INTRODUCCIN

El presente informe contiene los elementos necesarios para comprender el

seminario denominado: TTANOS, correspondiente al curso de Fisiologa.

Ttanos una enfermedad provocada por una potente neurotoxina, la exotoxina

tetanospasmina, que es producida por una bacteria del gnero Clostridium. Causa rigidez
muscular dolorosa y puede ser mortal.

Para comprender el seminario es necesario concentracin, y voluntad de aprender.

El inters de hacer este tipo de seminarios es para impartir y enriquecer

conocimientos sobre diversos temas relacionados con el curso, y a la vez responder
interrogantes que causan incertidumbre en los estudiantes del quinto ciclo de Medicina.

El marco terico se realiz con el apoyo de libros, y pginas web, con la finalidad de
tener una idea ms clara, precisa y concreta del tema, esperando resultados satisfactorios
en la comprensin del mismo.

OBJETIVOS

1)
2)
3)
4)
5)

Definir qu es el ttanos
Describir la bacteria Clostrium Tetani
Describir la Toxina Tetnica
Conocer los 5 estadios del mecanismo de accin de la neurotoxina tetnica
Clasificar el ttanos segn la intensidad de las contracciones

TTANOS
I.

DEFINICIN
Es una enfermedad provocada por una potente neurotoxina, la exotoxina

tetanospasmina, que es producida por una bacteria del gnero Clostridium. Causa rigidez
muscular dolorosa y puede ser mortal.
II.

HISTORIA

Existen datos antiguos desde el siglo V a. C. en los que se describe esta

enfermedad. Hipcrates fue el primero que describi los sntomas del ttanos en
un marinero, y los describi como hipercontraccin de msculos esquelticos.
La toxina del ttanos fue descubierta por Knud Faber en 1899, condicin previa
para el xito del desarrollo de la vacuna. Desde entonces, el bacilo C. tetani se ha aislado
en la tierra (especialmente en la tierra de cultivo), en heces e intestinos de caballos,
ovejas, ganado bovino, ratas, perros, conejillos de indias y pollos. Sus esporas se pueden
encontrar en la tierra y en la superficie de la piel (tanto la de animales como humanos) y
debajo de las uas.
La inmunizacin pasiva contra el ttanos se llev a cabo masivamente por primera
vez durante la Primera Guerra Mundial.

III.

CARACTERSTICAS DE LA ENFERMEDAD
III.1.

Agente causal y reservorio

El agente corresponde al Clostridium tetani, bacilo anaerbico, Gram positivo, que

puede producir esporas. Es muy sensible al calor y no sobrevive a la presencia de oxgeno.
Las esporas, por el contrario son muy resistentes al calor y a los antispticos comunes.
Esta es la razn por la cual el ttanos no se previene slo con curar una herida.
Esta bacteria produce dos toxinas, la tetanolisina, cuya funcin no se conoce
mayormente y la tetanospasmina, que es la responsable de las manifestaciones clnicas
del ttanos; es una de las toxinas ms potentes que se conocen.
El reservorio es el intestino del hombre y de algunos animales, fundamentalmente
caballos, en los cuales vive en forma inocua. Las esporas se encuentran muy dispersas en
el medio ambiente, principalmente en el suelo, en la tierra u objetos contaminados con
heces de animal.
III.2.

Perodo de incubacin

De 1 a 21 das, puede variar dependiendo de la extensin y el sitio de la herida, el

promedio es de 10 das, pero puede prolongarse a varios meses. Cuanto ms corto sea el
perodo de incubacin, mayor es la posibilidad de muerte.

En el ttanos neonatal, los sntomas suelen aparecer entre 4 a 14 das, con un

promedio aproximado de 7 das.
III.3.

Modo de transmisin y perodo de transmisibilidad

Se transmite mediante la introduccin de las esporas en el organismo a travs de

heridas, desgarros, quemaduras, traumas de piel, mordeduras (humanas o animales) y
procedimientos invasivos con instrumental contaminado (cirugas, abortos). Las heridas
pueden ser grandes o pequeas. En los ltimos aos un alto porcentaje de pacientes
tienen heridas menores, probablemente porque las lesiones severas son tratadas
adecuadamente con mayor frecuencia. No se transmite directamente de persona a
persona.
En el interior del organismo y en condiciones anaerbicas, germinan las esporas
que son diseminadas va sangunea y linftica.
IV.

Neurotoxina tetnica:
IV.1.

NEUROTOXINA

Se denomina neurotoxina a toda sustancia capaz de alterar el funcionamiento del

sistema nervioso, alejando al individuo de su estado homeosttico y poniendo en riesgo su
vida. Las alteraciones pueden ser a nivel fisiolgico, morfolgico o manifestarse en
cambios de comportamiento. Existen neurotoxinas de origen animal, vegetal o de
naturaleza inorgnica. Sus efectos dependern de la dosis y la va de exposicin, pudiendo
ser temporales o permanentes, incluso producir la muerte.
La toxina tetnica (TeTx), el agente causante de la enfermedad del ttanos,
pertenece a la familia las neurotoxinas clostridiales (CNTs), reconocidas por poseer los
agentes ms venenosos de la naturaleza. La TeTx es una Zn2+-metaloendopeptidasa, que
corta la protena especfica del complejo SNARE, sinaptobrevina/VAMP. Como las
neurotoxinas botulnicas, la TeTx es una nanomquina modular compuesta por: una
proteasa en su dominio N-Terminal; un canal proteico helicoidal central, que conduce la
proteasa a travs de la membrana del endosoma; y un dominio C-terminal de unin al
receptor, consistente en dos subdominios que determina la unin especfica a ganglisidos

y a una protena receptor en la superficie que marca la endocitosis. En su afn por tener
xito en llegar al SNC, la TeTx a travs de su dominio C-terminal (HC) ha ido
evolutivamente adquiriendo las caractersticas de las

neurotrofinas para unirse

especficamente a los receptores de membrana sinptica de la neuronas motoras y

sensitivas, provocar la invaginacin de la membrana plasmtica y penetrar en la clula en
vesculas especficas, viajar retroaxonalmente y dar saltos transinpticos. Durante este
proceso, los receptores Trks y p75NTR, suelen ser sus acompaantes tiles.
IV.2.

