Hipertensión Pulmonar

ACTUALIZACIN
Hipertensin pulmonar
del adulto
J. Gaud y A. Sueiro
Servicio de Neumologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Hipertensin arterial
pulmonar
La hipertensin pulmonar (HP) es un estado hemodinmico y fisiopatolgico que puede asociarse a

diversas enfermedades clnicas, las cuales han sido clasificadas en 5 grupos bien caracterizados
de acuerdo con la ltima clasificacin propuesta en Niza en el ao 2013. La hipertensin arterial
pulmonar (HAP) representa a la enfermedad que comprende a las entidades agrupadas en el grupo
clnico I, compartiendo todas ellas un cuadro clnico similar, y unas alteraciones patolgicas idnticas a las presentes en la microcirculacin pulmonar. En la ltima dcada, la disponibilidad de nuevos tratamientos vasodilatadores pulmonares especficos, junto a un abordaje multidisciplinar de
la patologa en centros de referencia han conseguido mejorar la supervivencia de estos pacientes
con HAP entorno a un 20%. Por otra parte, las tcnicas quirrgicas (trasplante pulmonar/cardiopulmonar/septostoma) tambin se han venido perfeccionando e incluso algunas de ellas, como la
tromboendarterectoma, pueden resultar potencialmente curativas en formas seleccionadas de HP
tromboemblica (HPTEC).
- Vasodilatadores pulmonares
especficos
- Supervivencia
Keywords:
Abstract
- Pulmonary arterial
hypertension
Adult pulmonary hypertension
- Specific pulmonary
vasodilators
- Survival
Pulmonary hypertension (PH) is a hemodynamic and pathophysiological condition that can be

associated with various clinical diseases, which have been classified into 5 well-characterized
clinical groups based on the latest categorization proposed in Nice in 2013. Pulmonary arterial
hypertension (PAH) represents a disease that includes the entities in clinical group I, all of which
are clinically similar and share a number of pathological abnormalities identical to those present in
pulmonary microcirculation. In the past decade, the availability of new specific pulmonary
vasodilator treatments, along with a multidisciplinary approach to the disease in reference centers,
has managed to improve the survival of patients with HAP by approximately 20%. Moreover,
surgical techniques (lung/heart transplantation/septostomy) have also been improving. A number
of these techniques, such as thromboendarterectomy, are potentially curative in selected forms of
chronic thromboembolic PH (CTEPH).
Introduccin
La hipertensin pulmonar (HP) es un estado hemodinmico
y fisiopatolgico que puede hallarse en diversas enfermedades clnicas, las cuales han sido clasificadas en 5 grupos clnicos, con caractersticas bien definidas, de acuerdo a la ltima
clasificacin del V Simposio Internacional de Niza, celebra-
do en 2013, y que han sido desarrolladas extensamente en

una reciente publicacin del Journal of the American College of
Cardiology (JACC).
La hipertensin arterial pulmonar (HAP) comprende a
las entidades agrupadas en el grupo clnico I compartiendo
todas ellas un cuadro clnico similar, y unas alteraciones patolgicas idnticas a las presentes en la microcirculacin pulMedicine. 2014;11(68):4059-754059
Enfermedades respiratorias (VI)
monar. Es por tanto en este grupo I, en el que se han centrado la mayora de las investigaciones y publicaciones al
respecto, debido a la disponibilidad de nuevos tratamientos
vasodilatadores especficos que incrementan la supervivencia
de estos pacientes con HAP entorno a un 20%, como seala
el ltimo metaanlisis realizado por Gali y colaboradores.
Por otra parte, las tcnicas quirrgicas (trasplante pulmonar/
cardiopulmonar/septostoma) tambin se han venido perfeccionando, e incluso algunas de ellas, como la tromboendarterectoma, pueden resultar potencialmente curativas en formas seleccionadas de HP tromboemblica (HPTEC).
Este impacto descrito en la supervivencia resulta pues de
crucial importancia, al enfrentarnos a una enfermedad rara
(en nuestro medio se estima una prevalencia de 16 casos por
milln de habitantes), de fatal pronstico y progresin variable, con una mediana de supervivencia inferior a los 5 aos
en la HAP idioptica (HAPI). Adems, se constata que sigue
siendo diagnosticada mayoritariamente todava en estadios
avanzados (clases funcionales III y IV de la Organizacin
Mundial de la Salud -OMS-), como demuestran los diversos
registros internacionales, incluyendo el espaol REHAP, y
para la que no existan frmacos realmente eficaces en trminos de supervivencia, exceptuando inicialmente epoprostenol y los bloqueadores de los canales de calcio, en los escasos
pacientes respondedores a estos ltimos.
Esta actualizacin sobre la HP pretende concienciar sobre varios aspectos, entre los que destacan la importancia de
realizar un diagnstico correcto tanto de la HP como de su
etiologa, adems de lo ms precozmente posible. Tambin
resulta clave el enfatizar el abordaje multidisciplinario requerido para estos complejos pacientes, as como la necesidad de derivarlos a Unidades de Referencia especializadas
que cuenten con una acreditada experiencia en el diagnstico, tratamiento y seguimiento de esta rara enfermedad.
Definicin
La HP es una entidad patolgica caracterizada por una elevacin primaria de la presin en el sistema arterial pulmonar
solamente (HAP) o bien secundaria a elevaciones de presin
en los sistemas capilar y venoso pulmonares (hipertensin
venosa pulmonar).
La HP se define por una presin media de la arteria pulmonar (PAPm) igual o superior a 25 mm Hg en reposo1. En
sujetos sanos, la presin sistlica arterial pulmonar (PSAP)
oscila entre 15 y 30 mm Hg, la presin diastlica entre 4 y
12 mm Hg y la PAPm normal es menor o igual a 20 mm Hg.
El trmino HAP hace referencia a la HP precapilar, en la que
la presin en cua o de enclavamiento en la arteria pulmonar
medida al final de la espiracin (PCP) es igual o menor de 15
mm Hg, y las resistencias vasculares pulmonares (RVP) son
iguales o mayores a 3 U Wood.
Algunos expertos han considerado a la PAPm de 21 a 24
mm Hg como una forma patolgica borderline, aunque en la
actualidad se aconseja su abandono, dado su incierto significado clnico.
Si bien la HP puede ser medida ecocardiogrficamente,
al tratarse de una definicin hemodinmica, el gold standard
4060Medicine. 2014;11(68):4059-75
para su diagnstico es el cateterismo cardiaco derecho, desempeando un papel clave la estandarizacin de la tcnica a
la hora de colocar el transductor de presin.
Clasificacin
Tradicionalmente se ha clasificado la HP como primaria (sin
una causa identificable) o secundaria (con una causa identificable). Posteriormente, la OMS estableci denominar a la
HP primaria como HAPI; integrada en el grupo 1 de HAP.
La HAPI cuenta con una fisiopatologa, una historia natural
y una respuesta al tratamiento distinta a la de los otros tipos
de HP. Se han identificado numerosas causas adicionales de
HP. Por otra parte, se ha reconocido que algunos tipos de
HP secundaria se asemejan mucho a la HAPI, de manera
que inicialmente en Evian en 1998, y sucesivamente hasta
llegar al ltimo Simposio Internacional (Niza, 2013), se ha
reclasificado la HP en los 5 grupos enumerados a continuacin, de acuerdo a la etiologa y al mecanismo fisiopatolgico (tabla 1)2. La HAP hace referencia por tanto al grupo 1
de la HAP. La HP se refiere a cualquiera de los grupos comprendidos entre el 2 y el 5, y tambin se utiliza de forma
genrica cuando se hace referencia a los cinco grupos de
forma colectiva.
Grupo 1: HAP.
Grupo 1: HAP persistente del recin nacido.
Grupo 2: HP debida a cardiopata izquierda.
Grupo 3: HP debida a una enfermedad pulmonar crnica
y/o hipoxemia.
Grupo 4: HP tromboemblica crnica (HPTEC).
Grupo 5: HP debida a mecanismos multifactoriales poco
aclarados.
Grupo 1: hipertensin arterial pulmonar

