CAPITULO 4

DROGAS ANTICONVULSIVANTES o ANTIEPILPTICAS

M.Valsecia- L.Malgor

La epilepsia es una enfermedad crnica originada en la sustancia gris cerebral que afecta al
0,5 - 2% de la poblacin (afecta cerca de
40.000 personas en EEUU), esta enfermedad
es ms comn en nios y an no existe una
droga ideal para el tratamiento de la misma. Es
un conjunto de trastornos neurolgicos crnicos
que tienen en comn la existencia de episodios
repentinos y transitorios de descargas anormales y sincrnicas de un punto del SNC con o
sin prdida de la conciencia. Estos fenmenos
se conocen con el nombre de crisis o comicios
y pueden ser de origen motor (convulsiones o
mioclonos), sensitivo, autonmico o psquico
(ilusiones, alucinaciones).

ronas de la sustancia gris reticular (crisis generalizada) o de la corteza (crisis focal).

Convulsin: Toda contraccin involuntaria de
los msculos. Estas contracciones pueden ser
tnicas o clnicas y tener un origen cerebral o
espinal. Su origen puede ser anxico (convulsiones en los sncopes), txico (convulsiones
por estricnina), psquicos (convu lsiones histricas) o epilpticas.
Epilepsia: Afeccin crnica, de diferentes
etiologas, caracterizada por la repeticin de las
crisis, debidas a una descarga excesiva de
neuronas cerebrales . No todos los episodios
sbitos que comprometen la conciencia son de
origen epilptico; una crisis convulsiva nica y
las crisis convulsivas accidentales (como las
convulsiones febriles, las crisis de la eclampsia
puerperal, los espasmos del sollozo, las crisis
histricas o los sncopes) pueden ser confundidos con epilepsia. Tampoco deben considerarse como epilepsia la repeticin ms o menos
frecuente de crisis comiciales en el curso de
una enfermedad aguda (no debe hablarse de
epilepsia urmica o enceflica).

Esta enfermedad se caracteriza por una sbita

despolarizacin paroxstica con movimientos
desviados de Na +, Ca ++, K + y Cl- ; en una poblacin de neuronas inestables.
La incidencia de esta afeccin es mxima en
edades tempranas, se estabiliza en la edad
adulta y vuelve a aumentar en las ltimas dcadas de la vida.
El rasgo comn en todos los comicios o ataques es la descarga neuronal anormal e hipersincrnica en el cerebro.

Actualmente se habla de sndrome epilptico,

esto permite clasificar al enfermo de acuerdo a
la edad de inicio, caractersticas de las crisis,
trazado electroencefalogrfico crtico e intercrtico, existencia o no de trastornos neurolgicos
y psquicos permanentes y la eventual etiologa. Permitiendo as un tratamiento correcto y
precoz y con futuras posibilidades de supresin de la medicacin a largo plazo.

Toda crisis tiene 2 elementos, por un lado la

excitacin reticular y su difusin al resto de la
corteza y por otro lado el sistema inhibidor que
acabar por suprimirla.
Como vimos, las crisis se relacionan con descargas anormales y excesivas de un punto del
SNC llamado foco epileptgeno que corresponde a un grupo de neuronas afectadas, las
cuales pueden descargar estmulos elctricos
muy importantes con potenciales generadores
que se transmiten a neuronas vecinas y pueden
desencadenar reflejos inhibitorios probablemente mediados por GABA o adenosina o pueden
entrar en resonancia produciendo una potenciacin postetnica expandindose la actividad
elctrica muy rpidamente a todo el SNC .

El progreso en la teraputica de la epilepsia en

los ltimos 10 aos lo constituye el mejor conocimiento de la farmacocintica, la posibilidad
de medir niveles plasmticos y el conocimiento
de las interacciones farmacolgicas con otros
frmacos y an de los antiepilpticos entre s.
El mayor conocimiento de las interacciones
entre drogas ha llevado a realizar en gran nmero de casos monoterapia que muchas veces
sustituye con gran ventaja las biterapias y a
las peligrosas politerapias.

Crisis o Ataque: Descarga anormal, excesiva

e hipersincrnica rtmica, de un grupo de neu-

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En la mayora de las epilepsias no existe una

causa clara y la terapia antiepilptica est
dirigida a controlar los sntomas de las crisis,
por ello es muy prctica la clasificacin de los
distintos tipos de crisis, que se han divido en 2
grupos fundamentales: parciales y generalizadas.

hipocampo y amgdala u otras partes del sistema lmbico, aunque algunas pueden tener
origen parasagital o tambin frontal orbital.

Clasificacin de las crisis: Las manifestaciones neurolgicas de las crisis epilpticas

son variables y dependen de las reas comprometidas en la descarga, pueden ir desde una
breve falta de atencin acompaada o no de
sntomas sensoriales, sensitivos o autnomicos, hasta una prolongada prdida de la conciencia con movimientos tnicos, clnicos o
tnico-clnicos generalizados.

a-Crisis parciales simples o jacksonianas:

no hay alteracin de la conciencia o la orientacin, ni afecta la esfera psquica.

Crisis parciales simples que evolucionan a

secundarias generalizadas
Crisis parciales complejas que evolucionan a
secundarias generalizadas.
Crisis parciales simples que evolucionan
parciales complejas y luego generalizadas.

2- Crisis generalizadas
a -Primarias o idiopticas

1- Crisis parciales (focal, local)

Con alteracin de la conciencia desde un

principio

c- Crisis parciales simples o complejas que

evolucionan a generalizadas tnico clnicas

En las crisis parciales hay evidencia clnica o

EEG de inicio local. La descarga anormal generalmente parte de una porcin de un hemisferio y puede extenderse a otras partes del cerebro durante una crisis. En las crisis generalizadas no hay indicio de un comienzo localizado.

Inicio parcial simple seguido de una alteracin de la conciencia.

Con sntomas motores (contraccin de un

grupo muscular: dedo, mano y brazo derecho; la lesin es contralateral.

Crisis de Ausencias tpicas ( petit mal)

Ausencias atpicas
Crisis mioclnicas
Convulsiones clnicas o tnicas
Convulsiones tnicoclnicas (gran mal)
Atnicas o akinticas

Con signos y sntomas autonmicos: crisis

enurtica, sialorrea intensa

b- Epilepsia generalizada secundaria a

lesiones: (tumores, accidentes cerebrovasculares, traumatismos)

Con sntomas somatosensoriales: parestesias, vrtigo, alucinaciones simples audit ivas

o visuales.

3- Crisis sin clasificar

Con sntomas psquicos: sensacin de

haber ya pasado previamente (dej vu), delirios, etc.

4- Status epilepticus: Accesos prolongados o

repetitivos, puede dividirse en parcial (por ejemplo jacksoniano) o generalizado (status de ausencia o tnico clnico)

b- Crisis parciales complejas o del lbulo

temporal o epilepsia psicomotora: En general hay alteracin de la conciencia o desorientacin. Puede haber un aura (olor), dej vu,
ilusin sensorial (micropsia: objetos ms pequeos o macropsia: objetos ms grandes).
Pueden presentarse automatismos: caminar sin
objetivos, chasquear los labios. La persona
puede cometer delitos, ejecutar piezas mus icales y cuando la crisis termina tiene amnesia y
pueden pasar horas hasta recuperar plenamente la conciencia. En general estas crisis se
originan en lbulos temporales: principalmente

MECANISMOS CELULARES IMPLICADOS EN

LA GNESIS DE LAS CONVULSIONES
Teniendo en cuenta la variedad de causas, sntomas y posibilidades de evolucin de las epilepsias, se supone que existen mltiples mecanismos celulares implicados. Aunque la mayora de las epilepsias son idiopticas y sin
causa orgnica conocida, se han desarrollado
modelos experimentales que tratan de reproducir aspectos de la epilepsia humana, aunque
ninguno la reproduce exactamente.

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Metil - D - Aspartato) produce tambin este

patrn de respuestas.
2- Una consecuencia de las crisis inducidas por
estmulos elctricos, qumicos o lesiones cerebrales es la produccin de brotes axnicos
(sprouting) en varias reas del SNC. Este fenmeno tambin se observa en el cerebro humano
epilptico. Los pasos intermedios entre el estmulo de NMDA y la aparicin de los brotes fue
relacionado con estimulacin de genes (c-fos,
c-jun), su expresin favorecera la formacin de
factor de crecimiento neural (Nerve Groth
Factor) , que actuando sobre sus propios receptores favorecera la aparicin de los brotes axnicos. Los frmacos anticonvu lsivantes que
bloquean la induccin del c-fos y el kindling
tambin bloquean el sprouting.

Preparaciones de hipocampo in vitro: El

hipocampo es una estructura del paleocortex
que presenta una gran plasticidad sinptica. Se
estudia la potenciacin postetnica o potenciacin a largo plazo (LTP), es la persistencia
de respuestas independientemente del estmulo, que se asocia a epileptognesis y a procesos de aprendizaje.
Kindling: Breves estimulaciones cerebrales
tcnicas y localizadas en una zona cerebral
que conducen a una epilepsia permanente que
acaba siendo independiente de la estimulacin
(kindling). Su relacin con la epilepsia humana
es incierta, presenta analoga con la evolucin
crnica de ciertos tipos de epilepsia y con las
crisis parciales y su generalizacin.

3- Se cree que se ponen en marcha varios mecanismos homeostticos para contrarrestar la

hiperexcitabilidad y que probablemente se relacionen con el RNAm de distintos pptidos que
tras una serie de pasos transcripcionales podran ocasionar un aumento de la transmisin
inhibitoria (gabargica) o una disminucin de la
excitatoria (glutamatrgica). Parecera que existe una disminucin de glutamato en el foco
epileptgeno y un aumento en los alrededores
del foco. En cambio los niveles de GABA estaran inalterados.

Aplicacin de sustancias qumicas: El desarrollo de focos epileptgenos se puede realizar

con la aplicacin de sustancias qumicas en la
superficie de la corteza o inyectndolas en el
cerebro.
Estmulo elctrico o qumico: en el ratn se
pueden inducir convulsiones por estmulo elctrico o qumico. La estimulacin elctrica de
todo el cerebro (electroshock mximo) en ratones induce una extensin tnica de las patas
traseras del animal. La administracin sistm ica (intraperitoneal) de pentilentetrazol induce la
aparicin de contracciones clnicas generalizadas.

Mecanismos de accin
La actividad epilptica es producida, como vimos, por una hipersincrona excesiva neuronal,
que podra ser producida por alteraciones biofsicas de la clula o por una transmisin sinptica anormal. Ambos mecanismos estaran
implicados en la gnesis del foco epileptgeno.