LAS NEUROTOXINAS CLOSTRIDIALES

Las neurotoxinas clostridiales (CNTs) constituyen una familia de protenas

sintetizadas por diferentes especies del gnero Clostridium, especies anaerbicas estrictas
que comprometen toda su maquinaria celular en la sntesis de estas exotoxinas en la fase
estacionaria previa a la esporulacin. Se conocen siete isoformas de neurotoxinas
botulnicas (BoNTs) y una nica forma serolgica de toxina tetnica (TeTx), todas ellas con
una alta analoga y homologa de secuencia. La TeTx es sintetizada nicamente por la
especie C. tetani y las dems CNTs son sintetizadas por varias cepas de C. botulinum. Las
CNTs son sintetizadas como holoprotenas de unos 150 kDa Estas cadenas polipeptdicas
son procesadas por endonucleasas bacterianas o del husped, dando lugar a las
neurotoxinas activas. Los productos de la hidrlisis estn formados por dos cadenas, la
cadena ligera (LC, light-chain) N-terminal de ~50 kDa y la cadena pesada (HC, heavychain) C-terminal de ~100 kDa; mantenindose unidas por un puente disulfuro de cistenas
intercatenario.
A finales del siglo XX, Jongeneel y col. demostraron que las CNTs son hidrolasas,
Zn2+-metaloproteasas poseedoras de la secuencia caracterstica de coordinacin al cinc
(HExxH). Estn especializadas en hidrolizar protenas del complejo SNARE (Soluble NSFAttachment Proteins Receptor) como la VAMP/sinaptobrevina, SNAP-25 y sintaxina. La
actividad enzimtica hidroltica recae en la cadena L, mientras que en la cadena H recaen
las funciones de unin especfica al tejido nervioso, su entrada al sistema nervioso y la
facilitacin de la translocacin de la cadena L del lumen vesicular al citosol. Por lo tanto, las
CNTs representan otro ejemplo de toxinas bacterianas del tipo A-B como la toxina colrica
o la toxina diftrica.

Figura 1. Diagrama de la molcula de la toxina tetnica (TeTx). La cadena pesada (HC)

contiene los dominios de unin y translocacin, mientras que el dominio cataltico est
localizado en la cadena ligera (LC) de la molcula. La actividad cataltica es dependiente
de Zn2+ y el tratamiento con quelatos metlicos generan la apotoxina inactiva. En la Figura
se indica la posicin de corte de la endopeptidasa papana cuya accin produce dos
fragmentos el L-HN de ~100 kDa, y el HC de ~50 kDa. La estructura cristalina del dominio
HC Consiste en dos subdominios casi idntico (25 kDa), el HCN y el HCC, este ltimo
posee dos sitios de unin a polisialoganglisidos que provocan la uni a una protena que
provocar la internalizacin y el transporte retroaxonal.

IV.3.

LA TOXINA TETNICA

Centrando la atencin en la TeTx, nica responsable de la enfermedad del ttanos,

es una protena sintetizada por algunas cepas de C. tetani. Se da la paradoja, en esta
toxina bacteriana, que la informacin gentica se encuentra codificada en un plsmido,
dentro de un procariota que, a su vez, acta sobre una clula eucariota de un organismo
con sistema nervioso, con la funcin evolutiva de matar al organismo superior y convertirlo
en un gran incubador anaerbico, y continuar la expansin como especie anaerbica
estricta. La bacteria, que se encuentra en forma de esporas de manera ubicua en el
ambiente, sobre todo en regiones clidas y en zonas agrcolas, entra en los animales o en
el hombre a travs de una herida poco oxigenada. Las colonias que de manera oportunista

consiguen crecer lo hacen de manera discreta y sin producirse una gran expansin, pero
produciendo una cantidad de exotoxina suficiente para matar a su husped. Se ha de
considerar que la accin puede tener lugar en tejidos a concentraciones hipotticas de 1015 M.

La TeTx, a travs del dominio C-terminal de la cadena pesada, se une con alta
afinidad y alta capacidad a los di- y tri-sialoganglisidos especficos de las terminaciones
nerviosas musculares y sensitivas, buscando as a sus receptores proteicos de muy alta
afinidad y baja capacidad. Esta unin cooperativa dar lugar a la entrada de la toxina por
endocitosis en vesculas probablemente recubiertas de clatrina aunque en este punto an
existe controversia. Dentro de las vesculas endocticas, la TeTx activa la acidificacin del
lumen vesicular mediante las bombas de protones v-ATPasas y el dominio amino-terminal
de la cadena H provoca la salida de la cadena L de las vesculas al citosol. En el citosol, la
cadena L con actividad de hidrlisis peptdica especfica hidrolizar la protena vesicular
VAMP2/sinaptobrevina 2 (vesicles-associated membrane protein2) y producir la
desconexin sinptica, que si es en una terminacin neuromuscular provocar una
parlisis flcida muscular. Sin embargo, la TeTx entra en unas vesculas endocticas que

no producen translocacin de la cadena L (o solo de manera discreta) en las terminaciones