La HAP se compone de la HAPI espordica, la HAP hereditaria (tambin conocida como HAP familiar) y la HAP debida a enfermedades que se localizan en las pequeas arteriolas
musculares pulmonares, e incluyen a la HAP debida a drogas
y toxinas, a enfermedades del tejido conectivo, a la infeccin
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a hipertensin portal, a enfermedad cardaca congnita y a esquistosomiasis, entre otras.
Hipertensin arterial pulmonar idioptica y hereditaria
Los pacientes con HAPI son clnicamente indistinguibles
de los pacientes con HAP hereditaria. Existe HAP hereditaria cuando se identifican defectos genticos hereditarios conocidos que causen HAP. Aproximadamente, del 6 al 10% de
los pacientes del grupo 1 tienen HAP hereditaria. La mutacin gentica hereditaria ms comn es la BMPR2, que se
transmite como un rasgo autosmico dominante con penetrancia incompleta. Se ha estimado que hasta el 80% de la
HAP hereditaria se debe a mutaciones en BMPR2. La HAPI
hereditaria puede ser infradiagnosticada, como se demostr
en un estudio, en el que entre cinco familias, aparentemente
no relacionadas, 18 individuos (de un total de 400) presenta-
Hipertensin pulmonar del adulto

TABLA 1
Clasificacin clnica de la hipertensin pulmonar (HP).

V Congreso Mundial de Hipertensin Pulmonar (Niza 2013)
Grupo 1. Hipertensin arterial pulmonar (HAP)
1.1. Idioptica (HAPI)
1.2. Hereditaria
1.2.1. BMPR2
1.2.2. Mutaciones en los genes ALK1, endoglin, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.2.3. Desconocida
1.3. Inducida por drogas y toxinas (metaanfetaminas)
1.4. Asociada con (HAPA)
1.4.1. Enfermedades de tejido conectivo
1.4.2. Infeccin por el VIH
1.4.3. Hipertensin portal
1.4.4. Enfermedades cardacas congnitas
1.4.5. Esquistosomiasis
1 Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar
(HCP)
1 Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
Grupo 2. Hipertensin pulmonar debida a enfermedad cardaca izquierda
2.1. Disfuncin sistlica
2.2. Disfuncin diastlica
2.3. Enfermedad valvular
2.4. Cardiopatas congnitas o adquiridas afectando a la entrada o salida del
ventrculo izquierdo
Grupo 3. Hipertensin pulmonar asociada a enfermedades pulmonares y/o a
hipoxemia
3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)
3.2. Enfermedad pulmonar intersticial
3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrn mixto restrictivo y obstructivo
3.4. Sndrome de apneas durante el sueo
3.5. Hipoventilacin alveolar
3.6. Exposicin crnica a grandes alturas
3.7. Displasias pulmonares
Grupo 4. Hipertensin pulmonar por enfermedad tromboemblica crnica (HPTEC)
Grupo 5. Hipertensin pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros
5.1. Desrdenes hematolgicos: anemia hemoltica crnica, trastornos
mieloproliferativos, esplenectoma
5.2. Trastornos sistmicos: sarcoidosis, histiocitosis de clulas de Langerhans:
linfangioleiomiomatosis, vasculitis
5.3. Trastornos metablicos: enfermedades por depsito de glucgeno, enfermedad
de Gaucher, desrdenes tiroideos
5.4. Otros: obstruccin tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crnica
en dilisis, hipertensin pulmonar segmental
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Tomada de Simonneau G, et al2.
ban mutaciones hereditarias BMPR2, 12 de las cuales fueron

clasificadas inicialmente como HAPI espordica. Adems del
BMPR2, la cinasa-1 anloga al receptor de activina (ALK1),
endoglina (ENG) y antidecapentaplgica 9 (Smad9), existen
otros defectos genticos menos hallados en formas de HAP
hereditarias, como la caveolina-1 (CAV1), transient receptor
potencial channel 6 (TRPC6) y gen de la superfamilia K del
canal de potasio (KCNK3 y 5)3.
Frmacos y toxinas
Se consideran factores de riesgo definidos para la HAP algunos medicamentos, como los adelgazantes (por ejemplo,
aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina y diethylpropin),
el aceite txico de semilla de colza y el benfluorex. Por el
contrario, los siguientes frmacos se consideran probables o
posibles factores de riesgo para la HAP: anfetaminas, L-trip-
tfano, metaanfetaminas, cocana, fenilpropanolamina, hierba de San Juan, dasatinib e interfern y , recomendndose la monitorizacin de la presin pulmonar, siempre que
est indicada su administracin. Los inhibidores selectivos
de la recaptacin de serotonina (ISRS) se han asociado con
el desarrollo de HP persistente del recin nacido, cuando se
administra a mujeres durante la segunda mitad del embarazo
(despus de la semana 20), y tambin se asocian con un mal
pronstico en los pacientes con HAP establecida. Sin embargo, no est claro que el consumo de estos frmacos incremente el riesgo de HAP en pacientes adultos.
Enfermedades del tejido conectivo
La esclerosis sistmica (tambin denominada esclerodermia)
puede estar causada por un mecanismo desconocido, como el
caso de la HAP, con una prevalencia del 10-15%, mediante
la obliteracin de los capilares alveolares y estenosis de las
pequeas arterias y arteriolas. Se encuentran en mayor riesgo
de desarrollarla los pacientes de larga evolucin, y los que
presentan formas limitadas.
La artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistmico (LES) tambin pueden conducir a la obliteracin fibrosa del lecho vascular pulmonar. Se ha descrito un predominio
del sexo femenino, y una frecuente asociacin con el fenmeno de Raynaud en pacientes con esclerosis sistmica y
LES que desarrollan HAP.
Virus de la inmunodeficiencia humana
La HAP se presenta en aproximadamente uno de cada 200
pacientes infectados por el VIH (0,5%). La causa de la HAP
relacionada con el VIH es incierta, pero tanto el virus como
factores del husped probablemente desempeen un papel
importante.
Hipertensin portal
La HAP asociada a la hipertensin portal (ms a menudo
debida a una enfermedad heptica crnica) se denomina hipertensin portopulmonar. Se trata de una complicacin
ocasional de la hipertensin portal de etiologa desconocida,
y puede mejorar o resolverse tras el trasplante heptico. Su
prevalencia oscila entre el 0,7 y el 6%, con tasas ms elevadas
(hasta 16%) en aquellos casos con enfermedad heptica en
fase terminal.
Cardiopatas congnitas
Se producen en 8 de cada 1.000 nacidos vivos. Con las nuevas terapias, se estima que el 10% de las personas con enfermedad cardaca congnita que sobreviven hasta la edad adulta desarrollar HAP. Aproximadamente el 30% de los nios
que no presentan enfermedad cardaca congnita reparada
desarrollar HAP.
La HAP puede acontecer en pacientes con cortocircuitos
intracardiacos izquierda-derecha (defectos septales auriculares y ventriculares), especialmente cuando son grandes y no
restrictivos, debido al aumento del volumen sanguneo pulmonar, o bien a una sobrecarga de presin. El sndrome de
Eisenmenger es la forma ms grave, y representa la fase terminal de la HAP relacionada con el mencionado shunt. Por
otra parte, este grupo asociado a cardiopatas congnitas
Medicine. 2014;11(68):4059-754061
tambin incluye a los pacientes que tienen HAP con defectos