Existen cepas de animales predispuestas a

sufrir crisis convulsivas espontneas o en fo rma
refleja a determinados estmulos.
Los datos experimentales permiten vislumbrar
algunos de los posibles mecanismos involucrados tanto en la iniciacin de la descarga epilptica como en su propagacin por el cerebro:

El mejor marcador del evento epilptico es la

desviacin de la despolarizacin paroximal
(DPS). Cuando esta se produce, el potencial de
reposo de la neurona se eleva por encima del
umbral del potencial de accin normal. El primer perodo de la DPS comienza con la apertura de canales de Na+ y luego despolarizacin,
unos milisegundos despus se produce la apertura de canales de Ca++, el calcio entra al citosol, se une a protenas fijadoras de CA++ y es
secuestrado en la mitocondria, previniendo una
excesiva concentracin de calcio que sera
citotxica. Se abren canales de K+ que producen la repolarizacin neces aria para una nueva
despolarizacin. Las drogas antiepilpticas
inhiben esta secuencia de eventos a travs de
diferentes mecanismos de accin:

1- Las puntas EEG que caracterizan a la actividad epilptica se relacionan con la produccin
de descargas neuronales de potenciales de
accin de frecuencia anormalmente alta. Hay
neurona intrnsecamente hiperexcitables (epilpticas)
que desencadenan una actividad
excesiva y presentan despolarizaciones desviadas llamadas PDS (paroxysmal despolarization
shifts). Estos PDS son despolarizaciones lentas anormalmente amplias y prolongadas y
generan rfagas de potenciales de accin de
alta frecuencia, la estimulacin de receptores
de aminocidos excitatorios como el NMDA (N-

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hasta que se sintetice nueva enzima. El cido

valproico tambin inhibe la GABA-T entre otros
mecanismos antiepilpticos.

Prolongacin del perodo de inactivacin de los

canales de Na+ voltaje - dependientes.

Otra forma de aumentar la neurotransmisin

GABA es la inhibicin de la recaptacin del
neurotransmisor, que es el principal mecanismo
para que termine la accin del GABA, de este
modo aumenta la concentracin de GABA en la
sinapsis. El cido nipectico (tiagabida) tiene
este efecto, este agente se halla en fase II de
experimentacin. El cido valproico tambin
tiene este efecto, aunque es de menor importancia que la inhibicin de la GABA-T.

Aumento de la inhibicin gabargica.

Bloqueo de los canales T de calcio.
Disminucin de la accin de neurotransmis o res excitatorios
Otros mecanismos no bien conocidos.

Prolongacin del perodo de inactivacin

de los canales de sodio voltaje dependientes:
La carbamazepina, fenitona, cido valproico,
benzodiacepinas, fenobarbital y primidona, poseen la capacidad de bloquear los trenes de
potenciales de accin repetitivos de alta frecuencia que se generan en la neurona epilptica, aunque solo carbamazepina, cido va lproico y fenitona lo hacen en dosis farmac olgicas.

Bloqueo de los canales T de calcio:

La etosuximida a dosis teraputicas bloquea
los canales T de calcio 9Transient low voltage
activated), a nivel de las neuronas talmicas.
Esta droga posee gran efectividad en las crisis
de ausencia, lo que ha sugerido que las neuronas talmicas tendran un importante rol en la
generacin de la ritmicidad en las crisis de
ausencia. El cido valproico tambin tiene este
efecto pero es menos marcado que sus efectos
sobre los canales de sodio o sobre la GABA-T.

Frmacos que aumentan la inhibicin GABArgica:

Agonistas GABArgicos directos:
a ) Progabida

Agonistas GABArgicos indirectos :

Disminucin de la accin de neurotransm isores excitatorios:

b ) Benzodiacepinas: a travs de receptores Ben zodiacepnicos ubicados en el receptor GABAA.

c) Barbitricos (fenobarbital, primidona): apertura
de canales de Cl - del receptor GABA-A .
d ) Inhibidores de la Captacin de GABA: Tiagabida, cido valproico.
e ) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABAT): Vigabatrina, cido valproico.

Los receptores para aminocidos excitatorios

(glutamato, aspartato)
se hallan altamente
concentrados en reas del cerebro implicadas
en la epileptognesis. Se estn ensayando
numerosas drogas que disminuyen la accin
excitatoria de estos neurotransmisores y que
por este mecanismo tienen un efecto antiepilptico. Estos agentes disminuyen los efectos del
glutamato por varios mecanismos:

Las benzodiacepinas actan estimulando la

transmisin inhibitoria gabargica en forma
indirecta, poseen receptores llamados Bz1 u
omega 1, Bz2 u omega 2; dentro de la molcula
receptora GABA-A, que al ser activado por un
agonista facilita la transmisin GABArgica,
permitiendo una mayor apertura de canales de
Cl- y mayor afinidad del GABA por su receptor.
Los barbitricos en cambio tienen su sitio aceptor directamente en el canal de cloro del receptor GABA-A y lo abren, con un efecto dosis
dependiente, a mayor dosis de fenobarbital
mayor efecto inhibitorio.
La vigabatrina es un anlogo del GABA que
inhibe en forma irreversible a la enzima GABA
transaminasa (GABA-T) evitando la degradacin
del neurotransmisor GABA, debido a que la
inhibicin es irreversible, el efecto se prolonga

Disminucin de la sntesis de cido glutmico.

Inhibicin de la liberacin del neurotrans misor.
(gltamato=lamotrigina)
Aumento de la recaptacin
Antagonismo competitivo (CGP 37849 y CGP
39551) o no competitivo (MK 801) de los recep tores postsinpticos.

Efectos del felbamato (bloquea NMDA) y la

gabapetina (aumenta GABA y disminuye
Na):
El felbamato es un nuevo agente antiepilptico
que se halla en el comercio, es un dicarbamato
que en modelos animales es capaz de inhibir
las crisis producidas por electroshock mximo,

40

por pentilentetrazol y por la picrotoxina. No se

conoce su mecanismo de accin.

sobre toxicidad y muertes hematolgicas y

hepticas. Aparentemente su toxicidad puede
ser baja.

La gabapentina es un anlogo del GABA que

demostr ser anticonvulsivante en numerosos
modelos experimentales. Su mecanismo de
accin tambin es poco conocido. Se ha encontrado en algunos experimentos un aumento
del recambio de GABA en algunas regiones
cerebrales de rata y que la droga se une al sitio
de alta afinidad para el GABA. Algunos investigadores han postulado un efecto sobre el metabolismo de la serotonina cerebral.

La carbamazepina inhibe la propagacin del

foco epilptico, disminuye las descargas epilpticas e impide la potenciacin postetnica del
foco (PPT). La potenciacin postetnica, se
cree que es un mecanismo que refuerza de
manera positiva las descargas focales y facilita
la transmisin de los impulsos a zonas sinpticamente alejadas y se considera un mecanismo de propagacin de un estmulo.

CLASIFICACIN DE AGENTES ANTICONVULSIVANTES Son agentes de composicin

qumica heterognea.

Se han sugerido varios mecanismos para explicar el efecto antiepilptico, de ellos el ms

probable es el bloqueo de los canales de Na+
voltage-dependientes. La carbamazepina al
igual que la fenitoina produce un bloqueo de los
canales de sodio que dependen de voltaje y un
bloqueo de la frecuencia de apertura del canal,
de manera que hay mayor inhibicin cuando la
clula est despolarizada y cuando se activa
repetidamente.

CARBAMAZEPINA (Tegretol, Carbamat Conformal, Carbagramon )

OXCARBAZEPINA (Trileptal)
BARBITRICOS:
Fenobarbital (Gardenal,Luminal)
Primidona (Mysoline)

Aunque no se sabe con seguridad que este sea

el mecanismo, la carbamazepina, se une a los
canales de sodio inactivados e impide la transicin a un estado de cierre desde el cual pueden
abrirse. Los otros mecanismos propuestos no
explican fcilmente su efecto antiepilptico,
aunque son producidos a dosis farmacolgicas.
La carbamazepina es tambin antagonista de
los receptores A1 de adenosina e interacciona
con receptores de benzodiacepinas perifricos.

FENITONA o difenilhidantona
(Lotoquis simple, Epamn)
ACIDO VALPROICO (Depakene, Valcote, Logical)
SUXINIMIDAS: Etosuximida
BENZODIACEPINAS:
Diazepam (Valium)
Clonazepam (Rivotril)
Clobazam (Karidium, Urbadan)
Nitrazepam (Mogadan)
Lorazepam (Trapax)

Adems de su efecto anticonvulsivo, la carbamazepina por su accin en la sincronizacin

no sinptica (bloquea las descargas en un medio sin calcio), es una droga til en la neuralgia
del trigmino y del glosofarnageo. por su semejanza con los antidepresivos triciclicos, por
lo que muchas veces se emplea en pacientes
manaco-depresivos.

VIGABATRIN (Sabril)
GABAPENTINA (Neurontin)
FELBAMATO (Felbatol)

Es un agente til en las convulsiones tnicoclnicas generalizadas y en las convulsiones

parciales simples o complejas. Tiene poco efecto sobre la ausencia, y efectos variables sobre
convulsiones de otros tipos o combinadas. La
carbamazepina parece ser especialmente til
para las convulsiones parciales complejas en
nios que experimentan sedacin excesiva con
otros agentes, o en pacientes con sntomas
depresivos. La carbamaz epina ha reemplazado
tanto a la fenitona como al fenobarbital como
anticonvulsivante de primera eleccin para una
serie de alteraciones convulsivas peditricas.

LAMOTRIGIDE (Lamictal)
Nuevos agentes antiepilpticos :
TIAGABINA
ZONISAMIDA
TOPIRAMATO (Topamac)

CARBAMAZEPINA
Es el nico anticonvulsivante qumicamente
relacionado a los antidepresivos tricclicos. La
aprobacin del uso de anticonvulsivantes fue
retrasada en EEUU debido a reportes iniciales

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tos sanguneos y plaquetarios, funcin renal y

heptica, y exmenes oftalmolgicos. La aparicin de rashes menores de piel, probablemente
resuelvan solas. Tambin se han comunicado
reacciones dermatolgicas serias tales como
sindrome de Stevens-Johnsons, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, eritema nudoso y
lupus eritematoso.

A pesar de la presencia de un metabolito activo

(carbamazepina epxido), hay un rango teraputico estrecho cuando se usa la carbamazepina como monoterapia. El rango teraputico es
ms bajo, (4-8mg/l) cuando se la combina con
otras drogas. El monitoreo de la droga es m
i portante.
La carbamazepina se absorbe bien, tiene una
distribucin de volumen aparente similar a la del
agua corporal, y se une moderadamente a las
protenas plasmticas (60-80%). Se metaboliza
en el hgado a por lo menos un metabolito activo (epxido) a una velocidad variable. La vida
media plasmtica tienen un amplio rango (860h) y puede ser ms corta y variable en recin
nacidos y nios pequeos. Su clearance metablico puede estar genticamente controlado.
El metabolismo puede ser inducido por otras
drogas as como por la misma carbamazepina.
En algunos pacientes la autoinduccin puede
acortar la vida media lo sufi ciente como para
justificar dos o an tres administraciones diarias. Los cambios en el EEG no se correlacionan con la eficacia, pero el monitoreo de la
droga es til para guiar el ajuste de dosis y
demostr incrementar la eficacia.

Otros problemas con la carbamazepina es su

capacidad para alterar la biodisponibilidad del
valproato, la carencia de una preparacin para
administracin e.v., lo cual limita su utilidad, y
la posibilidad de efectos teratognicos, lo que
ha aumentado la preocupacin con respecto a
su uso en mujeres embarazadas. Existen reportes que comunican la aparicin de espina bfida
cuando se utiliza carbamazepina durante el
embarazo.

El conocimiento de la toxicidad de la carbamazepina est evolucionando. Es comn la leucopemia transitoria, pero la depresin de la mdula sea (incluyendo agranulocitosis fatal) es
rara.

HIDANTOINAS (fenitona o difenihidantona)

Se han reportado muchos efectos adversos,

incluyendo nistagmus, ataxia, diplopa, visin
borrosa, opacidad del cristalino, disturbios gastrointestinales, serias reacciones de piel, dao
heptico, funcin cardiovascular alterada, hiponatremia por secrecin de ADH ni apropiada,
disfuncin de la vejiga, y empeoramiento de las
convulsiones a altas concentraciones. La disfuncin cognocitiva es mucho menos comn
que con la fenitona o el fenobarbital, pero puede ocurrir an dentro del rango teraputico,
especialmente si se usa la carbamazepiana en
politerapia.