neuromusculares y que tienen como destino el transportarse retroaxonalmente al soma
celular. En el soma celular las vesculas se fusionan con la membrana plasmtica y la TeTx
sale de nuevo al espacio extracelular buscando otra terminal sinptica que contenga los
receptores adecuados. Se ha observado que la TeTx entra activamente en las neuronas
intercalares de la mdula espinal, mediante vesculas endocticas que facilitarn la
translocacin parcial de la cadena L, provocando as la inhibicin de la liberacin vesicular
y por lo tanto, la liberacin del neurotransmisor glicina. Curiosamente, puesto que la glicina
produce una accin de inhibicin sobre las motoneuronas colinrgicas postsinpticas, el
resultado es la inhibicin de la inhibicin y por lo tanto la motoneuronas quedan sin control,
dando lugar a la parlisis espstica caracterstica de la enfermedad del ttanos. La TeTx es
capaz de producir varios saltos trans-sinpticos pudiendo llegar a niveles enceflicos; el
insomnio y el estado de hper-alerta observado en algunos enfermos podran ser
consecuencias de este comportamiento.

V.

VESICULAS SINAPTICAS Y LIBERACION DE NEUROTASMISOR

El neurotransmisor (NT) es la seal qumica que libera una neurona para

comunicarse con otras clulas. Como l se encuentra almacenado, en altas
concentraciones, en vesculas sinpticas, el proceso de su liberacin involucra la activa
participacin de estos organelos. La liberacin del NT ocurre desde el axn neuronal y slo
en neuronas dopaminrgicas, ubicadas en la substancia nigra, se descrito liberacin del
NT desde la dendritas y en clulas sensoriales de algunos rganos receptores (conos de la
retina), que no presentan axn, se describe tambin liberacin de NT desde una regin
denominada sinptica.

Hay dos lugares en el axn desde los cuales se puede liberar el NT: desde la
varicosidades o desde el terminal nervioso. Las varicosidades son ensanchamientos
esfricos que se observan en los axones de algunas neuronas. Tanto en los terminales
nerviosos como en las varicosidades se encuentran vesculas con alto contenido de NT.

Desde esas ubicaciones el NT se libera constantemente en bajas cantidades (liberacin

basal) que no representan una seal de comunicacin. Cuando el potencial de accin
invade el terminal nervioso (o la varicosidad) se induce un aumento notable de la liberacin
del NT, transformndose as en una seal de informacin. Tradicionalmente se acepta,
entonces, que es el potencial de accin el que inicia la liberacin de un NT. El proceso por
el cual sale el NT contenido en las vesculas es la exocitosis. La membrana de la vescula
queda incorporada en la membrana del terminal, pero es selectivamente recuperada e
incorporada en un proceso de regeneracin de nuevas vesculas (Ciclo exo-endocitsico)
que permite el reuso de las vesculas en la funcin sinptica.

Las vesculas que liberan el NT tienen que estar ubicadas en el llamado sitio activo
del terminal en lugares muy cercanos al punto de liberacin (en las sinapsis rpidas) o en
lugares ms alejados como ocurre en las sinapsis lentas en las cuales el NT es algn
pptido o alguna amina biognica.

El potencial de accin al invadir el terminal activa canales de calcio dependientes

de voltaje los cuales se abren producindose una entrada de calcio al terminal con el
consiguiente incremento de su concentracin en el terminal, en alrrededor de 10 nM, lo
cual es suficiente para que actue como un seal. El blanco sobre el cual acta esta seal
no slo se encuentra muy cercano al sitio de entrada sino que, adems, reacciona muy
rpidamente con este calcio. El efecto de este catin es provocar una rpida fusin de la

membrana de la vescula con la del terminal, sin embargo, aunque el mecanismo

involucrado aun no est aclarado los eventos bioqumicos que ocurren durante este
proceso han demostrado la participacin de importantes proteinas de las membranas de la
vescula y del terminal nervioso.

Cuando el terminal est en reposo, hay tres

proteinas presentes en la membrana vesicular que
han demostrado tener importancia funcional. La
sinaptofisina, la sinaptobrevina, que estan unidas
formando un complejo, y la sinapsina I, no
fosforilada, a travs de la cual la vescula esta unida
a filamentos de actina del citoesqueleto.

Cuando aumenta la concentracin de calcio en el terminal, se une a otra proteina la

calmodulina, activndola para que induzca la estimulacin de una enzima, la proteina
quinasa II dependiente de calmodulina. Esta enzima activada provoca la fosforilacin
(usando ATP) de la sinapsina I, lo cual provoca su separacin de la actina y de la vescula,
la cual queda entonces liberada.

Pero el calcio tambin provoca la separacin del complejo sinaptofisinasinaptobrevina de modo que la sinaptobrevina de la pared vesicular se comporta como un
complejo molecular (V-SNARE) que tiene afinidad por otro complejo anlogo (T-SNARE,
formado por SNAP-25 y sintaxina) pero ubicado en la membrana del terminal. La unin
entre ambos complejos permite que la vescula se ubique y se fije en un punto de la
membrana del terminal.

Otra protena calcio-dependiente ubicada en la pared vesicular, la sinaptotagmina,

provoca la fusin de ambas membranas. Luego se formar un poro y sobrevendr la
exocitosis quedando la membrana de la vescula incorporada en la del terminal.

Proceso de acoplamiento de la vescula sinptica a la membrana celular

Fusin de ambas membranas

VI.