coincidentes o pequeos, y aquellos con persistencia o empeoramiento de la HAP, a pesar del cierre del defecto. Las
tcnicas de imagen no invasivas, especialmente la resonancia
magntica (RM), sirven para caracterizar tanto la anatoma
como la funcin cardiaca en los pacientes que presenten defectos sometidos o no a una ciruga correctiva.
Hay que resear que los pacientes con HAP debida a la
obstruccin congnita del tracto de entrada y/o salida, y las
miocardiopatas congnitas no se incluyen en este grupo, y s
en el grupo 2. Otras formas de HAP debidas a una cardiopata congnita (por ejemplo, la transposicin de grandes vasos
corregida con switch auricular, o los pacientes con circulacin
de Fontan) presentan controversia en su clasificacin, por lo
que ha de subrayarse la necesidad de realizar una evaluacin
exhaustiva en centros con experiencia en formas de enfermedad cardaca congnita e HAP.
Esquistosomiasis
Puede desarrollarse HAP en pacientes infectados con especies de la esquistosomiasis, especialmente en aquellos con
afectacin hepatoesplnica, y que suponen la causa ms prevalente de HAP en todo el mundo. Los huevos de los esquistosomas pueden embolizar el pulmn, e inducir una reaccin
granulomatosa en las pequeas arteriolas pulmonares musculares.
Enfermedad pulmonar venooclusiva y/o hemangiomatosis
capilar pulmonar e hipotensin pulmonar persistente
del recin nacido
Se designan como categoras separadas, 1 y 1, respectivamente, debido a que estas entidades presentan ms diferencias que similitudes con la HAP.
La EPVO se caracteriza por la oclusin difusa extensa de
las venas pulmonares resultantes de la dilatacin tortuosa
de los capilares pulmonares, simulando la apariencia de la
hemangiomatosis capilar pulmonar. La hipotensin pulmonar persistente del recin nacido (HPPRN) se produce en
prematuros tardos o a trmino, y se caracteriza por el desarrollo anormal de la vasculatura pulmonar. Se desconoce la
proporcin de lactantes y nios con HPPRN que llegan a la
edad adulta con enfermedad vascular pulmonar.
Grupo 2 hipotensin pulmonar debida

a cardiopata izquierda
La verdadera prevalencia de la HP asociada a cardiopata izquierda se desconoce, ante la heterogeneidad de las poblaciones y metodologas de estudio, de tal manera que existen
tasas publicadas entre el 25-90%4.
La HP debida a una cardiopata izquierda se caracteriza
por una presin auricular izquierda elevada (por ejemplo, la
presin media mayor de 14 mm Hg) e hipertensin venosa
pulmonar. Se incluyen en este grupo la HP debida a disfuncin ventricular izquierda sistlica o diastlica, la enfermedad valvular cardaca, la obstruccin del tracto de entrada o
salida y las miocardiopatas congnitas. La HP se desarrolla
4062Medicine. 2014;11(68):4059-75
inicialmente en aquellos casos que presentan hipertensin de

la aurcula izquierda, debido a un aumento proporcional
de la PSAP que se requiere para mantener un flujo sanguneo
adecuado a travs de la vasculatura pulmonar. En ltima instancia, la magnitud de la HP vara, debido a las diferencias
individuales en la respuesta vasoconstrictora y del proceso de
remodelado vascular.
Las causas comunes de hipertensin auricular izquierda
incluyen disfuncin sistlica o diastlica del ventrculo izquierdo y enfermedad de la vlvula artica y mitral. Causas
menos comunes incluyen la miocardiopata restrictiva, pericarditis constrictiva, mixoma auricular izquierdo, obstruccin congnita o adquirida del tracto de entrada o salida del
ventrculo izquierdo y miocardiopatas congnitas.
Los pacientes con disfuncin sistlica ventricular izquierda pueden desarrollar HP5. La incidencia vara en funcin de la poblacin estudiada. A modo de ejemplo, en un
estudio de 108 pacientes con miocardiopata dilatada, el 26%
de ellos presentaba una PSAP estimada superior a 40 mm Hg
en el estudio ecocardiogrfico realizado. Este hallazgo se
asoci con una mayor tasa de mortalidad y de hospitalizaciones (89% frente a 32%). Mltiples factores contribuyen a la
HP asociada a cardiomiopata, como la congestin pulmonar
venosa crnica, hipoxemia transitoria recurrente y trastornos
respiratorios del sueo6.
Por otra parte, tambin la disfuncin diastlica del ventrculo izquierdo se asocia con HP. Un estudio observacional
de 244 pacientes con insuficiencia cardaca y disfuncin diastlica observ que el 83% tenan una PSAP mayor de 35 mm
Hg mediante ecocardiografa Doppler. Una PSAP estimada
elevada predijo la mortalidad (odds ratio [OR] ajustada de 1,3
por cada 10 mm Hg de incremento de la PSAP).
La importancia de la regurgitacin mitral como causa de
HP se demostr en un estudio de 41 pacientes con regurgitacin mitral severa. Se identific HP en el 76% de los pacientes, de los cuales el 17% tena una PSAP mayor de 70 mm Hg
en el cateterismo cardiaco derecho.
Segn las diferentes series publicadas, la insuficiencia
cardaca con fraccin de eyeccin preservada (disfuncin
diastlica) es una de las causas ms comunes de la HP en el
grupo 2, y su incidencia va en aumento en la poblacin en
general. Estos pacientes se caracterizan por presentar una
elevacin crnica de las presiones en la aurcula izquierda y
en el territorio venoso pulmonar (hipertensin venosa pulmonar). Los aumentos de la presin de la arteria pulmonar
(PAP) se producen en proporcin a la elevacin de la presin
venosa pulmonar (elevacin pasiva). La elevacin progresiva
de la presin conduce a las pequeas arterias y arteriolas pulmonares a un proceso de remodelacin, con el resultado de
una vasculopata oclusiva similar a la observada en pacientes
del grupo 1 de la clasificacin de la OMS de la HAP.
Los pacientes con obesidad tambin pueden asociarse a
formas de disfuncin diastlica referidas como obesidad
asociada a miocardiopata restrictiva, caracterizada por la
infiltracin grasa de los miocitos cardiacos, fisiologa restrictiva y marcada elevacin de las presiones de llenado del corazn izquierdo y derecho. Estos pacientes tambin pueden
presentar una HP severa secundaria a una vasculopata oclusiva de las arterias pequeas y arteriolas pulmonares.
Resulta pues fundamental medir con precisin la PCP