La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no

inhibe el comienzo de las descargas epilpticas), limita la propagacin de la actividad convulsiva. Esta droga es capaz de bloquear la
potenciacin postetnica del foco (PPT) del
mismo modo que la carbamacepina.

An siendo cambiante, el rol de la carbamazepina en el tratamiento de las convulsiones contina siendo promisorio debido a su eficacia en
mltiples tipos de convulsiones, tox icidad limitada y aparente capacidad para mejorar el nimo, funcin motora y conducta. Lo ltimo es
especialmente til para pacientes institucionalizados o retardados.

La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsivantes sin producir una depresin generalizada
del SNC.

Se piensa que la accin anticonvulsiva de la

fenitona est mediada principalmente por el
bloqueo de canales de sodio operados por voltaje. La fenitona produce una inhibicin del canal
de sodio dependiente del voltaje (mejor en cl ulas despolarizadas) y tambin inhibe mejor los
canales que se abren y cierran contiinuamente
(dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona
es selectiva para neuronas hiperexcitadas y a
concentraciones farmacolgicas no modifica la
excitabilidad celular normal (solo la modifica a
concentraciones tx icas).

En ratas sometidas a dosificacin crnica se

han encontrado atrofia testicular y tumores
gentitales. Se ha visto decoloracin de la vejiga
en perros a altas dosis. La importancia de estos hallazgos para los humanos an no est
clara, pero la posibilidad de toxicidad gonadal a
largo plazo es de suma importancia en nios.
Adems del monitoreo de la droga se recomienda el seguimiento peridico de los recuen-

Aunque la fenitona se une poco canales de

sodio en estado de reposo (cerrados), tambin
tiene baja afinidad por el estado abierto del

42

canal y bloquea principalmente los canales

cuando estn inactivados. No se sabe la manera exacta por la cual la fenitona bloquea canales de sodio inactivados, probablemente evita
que el canal pase al estado de reposo para que
pueda volver a abrirse.

Las caractersticas de absorcin de la fenitona

se complican por sus caractersticas qumicas,
las diversas preparaciones disponibles, y su
farmacocintica. Se han documentado problemas con la biodisponibilidad de la fenitona. La
va intramuscular de administracin produce
una absorcin impredecible y por lo tanto debe
ser evitada. Aunque hay muchos productos
genricos que se absorben bien es mejor evitar
cambiar los productos ya que el clearance dependiente de la dosis de la fenitona hace que
los cambios de biodisponibilidad se vuelvan
potencialmente peligrosos.

Otras acciones de la fenitona como bloquear

canales de calcio voltaje y frecuencia dependientes (tipo T) y actuar sobre receptores gabargicos o sobre aminocidos excitatorios no
parecen influir en su efecto anticonvulsivante.
En resumen, fenitona acta en canales de
sodio voltaje sensibles estabilizando las membranas neuronales contra la hiperexcitabilidad,
reduce la potenciacin postetnica y previene
la detonacin de focos corticales a reas adyacentes.

Del mismo modo que con fenobarbital, se necesitan dosis diarias de feniotona mayores y
ms frecuentes para mantener niveles teraputicos en algunos pacientes. Probablemente
por las diferencias en la composicin del cuerpo, absorcin, tamao relativo de los rganos,
distribucin y metabolismo de la droga ms
rpidos.

De las hidantonas solo tres han tenido un uso

apreciable. La fenitona fue la primera que se
introdujo y es la ms prescripta. La fenitona
mediante un mecanismo desconocido suprime
las convulsiones parciales simples, parciales
complejas y las tnico-clnicas secundariamente generalizadas. La fenitona tambin es de
alguna utilidad en estados epilpticos, pero su
eficacia no se ha definido cuando se la compara a agentes como las benzodiacepinas.

La fenitona es metabolizada casi completamente (hidroxilada) en el hgado a metabolitos

inactivos. por un proceso que es saturable,
donde los pequeos cambios en la dosis producen cambios desordenados en la concentracin sangunea, clearance y en el efecto.

La concentracin ptima se determina en cierto

grado por la severidad y duracin de las convulsiones. Los pacientes con convulsiones leves o
infrecuentes se pueden tratar mejor a concentraciones menores. Algunos estudios han documentado una frecuencia incrementada de
convulsiones a concentraciones mayores de
fenitona. Dicha correlacin negativa entre concentracin y efecto puede ser un artificio de
seleccin del paciente. Los pacientes que no
tienen convulsiones no toman su medicacin y
los pacientes difciles de controlar toman ms
drogas. Sin embargo, en algunos pacientes la
frecuencia de convulsiones aumenta con el
incremento de las concentraciones de anticonvulsivantes (niveles de respuesta bifsica o la
llamada convulsin paradjica). Cuando esto
ocurre usualmente se asocia a concentraciones
de fenitona por encima de 35 ug/ml. Esto puede producir una ausencia incrementada o convulsiones tnico-clnicas generalizadas. Es
importante considerar a este fenmeno siempre
que se incremente la frecuencia de convulsiones junto con concentraciones mximas o por
encima del rango teraputico, especialmente
porque esto puede ocurrir sin otros signos de
toxicidad (por ejemplo nistagmus).

Los pequeos cambios en la dosis o en la cantidad absorbida pueden resultar en grandes

cam bios tanto en la concentracin eve ntual
como en el tiempo que toma alcanzar concentraciones mximas.
Se han ideado una serie de mtodos para dosificar a la fenitona.
Esta droga es un clsico ejemplo en el cual
puede ser til el monitoreo de su concentracin.
Hay un escaso rango teraputico, gran variabilidad interpacientes en el clearance y algunos
efectos txicos (por ejemplo disfu ncin congocitiva) solo se sospechan clnicamente ante concentraciones elevadas. Se deben medir las
concentraciones de la droga luego de iniciar la
terapia y luego de cualquier cambio en la condicin clnica, regimen de dosis, formulacin
usada o administracin conjunta de otras drogas.
El monitoreo de la droga es especialmente
importante en nios, ya que estos parecen
necesitar mayores dosis de mantenimiento que
los adultos, el cumplimiento frecuentemente es
un problema, el tiempo de transito intestinal es

43

variable.
Muchos efectos neuropsicolgicos
son difciles de reconocer en nios lo mismo
que otros efectos txicos, incluyendo hipertrofia
gingival, hipertricosis, metabolismo vitamnico
alterado, sangrado neonatal y posibles efectos
teratognicos o inmunognicos.

Los dos efectos colaterales ms comunes

(hirsutismo e hipertrofia gingival), son cosmticos, pero pueden ser molestos. El monitoreo
de la droga y la buena higiene oral pueden disminuir pero no eliminar las posibilidades de
sufrir estos efectos adversos.

Los efectos colaterales txicos ms comunes

son neurolgicos y estn relacionados con las
concentraciones sanguneas. La incidencia real
de toxicidad a diversas concentraciones sanguneas es desconocida. Sin embargo, generalmente, los signos neurolgicos son poco comunes por debajo de 15 ug/ml, el nistagmus
aparece por arriba de 30 ug/ml, las convulsiones paradjicas por arriba de 35 ug/ml, y los
cambios mentales por arriba de los 40 ug/ml.

La fenitona parece ser ms segura que los

barbituricos en sobredosis agudas. Causan
delirio cerebelar agudo, pero raramente coma.
La sobredosis oral raramente causa la toxicidad
cardaca vista con una administracin endovenosa rpida. Esto se debe, por lo menos en
parte, a que la toxicidad de la fenitona endovenosa es secundaria al diluyente usado en la
preparacin parenteral (40% de propilenglicol y
un pH >12 ).

Los efectos neurolgicos menos comunes ni cluyen neuropata perifrica, embotamiento,

insomnio, nerviosismo, irritabilidad, contraccin
muscular, diplopa, fatiga, depresin, temblor,
dolor de cabeza, y disturbios psicticos. La
toxicidad parece estar relacionada tanto a las
concentraciones plasmticas o sricas como a
la duracin de la terapia. Es posible que los
niveles excesivos prolongados produzcan lesiones permanentes en el SNC, incluyendo degeneracin de las clulas de Purkinje. Esta
posibilidad es de particular m
i portancia en un
nio que se encuentra en
desarrollo. Sin
embargo, aunque toda la toxicidad al SNC sea
reversible, el efecto de la temporaria alteracin
cognocitiva o psicomotora durante el periodo de
aprendizaje
merece especial consideracin.
Debido a que hay tratamientos alternativos, se
debe tener especial precaucin antes de usarse
la fenitona en cualquier nio en el cual los
signos tempranos de toxicidad al SNC sean
difciles de reconocer.

El uso durante el embarazo puede estar asociado al sangrado neonatal o a teratognesis.

Aunque el riesgo teratognico se incrementa el
doble o el triple en madres epilpticas tratadas
con fenitona es difcil discernir los riesgos de la
enfermedad de los de la droga. Las decisiones
de tratamiento durante el embarazo se basan
en los riesgos relativos de drogas alternativas o
de tratamietno sin drogas y convu lsiones versus
el riesgo incrementado de malformaciones (especialmente labio leporino y lesiones cardacas
congnitas). Tanto la dosis requerida como las
concentraciones efectivas de la droga deben ser
menores en mujeres embarazadas.
Se ha descripto un sndrome de Hidantona
fetal con hipoplasia mediofacial, puente nasal
bajo, hipertelorismo, arco de cupido en labio
superior, hipoplasia de las falanges distales,
retraso del crecimiento intrauterino y deficiencia
mental.

Tambin se describen numerosos sntomas

gastrointestinales no especficos y sntomas
dermatolgicos. Tambin ocurren reacciones de
hipersensibilidad cruzada entre los barbituricos
y las hidantonas estructuralmente similares.

La fenitona es una droga muy efectiva. El uso

de hidantona se limita ms por la toxicidad que
por la carencia de eficacia, y se puede evitar
solo algo de esta toxicidad con monitoreo clnico y de laboratorio cuidadosos. La mefenitona
es qumica y farmacolgicamente muy similar a
la fenitona. Su metabolismo parece ser ms
rpido que el de la fenitona pero fue menos
estudiado. Se dice que la mefenitona es teraputicamente superior a la fenitona, pero la
toxicidad seria, (especialmente rashes y di scrasias sanguneas fatales) limitan su uso. Su
metabolito N-dimetilado es activo y responsable
de algo de su teraputica as como tambin de
sus efectos txicos. La mefenitona es similar a
muchas otras hidantonas que son efectivas
pero que se usan solo raramente debido a su

Raramente ocurren alteraciones hematolgicas

incluyendo trombocitopenia, leucopenia o leucocitosis, granulocitopenia, pancitopenia, eosinofilia, monocitosis, y anemias, como alteraciones linfoproliferativas malignas o premalignas.
Tambin han sido comunicadas otras reacciones pocos comunes, incluyendo metabolismo
de vitamina D alterado en pacientes que reciben
mltiples drogas y tienen limitada exposicin al
sol (osteomalacia y raquitismo).