PROTENAS SNARE Y GTPasas DE TRANSPORTE

Para asegurar que el trfico de membrana se realiza de forma adecuada, las

vesculas de transporte han de ser muy selectivas en el reconocimiento de la membrana

diana con la que se fusionarn. Es probable que cualquier vescula se encuentre con
muchas membranas antes de hallar la correcta. La especificidad se asegura por:
- La existencia de marcadores de superficie en las vesculas
- La existencia en las membranas diana de receptores complementarios para esos
marcadores.
Esta etapa de reconocimiento crtica est controlada por:
- Las SNARE, que juegan un papel central ya que aportan la especificidad de
reconocimiento y catalizan la fusin de la vescula con la membrana diana

- Las GTPasas de direccionamiento llamadas Rab, implicadas en la regulacin

del anclaje inicial de la vescula a la membrana diana.
6.1. PROTENAS SNARE
En las clulas animales hay ms de 20 Snare diferentes, cada una asociada a un
orgnulo membranoso determinado.
Existen v-Snare y t-Snare como juegos complementarios; la primera en la
membrana de la vescula y la segunda en la membrana diana. Cuando interaccionan, los
dominios helicoidales de una envuelven los de la otra formando complejos estables transsnare que fijan la unin de las dos membranas.

Una vez han actuado, las Snare tienen que separarse para poder actuar de nuevo.
Una protena crucial denominada NSF alterna su situacin entre la membrana y el citosol y
cataliza el proceso de desensamblaje. Es una ATPasa que utiliza ATP para desenrollar las
interacciones de enrollamiento helicoidal entre los dominios helicoidales de las snare,
utilizando para ello algunas protenas que se unen a las snare.
Disociacin de parejas SNARE por la accion de NSF despus de completar un
ciclo de fusin de membrana.- Despus de que las v-snare y t-snare hayan participado
en la fusin de vesculas sobre la membrana diana, NSF se une al complejo SNARE va
protenas adaptadoras e hidroliza ATP para separar las SNARE

6.2. PROTENAS Rab

Son GTPasas monomricas con ms de 30 miembros conocidos y cada una con
una distribucin caracterstica en las membranas celulares y en la superficie citoslica de
las membranas de los orgnulos.

6.2.1. Localizacin subcelular de algunas protenas Rab

PROTEINA
Rab 1
Rab 2
Rab 3 A
Rab 4
Rab 5 A
Rab 5 C
Rab 6
Rab 7
Rab 9
Rab 9

ORGANULO
RE y complejo Golgi
Red del cis Golgi
Vesculas sinpticas. Grnulos secrecin
Endosomas tempranos
Membrana plasmtica y vesculas revestidas de clatrina
Endosomas tempranos
Cisternas medial y trans del Golgi
Endosomas tardos
Vesculas de secrecin basolaterales
Endosomas tardos. Red trans del Golgi

Las protenas Rab facilitan y regulan la frecuencia de anclaje de las vesculas al

controlar el apareamiento de las v-snare con las t-snare, requerido para la fusin de las
membranas.
Las protenas Rab oscilan entre las membranas y el citosol. En su estado unido a
GDP son inactivas y se encuentran en el citosol y en su estado unido a GTP son activas y
se encuentran unidas a la membrana de un orgnulo o de una vescula de transporte.
Papel propuesto para las protenas Rab en la facilitacin de la especificidad
de unin entre las vesculas de transporte y la membrana diana: Una GEF de la
membrana dadora reconoce a una protena Rab especifica y la induce a intercambiar su
GDP por GTP. La unin a GTP altera la conformacin de la Rab, exponiendo su grupo
lipdico unido covalentemente, el cual ancla la protena a la membrana. La Rab-GTP
permanece unida a la superficie de la vescula despus de que esta se separe de la

membrana dadora y despus se une a efectores Rab de la membrana diana. La protena

Rab y los efectores contribuyen al anclaje de la vescula y por lo tanto al apareamiento vsnare con t-snare. Despus de la fusin de la vescula con la membrana diana, la protena
Rab hidroliza su GTP, liberndose al citosol como Rab-GDP desde donde puede ser
reutilizada en una nueva ronda de transporte. Rab-GDP en el citosol esta unida a un
inhibidor de la disociacin de GDP (GDI) que impide que Rab pueda librar GDP hasta que
ha interaccionado con las protenas apropiadas de la membrana dadora.

La unin y la fusin de las membranas son dos procesos diferentes. El anclaje o

unin solo requiere que las dos membranas se acerquen lo suficiente para permitir que las
protenas que sobresalen de la bicapa lipidica interaccionen entre si y se adhieran. Cuando
estn tan prximas los lpidos pueden fluir de una membrana a la otra. As, el
apareamiento estrecho de las SNARE sita las bicapas lipidicas en una gran proximidad
que expulsa las molculas de agua de la interfase. Los lpidos de las dos capas confluyen
formando un tallo de conexin. Los lpidos de las otras dos monocapas entran en contacto

formando una nueva bicapa que amplia la zona de fusin (hemifusin). La rotura de la
nueva bicapa completa la reaccin de fusin.
Los SNARE desempean un papel fundamental en la fusin. Los complejos
SNARE actan como un torno utilizando la energa que se libera cuando las hlices que
interaccionan

se

enrollan aproximando las 2

membranas

mientras

expulsan el agua

de la interfase.