y/o telediastlica ventrcular izquierda, en la evaluacin hemodinmica de los pacientes con HP (fig. 1)7.
Grupo 3: hipertensin pulmonar asociada

a enfermedad pulmonar
La HP debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxemia
incluye la HP debida a enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial difusa
(EPID), combinacin de fibrosis pulmonar y enfisema
(CFPE), trastornos respiratorios del sueo, trastornos de hipoventilacin alveolar y otras enfermedades asociadas a hipoxemia. Los pacientes con CFPE son particularmente propensos a desarrollar HP8. La enfermedad pulmonar
subyacente en este grupo es generalmente grave; en la mayora de los casos, la HP no debe atribuirse a una enfermedad
pulmonar, si las pruebas de funcin pulmonar, incluyendo el
estudio de difusin pulmonar DLCO (capacidad de difusin
pulmonar del dixido de carbono/
(KCO) coeficiente de transferencia del
dixido de carbono), se encuentran levemente alteradas.
Enfermedad pulmonar obstructiva
crnica
La HP es una complicacin comn de
la EPOC, suele ser leve o moderada y
tiene un impacto negativo en su evolucin. Se observ en un estudio de pacientes con EPOC que los que presentaban una PAPm mayor de 45 mm Hg
tenan una peor supervivencia a los 5
aos (menor de 10% frente a ms del
90%) que aquellos con una PAPm menor de 25 mm Hg. La prevalencia de la
HP en la EPOC depende de la gravedad de la enfermedad. Varios estudios
sugieren que el 90% de los pacientes
con EPOC grave tienen HP leves, y
entre el 3 y el 5% tienen HP severa
(PAPm igual o mayor de 35 mm Hg).
El reciente registro ASPIRE (Assessing the Spectrum of Pulmonary Hypertension Identified at a Referral Centre)
aport datos de una serie ms amplia
de 101 pacientes con HP y EPOC, sin
antecedentes de tratamiento de su HP.
La edad promedio de la poblacin era
de 68,5 aos, y el 63% eran varones. Se
usaron los valores de PAPm medida
hemodinmicamente para clasificar la
HP como grave (igual o mayor de 40
mm Hg), leve-moderada (igual o mayor de 24 y menor de 40 mm Hg). Se
diagnostic HP grave en 59 pacientes
y en 42 HP leve a moderada.
Enfermedad vascular
pulmonar
La HP grave se caracteriz por una DLCO significativamente menor, aunque con una obstruccin al flujo areo menos grave en comparacin a los individuos con HP leve-moderada. La saturacin de O2 (SaO2) fue significativamente
inferior, corregible, pero con flujos elevados de oxigenoterapia. Las puntuaciones topogrficas asignadas de enfisema
fueron comparables, y se detectaron signos de fibrosis en 53
pacientes. Tambin se registraron evidencias hemodinmicas
de deterioro de la funcin cardiaca.
Durante el seguimiento promedio de 2,3 aos ( 1,9) fallecieron 62 pacientes (61%). Los registros del primer y tercer ao revelaron tasas de supervivencia de los pacientes con
HP grave del 70 y 33%, respectivamente, y en los grupos de
HP leve-moderada las tasas de supervivencia resultaron ms
altas 83 y 55% en el primer y tercer ao, respectivamente9.
El umbral ptimo de PAPm para determinar supervivencia se defini en 40 mm Hg. Tambin los autores identificaron los parmetros independientes con valor predictivo de
supervivencia y sus umbrales: saturacin venosa mixta de
oxigeno (SVO2) (65%), DLCO (27%) y edad (73 aos). No
se incluy entre estos factores la gravedad de la obstruccin
mPAP
Hipertensin pulmonar
(mPAP 25 mmHg)
mPCWP: presin capilar arterial
pulmonar (mPCWP)
mPCWP 15 mmHg
HAP precapilar
mPCWP>15 mmHg
HAP poscapilar
mPCWP 15 mmHg
HAP hipercintica
Gradiente transpulmonar
(GTP)
GTP > 12 mmHg HAP fuera de

proporcin o HAP reactiva
GPT 12 mmHg
HAP pasiva
Gradiente de presin vascular

pulmonar diastlica (GPVPD)
GPVPD 7 mmHg
Enfermedad vascular
pulmonar superpuesta
a aumento de la
presin en las
cavidades cardiacas
izquierdas
GPVPD < 7 mmHg

por enfermedad
cardiaca izquierda
debida a transmisin
hidrosttica pasiva de
la presin de llenado
ventricular
Fig. 1. Algoritmo de diagnstico hemodinmico de la enfermedad vascular pulmonar asociada a aumento de

la presin en las cavidades cardiacas izquierdas. mPAP: presin media de la arteria pulmonar.
Medicine. 2014;11(68):4059-754063
del flujo areo. Finalmente los autores notificaron que se

pautaron tratamientos compasivos con terapias vasodilatadoras especficas a 43 pacientes con HP grave (inhibidores de
la fosfodiesterasa tipo 5 [IPDE-5]; antagonistas de receptores de endotelina [ARE], treprostinil, iloprost) durante 3 meses o hasta el fallecimiento. No se observ un beneficio significativo en trminos de supervivencia, en comparacin a
los 16 que no se trataron. En una minora (n = 4) mejor la
clase funcional y disminuy la RVP ms del 20%, lo cual se
asoci a una mayor supervivencia.
Enfermedad pulmonar intersticial difusa
Respecto a la HP asociada a la EPID, si bien puede ya aparecer en formas leves, se presenta ms comnmente en estadios con hipoxemia y disfuncin pulmonar grave. En un estudio de cohortes prospectivo de 212 pacientes con EPID, se
detect HP en el 14% de los pacientes. La verdadera prevalencia de la HP asociada a EPID es desconocida, pero se
estima que oscila entre el 8-32%.
Combinacin de fibrosis pulmonar y enfisema
Se trata de un trastorno novedoso, en el que existen caractersticas clnicas, radiolgicas y patolgicas tanto de fibrosis
como de enfisema en el mismo paciente10. La HP en la CFPE
es una complicacin comn, ms frecuente y grave en comparacin con la EPOC y la EPID por separado. En una cohorte observacional de 110 pacientes con CFPE, en comparacin con los que slo tenan FPI, la PSAP fue mayor en los
31 pacientes que tenan CFPE (82 frente a 57 mm Hg). Otro
estudio de 40 pacientes con CFPE e HP mostr una PAPm
en rango grave (40 mm Hg). Estos pacientes a menudo se
caracterizaban por una intensa reduccin de su capacidad de
difusin (DLCO). Por tanto, ante un paciente con disnea grave, desproporcionada en relacin con la gravedad de la limitacin al flujo areo, es necesario investigar la presencia de
HP. Estos pacientes requieren un manejo individualizado, ya
que en casos graves la oxigenoterapia no logra estabilizar la
PAP; no obstante advierten que, en la actualidad, existen recomendaciones para evitar el uso de frmacos especficos para
la HP en pacientes con EPOC. Si bien el trasplante podra ser
una opcin, es caracterstico de este fenotipo su avanzada
edad y la presencia de comorbilidades, que frecuentemente
hacen excluir esta posibilidad quirrgica.
Sndrome de apnea obstructiva del sueo
Respecto a los trastornos respiratorios relacionados con el
sueo, el sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS) es
la entidad que ms se asocia con HP, habitualmente como
formas leves. Sin embargo, puede estar asociada con HP significativa cuando se combina con sndrome de hipoventilacin-obesidad u otra causa adicional de hipoxemia. Estos
pacientes tienen, por tanto, un riesgo significativo de mortalidad debido a una HP progresiva, cor pulmonale o arritmias,
aunque la magnitud exacta de este riesgo es incierto. La prevalencia estimada de HP es del 15-20% entre los pacientes
con SAOS11.
La ltima Clasificacin de Niza evala a los pacientes con
HP asociada a EPOC, EPID y CFPE utilizando criterios hemodinmicos. Aquellos con PAPm igual o inferior a 25 mm Hg
4064Medicine. 2014;11(68):4059-75
se definen como sin HP, igual o mayor de 25 mm Hg como