44

toxicidad. La etotona por otra parte parece ser

menos txica y menos eficaz que la fenitona.

las convulsiones tonico-clnicas generalizadas

y para estados epilpticos. Son menos tiles
para convulsiones parciales, mioclnicas, o
akinticas. Sin embargo, a pesar de los aos
de uso existen relativamente pocos estudios
rigurosos o comparativos de eficacia o toxicidad.

Numerosas drogas incrementan las concentraciones o los efectos de la fenitona debido a

alteraciones del metabolismo o de unin a las
protenas. Pueden producir interacciones: isoniazida, anticoagulantes cumarnicos, disulfiran,
cloranfenicol, cloridiazepxido, metilfenidato,
clorpromazina, estrgenos, etosuximida, y e
fnilbutazona. Han sido descriptos niveles de
fenitona disminudos con fenobarbital, prim idona, carbamazepina, y cido valproico.

Los rangos teraputicos se definen pobremente

debido a muchos factores, incluyendo la presencia de metabolitos activos, ionizacin y
distribucin dependientes de pH, y aparicin de
tolerancia farmacodinmica y metablica. Las
caractersticas de ionizacin de estas drogas,
especialmente el fenobarbital, son tales que los
cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la
distribucin de la droga como la eliminacin.
Otras drogas, o estados de enfermedad pueden
alterar la cintica o los efectos de los barbituricos.

BARBITURICOS: Fenobarbital
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por
electroshock mximo y por pentilentetrazol.
Eleva el umbral de estmulo y limita la propagacin de la actividad del foco epileptgeno.

La absorcin es rpida y completa. No se han

identificado problemas significativos en la biodisponibilidad. La eliminacin renal tiene relativamente poca importancia, por lo menos para
las droga madre sin cambios, ya que el clearance es principalmente por metabolismo heptico. Sin embargo, cuando el metabolismo es
lento, el clearance renal se vuelve mportante
i
(por ejemplo en casos de sobredosis y en recin nacidos).

Su mecanismo de accin anticonvulsivo se

intenta explicar teniendo en cuenta que aparece
en dosis ms bajas que las sedantes y que no
se desarrolla tolerancia para este efecto. El
fenobarbital facilita la inhibicin GABArgica
actuando sobre el sitio aceptor para barbitricos
en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los
barbitricos aumentan las probabilidades de
apertura del canal de Cl- y el tiempo de permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales
de K y calcio (tipo N) podran ser importantes
pero an no se aclar su rol.

Puede producir autoinduccin o induccin enzimtica para otras drogas. An en nios pequeos el fenobarbital se elimina tan lentamente que una sola dosis diaria es normalmente
adecuada, salvo en el caso raro del nio que
presenta respuestas farmacolgicas indeseables (sedacin o hiperactividad).

El fenobarbital tambin disminuye la excitacin

producida por el glutamato , pero este efecto se
produce por unin a los receptores no-NMDA y
no explicara su efecto anticonvulsivo, porque
los frmacos bloqueantes de los receptores de
NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo
(podra ser quealgunos receptores de aminocidos excitatorios no-NMDA y AMPA, estn
implicados en epilepsia). Tambin se deberan
considerar razones farmacocinticas como
sera la posible importancia del pH ms cido
que presenta el cerebro epilptico, porr lo que
frmacos con el pKa ms bajo (como el fenobarbital) tendran ms formas no ionizadas, que
difundiran mejor al cerebro que otros barbitricos con el pKa ms alto.

El fenobarbital es una droga muy til. Es segura, barata, y efectiva. Su uso en nios est
limitado por la aparicin relativamente comn de
alteraciones en la conducta o funcin cognocitiva, y excitacin "paradjica" del SNC.
Tambin puede producir depresin. Su larga
vida media permite una sola toma diaria, y
usando dosis de ataque de (10-20mg/kg) se
adquiere rpidamente un estado estable siguiendose luego con dosis mucho menores (26mg/kg/da) de mantenimiento. Sin dosis de
ataque en dos semanas se alcanza el estado
estable.

Desde la introduccin del fenobarbital, se han

sintetizado miles de compuestos asociados.
Solo unos pocos son anticonvulsionantes tiles
a dosis subanestsicas. El fenobarbital, es un
metabolito tanto del mefobarbital como de la
primidona. Estos barbituricos son efectivos para

Aunque estructuralmente son ligeramente diferentes, la primidona se puede considerar un

barbiturico. Por medio de un proceso saturable

45

se metaboliza a fenobarbital. No est claro

cuanta actividad anticonvulsivante itene la primidona en humanos por encima de sus dos
metabolitos activos (fenil-metil-malona-mida, y
fenobarbital). Las dosis iniciales deben ser pequeas con incrementos graduales que dependen de la eficacia, toxicidad, y de la apreciacin
de que los metabolitos (especialmente el fenobarbital) continuarn acumulndose durante
semanas antes de que se adquiera el estado
estable. Las concentraciones de primidona son
difciles de interpretar sin medicin de sus metabolitos activos, especialmente el fenobarbital.

Numerosos estudios han documentado la eficacia del cido valproico en la mayora de los
tipos de convulsiones. Parece ser especialmente til en las crisis de ausencia, pero tambin
es til para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas, simples parciales y complejas
parciales, mioclnicas menores y acinticas.
Existen algunas evidencias que indican que la
produccin de metabolitos hepatotxicos depende de la dosis o de la concentracin.
La absorcin es rpida pero se retarda por la
comida. La droga se distribuye en el agua corporal, y el 85-95% se une a protenas plasmticas. Se conjuga con el glucuronido en el hgado
y luego se excreta en la orina. Se recupera muy
poca droga sin cambios. Los metabolitos que
han sido descriptos incluyen al dicido (cido 2propi glutrico), y un metabolito cetona que
causa una reaccin de cetona falso positiva en
orina.

El efecto txico ms comn de los barbituricos

es la excitacin y la conducta hiperactiva. El
efecto adverso del fenobarbital sobre la inteligencia luego de su uso por largo tiempo, aunque de pequea magnitud, es importante. La
incidencia de excitacin e hiperactividad es
difcil de establecer, pero ocurren frecuentemente en nios pequeos. Las reacciones de tolerancia e hipersensibilidad (especialmente rashes), y hemorragia tambin pueden aparecer en
infantes nacidos de madres tratadas con fenobarbital. Los efectos menos comunes o menos
documentados incluyen malestar gastrointestinal, ictericia y anemia megaloblstica (que
responde al tratamieto con cido flico).

Se sabe poco acerca de los efectos de los

estados de enfermedad sobre la cintica o efectos del cido valproico. Pueden ser de importancia la enfermedad heptica, as como tambin las alteraciones en la glucuronidacin o en
el metabolismo de los cidos grasos de cadena
corta determinadas genticamente o por enfermedades. La sobredosis se asocia a vida media
prolongadas.

Otro efecto colateral importante de los barbituricos es su capacidad inductora del metabolismo
de frmacos, incluyendo a los mismos barbituricos. Este efecto debe ser considerado cuando
se ajusta la dosis de una droga que se administra conjuntamente, especialmente al comenzar
o terminar con el tratamiento con barbituricos
en un paciente ya estabilizado.

La vida media vara desde 6 a 15 horas, con

vida media ms corta (y mayor toxicidad) en
pacientes que reciben mltiples drogas.
Se deben individualizar las dosis sobre la base
de la respuesta. Puede tardarse semanas en
ver los efectos completos.

ACIDO VALPROICO (valproato)

Puede ser necesario administrar mltiples dosis
por da con la comida para disminuir los efectos
colaterales gastrointestinales (nauseas y vmitos).

Fue descubierto como anticonvulsivante, en la

Argentina en el ao 1972.
El cido valproico (cido actico 2-propilvalrico
dipropilo) es un cido carboxlico aliftico saturado simple cuyo mecanismo de accin se
desconoce. Se han hecho muchas sales del
cido. La sal de sodio (valproato de sodio) se
vende actualmente, pero tambin se usan el
cido libre as como las sales de calcio y magnesio. Las preparaciones difieren ligeramente
en su velocidad y cantidad de absorcin y en la
incidencia de molestias gastrointestinales, pero
no est claro si difieren o no en forma significativa en sus efectos clnicos.

Se han descripto efectos adversos como sedacin, hipersalivacin, prdida del cabello, aumento de peso, edema perifrico, pancreatitis,
alteraciones en la funcin plaquetaria, edema
perifrico, somnolencia, hiperamoniemia, aumento de transaminasas y hepatitis fulminante.
En animales hay efectos teratognicos relacionados a la dosis as como toxic idad testicular.
Ha sido documentada la teratogenicidad en
humanos (defectos en el tbo neural, espina
bfida).

46

Han sido descriptas numerosas interacciones

entre drogas con el cido valproico. Acortan la
vida media del cido valproico la fenitona, fenobarbital, primidona y carbamazepina. El cido
valproico tambin incrementa las concentraciones totales de carbamazepina y enobarbital.
f
Cuando se la combina con clonazepan, el valproato puede inducir estados de ausencia.

lmbico, tlamo, e hipotlamo, en asociacin

con receptores GABA y el canal de cloro.
El diazepan es un compuesto liposoluble, que
se absorbe rpida y completamente luego de la
administracin oral o rectal, aunque no intramuscular. Se distribuye rpidamente en los
tejidos grasos. Se metaboliza lentamente en el
hgado
a
un
metabolito
activo
(Ndesmetildiazepan) el cual es hidroxilado (t1/2=
25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan.
Este es glucuroconjugado y luego excretado
por va renal. Algunos metabolitos son sometidos a recirculacin heptica.

A. Valproico: (Depakene, Valcote, Logical)

Presentacin: caps. de 250 y 500 mg, compr.
400 mg, jarabe 50 mg/ml, gotas 200 mg/ml.
Dosis: Comenzar con 15 mg/kg/da, subir hasta
60 mg/kg/da (dosis de mantenimiento

La vida media plasmtica se prolonga a edades

extremas y por la presencia de enfermedad
heptica. La dosis oral diaria de diazepan (0,11,0 mg/kg) usualmente se administra en dosis
divididas, aunque puede ser posible la administracin una vez por da.

BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan)

Las benzodiacepinas suprimen la actividad
convulsiva producida por un foco epileptgeno
pero no inhiben la descarga anormal del foco.
Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su
accin facilitadora de la transmisin gabargica
a travs de sus receptores que estn dentro del
receptor GABA-A.

Cuando se usa clonazepan en forma crnica,

se sugiere una dosis inicial baja (0,02 mg/kg)
para minimizar el embotamiento, pero a veces
se requieren dosis crnicas de hasta 0,2
mg/kg. Sin embargo, el regimen de dosis debe
ser individualizado sobre la base de efectos
adversos de la droga ms que concentraciones
de la misma.

Un aspecto importante de la benzodiacepina

anticonvulsiva ms empleada para el tratamiento crnico de la epilepsia el clonazepam, es
que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses
de tratamiento.

El diazepan es la droga de eleccin en los estados epilpticos, donde se deben administrar

0,2-0,5 mg/kg (no diludo) directamente en la
vena ms grande posible. La administracin
rectal, aunque no la intramuscular, de la preparacin endovenosa tambin es efectiva y podra
ser considerada para uso no hospitalario.

El clobazam produce efecto anticonvulsivante

semejante al diazepam, tiene menos efectos
sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe
cual es el mecanismo de accin anticonvulsiva.
El diazepan endovenoso es la droga de eleccin
para los estados epilpticos, pero el lorazepan
puede ser igualmente o ms efectivo.

El clonazepan parece ser tan efectivo como el

diazepan para el tratamietno de estados epilpticos a dosis e.v. muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg).