VII.

simultneamente

RECORRIDO DE LA

TOXINA
La enfermedad tetnica se debe a una potente neurotxina denominada
TETANOSPASMINA
La fase inicial comienza en la introduccin de la espora (estado de latencia o
espora) del Clostridium Tetani a la lesin encontrando condiciones anaerobias apropiadas

en los tejidos necrticos pasando as a la fase de infeccin una vez que las esporas pasan
al estado de gemacin que es la forma activa de la bacteria (clula vegetativa o madre)
que produce las neurotoxinas.
Las vas de transporte que utiliza la toxina son: a) Va axonal y perifrica, b) Va
hematgena, c) Va Linftica
a) Va Axonal y Perifrica: Penetra en las fibras nerviosas motoras perifricas hasta
llegar al SNC, donde se disemina con rapidez, en un periodo de 16 a 24 horas, a nivel de
la medula y el bulbo. Los ncleos de los pares craneales motores (V y VII) son
particularmente susceptibles, lo cual explica la temprana aparicin del trismo. Ejerce su
accin sobre todo en la medula espinal, al alterar el control del arco reflejo y suprimir la
inhibicin normalmente mediadas por las neuronas intermunciales.
Va Axonal: La toxina tetnica se fija a nivel de la placa neuromuscular, produciendo
disminucin del potencial presinptico; al ligarse a las neuronas presinpticas inhibidoras
impide la liberacin de acetilcolina por las terminaciones nerviosas en el msculo.
Va Periaxonal: Hay modificacin de protenas encargadas de la liberacin de los
neurotransmisores GABA y glicina de las clulas de Renshaw del cuerno ventral o frontal
de la mdula espinal
Produciendo contracciones tnicas y sostenidas y contracciones clnicas o
sacudidas, conllevando a dolorosos calambres musculares.
Cmo acta?

Mediante EXOTOXINAS, la principal es la TETANOSPASMINA que es la

neurotxina ms potente conocida. Esta toxina es elaborada por la forma VEGETATIVA de
la bacteria que es la forma infectante (la esporulada es su forma resistente en el medio,
difcil de destruir).

Acta fundamentalmente en MEDULA ESPINAL donde frena los inhibidores de las

NEURONAS MOTORAS ALFA, esto lleva a un aumento del TONO MUSCULAR.
b) Va Linftica: Si la toxina es producida en grandes cantidades, esta se acumula
en Sistema Linftico para invadir a los msculos entrando al torrente sanguneo.
c) Va Hematgena: La toxina entra al torrente sanguneo a travs del Ducto
Torcico del Sistema Linftico diseminndose a travs del cuerpo. La toxina puede pasar
de la sangre al musculo esqueltico, acumulndose en las terminaciones nerviosas de las
fibras motoras y llegar a los cuernos ventrales o tomar el Sistema Linftico y recircular en
la sangre. De esta manera la Va vascular se la involucra en el ttanos generalizado.
Una vez la toxina ha penetrado la neurona, ya no puede ser neutralizada aunque la
toxina tetnica ejerce su accin sobre todo en la medula espinal alterando: a) Control
normal del Arco Reflejo, b) Inhibicin de las neuronas Internunciales, c) La ausencia de
inhibicin permite que la neurona Motora Inferior aumente el tono muscular y produzca
rigidez, causando el espasmo simultaneo de los msculos Agonista y Antagonista
caracterstico de la enfermedad.
La tetanospasmina puede tambin inhibir la liberacin de acetilcolina en la unin de
la Placa Neuromuscular.
Esta accin podra explicar la parlisis facial que aparece en el ttanos ceflico.
Aunque el efecto de las toxinas pasajero, la lesin producida en la unin neuromuscular y
presumible en otras sinapsis es PERMANENTE, y para la recuperacin se requiere la
creacin de nuevas sinapsis.
En el cuerno anterior o ncleo de los nervios craneales, la toxina se acumula en el
aparato pre simptico y deteriora la secrecin espontnea y evoca la liberacin de
neurotransmisores. Ya que las sinapsis inhibitorias son ms sensibles a los efectos de la
toxina tetnica que la excitacin sinptica, deteriorando la inhibicin de motoneuronas e
interneuronas produciendo un aumento de la excitacin y rigidez muscular.
En esencia, la tetanoespasmina desinhibe los sistemas motor, simptico y
parasimptico. La toxina viaja por los axones desde el sitio de entrada hasta llegar al
sistema nervioso central en 2-14 das, con una velocidad de 3,35 mm/ hora. En
consecuencia, el perodo de incubacin es directamente proporcional a la longitud de los
axones que la toxina deba recorrer e inversamente proporcional a su cantidad. Se sabe

que la tetanoespasmina inyectada en la corteza cerebral de animales es un potente

proconvulsivo.
En las interneuronas inhibitorias motoras alfa se bloquea la liberacin de glicina y
de cido gamaaminobutrico (GABA). Se pierde el control sobre los msculos antagonistas
y entonces estos se contraen al mismo tiempo que los agonistas. En la placa
neuromuscular disminuye la liberacin de acetilcolina, hecho que explica la parlisis de
pares craneales en el ttanos ceflico, la debilidad entre los espasmos y la miopata
posterior a la recuperacin.
El compromiso de las neuronas preganglionares simpticas, de los centros
parasimpticos, el hipotlamo y la mdula adrenal ocasiona la disautonoma. Tambin
parece haber un incremento en el nivel de TSH y bloqueo de la liberacin de opiceos
endgenos o encefalinas. Desinhibicin de los ncleos vagales provoca sialorrea,
broncorrea, sudoracin e inclusive bradicardia con hipotensin.
Factores que determinan el curso Clnico del ttano (Individuos no Inmunizados)
1) Cantidad de toxina producida
2) La longitud del trayecto Neural que debe recorrer hasta llegar a la medula espinal
a) Cuando la toxina existe en gran cantidad esta puede diseminarse por Va
Hematgena y Va Linftica. Lo que determina un inicio precoz y una progresin ms
rpida de los sntomas y una enfermedad ms grave.
b) Cuando la cantidad de tetanospasmina producida es menor, solo se disemina por
Va Neural, por lo q el periodo libre de sntomas es ms prolongado y la enfermedad es
menos grave, producindose en ocasiones una enfermedad muscular localizada solo en el
rea de la herida.
VIII.