con HP, e igual o mayor de 35 mm Hg o igual o superior a
25 mm Hg ms ndice cardiaco menor de 2 l/min/m2 como HP
severa. Este ltimo grupo de pacientes con formas ms graves
de HP representa una pequea proporcin, en el que se sospecha que el protagonismo vascular es mayor y patognicamente
diferente al de otros grupos de pacientes con HP asociada a la
EPOC, y presenta adems una pobre supervivencia, recomendndose su derivacin a centros especializados que puedan valorar un tratamiento individualizado con terapias de investigacin.
Grupo 4: hipertensin pulmonar

por enfermedad tromboemblica
La HP tromboemblica crnica (HPTEC) se debe a la oclusin tromboemblica crnica proximal o distal de la vasculatura pulmonar por un material trombtico organizado no
resuelto.
Se postulan varias teoras, adems de la tradicional mecnica, que conducen a un remodelado vascular progresivo,
con participacin de las clulas endoteliales, en presencia o
no de un tromboembolismo pulmonar agudo (TEP) conocido previo, entre el 23 y el 63% de los pacientes puede no
identificarse tal episodio. La incidencia de la HPTEC es de
alrededor del 3-4% a los 2 aos de seguimiento de un TEP
agudo, pudiendo afectar a ms de 4.000 pacientes por ao en
el continente europeo. Existen algunos factores de riesgo
para que episodios de TEP desarrollen HPTEC, y que han
de ser sospechados en la prctica clnica habitual (tabla 2).
La evaluacin diagnstica de la HPTEC (incluyendo
gammagrafa de perfusin pulmonar, angio tomografa axial
computadorizada [angio-TAC] pulmonar, angiografa pulmonar y estudio hemodinmico) resulta imprescindible, ya
que esta forma de HP cuenta con un potencial curativo o, al
menos, una mejora significativa a travs de la tromboendarterectoma pulmonar con circulacin extracorprea y perodos de paro circulatorio bajo hipotermia. La tcnica ha mejorado en los ltimos aos, hasta tal punto que en la
actualidad pueden ser intervenidos pacientes antes considerados inoperables, segn series, entre un 30 y un 50% de los
casos, con unas tasas de mortalidad que rondan el 2,2%.
Segn los datos del Registro ASPIRE, la supervivencia
de los pacientes operados a los 3 aos era del 83%, cifra superior y con diferencia significativa (p < 0,05) con respecto a
pacientes no quirrgicos, descartados por comorbilidades o
lesiones inaccesibles.
No obstante, la HPTEC persiste o recurre en aproximadamente el 31% de los casos a pesar de una ciruga exitosa. En los pacientes no operables, o bien en formas de HP
residual posquirrgica, se han aplicado frmacos vasodilatadores pulmonares, dadas las similitudes histolgicas de la
vasculopata de pequeo vaso de la HPTEC con otras formas de HP.
Se han utilizado de forma anecdtica no controlada
IPDE5 (sildenafilo), con aparentes resultados favorables.
El primer estudio doble ciego, aleatorizado y controlado

TABLA 2
Factores predisponentes para hipertensin pulmonar tromboemblica

crnica (HPTEC)
Factores genticos
Polimorfismos del fibringeno
Polimorfismos de HLA7
Marcadores biolgicos
Factor VIII
Factor de von Willebrand
Anticuerpos antifosfolpido/anticoagulante lpico
Grupo sanguneo distinto al 0
Lipoprotena A
Alteraciones estructurales de la fibrina
Dimetilarginina asimtrica
BNP
Factores clnicos
Edad > 70 aos
Edad joven
Sexo mujer
PAP > 50 mm Hg
Tromboembolismo pulmonar masivo
Tromboembolismo pulmonar submasivo
Tromboembolismo pulmonar recurrente
Tromboembolismo pulmonar idioptico
Defectos de perfusin grandes
Defectos de perfusin persistentes
Esplenectoma
Derivaciones del ventrculo peritoneales
Enfermedades inflamatorias crnicas
tratar la HPTEC, no debiera sustituir previamente a la endarterectoma pulmonar (en especial en aquellos centros en
los que esta intervencin no est disponible), puesto que los
beneficios quirrgicos han demostrado ser superiores a riociguat (una mejora en el T6M de 100 m, frente a 46 m con
riociguat).
A largo plazo, el 75% de los pacientes sometidos a endarterectoma pulmonar presentan resultados funcionales
favorables, y aproximadamente la mitad recuperan una tolerancia al ejercicio adecuada. El trasplante pulmonar es
una alternativa para los pacientes sin opcin de endarterectoma pulmonar, bien por inaccesibilidad por obstruccin
distal a las arterias segmentarias, discrepancia RVP/obstruccin vascular (arteriopata de pequeos vasos), RVP my
alta (superior a 1.200 dyns -1 cm- 5); antecedentes de esplenectoma o shunt ventriculoauricular y grandes comorbilidades, aunque con peores resultados y tasa de mortalidad
superior. La incipiente angioplastia pulmonar con baln,
procedimiento aplicado a algo ms de dos centenares de
pacientes en el mundo con HPTEC, ha demostrado mediante imgenes de RM una reversin del remodelado del
ventrculo derecho con mejora de la contractilidad, mejora de los parmetros hemodinmicos y normalizacin de
los niveles plasmticos del pptido natriurtico cerebral
(BNP). No obstante, no existen todava estudios sobre su
seguridad y eficacia a largo plazo, restringiendo su limitado
uso a centros seleccionados.
Tratamiento tiroideo sustitutivo

Neoplasia
BNP: pptido natriurtico cerebral; PAP: presin de la arteria pulmonar.
(BENEFIT [Bosentan Effects in Inoperable Forms of Chronic