Ambos tiene una eficacia de corta duracin

para las convulsiones mioclnicas, akinticas,
y de ausencia.

En comparacin a las drogas anticonvulsivantes

ya discutidas, las benzodiazepinas son drogas
muy seguras. Los efectos colaterales ms comunes son la sedacin y la hipersalivacin.
Pueden aparecer otros sntomas neurolgicos
y psiquitricos, muchos de los cuales pueden
ser difciles de reconocer en nios, especialmente en aquellos con funciones neurolgicas
anormales o con problemas emocionales. Puede haber excitacin paradjica, irritabilidad, o
agresin a cualquier edad pero son ms comunes a edades extremas. Pueden producir trastornos respiratorios, y estn relacionados a
depresin respiratoria e hipersecrecin. En
raras ocasiones puede aparecer hirsutismo,

Todas las benzodiazepinas son compuestos

heterocclicos qumicamente similares, muchos
de los cuales pueden ser interconvertidos metablicamente. Todos tienen propiedades farmacocinticas similares al diazepan. Muchos
metabolitos son activos. La configuracin qumica de las benzodiazepinas es similar a la de
la fenitona. Todas estas drogas intervienen con
la cintica de muchos neurotransmisores, especialmente cido gama-aminobutrico (GABA).
Existen receptores endgenos especficos para
la benzodiazepina, especialmente en el sistema

47

prdida de cabello, rash cutneo, edema perifrico y sntomas no especficos gastrointestinales, urinarios, musculoesquelticos, hemtopoyticos y hepticos.

metabolito activo es de 30-46 horas, respectivamente, y es un poco ms prolongada en ancianos.

Como con las otras benzodiacepinas, puede
desarrollarse tolerancia antiepilptica, dentro de
los 3 meses. A veces, se soluciona incrementando la dosis, puede prevenirse con la administracin intermitente. Los efectos adversos ms
comunes son sedacin y mareos, tambin puede producir cambios de carcter con irritabilidad, depresin, agresin y desinhibicin.

Pueden producir dependencia y sndrome de

abstinencia ante la retirada brusca, aunque la
tolerancia farmacolgica es quizs la propiedad
ms limitante.
Su uso para prevenir o para tratar convulsiones
febriles (especialmente por va rectal) sera
interesante en vista a la preocupacin reciente
sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital.

SUCCINIMIDAS (etosuximidas, fensuximida,

y metsuximida)

Clobazam
Es un agente benzodiacepnico ansioltico que
fue introducido en 1975 y mucho tiempo despus se reconocieron sus propiedades antiepilpticas. Est disponible como coadyuvante
antiepilptico en ms de 50 pases, incluso
Inglaterra y Canad, excepto EEUU. Tiene estructura qumica diferente al diazepam y clonazepam, es menos probable que cause sedacin
y debilidad psicomotora. Sus efectos anticonvulsivantes se deben en parte a la potenciacin
de la transmisin gabargica.

Las suxinimidas son alternativas menos txicas

que las oxazolidindionas para el tratamiento de
las crisis de ausencia. Los estudios controlados indican que la etosuximida es la droga de
eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis
de ausencia. La metsuximida tambin puede
til para las convulsiones complejas parciales
refractarias a otras drogas.
El mecanismo de accin anticonvulsivo de las
succinimidas ha sido recientemente aclarado
(Coulter y col. 1989). La etosuximida se comporta como un antagonista selectivo de los
canales de calcio voltaje dependientes de tipo T
(son canales de bajo umbral de activacin y de
inactivacin rpida con despolarizacin mantenida), en neuronas talmicas. Al ser un frmaco
til solamente para las crisis de ausencia, podria especularse que las crisis de ausencia
podran ser producidas por los mecanismos
bloqueados por la etosuximida. Sin embargo, el
valproato, que no bloquea estos canales de
calcio, tambin es efectivo para las crisis de
ausencia, lo que demuestra que hay adems
otros mecanismos en la gnesis de esta afeccin.

Varios ensayos clnicos doble ciego controlados han demostrado que el clobazam puede ser
efectivo en epilepsias refractarias. Los estudios
abiertos han indicado que esta droga es til en
crisis parciales, aunque se vio que la droga es
til en pacientes con crisis de ausencia tpicas
y atpicas, en aquellas con convu lsiones mioclnicas y crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas ; en crisis atnicas y en
aquellas con sndrome de Lenox -Gastaud. El
clobazam ha sido usado como monoterapia en
un ensayo clnico, en el cual 11 de 24 nios
estuvieron libres de crisis.
El clobazam puede administrarse intermitentemente, como profilaxis de la epilepsia catamenial, en dosis de 30 mg/d antes de la menstruacin y por 5-7 das despus. Una dosis de
30-60 mg/d puede ser efectiva en pacientes
predispuestos a sufrir de clusters convulsivos
en un solo da. Cloabazam, es un agente seguro, barato y efectivo como coadyuvante antiepilptico, con escasos efectos adversos.

Debido que las crisis de ausencia raramente

ocurren fuera de edad peditrica, se ha descri pto el rango teraputico de la etosuximida en
nios, la mayora de los pacientes estn controlados con concentraciones de etilsuximida
de 40-120 ug/ml.
El clearance de la etosuximida ocurre por metabolismo heptico, el cual parece ser ms
rpido en nios (t1/2 = 39 h) que en adultos
(t1/2 = 60 h).

El clobazam se absorbe por va oral, se une en

un 80% a protenas plasmticas, se metaboliza
principalmente por desalkilacin e hidroxilacin
a N-desmetil-clobazam, que es un metabolito
activo y luego se transforma en 4-hidroxiclobazam. La vida media del clobazam y su

Se conoce poco acerca de la eficacia o toxicidad de la droga en estados de enfermedad.

48

tolgicas as como tambin a hepatitis, nefrosis, y discrasias sanguneas.

Aparecen solos o previos a toxicidad ms seria,
sntomas gastrointestinales inespecficos tales
como hipo, nauseas, vmitos, dolor abdom inal
o anorexia.

Las dosis iniciales deben ser pequeas y el

incremento debe ser gradual y guiado por el
monitoreo de las concentraciones de la droga.
La frecuencia de las convulsiones puede disminuir dramticamente con bajas concentraciones.

Puede producir cambios de la personalidad,

dolor de cabeza, fatiga, y parestesia as como
tambin sindrome miastnico. A menudo se
recomienda un tratamiento profilctico junto con
la droga para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas porque se sabe que las crisis de
ausencia pueden incrementarse ligeramente, y
que otros tipos de convulsiones (especialmente
las tnico-clnicas generalizadas) pueden comenzar o incrementarse cuando se administran
estas drogas.

Los efectos colaterales ms comunes son eosinofilia (10%), nauseas, vmitos, ataxia, y
somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias
de la mdula sea, hepticas, renales, disquinesias neurolgicas y alteraciones psiquitricas. Se recomiendan recuentos sanguneos y
tests de funcin renal y heptic a a repeticin.
Los efectos colaterales menos comunes incluyen alteraciones dermatolgicas, neuropsiquitricas y urinarias. Algunos de los efectos en la
conducta son difciles de distinguir.

Aunque estas drogas son teratognicas, esto

raramente es un problema debido a que las
crisis de ausencia son poco comunes en mujeres en edad reproductiva y porque hay disponibilidad de drogas alternativas.

OXAZOLIDINDIONAS (trimetadiona y parametadiona)

La era de los anticonvulsivantes selectivos comenz con la introduccin de la trimetadiona.
Aunque es qumicamente similar a los barbituricos y a las hidantonas, las oxazolidindionas
(trimetadiona y parametadiona) solo son efectivas para las crisis de ausencia. Otros tipos de
crisis, incluyendo las crisis de ausencia atpicas (sindrome de Lennox-Gastaut), no responden.

Estas drogas se usan raramente. El uso futuro

de estas drogas depender de los resultados de
estudios comparativos y de percepciones clnicas de la efectividad de otros agentes menos
tx icos.

NUEVAS DROGAS ANTIEPILPTICAS

Aunque los estudios iniciales a menudo demuestran la eficacia de los nuevos agentes, se
debe recordar que el entusiasmo inicial para
muchas drogas se puede esfumar con el tiempo
(por ejemplo GABA gama vinlico, progabide,
cinromide). Muchas de estas y otras drogas
(flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigine, org 6370) an estn siendo investigadas o
usadas en algunos pases. Se estn investigando otras drogas en modelos anim ales. La
vigabatrina, un inhibidor de la GABA transaminasa que recientemente fue introducido en el
Reino Unido ha sido llamada el "primer abordaje
racional exitoso para el tratamiento de la epilepsia crnica".

Tanto la trimetadiona como la parametadiona se

absorben bien, se distribuyen libremente en el
agua del cuerpo, y se eliminan principalmente
por dimetilacin heptica a metabolitos activos
(especialmente dimetadiona), los cuales se
eliminan luego por el rin. La toxicidad aumenta en casos de disfuncin renal o heptica. Es
posible administrar una dosis diaria de trimetadiona ya que se dimetila lenta (y casi totalmente) a dimetadiona la cual a su vez se elimina
muy lentamente.
Se ven comunmente efectos colaterales especialmente visuales.
Se reportaron cambios
renales glomerulares, proteinuria, y sindrome
nefrtico, especialmente con parametadiona.
Las reacciones menos comunes, pero ms
serias involucran la piel, mdula sea, e hgado.
Se debe considerar con preocupacin cualquier
rash porque pueden ocurrir sindrome tipo lupus,
eritema multiforme, alopeca, prurito o dermatitis exfoliativa severa. Se han reportado fatalidades secundarias a estas enfermedades derm a-

VIGABATRINA
Es una droga inhibidora irreversible de la enzima GABA-T (GABA transaminasa). Ha demostrado poseer eficacia en el control de las crisis
parciales, simples y complejas logr reducir un
50% de las crisis a ms de un 50% de pacientes con epilepsia parcial simple o compleja
refractaria a otras drogas.

49

producidas por electroshock mximo, pentilentetrazol o picrotoxina. En animales no produce

toxicidad ni letalidad. Aparentemente bloquea
receptores de NMDA y aumenta la transmisin
GABA.

Se administra por va, se absorbe en el tracto

GI, el pico plasmtico se observa a las 0,5 - 3
horas. No se liga a protenas plasmticas y su
eliminacin es renal. Su vida media es de 7-13
horas.

El felbamato induce el citocromo P450 y aumenta el metabolismo de la carbamazepina con

una disminucin de niveles plasmticos de 2530%. Inhibe competitivamente el metabolismo
aumentando los niveles de fenitona en un 3045% y tambin puede aumentar los niveles de
cido valproico en un 18-30%.

Est indicada en las crisis parciales con o sin

generalizacin, refractarias a otras drogas.
Sus principales efectos adversos son centrales:
somnolencia, mareos, cefaleas, excitacin
psicomotriz, agitacin, insomnio y depresin y
aumento de peso. no es inductor ni inhibidor
enzimtico.

El felbamato ha demostrado poseer eficacia en

el tratamiento del sndrome de Lennox Gastaut,
una encefalopata epilptica que se presenta en
la infancia y en la cual los pacientes tienen
diversos tipos de crisis, como crisis atnicas,
ausencias, mioclnicas, etc. La droga es un
coadyuvante eficaz en el tratamiento de las
crisis parciales refractarias. Como monoterapia
en convulsiones parciales puede reducir 50-60%
de la frecuencia de crisis.