MECANISMO DE ACCION DE LA TETX SOBRE LAS NEURONAS

INHIBITORIAS DE RENSHA

Clulas de Renshaw son interneuronas inhibidoras que se encuentran en la

sustancia gris de la mdula espinal, y se asocian de dos maneras con una neurona motora
alfa.
Ellos reciben una garanta de excitacin del axn de la neurona alfa cuando salen
de la raz del motor, por lo que se "mantenga informado" de la energa con esa neurona
est disparando.
Envan un axn inhibidor para hacer sinapsis con el cuerpo celular de la neurona
alfa inicial y/o una neurona motora de la misma agrupacin de motor alfa.

De esta manera, la inhibicin de clula de Renshaw representa un mecanismo de

retroalimentacin negativa. Una clula de Renshaw puede ser suministrado por ms de
una neurona motora alfa colaterales y puede sinapsis con las neuronas motoras mltiples.
Fisiologa
Las clulas de Renshaw en ltima instancia, se excitan por antidrmica mltiples
axones de la neurona motora, donde la mayora de los axones de las neuronas motoras se
originan sinrgico, ya su vez las sinapsis de clulas de Renshaw con mltiples neuronas,
provocando IPSP en el motor alfa, 1a interneuronas inhibidoras y las neuronas motoras
gamma. El circuito de garanta antidrmica de nuevo a la activacin de la neurona motora
es conocido como "la inhibicin recurrente". Esta inhibicin homnima no es universal.
Considerando que la mayora de los experimentos iniciales se han realizado en los gatos,
se ha encontrado que en el hombre que los msculos proximales de la mano y el pie no
tienen inhibicin homnima. Inhibicin heternima se ha encontrado para ser dominante en
la pierna en comparacin con el brazo, donde los msculos antagonistas trabajar
simultneamente. Las clulas de Renshaw no slo hacen sinapsis con nervios homnimas
y heternoma, sino tambin con las interneuronas Ia, que son estimuladas por los
aferentes Ia del mismo grupo muscular activado por las neuronas motoras, que tienen un
efecto inhibidor sobre el grupo muscular antagonista. Este "facilitacin recurrente" hace
que se reduzca la inhibicin de la inhibicin recproca de la interneurona Ia del grupo
antagonista, que a su vez puede tambin ser inhibida por las seales procedentes del
tracto corticoespinal. Se ha demostrado que:

Inhibicin recurrente se presiona durante fuertes contracciones voluntarias.

Clulas de Renshaw se inhibieron ms en el mismo nivel durante una

contraccin dinmica en comparacin con la contraccin sostenida.

Clulas de Renshaw se facilitan durante dbiles contracciones voluntarias.
Clulas de Renshaw se facilitan durante la co-activacin de los
antagonistas.

Las clulas de Renshaw tambin pueden ser inhibidos por ambas aferentes
propioceptivas la raz dorsal], axones ventrales antidrmicos as como la inhibicin
"descendente". La hiperpolarizacin de las clulas de Renshaw por las neuronas aferentes
y descendentes se ha demostrado que es causada por la liberacin de glicina, GABA, pero
tambin puede hiperpolarizar la clula-para Renshaw un tiempo prolongado con respecto a

la glicina. Tambin se puede mostrar que la glicina es el transmisor inhibitorio liberado por
las clulas de Renshaw.
En esencia, las clulas de Renshaw regulan el disparo de la neurona motora alfa
dejando el asta ventral. Conceptualmente eliminar el "ruido" al reducir la frecuencia de
disparo de las neuronas sobreexcitados con un bucle de retroalimentacin negativa, lo que
impide que las neuronas motoras alfa dbilmente excitados se dispare. Descendente
nervios medulares a su vez regular las clulas de Renshaw.
La tasa de descarga de la clula
de

Renshaw

es

ampliamente

proporcional a la tasa de descarga de la

neurona motora asociada, y la velocidad
de descarga de la neurona motora es
ampliamente inversamente proporcional a
la tasa de descarga de la clula de
Renshaw. Por lo tanto las clulas de
Renshaw actan como "limitadores" o
"gobernadores", en el sistema de la motoneurona alfa, lo que ayuda a prevenir el dao
muscular, a causa del ttanos.
Clulas de Renshaw utilizan la neurotransmisora glicina como una sustancia
inhibidora que las sinapsis en las neuronas motoras alfa. Estricnina acta especficamente
sobre la capacidad de estas clulas para controlar las motoneuronas alfa coccin mediante
la unin a los receptores de glicina en la neurona motora. Este veneno antagnico
predispone a alguien a contracciones tetnicas, y puede ser fatal si el diafragma se ve
envuelto.
CIRCUITO DE LAS CELULAS DE
RENSHAW
EN
LA
MEDIDA
ESPINAL.
LA
CELULA
DE
RENSHAW
ES
UNA
INTERNEURONA QUE EJERCE UNA
RETROALIMENTACION NEGATIVA
SOBRE LA NEURONA MOTORA.
CircuitoBLOQUEA
de las clulas de Renshaw
LA TOXINA TETANICA
LA INHIBICION, FAVORECIENDO
En la medula espinal es posible encontrar neuronas que estn dispuestas como
muestra la Fig. La neurona A hace conexin con la neurona B por una rama que

termina en una sinapsis que libera acetilcolina y es excitatoria. Esta neurona B est
conectada con otras neuronas, entre ellas con la misma neurona A. Entre B y A hay una
sinapsis que libera GABA y es inhibitoria. Entonces, la estimulacin de A producir una
retroalimentacin negativa que disminuir su descarga. Este circuito es de vital importancia
para entender el mecanismo de accin de la toxina tetnica. El hombre puede infectarse
con Clostridium tetani que libera una neurotoxina que bloquea la inhibicin del circuito de
las clulas de Renshaw. Sin inhibicin, la neurona A de la Fig.

