neoplasia por alta que sea la dosis. La
progresin es una fase irreversible de crecimiento y proliferacin de
la clula neoplsica.
Iniciacin y promocin
Iniciacin
o
Carcingeno
detoxificacin
Electrolitos intermedios
detoxificacin
Reparacin
Muerte celular
o
o
Promocin
o
Proliferacin celular
Diferenciacin alterada
Clon preneoplsico
Mutaciones adicionales
Neoplasia
Aflatoxinas
Aminas aromticas
Nitrosaminas
Hidrocarburos aromticos
Los hidrocarburos aromticos contienen anillos bencnicos, que se
encuentran en los combustibles fsiles y/o son resultados de su
combustin. Ejemplos:
Escura-chimeneas carbn
Trabajadores de parafina, alquitrn, petrleo
Combustin del tabaco
Grasa animal a
gastrointestinal.
la
brasa.
Asociado
cncer
del
tracto
Aminas aromticas
Las aminas aromticas estn formadas por anillos bencnicos con
radicales amnicos. Ejemplos:
-naftalina. Presente en productos de tintorera; relacionada con
neoplasias de vejiga de la orina en trabajadores del a industria
tintorera en Alemania.
Tabaco. Relacionado con carcinomas de vejiga (aparte de los
tumores del aparato respiratorio).
Colorantes alimentarios (rojo y amarillo)
Aflatoxinas
Las aflatoxinas son los carcingenos qumicos ms potentes que
se conocen actan a dosis de microgramo/Kg. de peso vivo. Las
aflatoxinas son los productos del metabolismo de hongos de la
especie Aspergillus flavus que se desarrolla sobre los cereales; la
toxina ms potente es la aflatoxina B. Provocan neoplasias hepticas
hepatocacinoma.
En el mundo occidental la incidencia de estas neoplasias es baja,
ya que se puede prevenir el desarrollo del moho mediante
almacenamiento adecuado; en ciertas regiones de frica hay elevada
incidencia de estos tumores por la contaminacin diettica
almacenamiento a humedad y temperaturas elevadas. En animales
hay brotes ocasionales por consumo de cereales contaminados.
Nitrosaminas
En el grupo de las nitrosaminas se incluye gran cantidad de
sustancias qumicas diferentes, que actan a dosis elevados mg/Kg.
de peso vivo. Muchas de las nitrosaminas se forman in situ el
consumo de nitritos (embutidos y conservados) permite la formacin
de nitrosaminas en el estmago (en presencia de clorhdrico); en el
intestino se favorece su sntesis por la accin de bacterias
nitrificantes.
Alimentos conservados con nitritos:
Embutidos
Hamburguesas, salchichas
Pescado en conservas
Otros agentes qumicos carcinognicos
Asbesto, cloruro de vinilo, nquel, cromo
Insecticidas, fungicidas
Exgenos: humo de tabaco, sacarina, ciclamat
Endgenos:
biliares
hormonas
(estrgeno,
dietilestilbestrol),
cidos
Radiacin ionizante
Radiaciones electromagnticas
o
Partculas
Radiosensibilidad celular
La radiosensibilidad refiere a la susceptibilidad de las clulas de
un tejido a ser lesionadas por el efecto de la radiacin. En general,
las clulas lbiles son ms sensibles que las clulas estables y las
clulas permanentes. Las clulas lbiles con un recambio muy rpido
(epitelios, mdula sea y tejido linfoide) son ms susceptibles de
sufrir una lesin a su DNA y mantenerla, por su elevada tasa de
divisin.
Radiacin UV
La principal fuente de rayos UV (A, B y C, de menos a ms fuerte)
es el sol, pero la capa de ozono absorbe gran parte de esta radiacin,
filtrando los UVB y UVC. Los melanocitos tambin absorben la
radiacin UV que llega a la piel.
Radiaciones ionizantes
Las radiaciones ionizantes son radiaciones electromagnticas
(rayos X, ) neutrones de alta energa y partculas cargadas ( y );
las genera la propia tierra y aparatos creados por el hombre. Pueden
ejercer accin directa (rompen el DNA), accin indirecta (formacin
de radicales libres que lesionan el DNA) y accin no carcingena
(edema, muerte celular). Estn relacionadas con neoplasias de
clulas lbiles, sobretodo hematopoyticas (leucemias, linfomas,
sarcomas).
Carcinognesis vrica
La existencia de virus oncognicos se conoce desde el principio
del siglo pasado y cada descubrimiento ha proporcionado amplios
conocimientos sobre las bases moleculares de las neoplasias.
1908 Ellerman y Bang. Etiologa vrica de la leucemia aviar.
Demostraron que es posible producir la neoplasia inoculando
sangre sin clulas o extracto de clulas.
1911 Peyton Rous. Sarcoma de Rous en gallinas (Nobel
1966). Demostr que una neoplasia slida se puede provocar
con un agente filtrable.
1970 Temin y Baltimore. Transcriptasa inversa (Nobel 1975).
Demostraron que los viriones del virus del Sarcoma de Rous y de
la leucemia felina tendan una DNA polimerasas RNA
dependiente.
1976 Bishop y Varmus. Oncogenes (Nobel 1989). Trabajando
con el sarcoma de Rous demostraron que el virus tena
oncogenes porque han incorporado protooncogenes de las
clulas.
Virus oncognicos
RNA
virus
retroviridae
o
familia
Subfamilia
oncornaviridae
Alfaretroviru
Poxviridae
Herpesviridae
Adenoviridae
Papovaviridae
Betaretroviru
Papilomaviru
s
Gammaretro
virus
Deltaretrovir
Poliomavirus
Hepadnaviridae
us
Epsilonretrov
irus
Lentivirus
Espumavirus
Genoma 2 cadenas
de RNA
Enzimas vricas
Transcriptasa
inversa
Integrasa
Proteasa
Cpside
Envoltura
o
Glicoprotenas transmembranales
Retrovirus clasificacin
Segn:
Mecanismos de replicacin
Forma de transmisin
Mecanismos de oncognesis
Tiempo de latencia o de transformacin
Mecanismos de replicacin
Forma de transmisin
Transduccin transferencia
organismo a otro mediante un virus.
de
genes
de
un
Tiempo de latencia
- iniciales inmediatas
iniciales
protenas estructurales
Familia herpesviridae
Dependiendo de la especie animal, la clula, factores ambientales
etc., el DNA puede seguir dos vas distintas:
infeccin productiva ciclo citoltico. El DNA vrico se integra en
el DNA de la clula y despus de un periodo de latencia empieza
la sntesis de protenas estructurales y produccin de viriones.
o
de
Fabricio
Lesiones cutneas
Lesiones
oculares
Virus de Epstein-Barr
La
protena
E6
inactiva el p53 y activa la
telomerasa
La
protena
E7
inactiva pRb y algunas
ciclinas
Los
papilomavirus
normalmente
producen
neoplasias
benignas
autolimitantes pero ocasionalmente producen
oncogenes y se produce una neoplasia maligna.
El
papilomavirus
bovino
produce
neoplasias benignas que generalmente
presentan regresin espontnea.
activacin
de