Su empleo en monoterapia parece alentador,

sobre todo en el tratamiento de las crisis parciales complejas, que en adultos son las ms
refractarias a tratamiento.
En 9 estudios europeos controlados con placebo y en un largo estudio colaborativo multicntrico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las
crisis parciales, la frecuencia de las crisis fue
reducida en ms de un 50%, en la mitad de los
pacientes. En Europa est indicada en crisis
parciales en adultos y ha sido efectiva en nios
con espasmos infantiles (sndrome de West) y
en otras formas de epilepsia catastrfica (caracterizada por crisi incontrolables y con severo
deterioro neurolgico). La vigabatrina tambin
fue fectiva como monoterapia en pequeos estudios randomizados involucrando pacientes
con diagnstico reciente de epilepsia.

Su biodisponibilidad oral es superior al 90%.

Se une a protenas en un 20-25%, vida media
de 20 horas aproximadamente.
Los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales como anorexia, nuseas y vmitos. Sobre sistema nervioso central puede producir cefalea, mareos, insomnio, fatiga, somnolencia.
El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA
para utilizarse en monoterapia o en combinacin para el tratamiento de crisis parciales con
o sin generalizacin secundaria en adultos,
tambin para el manejo de Lennox Gastaut en
chicos, debido a la predisposicin a producir
anemia aplstica e insuficiencia heptica aguda, los fabricantes junto con la FDA han advertido que esta droga puede ser iniciada o continuada en el manejo de tales crisis solo cuando
son refractarias a otras drogas (agosto de
1994). La retirada de la droga debe ser gradual
para evitar la aparicin de crisis de rebote.

Como la vigabatrina inhibe en forma irreversible la GABA-T, su vida media 4-8 hs se relaciona poco con la duracin de su accin farm acolgica. La accin de vigabatrina parece ser
mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de
los pacientes y luego de 3 das de suspendida
la droga se restaura la enzima GABA-T inhibida.
FELBAMATO
Fue aprobado en 1993 como droga coady uvante
o como monoterapia en adultos con crisis parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas con sndrome de LenoxGastaud.

El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til

para controlar las diferentes crisis que se producen en el sndrome de Lennox Gastaut.
Tambin es efectivo como coadyuvante y en
monoterapia en crisis parciales que son refractarias a carbamazepina y/o fenitona. Los efectos adversos son generalmente leves y autolimitados. Fue bien tolerado en los diferentes ensayos clnicos, pero despus de tratar a ms de

Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de accin anticonvulsivante es desconocido, pero podra unirse a los sitios de enlace
de glicina en el receptor de N-metil -D-aspartato
(NMDA). En animales antagoniza convulsiones

50

100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adversos serios que previamente no haban sido
descriptos : Anemia aplstica en 32 pacientes,
10 de los cuales murieron (inc idencia 1 en 3500
a 1 en 5000) y serios efectos hepatotxicos en
19 pacientes, 5 de los cuales murieron (incidencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000). La FDA
recomienda que solo se prescriba felbamato a
pacientes con crisis refractarias a otras medicaciones. Se deben hacer test hematolgicos y
hepticos cuando se prescribe este agente.

Aunque no se relaciona qumicamente con

otros antiepilpticos, tiene semejanzas con
la fenitona.
Acta en canales de sodio voltaje sensibles,
estabiliza las membranas neuronales e inhibe la
liberacin de neurotrasnmisores excitatorios,
especialmente glutamato, posee actividad antiflica.
Reduce las descargas inducidas por estimulacin focal de corteza/hipocampo en animales
de experimentacin. Disminuye el nmero y
duracin de respuestas Kindling (estmulo que
regularmente aplicado lleva a la produccin de
convulsiones motoras generalizadas, anlogas
a crisis parciales en el hombre)

El felbamato interacciona con otros antiepilpticos : el cido valproico reduce el clearance de

felbamato, la carbamacepina, fenitona y fenobarbital pueden incrementar el clearance de
felbamato.
OXCARBAZEPINA

Lamotrigina es efectiva como terapia coadyuvante en el tratamiento de crisis generalizadas

y crisis parciales refractarias a fenitona, carbamazepina, fenobarbital o primidona. Presenta
una completa absorcin a nivel gastrointestinal,
se une en un 50% a protenas plasmticas y su
vida media es de 12 a 50 horas. Sus concentraciones plasmticas pueden disminuir cuando
se administra con fenitona o carbamazepina y
pueden aumentar cuando se asocia a cido
valproico, tiene escaso metabolismo heptico
se excreta por va renal en un 71-94% y por va
fecal 2%.

Es un 10-keto anlogo de la carnbamazepina,

de eficacia antiepilptica similar, pero con m
i portantes diferencias en la biotransformacin.
Es una prodroga que rpidamente es reducida
en el hgado a dihidro-hidroxicarbamazepina.
En ensayos clnicos donde se ha comparado la
oxcarbamazepina con la carbamazepina poseen eficacia similar.
La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su
metabolito monohidroxilado, que se elimina por
glucuronocopnjugacin. A diferencia de la mayora de las drogas antiepilpticas la oxcarbazepina no es oxidada y su eliminacin es independiente del citocromo P450. La cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no
es inducible. Por esta razn no presenta la
mayora de las interacciones farmacolgicas
que se observan a este nivel con los dems
antiepilpticos.

Lamotrigina tambin es efectiva como monoterapia. En un estudio (N.Engl.J.Med Vol 334, 24

de junio de 1996) una dosis de 200 a 500 mg de
lamotrigina por da fuew ms efectiva que el
placebo, en pacientes con crisis parciales intratables, tambin hay reportes de utilizacin de
lamotrigina por va i.v. para tratar el status epilepticus.

Al igual que la carbamazepina no es efectiva en

las crisis de ausencia o en sacudidas mioclnicas. Ensayos clnicos abiertos demostraron,
que posee la misma eficacia en nios que en
adultos.

Lamotrigina es bien tolerada, sus efectos adversos son leves y autolimitados. Es un agente
nuevo y podra ser de utilidad en crisis parciales. Es efectiva como monoterapia, recientemente se analiz un ensayo clnico doble ciego
cruzado que comparaba lamotrigina con carbamazepina en pacientes con diagnstico reciente de crisis parciales o crisis tnico-clnicas
generalizadas, la eficacia de las dos drogas fue
similar. Fue efectiva en chicos con mltiples
tipos de epilepsia, incluso en sndrome de Lenox -Gastaud.

Un efecto colateral que puede aparecer es la

hiponatremia, por liberacin de hormona antidiurtica. Este efecto es usualmente leve o asintomtico. No produce autoinduccin en enzimas metabolizadoras hepticas.

LAMOTRIGINA (Lamictal)

Se absorbe bien por va oral, su vida media es

de aproximadamente 25 horas. Los agentes
con capacidad inductora de enzimas metabolizadoras hepticas (fenobarbital, fenitona, car-

51

bamacepina) pueden reducir hasta un 50% la

vida media de lamotrigina. El cido val[proico,
por el contrario, disminuye el metabolismo de
lamotrigina y puede polongar su vida media por
ms de 60 horas, haciendo necesaria la reduccin de la dosis.

La gabapentina se absorbe por un sistema de

captacin de aminocidos saturables a nivel
intestinal. Las concentraciones plasmticas
alcanzan su punto mximo a las 3 horas de una
dosis oral. Su vida media es de 6 horas, se
debe repetir la dosis 3 veces al da. No se une
a protenas plasmticas y no estimula enzimas
microsomales hepticas. Se elimina en forma
intacta por orina. Se deben reducir las dosis en
insuficiencia renal. Es eficientemente eliminada
por dilisis. Los efectos adversos ms comunes
son somnolencia, vrt igo y ataxia, en menor
frecuencia fatiga, nistagmo, temblor y diplopa.
Se recibieron comunicaciones de depresin,
agresividad, confusin, delirio y alucinaciones.
No se han comunicado casos de erupciones
alergicas ni aumento de peso.
No se hallaron interacciones con otros anticonvulsivantes, debido a la falta de metabolismo
hepatico. Aunque pueden producirse interacciones farmacodinmicas (efectos aditivos).
En estudios aleatorios controlados con crisis
parciales resistentes al tratamiento con fenitona, carbamazepina y valproato, la gabapentina
como terapia suplementaria en dosis de 600 a
1800 mg/da redujo en un 30% la frecuencia de
las crisis, en comparacin de 6-17% del grupo
placebo.
Los anticidos reducen la biodisponibilidad de
la gabapentina en un 20%, la cimetidina reduce
la eliminacin de gabapentina en un 12%, cambio que tiene escasa significacin clnica.

Los efectos adversos reporteados hasta la e

fcha son rash, astenia, diplopla, cefalea, somnolencia, ataxia y en menor frecuencia mareos,
nuseas, nerviosismo. Algunos pacientes padecen cefaleas o nauseas con dosis bajas,
mientras que otros toleran dosis tan altas como
800 mg/da (con concentraciones plasmticas
mayores a 10 ug/ml). El temblor puede ser un
signo de dosis alta. En un 5% de pacientes
adultos puede desarrollarse rash, que desaparece a pesar de la continuacin del tratamiento,
en otros el rash puede ser ms serio, puede ir
acompaado de fiebre, artralgias y eosinofilia.
En menos de 1% puede ocurrir sndrome de S.
Jhonson.
Los pediatras tienen especial inters en la a
lmotrigina por ser efectiva en nios con convulsiones generalizadas idiopticas, ya que parece
no alterar la parte cognoscitiva.
GABAPENTINA (Neurontin)
Fue aprobada para su utilizacin en 1994 en
EEUU. Es un nuevo agente antiepilptico. Igual
que lamotrigina se expende como tratamiento
coadyuvante para crisis parciales (t nico, clnicas) o generalizadas mal controladas con antiepilpticos clsicos, su eficacia como coadyuvante es similar al cido valproico o a la vigabatrina.

La gabapentina agregada al tratamiento antiepilptico como fenitona reduce un tercio la frecuencia de ataques parciales o generalizados
secundarios, mal controlados con la terapia
normal. Al parecer es tan eficaz como otros
antiepilpticos coadyuvantes o secundarios
como lamotrigina y vigabatrina, aunque podra
producir menos efectos secundarios. Las dosis
se pueden aumentar rpidamente sin necesidad
de medir concentraciones plasmaticas. Es
temprano para determinar si este agente es til
como monoterapia para pacientes con crisis
parciales o generales secundarias.

La gabapentina es un aminocido estructuralemnte relacionado con el GABA. A diferencia

de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista
de receptores GABA. aunque aumenta su concentracin en el cerebro. Su mecanismo prec iso de accin no se conoce bien, se piensa que
se une a receptores propios en el cerebro, inhibe corrientes de sodio voltaje dependientes.
En 3 ensayos clnicos doble ciego controlados
se ha demostrado al eficacia de gabapentina
en adultos. En uno de los estudios con dosis
incrementadas de 600, 1200 y 1800 mg/da se
observ que hubo una disminucin de las crisis
dosis dependiente, con una disminucin de un
50% de las mismas en los pacientes que tomaban altas dosis comparada con un 9% en
los pacientes que recibieron placebo. (N.Engl.
J.M, Vol 334, 1583-89; No 24, jun, 1996)

TIAGABINA
Este agente fue diseado especficamente para
bloquear la captacin del GABA, prolongando
su accin despus de su liberacin. Tiagabina
puede aumentar ciertas formas de inhibicin,
pero los efectos presinpticos sobre receptores
de GABA son variables dependiendo de que
liberacin de neurotransmisor sea inhibida.