Descarga con una

frecuencia mucho mayor de lo habitual, producindose las contracturas y espasmos

musculares caractersticos del TETANO

Diagrama del circuito del reflejo extensor en

un segmento de la mdula espinal. Las fibras de
los husos neuromusculares son activadas por el
estiramiento muscular causando la excitacin de
sus sinergistas y la inhibicin reciproca de sus
antagonistas por activacin de una interneurona Ia.
Del mismo modo se muestra como una colateral
recurrente del axn de la motoneurona que activa
una

neurona

de

Renshaw,

que

su

vez

hiperpolariza la neurona que ha originado su

estimulacin

IX.

CLASIFICACION

La clasificacin del ttanos se establece en base al tiempo de presentacin de los

sntomas en relacin al momento probable de la inoculacin, y a la progresin de la
sintomatologa

El ttanos subagudo presenta un perodo de incubacin de 12 o ms das desde

el momento de la lesin hasta la aparicin del trismus, que constituye la primera
manifestacin clnica. Habitualmente tiene un perodo de generalizacin de alrededor de 48
horas o ms. Este perodo de generalizacin es el que transcurre desde la presencia del
trismus hasta la aparicin de contracturas en otros grupos musculares. En general, estos
pacientes no suelen tener contracturas clnicas espontneamente ni ante la estimulacin.
En algunos casos, stas son muy aisladas y fcilmente controlables.
El ttanos agudo presenta un perodo de incubacin que oscila entre seis y 11
das. El proceso de generalizacin se lleva a cabo entre 24 y 48 horas, existiendo
habitualmente contracturas clnicas espontneas o desencadenadas por la estimulacin.
El ttanos sobreagudo presenta un perodo de incubacin corto, que oscila entre
uno y cinco das. Generalmente transcurren menos de 24 horas entre el trismus y la
generalizacin. Esta forma presenta una elevada frecuencia de contracturas clnicas,
muchas veces espontaneas. La presencia de contracturas subintrantes y de opisttonos es
caracterstica de esta forma clnica.
Adems de esta clasificacin basada en el carcter evolutivo y la gravedad del
proceso, tambin se han descrito en el ttanos dos formas clnicas en funcin de su
extensin, conocidas como forma localizada y forma generalizada.
Por ltimo, existe una forma que afecta al neonato, el tetanos neonatorum.

La forma localizada es aqulla que se manifiesta en un grupo muscular definido y

que no compromete al resto del organismo. Esta forma es caracterstica de los pacientes
con vacunacin previa incompleta, lo cual permite limitar la enfermedad. El trismus,
consecuencia de la contractura de los msculos maseteros, puede o no estar presente, no
siendo frecuente. Las formas localizadas pueden afectar la cabeza, dando origen a la
forma ceflica, y los miembros.
El ttanos ceflico generalmente est relacionado con lesiones localizadas en la
regin de la cara o con una otitis media crnica, y se suele manifestar por el compromiso
de alguno de los nervios craneales, incluyendo el III, IV, VII, IX, X y XII. El par ms
frecuentemente afectado es el facial (VII). Rara vez se afectan los msculos extraoculares,
produciendo el ttanos oftalmopljico.
La forma de afectacin de los miembros se limita a solo un miembro, en general
en relacin con una lesin distal. Las formas localizadas en general son de buen
pronstico, no requiriendo ms que medidas de sostn y observacin.
El ttanos generalizado es la forma ms grave, presentando una elevada
incidencia de complicaciones y un largo perodo de internacin. La forma caracterstica de
comienzo de la enfermedad es la aparicin del trismus. El trismus es el resultado de la
contractura sostenida de la musculatura facial y del cuello, es irreductible y da origen a la
caracterstica risa sardnica. La irreductibilidad, la aparicin en forma espontnea y la
ausencia de dolor permiten diferenciar el trismus del ttanos del producido por otras
patologas. Otro hallazgo clnico frecuente y de gran importancia por su gravedad es el
espasmo larngeo. El mismo es el resultado de la contractura de la musculatura larngea, y
puede conducir a la muerte por asfixia. Puede aparecer en forma brusca, y es
caracterstico del ttanos. La risa sardnica, de rara observacin, es el resultado de la
contraccin sostenida y la rigidez de los msculos faciales. En la forma ms grave del
compromiso generalizado, el paciente se presenta en opisttonos, con contractura clnica
en flexin de los miembros superiores y en extensin de los inferiores, asociado a
contractura de la musculatura paravertebral. En ocasiones el proceso es subintrante, con
una repeticin secuencial del proceso de contraccin. En el ttanos generalizado puede
aparecer un sndrome hiperadrenrgico caracterizado por la presencia de hipertensin
lbil, taquicardia, taquipnea, fiebre, vasoconstriccin perifrica, sudoracin profusa y

arritmias cardacas. Es producido por el aumento de la secrecin de catecolaminas, lo que

hace que el proceso pueda simular un feocromocitoma. Estas manifestaciones vegetativas
pueden poner en riesgo la vida del paciente. La muerte sbita puede ser el efecto terminal
de estos episodios. Las manifestaciones parasimpticas de la disfuncin autonmica, tales
como la bradicardia y la hipotensin, pueden ocurrir, pero son raras.
El tetanos neonatorum ocurre habitualmente en pases en desarrollo, donde se
carece de programas de vacunacin y donde existen pobres condiciones de control
obsttrico. El mismo se asocia con la contaminacin del cordn umbilical en el nacimiento,
en madres no vacunadas o inadecuadamente vacunadas. El proceso comnmente se
produce dentro de los diez das del nacimiento y en general cuando se reconoce ya se ha
generalizado. Se manifiesta por debilidad generalizada, incapacidad de succionar e
irritabilidad. Con la progresin de la enfermedad el neonato presenta rigidez con espasmos
intermitentes, resultando en la caracterstica postura en opisttonos. El tetanos
neonatorum tiene un mal pronstico, aun en los sobrevivientes, ya que comnmente se
complica con retardo de crecimiento y mental.
X.