Thromboembolic Pulmonary Hypertension]) utiliz un ARE, bosentn, en pacientes operados e inoperables, observndose
una mejora de la capacidad funcional, una disminucin significativa de la RVP y de los valores de NT-proBNP en pacientes tratados con el frmaco, y una ausencia de diferencia
significativa en la distancia recorrida en el test de la marcha
de 6 minutos (T6M).
Posteriormente, se ha publicado recientemente el estudio multicntrico, aleatorizado, controlado con placebo,
CHEST-1 y 2 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1 and 2), utilizando riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs) frente a placebo, en 261 pacientes con HPTEC
no candidatos para ciruga o con HP persistente tras endarterectoma. El objetivo primario era el cambio en la distancia caminada en el T6M entre la situacin basal y a las 16
semanas. El T6M aument significativamente en el grupo
de riociguat frente a placebo (en 46 m, sobre un basal de
347 m; intervalo de confianza [IC] 95% 25-67, p < 0,001).
Riociguat tambin disminuy la RVP (-246 dyn.seg.cm -5;
IC 95% -303 a -190; p < 0,001) y el NTpBNP, y mejor la
clase funcional. Como limitacin se describe la ausencia de
evaluacin de la funcin del ventrculo derecho, se comenta que pese los resultados positivos del mismo, y haber sido
ser el primer frmaco aprobado por la FDA/EMEA para
Grupo 5: hipertensin pulmonar multifactorial

La HP de este grupo est originada por mecanismos no
suficientemente aclarados de origen indeterminado y de
causas multifactoriales, e incluyen a los pacientes con HP
causada por anemia hemoltica crnica (por ejemplo, anemia de clulas falciformes [ACF], betatalasemia o esferocitosis), trastornos mieloproliferativos, enfermedades sistmicas (por ejemplo, histiocitosis, linfangioleiomiomatosis,
sarcoidosis), trastornos metablicos (por ejemplo, enfermedad de depsito de glucgeno), enfermedad renal crnica,
o por otras causas diversas. La HP es, en general, una manifestacin rara de estos trastornos. De todos ellos, la ACF
es la mejor estudiada. La causa ms frecuente de la HP en
la ACF, con una prevalencia del 6-10%, se debe a la enfermedad cardiaca izquierda, pero se observa adems en algunos pacientes una enfermedad que imita al grupo 1 HAP y
al grupo 4 HP, destacando la naturaleza multifactorial de la
HP en este grupo.
En el caso de las anemias hemolticas, especialmente la
ACF, que se haban incluido inicialmente en el grupo 4 en
el Simposio Mundial de Evian (1998) y posteriormente en el
grupo 1 en el de Venecia (2003) y Dana Point (2008) se han
trasladado, en la ltima clasificacin de Niza, al Grupo 5, en
base a diferentes estudios que parecen demostrar que tanto
su fisiopatologa, como su hemodinmica y su respuesta teraputica son diferentes al resto de las patologas incluidas en
el grupo 1.
Por ltimo, se han incluido tambin en este grupo algunas patologas nuevas como son la anemia hemoltica crnica
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La verdadera prevalencia de la HP en la poblacin general se

desconoce, probablemente debido a la extensa clasificacin y
mltiples etiologas. Aunque la HP se considera que tradicionalmente afectaba a las mujeres en edad frtil, se admite en
la actualidad que afecta a todos los grupos de edad y grupos
raciales, as como a ambos gneros. La prevalencia de la HP
en la poblacin general ha sido recogida en un estudio que
inclua las tasas de mortalidad de los registros nacionales de
vigilancia, y que evaluaba todos los tipos de HP. En 2002, se
registraron las tasas de mortalidad en los afroamericanos (7,3
por 100.000 habitantes), en caucsicos (5,3 por 100.000 habitantes), en las mujeres (5,5 por 100.000 habitantes) y en los
hombres (5,4 por 100.000 habitantes). Se precisan nuevos
estudios epidemiolgicos que permitan determinar con exactitud la prevalencia de cada forma de HP y su distribucin
segn el gnero y la raza.
La epidemiologa de la HP vara entre los cinco grupos.
El grupo 1 es el mejor estudiado, el grupo de HAP. La HAPI
y HAP hereditaria son raras en la poblacin general, y se
estima una prevalencia de 5 a 16 casos por milln de adultos.
En comparacin con otros grupos de HP, la HAPI afecta a
los adultos jvenes, y las mujeres tienen ms probabilidades
de estar sintomticas12-15.
En nuestro medio, segn datos del Registro Espaol de
Hipertensin Pulmonar (REHAP) se establece una prevalencia de 16 casos por cada milln de habitantes, y una incidencia anual de 3,7 casos por cada milln de habitantes, y
la media de edad en el momento del diagnstico es aproximadamente de 45 17 aos, con un nmero creciente de
pacientes mayores de 70 aos; el 34% de los pacientes presentaba HAPI y el 3% tena antecedentes familiares de
HAP16-18.
rias de pequeo tamao y arteriolas pulmonares. Se caracteriza histolgicamente por una hipertrofia de la media,
una hiperplasia de la ntima y por la presencia de lesiones
plexiformes. La fisiopatologa de los grupos 2, 3, 4 o 5 es
menos conocida que la del grupo 1. Sin embargo, parece
evidente que existe en todos ellos un solapamiento que incluye el remodelado vascular y el aumento de la RVP, comunes a todos los grupos.
En su desarrollo intervienen factores celulares y moleculares a travs de cuatro mecanismos fundamentales: la
vasoconstriccin, la proliferacin celular, la trombosis y los
factores inmunitarios. El origen es desconocido, si bien se
postula la existencia de una predisposicin gentica sobre la
que actuaran factores predisponentes y desencadenantes
que daran lugar al inicio de la enfermedad, tras liberarse
diferentes mediadores moleculares favorecedores de un balance final de vasoconstriccin, proliferacin celular y
trombosis vascular frente a los que ejercen un mecanismo
opuesto, y que sern abordados en las nuevas lneas de tratamientos de la HP.
En la HP existen mecanismos de accin sinrgica entre
factores genticos (mutaciones del gen codificador del receptor tipo II de la protena morfogentica sea BMPR2),
epigenticos (microARN) y otras condiciones determinantes del dao de las clulas del endotelio de las arteriolas del
rbol vascular pulmonar. Existe un desequilibrio, con un
aumento de dimetolarginina asimtrica (ADMA) inhibidora de la xido ntrico (NO) sintetasa, producida por el endotelio, aumento de la endotelina-1 y la adrenomedulina.
En cambio, disminuyen los niveles circulantes de PGI-1 y
NO y de apelina producida por las clulas endoteliales, inductora de apoptosis y supresora de la proliferacin de las
clulas del msculo liso en las arterias pulmonares. La activacin endotelial tiene una participacin importante en la
remodelacin vascular, segn muestra el aumento de varias
molculas de adhesin, metaloproteinasas y factores angiognicos.
Parece ser la apoptosis de las clulas del endotelio arteriolar pulmonar el evento responsable de una cadena de
eventos que conllevan una lesin vascular compleja. Por una
parte, se ponen en marcha mecanismos compensatorios de
proliferacin de clulas endoteliales fenotpicamente anormales. Tambin se liberan precursores y clulas madre de la
mdula sea que, al activarse, desencadenan una respuesta
inmune local en la pared vascular. Esta lesin plexiforme,
compuesta por clulas endoteliales, clulas del msculo liso,
clulas apoptticas y clulas endoteliales atpicas resistentes
a la apoptosis favorece la obliteracin de la luz arteriolar particularmente en las bifurcaciones. Se suma a esta situacin
una respuesta inflamatoria, con la creacin de un entorno
angioproliferativo.
Se han implicado pues bsicamente a 3 vas en la patogenia de la HP.
Patogenia
Va de las prostaglandinas
La patogenia de la HP es compleja y multifactorial. La