52

Los ensayos clnicos estn investigando como

coadyuvante en adultos en epilepsias focales o
parciales intratables. En un ensayo clnico en
fase II se observ que la tiagabina puede reducir
en un 50% las crisis focales y las tnicoclnicas. Los efectoas colaterales fueron confusin, debiliadd, mareos y trastornos gastrointestinales.

Hasta la fecha aproximadamente 1808 pacientes fueron expuestos a topiramato, principlamente pacientes con epilepsia parcial. De estos
pacientes 665 fueron tratados por ms de un
ao, 177 por ms de 3 aos y 67 por ms de 5
aos. El perfil de efectos adversos se bas en 5
ensayos clnicos controlados, doble ciego, con
placebo, en los cuales 360 pacientes reciban
dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/da,
los efectos adversos ms com unes se relaci onaban con SNC y en dosis superiores a 600
mg. El 1.5 de los pacientes present nefroliti asis, que no requiri ciruga para su tratamiento,
tambin se asoci a topiramato una prdida de
peso leve.

ZONISAMIDA
Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su
espectro de actividad parece ser similar a carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de
accin no se conoce bien, aunque se vio que
puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn han mostrado
que la droga es efectiva en convulsiones parciales simples o secundariamente generalizadas.
En estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo en un
50% la frecuencia de crisis en pacientes con
crisis parciales incontrolables. Se est evaluando en este momento en EEUU y en Europa
para el tratamiento de crisis parciales.

El riesgo de formacin de clculos renales se

incrementa en 1-2% similar al riesgo de la acetazolamida y es especilmente alto en personas
con predisposicin a nefrolitiasis. Fue aprobada en 1995 en Inglaterra como coadyuvante de
tratamiento en crisis parciales refractarias, est
en revisin para su aprobacin en EEUU.

Otras drogas nuevas para la epilepsia:

Este agente se absorbe bien por va oral, su

vida media es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38
hs en pacientes que reciben antiepilpticos
inductores enzimticos. Se observ aparicin
de clculos renales en 1.9 % de los pacientes
en Europa y EEUU, en cambio en japn fue del
0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue
suspendido pero luego resolvieron continuar con
incrementado nfasis en elegir los pacientes sin
condiciones preexistentes que puedan predisponer a clculos renales y monitorear los pacientes para evitar la paricin de los mismos.

Existen varias drogas nuevas como la losigamona, remacemida y leviracetam, estn en

estadios tempranos de investigacin clnica.
Dos formulaciones nuevas estn por ser aprobadas por FDA: Fosfenitona, es una fenitona
hidrosoluble, prodroga de la fenitona que puede
administrarse por va intramuscular e intravenosa y parece ser menos irritante que la fenitona.
Tegretol-oros es una forma de liberacin lenta
de carbamacepina diseada para administracin oral, 2 veces/da.
EFECTOS ADVERSOS POR EL TRATAMIENTO CRNICO CON ANTIEPILPTICOS

TOPIRAMATO (Topamac)
Entre los efectos producidos por el uso crnico
de estas drogas, uno de los ms importantes
son las alteraciones cognoscitivas. Estas son
ms frecuentes con el fenobarbital y las benzodiacepinas. Su incidencia aumenta en los pacientes tratados con politerapia.

El topiramato tiene un espectro de actividad

semejante a la fenitona y carbamacepina pero
tambin parece tener efectos aditivos cuando
se combina con estas drogas. Su mecanismo
de accin no se conoce bien pero puede bloquear los canales de sodio atenuando las respuestas de kainato en receptores de aminocidos excitatorios y aumenta las acciones de
GABA.

El uso crnico de fenitona puede producir

hiperplasia gingival e hipertricosis. El efecto
quelante de Ca++ de esta droga , as como la
disminucin de las concentraciones de vitam ina
D, pueden producir interferencia con el crecimiento seo normal. El dficit de folatos (por
inhibicin de su absorcin) puede producir
anemia megaloblstica. Tambin puede produ-

Es un agente que segn los ensayos clnicos

parece ser efectivo en crisis parciales y en
secundarimente generalizadas. La mayora de
los efectos colaterales son leves a moderados y
no requirieron discontinuacin de la droga.

53

cir una polineuropata sensitiva e hiperplasia de

los ganglios linfticos.

por va i.v., si esto no es posible, una alternativa es la administracin de diazepam o paraaldehdo por va rectal.

El uso crnico de cido valproico produce frecuentemente trastornos gastrointestinales, que

han reducido su incidencia desde que aparecieron comprimidos con capa entrica. Las lesiones hepticas se pueden producir por dos mecanismos:
-Uno es dosis dependiente, reversible y se manifiesta en general por aumento de transaminasas sricas.
-El segundo, ms infrecuente: 1 cada 30.000
pacientes, es la hepatitis fatal. Estara implicado un
metabolito, el cido 2-n-propyl-4pentenoico, aunque no estn identificados o
tdos los factores predisponentes ni se conocen
los mecanismos involucrados. Este efecto es
ms frecuente en nios menores de 2 aos, en
pacientes con alteraciones metablicas previas
o en pacientes con politerapia, esto ltimo podra a deberse que varios antiepilpticos son
inductores enzimticos, aumentando la produccin del metabolito txico.

En general se comienza con una benzodiaz epina, la droga de eleccin es el diazepam (0,2
mg/kg de peso), el diazepam entra rpido al
cerebro y detiene las convulsiones, pero se
redistribuye con excesiva rapidez en tejidos
grasos y su efecto desaparece en 15-60 minutos, pudiendo hacer una recurrencia las convulsiones. En algunos pases se comenz a preferir el lorazepam (0,1 mg/kg de peso) que tiene
un efecto ms prolongado; puede administrarse
por va sublingual y posee buena absorcin por
va i.m.. Luego de la benzodiacepina suele
administrarse fenitona, para prevenir las recurrencias. En caso de fallar cualquiera de las
anteriores se administra fenobarbital i.v.(20
mg/kg de peso) o fenitona i.v. (15 a 20 mg/kg
de peso). Debe instaurarse adems un tratamiento general de apoyo (oxgeno, monitorizacin cardaca, valores inicos plasmticos,
etc.).

El cido valproico, pero con menor frecuencia

que los trastornos hepticos puede producir
pancreatitis medicamentosa y trastornos de la
coagulacin y tambin alopeca que son reversibles con la suspensin de la droga.

Una vez abolidas las convulsiones se debe

realizar un tratamiento de mantenimiento por va
oral.
Con diazepam y/o fenobarbital tambin se pueden controlar las urgencias convulsivas relacionadas con intoxicacin farmacolgica y las
convulsiones inducidas por frmacos (por ejemplo anstsicos locales) en pacientes que antes no haban tenido convulsiones y no eran
epilpticos.

El uso crnico de carbamazepina puede producir trastornos gastrointestinales y aumento de

la presin ocular. Puede producir hiponatremia
(sndrome de secrecin inapropiada de hormona
antidiurtica), tambin se observ esto ltimo
con oxcarbamazepina.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN EL
EMBARAZO

TRATAMIENTO DEL ESTADO EPILPTICO

El estatus epilptico es una crisis convulsiva
que dura ms de 30 minutos o varios episodios
ms breves, cabalgando uno sobre otros, sin
que se recupere la conciencia entre ellos. Es
un trastorno que pone en peligro la vida del
paciente. Su mortalidad vara entre el 3 y 35%
(Working group on status epilepticus, 1993).
La finalidad del tratamiento es la terminacin
rpida de la actividad convulsiva clnica y elctrica, cuando ms se retarde el tratamiento,
ms difcil ser controlar la crisis y ms probable que ocurra lesin permanente.
Es importante llevar a cabo un plan bien definido, con frmacos adecuados y control de la
hipoventilacin e hipotensin, incluso se puede
brindar asistencia respiratoria temporal en caso
de hipoventilacin sumada por frmacos empleados. En general se deben utilizar frmacos

En la embarazada se deben tener en cuenta los

efectos teratognicos de los frmacos y el peligro de la hipoxia durante una crisis motora o
incluso estatus epilptico si la crisis no est
bien controlada. En general se trata de disminuir la dosis del antiepilptico, en forma individualizada y controlar siempre cualquier deficiencia de cido flico.
Muchos recin nacidos de madres tratadas
nacen con trastornos de la coagulacin, por
alteraciones de factores K dependientes, se
evita administrando vitamina K a la madre, previa al nacimiento.
En el recin nacido lactante el efecto ms frecuente es somnolencia, en general no se acon-

54

seja la lactancia materna en estas circunstancias.

ticamente son agentes que han cado en desuso.

EFECTOS DE FRMACOS ANTICONVULSIVANTES SOBRE EL EMBRIN O FETO:

-Hidantonas: La fenitona (difenilhidantona) es

probablemente uno de los ms eficaces y ampliamente utilizados anticonvulsivantes. Si consideramos que la fenitona pasa fcilmente a
travs de la placenta a los tejidos fetales y a
travs del epitelio mamario a la leche materna
es justificable decir que esta droga es potencialmente teratognica. En el ao 1975 fue
descripto el "sndrome de hidantona fetal".
Desde las primeras descripciones se observ
una
variabilidad
interindividual,
aproximadamente el 5-10% de los fetos expuestos
presenta afectacin grave. El cuadro es ms
frecuente en determinadas familias, mientras
que en otras los chicos no son afectados, probablemente por diferencias genticas en la
capacidad metabolizadora de drogas y en la
interaccin droga receptor. Los nios afect ados
presentan una facies caracterstica: hipoplasia
medio-facial, puente nasal bajo, hipert elorismo
y arco del labio superior acentuado (arco de
Cupido), fisura labio-palatina, microcefalia,
hipoplasia de las falanges distales y displasia
ungeal, retraso del crecimiento intrauterino y
deficiencia mental.

Existe la posibilidad de producir teratognesis

por drogas antiepilpticas utilizadas durante el
embarazo. El riesgo de la poblacin expuesta a
malformacines se halla incrementado en madres epilpticas y que adems toman drogas
antiepilpticas en una proporcin de 3:1. El
tratamiento con polidrogas incrementa el riesgo
en una proporcin de 10:1 con respecto a la
poblacin general. Diversos anticonvulsivantes
pueden provocar alteraciones fetales, aunque es
difcil diferenciar el efecto teratgeno de las
drogas, de los efectos teratognicos de las
crisis convulsivas a repeticin y los factores
genticos.
Aproximadamente 1 de cada 200 mujeres es
epilptica y el 95,7 de ellas estn bajo terapia
anticonvulsivante que se contina durante el
embarazo y la lactancia. Las evidencias indican
que las drogas anticonvulsivantes pueden producir 2 a 3 veces mayor incidencia de malformaciones en los chicos de madres epilpticas.
Con excepcin del sndrome de alcoholismo
fetal, las malformaciones inducidas por anticonvulsivantes, especficamente el sndrome de
hidantona fetal, representa la ms comnmente reconocida malformacin inducida por teratgenos. Es sabido que el hijo de madre epilptica tiene alto riesgo de padecer una malformacin estructural y retardo del crecimiento intrauterino. Tambin es difcil determinar individualmente la droga responsable de las malformaciones porque en estos casos generalmente se
usa ms de una droga.