PROTECCIN TETNICA
La toxina tetnica es una toxina bacteriana cuya toxicidad ha sido atenuada o

suprimida por un producto qumico (formol) o por efectos del calor, mientras que se
mantienen otras propiedades, como su inmunogenicidad.
De este modo, cuando se utiliza durante la vacunacin se genera una respuesta
inmune formando una memoria inmunolgica contra los marcadores moleculares del
toxoide, sin producir una enfermedad inducida por toxinas.
Se utilizan toxoides en vacunas contra el ttanos, botulismo o difteria.
La proteccin contra el ttanos es dependiente de anticuerpos y slo puede
lograrse mediante la inmunizacin activa (vacuna antitetnica) o pasiva (inmunoglobulina
antitetnica especfica). Las vacunas contra el ttanos se basan en el toxoide tetnico, una
neurotoxina modificada que induce la formacin de una antitoxina protectora. La madre

inmunizada transfiere la antitoxina al feto a travs de la placenta, evitando de ese modo el

ttanos neonatal.
Las vacunas contra el ttanos se basan en el toxoide tetnico. El proceso de
fabricacin convencional de la vacuna comprende el cultivo de cepas toxgenas de C.
tetani en un medio lquido que favorece la produccin de la toxina, la extraccin de la
toxina mediante filtracin, su destoxificacin con formaldehdo y varias etapas de
purificacin y esterilizacin. Para aumentar su inmunogenicidad, se adsorbe el toxoide
sobre sales de aluminio o de calcio. El toxoide tetnico adsorbido se administra mediante
inyeccin intramuscular. El toxoide tetnico es estable y puede resistir la exposicin a una
temperatura aproximada de 20 C durante meses y el almacenamiento a 37 C durante
algunas semanas sin experimentar una prdida de potencia significativa. No obstante, si se
expone a una temperatura de 56 C, la vacuna se destruye en un plazo de dos horas. Las
vacunas que contienen el toxoide tetnico deben almacenarse a +4 (28) C; las que
hayan sido congeladas no deben utilizarse.
La potencia del toxoide se expresa en unidades internacionales (UI) de proteccin y
se evala determinando la tasa de supervivencia de cobayas o ratones inmunizados tras
exponerlos a la toxina tetnica. Segn los requisitos de la OMS , la potencia del toxoide
tetnico en una vacuna monovalente no deber ser inferior a 40 UI (determinada en
cobayas o ratones) por dosis (0,5 ml), y deber ser de al menos 40 UI (determinada en
cobayas) o 60 UI (determinada en ratones) por dosis cuando se utilice en vacunas en las
que el toxoide tetnico se combina con componentes antitosfernicos de clulas enteras y
antidiftricos. El toxoide tetnico est disponible en el mercado internacional en forma de
vacuna monovalente (TT), en vacunas combinadas que contienen adems toxoide diftrico
(DT o dT, dependiendo de la cantidad de toxoide diftrico) y en vacunas combinadas con
componentes antidiftricos y antitosfernicos (DTwP, DTaP, dTaP o dTap). Las vacunas
antitosfernicas pueden ser de clulas enteras (wP) o acelulares (aP), y stas ltimas
pueden identificarse como aP o ap en funcin de la cantidad de antgenos de la tos
ferina que contengan. Adems, se han comercializado combinaciones que contienen DTwP
o DTaP que incluyen vacunas como la antipoliomieltica inactivada, la vacuna contra la
hepatitis B y la vacuna contra H. influenzae de tipo b.

CONCLUSIONES

1) El ttanos es una enfermedad provocada por una potente neurotoxina, la exotoxina

tetanospasmina, que es producida por una bacteria del gnero Clostridium. Causa
rigidez muscular dolorosa y puede ser mortal.
2) Clostridium tetani, bacilo anaerbico, Gram positivo, que puede producir esporas.
Es muy sensible al calor y no sobrevive a la presencia de oxgeno. Las esporas, por
el contrario son muy resistentes al calor y a los antispticos comunes.
Esta bacteria produce dos toxinas, la tetanolisina, y la tetanospasmina.
3) La toxina tetanospasmina se forma en la clula vegetativa bajo el control de un
plsmido. Se trata de un polipptido monocatenario, que una vez liberado
experimenta una autolisis pasando a ser un heterodmero de dos cadenas, una
pesada (100 kDa) a travs de la cual se une a los receptores de las clulas
nerviosas, y otra ligera (50 kDa) que bloquea los neurotransmisores. La toxina
producida en las heridas se une a los terminales de las neuronas motoras
perifricas, entra en el axn y es transportada a la mdula espinal y al cerebro a
travs del cuerpo de la neurona.
4) La neurotoxina de TeNT se produce en cinco estados sucesivos:
1. Unin a la membrana presintica
2. Internalizacin por endocitosis
3. Transporte retrgrado axonal y transinptico.
4. Traslocacin a travs de la membrana de las vesculas.
5. Actividad proteoltica en el citosol.

5) Segn la intensidad de las contracciones aparecen las siguientes formas de

ttanos:
o Leve: rigidez muscular con escasas contracciones musculares.

Moderada: cierre de la mandbula con rigidez, dificultad al tragar y

contracciones de los msculos del cuello, espalda y abdomen: Inolvidable si se

ve una sola vez: fascies tetnica y risa sardnica.

Grave: afectacin respiratoria.

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