HAP del grupo 1 es una vasculopata proliferativa de arte-
La prostaciclina est producida fundamentalmente por las clulas endoteliales y es un potente inductor de la vasodilatacin
y la HP segmentaria presente en pacientes con atresia pulmonar, en la que los pulmones estn perfundidos mediante
colaterales aortopulmonares.
En lo referente a la histiocitosis pulmonar de clulas de
Langerhans, la HP se relaciona con una enfermedad intrnseca de los vasos pulmonares, con compromiso de la circulacin pulmonar independiente de la pequea va area y la
lesin del parnquima pulmonar. En la HP asociada a linfangioleiomiomatosis estaran involucrados factores distintos de
la hipoxemia. Ensayos clnicos sugieren que la terapia especfica para HAP sera beneficiosa en la HP asociada a histiocitosis pulmonar de clulas de Langerhans o linfangioleiomiomatosis. La patognesis de la HP en la sarcoidosis se
debe a fibrosis y destruccin del lecho capilar con hipoxemia
crnica, compresin de las arterias pulmonares por adenopatas mediastinales o fibrosis, vasculitis granulomatosa especfica o vasoconstriccin pulmonar.
Epidemiologa
4066Medicine. 2014;11(68):4059-75
de todos los lechos vasculares estudiados. Este componente es

el inhibidor endgeno ms potente de la agregacin plaquetaria y, adems, realiza una actividad citoprotectora y antiproliferativa. En pacientes con HP se ha mostrado una alteracin
de las rutas metablicas de la prostaciclina valorada por una
reduccin en la expresin de la prostaciclina sintetasa en las
arterias pulmonares y de metabolitos urinarios de la prostaciclina.
La vasoconstriccin, la proliferacin celular y la trombosis provocan la aparicin y progresin de la HP. Los productos de las clulas endoteliales vasculares pulmonares involucrados en la regulacin de estos procesos comprenden
epoprostenol, ON, endotelina, serotonina y tromboxano.
Epoprostenol, frmaco de eleccin en las formas graves de
HAP, demostr ser un agente vasodilatador, citoprotector y
antitrombtico potente, inhibiendo la agregacin plaquetaria y la formacin de trombos y tambin promoviendo la
dispersin de los agregados plaquetarios preexistentes. La
terapia crnica con epoprostenol en la HP normaliza el factor VIII, el antgeno de von Willebrand y el cofactor ristocetina que son marcadores de lesin celular endotelial, y tambin aumenta los niveles de trombomodulina y selectina-P.
Adems, se demostr que epoprostenol inhibe la produccin
de endotelina-1 por parte de las clulas endoteliales in vitro
y mejora el aclaramiento pulmonar de la endotelina-1. Por
ltimo, tiene un efecto inotrpico positivo potente. En la HP
se observ una menor produccin de epoprostenol y de la
expresin de su receptor. Diversas pruebas indican que
la sntesis de epoprostenol por parte de las clulas endoteliales se encuentra disminuida en la HP. La excrecin urinaria
de los metabolitos del tromboxano A2 est aumentada en
esta enfermedad, lo cual sugiere un desequilibrio en el metabolismo del cido araquidnico que favorece la produccin
de tromboxano sobre la de epoprostenol y podra ser la causa o consecuencia de la HP.
Va del xido ntrico

La HAP se asocia a una disfuncin del endotelio vascular
pulmonar y a una deficiencia de la sntesis de NO. En la
HAP se observa una disminucin de la biodisponibilidad del
NO. Esta alteracin se relaciona con un aumento de la dimetilarginina asimtrica inhibidora de NO sintetasa endgena,
y una disminucin progresiva de la expresin endotelial de
esta enzima. Ante esta deficiencia de NO se produce una estimulacin insuficiente de la guanilato ciclasa soluble (sGC).
La sGC es un componente clave de la va de sealizacin del
NO. La unin del NO a la sGC cataliza la sntesis del segundo mensajero guanosin monofosfato cclico (cGMP). El
cGMP produce relajacin vascular, inhibe la proliferacin
del msculo liso vascular, el reclutamiento de leucocitos y la
agregacin plaquetaria. Los estimuladores de sGC, como
riociguat, sensibilizan a la enzima aun con bajos niveles de
NO, mantenindola en su configuracin activa, y tambin
pueden aumentar la actividad de la sGC de forma directa, a
diferencia de los IPDE-5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo)
que evitan la degradacin del cGMP y, por tanto, su accin
est supeditada a la existencia del segundo mensajero.
Va de la endotelina
Junto con el NO y las prostaciclinas (PGI2) mencionadas, la
va de la endotelina es un factor clave en la fisiopatogenia de
la HAP. La endotelina (ET-1), sintetizada en el endotelio
vascular, es uno de los ms potentes vasoconstrictores, mediador de las alteraciones conducentes al remodelado del
rbol vascular pulmonar.
La ET-1 acta a travs de receptores ubicados en las clulas del msculo liso vascular (ETA y ETB) causando vasoconstriccin, proliferacin celular, inflamacin y cambios
estructurales con fibrosis, y otros localizados en las clulas
endoteliales (ETB) causando proliferacin celular, vasoconstriccin (va tromboxano A2) y vasodilatacin (va NO y
PGI2). Existen evidencias de que la ET-1 no acta como una
hormona circulante, sino como un factor tisular paracrino/
autocrino con una accin profunda en el tejido, una accin
polarizada localmente en los vasos cuyo endotelio la genera,
llegando una mnima cantidad (20%) a la circulacin general. Se describe un aumento de la densidad de receptores
para la ET-1 y su ocupacin constante en las pequeas arterias pulmonares de los pacientes con HAPI o asociada a cardiopata congnita. La accin de bloqueo de los receptores
ETA y ETB inhibiran la vasoconstriccin inducida por la
ET-1, la sntesis de colgeno y la proliferacin de las clulas
del msculo liso vascular y la inflamacin, acciones realizadas
por los antagonistas de los receptores de la ET-1 (ARE): bosentn, ambrisentn y macitentn.
Manifestaciones clnicas
Los sntomas de presentacin de la HP son inespecficos, lo
que con frecuencia conlleva un retraso diagnstico. Ha de
considerarse el posible diagnstico de HP ante pacientes
con disnea de esfuerzo, dolor torcico atpico y sncope de
etiologa desconocida. Los sntomas iniciales de la HP son
el resultado de la incapacidad de incrementar adecuadamente el gasto cardiaco durante el ejercicio. Estos incluyen
disnea de esfuerzo y fatiga. Otra sintomatologa que puede
aparecer con la progresin de la HP, como consecuencia del
fallo ventricular derecho, es la siguiente: dolor torcico,
sncope, palpitaciones y edema perifrico. El examen fsico
puede revelar inicialmente un refuerzo del segundo tono
cardiaco y una presin yugular elevada y, ya en estadios finales, signos manifiestos de cor pulmonale: hepatomegalia,
ascitis y anasarca. Los signos y sntomas de enfermedades
coexistentes tambin pueden estar presentes o ser ya conocidos (por ejemplo, VIH, EPOC, enfermedad del hgado,
esclerosis sistmica).
Diagnstico
Un bajo umbral de sospecha es fundamental para el diagnstico de la HP, para el que se aplicar un algoritmo exhaustivo
en un centro con experiencia, comenzando por un ecocardiograma transtorcico (ETT), hasta finalizar en la realizacin de un cateterismo cardiaco derecho, dirigido todo ello a
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confirmar la presencia de HP, la medicin de su gravedad y