Estudios en humanos han demostrado que la

exposicin in tero a hidantona puede inducir,
entonces, malformaciones anatmicas. Adems se ha demostrado claramente que la adminis tracin peripartum de fenitona puede producir defectos bioqumicos y del comportamiento a largo plazo, en dosis con baja capacidad
de inducir malformaciones estructurales. Pudiendo aparecer dficit neurolgicos y del comportamiento con retraso del desarrollo motor,
disfuncin locomotora persistente y dficit en el
aprendizaje, as como reducida fertilidad, esto
indica que la fenitona puede tener una accin
teratognica sobre el des arrollo cerebral.

-Oxazolidindionas (Trimetadiona, parametadiona): son agentes de tercera eleccin en el

tratamiento de las crisis de ausencia o "petit
mal epilptico". Son las drogas anticonvulsivantes que mayores manifestaciones teratognicas producen. El 80% de los nios expuestos a estos agentes durante el perodo
prenatal han presentado muerte intrauterina o
malformaciones caractersticas: facies con
hipoplasia medio-facial, nariz corta y respingada, sinofridia con cejas en V y anomalas de las
cejas, retardo del crecimiento intrauterino y
dficit mental. Tambin se observ que estos
agentes aumentan la incidencia de otras malformaciones como labio leporino, fisura palatina,
malformaciones cardacas y urogenitales, prc-

Adems de sus acciones anticonvulsivantes, la

fenitona tiene tambin accin inductora de las
enzimas monooxigenasas (citocromo P-450,
por ejemplo) que normalmente metabolizan
cidos grasos, prostaglandinas, esteroides y
xenobiticos, pudiendo causar un defecto permanente en la capacidad metabolizadora de
drogas, muchas veces conocido como defecto
"silencioso" en el sistema de monoxigenasas,
el cual bloquea la respuesta a diferentes inductores. Entonces la exposicin a fenitona puede
alterar en forma irreversible un importante mecanismo homeosttico que normalmente res-

55

ponde diariamente a agentes inductores endgenos y exgenos.

-Carbamacepina: Comunicaciones recientes

han demostrado que la carbamacepina al igual
que el cido valproico puede producir espina
bfida.
Tambin se ha descripto un sndrome fe tal por
carbamazepina.

-Barbitricos: La exposicin perinatal a fenobarbital o primidona, puede producir disfunciones neurolgicas que incluyen comportamiento
sexual subnormal, dficit en el aprendizaje y
memoria relacionados con daos del SNC. Se
ha demostrado que la exposicin prenatal al
fenobarbital puede producir disfunciones reproductivas con un retardo en la aparicin de la
pubertad, ciclos menstruales irregulares y reducida fertilidad. Estos cambios biolgicos se
asocian con alteraciones sricas en los niveles
de hormona luteinizante, estradiol y progesterona, as como receptores de estrgeno. En el
sexo masculino puede causar retardo en el
descenso testicular por una disminucin de la
secrecin de testosterona y gonadotrofinas, y
en la vida adulta pueden asociarse a infertilidad.
Estas disfunciones sexuales reproductivas expresadas en el adulto pueden ser el resultado
de interferencia teratognica en diferenciacin
sexual normal del cerebro perinatal.

Sndrome
carbama zepina
fetal

-Benzodiazepinas: (Diazepam, clonazepam,

lorazepam). Estos agentes psicofarmacolgicos
ansiolticos, miorrelajantes y anticonvulsivantes
pueden producir teratogenicidad del comportamiento. Algunos autores asocian a las benzodiazepinas con una mayor incidencia de labio
leporino o fisura labio-palatina, aunque los estudios no son concluyentes.

-cido valproico: Es un antiepilptico que se

utiliza como droga de primera eleccin para las
crisis de ausencia en nuestro pas y combinado con otros agentes en otros tipos de epilepsia. Este agente se asocia con la aparicin de
espina bfida.
Ciertos individuos poseen "riesgo gentico",
esto implica que es ms fcil que ocurra una
malformacin espontneamente y que la exposicin a frmacos u otros xenobiticos puede
causar la misma malformacin.

Malformaciones y anomalas asociadas a

agentes antiepilpticos
Malformacin y anom ala
Hipertelorismo
Hipoplasia digital distal
Espina bfiday otros defectos
del tubo neural
Hipoplasia craneo facial
Paladar hendido
Labio leporino
Defecto septal ventricular

El cido valproico actualmente se asocia con

una constelacin de anormalidades craneofaciales y anormalidades de los miembros, constituyendo un "sndrome valproico fetal". Aunque
no relacionado con este sndrome existe un
riesgo de espina bfida, como vimos.

TRATAMIENTO
FEBRILES

El uso combinado de carbamacepina, cido

valproico y fenitona o fenobarbital, se asocia
con una mayor incidencia de alteraciones faciales y retraso mental.
Sndrome
valproico
fetal

Microcefalia
Pliegue epicanto
Fisura palpebral inclinada
hacia arriba
Nariz corta
Dedos hipoplsicos
Philtrum largo
Retardo en el desarrollo

DE

LAS

Droga
Fenitona
Valproato
Carbamazepina
Fenobarbital
Fenobarbital
Fenitona
Primidona

CONVULSIONES

La convulsin febril se asocia a fiebre pero sin

evidencia de infeccin intracraneana o enfermedad neurolgica reconocida.
La mayora de las convulsiones febriles son
tnico-clnicas o tnicas, de corta duracin
(menos de 15 minutos), se dividen en simples y
complejas.

Anomalias craneofaciales
Pliegue epicanto inferior
Puente nasal plano
Nariz pequea antevertida
Boca cada y plegada
Labio superior grueso
Philtrum poco profundo

El 80% son de tipo simple y se caracterizan

por:
a- Menos de 15 minutos de duracin.

56

b- Crisis generalizadas tnico-clnicas o tnicas.

c- Una sola crisis en el mismo episodio febril.
d- No dejan secuelas

prevenir las recidivas se debe hacer individualizado, en general se emplea fenobarbital, valproato o diazepam. El fenobarbital es el agente
ms ampliamente prescripto para prevenir las
convulsiones febriles, actualmente se tienen
muy en cuenta sus efectos adversos sobre el
rea cognoscitiva .
Es por ello la tendencia actual de administrar
diazepam solo durante los episodios febriles
como agente seguro y efectivo para prevenir las
recurrencias de convulsiones febriles.

La convulsin febril compleja se caracteriza por:

a- Duracin mayor de 15 minutos
b- Crisis parciales
c- Repite en el mismo episodio febril
d- Puede dejar un dficit neurolgico
La mayora de los nios tienen una sola convulsin febril en su vida, pero entre un 30-40 tienen
una segunda y solo un 10% hace 3 o ms crisis. La recurrencia es ms frecuente entre los
nios que presentaron su primera crisis antes
del ao de edad sin que se haya demostrado
que la repeticin de las crisis aumenten la posibilidad de tener epilepsia posterior.

El diazepam oral o rectal administrado solo

cuando hay fiebre, reducira el riesgo de recurrencias. Se debe administrar diazepam oral en
los primeros sntomas de enfermedad febril y se
debe continuar mientras dure la fiebre y se debe
parar despus de 1 o 2 das si no se desarrolla
fiebre. La dosis recomendada es de 0,33 mg/kg
cada 8 horas. (N. Engl. J. Med. 1993, 329:7984)

El tratamiento profilctico de las convulsiones

febriles se recomienda en los nios que presentan uno o ms factores de riesgo (antecedentes
familiares de epilepsia, desarrollo neurolgico
anormal, convulsin febril compleja).

En conclusin:
La terapia con anticonvulsivantes est cambiando. Se estn procesando a travs de investigacin clnica y preclnica una variedad de
compuestos qumicamente nicos y algunos
relacionados, en la bsqueda de anticonvulsivantes menos txicos. Debido a los efectos adversos y las interacciones que producen
los frm acos es preferible la monoterapia .
Cuando se usan en nios conviene evitar frmacos que produzcan alteraciones en la capacidad cognoscitiva y retraso del aprendizaje (fenitona, fenobarbital, etc).

Para algunas escuelas, la droga de eleccin es

el fenobarbital en forma diaria (5 mg/kg/da). La
segunda droga que se puede administrar, es el
cido valproico (15-40 mg/kg/da en 3 dosis).
Su uso est limitado por el costo y por la toxicidad heptica.
La carbamacepina y la fenitona no previenen la
recidiva de las convulsiones febriles.
La duracin del tratamiento debe ser un ao
como mnimo ya que el 70% de los que repiten
lo hacen en este ao siguiente o preferiblemente 2 aos con lo que se cubrira el 92%.

El tratamiento de la epilepsia es largo (2-4

aos) y no existen criterios stndard sobre la
retirada del tratamiento, que debe ser lenta para
evitar recidivas o fenmenos de rebote.

Los nios que no tienen factores de riesgo pueden desarrollar epilepsia alrededor de un 1%.
Los que tienen un factor de riesgo solo tienen
epilepsia posterior el 2% y los que tienen 2 o
ms factores de riesgo el 10% de probabilidades de desarrollar epilepsia posterior

Existen controversias sobre el tiempo que debe

permanecer libre de crisis un epilptico antes
de la suspensin del tratamiento.
En general se considerada la retirada de la
medicacin, cuando el paciente permanece
asintomtico por ms de 4 aos y con EEG
normal, con ello se obtiene un control total de
un 60-70% de los casos.

Las convulsiones febriles se producen generalmente en nios de 3 meses a 5 aos (2-4% de

esta poblacin). Para otras escuelas, la administracin debe ser intermitente, es decir cuando el nio tiene fiebre. Un tratamiento aceptado
es administrar diazepam por va rectal, preferentemente en solucin, cuando comienza el episodio convulsivo. El riesgo de recidiva es relativo por lo que el tratamiento profilctico para

Sin embargo, tratamientos ms cortos de 2

aos libres de crisis han demostrado similares
resultados.
El tratamiento corto (2 aos) se recomienda en
nios con factores de buen pronstico: ausen-

57

cia de dao neurolgico, antecedentes negativos de dao del SNC, desarrollo psicomotor
normal, crisis poco frecuentes, control de las
mismas despus del tratamiento, etc. La convulsiones febriles deben distinguirse de la epi-

lepsia que se caracteriza por la recurrencia de

crisis no febriles.
En el futuro la terapia con anticonvulsivantes debera ser menos txica,
ms racional y efectiva.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS NUEVAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS

DROGA
GABAPENTINA
LAMOTRIGINA
FELBAMATO
CLOBAZAM
VIGABATRINA
OXCARBAZEPINA
ZONISAMIDA
TIAGABINA
TOPIRAMATO

PRINCIPAL EFECTO ADVERSO

EFECTO ADVERSO RARO

Somnolencia, fatiga, ataxia, mareos, trastornos gastrointestinales

Rash, mareos, tremor, ataxia, diplopa, cefaleas, tras- Sindrome de Stevenstornos gastrointestinales
Johnson
Irritabilidad, insomnio, anorexia, nuseas, cefaleas
Anemia aplstica, insuficiencia heptica
Sedacin, mareos, irritabilidad, depresin, desinhibicin
Cambios de carcter, depresin, sedacin, fatiga,
Psicosis
aumento de peso, trastornos gastrointestinales
Mareos, diplopa, ataxia, cefalea, debilidad, rash,
hiponatremia
Somnolencia, cefalea, mareos, ataxia, clculos renales
Confusin, mareos, trastornos gastrointestinales,
anorexia, fatiga
Dificultades cognitivas, tremor, mareos, ataxia, cefalea, fatiga, trastornos gastrointestinales, clculos
renales.

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