la identificacin de su causa. Asimismo, se recomienda la realizacin de un ETT con carcter anual en las siguientes entidades: esclerosis sistmica, pacientes sintomticos; portadores de mutacin BMPR2, familiares de primer grado; dos
o ms casos de HAP en la familia y ACF.
Por consenso, la PAPm normal en reposo se define como
aquella igual o menor de 20 mm Hg, mientras que la HP se
define como PAPm igual o mayor a 25 mm Hg en reposo.
Para los pacientes con HAPI, se requiere la presencia de varios
criterios clnicos, genticos y hemodinmicos que permitan
descartar otras causas adicionales en el origen de la HP. Para
aquellos pacientes con sospecha de HP debida a cardiopata
izquierda se han propuesto unos criterios hemodinmicos determinados. En estos pacientes, la HAP es consecuencia de la
transmisin hidrosttica pasiva del aumento de la presin en
la aurcula izquierda a la vasculatura pulmonar, caracterizada
por un gradiente transpulmonar menor de 12 mm Hg19.
Esta llamada HAP pasiva se caracteriza por un aumento
de PAPm y el gradiente transpulmonar. Sin embargo, la elevacin crnica y sostenida de la presin en los capilares pulmonares induce la puesta en marcha de mecanismos activos
que afectan a los vasos precapilares como la vasoconstriccin
del rbol arterial pulmonar o el remodelado vascular, o ambos, que tienen como resultado un incremento del gradiente
transpulmonar superior a 12 mm Hg. La HAP reactiva o
fuera de proporcin se define por una PAPm igual o mayor
de 25 mm Hg, PCAP mayor de 15 mm Hg, gradiente transpulmonar mayor de 12 mm Hg o RVP mayor de 3 unidades
Wood.
La HAP fuera de proporcin es considerada un factor de
mal pronstico. No obstante, en la prctica clnica diaria resulta frecuente observar que en un paciente con cardiopata izquierda y gradiente transpulmonar mayor de 12 mm Hg, la
hemodinamia pulmonar puede normalizarse tras un tratamiento mdico o tras un trasplante. En un afn de reflejar ms especficamente el impacto del remodelado vascular en el pronstico de pacientes con cardiopata izquierda, en comparacin
con el gradiente transpulmonar, algunos autores han postulado
que el valor del gradiente de presin vascular pulmonar diastlico (GPVPD) podra definir mejor la enfermedad pulmonar
vascular en pacientes con aumento de la presin de llenado del
ventrculo izquierdo, concluyendo que un GPVPD igual o mayor a 7 mm Hg podra ser un parmetro til para identificar
pacientes con HAP fuera de proporcin asociada a un compromiso significativo de la vasculatura pulmonar, aumento de
la presin poscapilar y mayor riesgo de mortalidad (fig. 1).
Se ha establecido tambin recientemente un algoritmo
diagnstico especfico para la esclerodermia (DETECT
[Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in
systemic sclerosis]) que incluye la realizacin de un cateterismo
derecho ante los siguientes hallazgos: velocidad de regurgitacin tricuspdea 2,5-2,8 m.s-1, FVC/DLCO mayor de 1,6
y/o DLCOO menor de 60% predicho, disnea, fatiga, sncope, dolor torcico, palpitaciones, mareos, disminucin de
ruidos pulmonares, edema perifrico).
Numerosas publicaciones se centran en el papel diagnstico y de seguimiento de la RM en la HP, para cuantificar la
funcin, el volumen y la masa del ventrculo derecho y la
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velocidad del flujo sanguneo en la arteria pulmonar. Cuando

aumenta la presin del VD puede verse, adems, un aplanamiento o movimiento paradjico del septo interventricular
durante la distole o el inicio de la sstole. Tambin es reciente el papel de la tomografa por emisin de positrones (FDGPET) en la HAP. Se ha postulado la existencia de un metabolismo glucoltico en los miocitos de corazones de pacientes
con HAP, y su relacin cuantitativa con la disfuncin cardiaca identificada en el ecocardiograma a travs del tiempo.
Esos hallazgos sugieren que la FDG-PET es un indicador de
disfuncin cardiaca metablica y estructural, y podra ser un
mtodo til para monitorizar la respuesta teraputica de pacientes con HAP.
Historia natural y pronstico

La HP es habitualmente progresiva y, si no es tratada, mayoritariamente fatal. Algunas series antiguas mostraban un incremento en las tasas de mortalidad de 5,2 a 5,4 por 100.000
habitantes en un perodo de 12 aos (1980 a 2002), especialmente en los afroamericanos y en las mujeres. El pronstico
de la HP es altamente variable, y depende del tipo y la gravedad de la HP.
Tipo de hipertensin pulmonar

En general, en ausencia de terapia, los pacientes con HP del
grupo 1 tienen una peor supervivencia que los de los grupos
2 a 5. Los pacientes sintomticos con HAPI que no reciben
tratamiento tienen una supervivencia media de aproximadamente 3 aos. Entre las etiologas de grupo 1, en comparacin con HAPI, los pacientes sintomticos con HAP asociada con otra enfermedad (por ejemplo, enfermedad heptica,
esclerosis sistmica), por lo general tienen un pronstico
peor, a excepcin de los pacientes con HAP debida al sndrome de Eisenmenger, que tienen un mejor pronstico frente
a los pacientes con HAPI.
La era de la terapia vasodilatadora ha mejorado significativamente el pronstico general del grupo 1 HAP, con respuestas variables al tratamiento dentro de ese grupo. Por
ejemplo, los pacientes con HAPI tienden a tener una mejor
respuesta a la terapia que aquellos con esclerosis sistmica.
La excepcin favorable son los pacientes con HPTEC susceptibles de tromboendarterectoma pulmonar y potencial
curacin20.
Gravedad de la hipertensin pulmonar

Los pacientes con HAP severa o insuficiencia cardaca derecha
fallecen antes sin tratamiento (por lo general en un ao) frente a los pacientes con HAP leve o ausencia de insuficiencia
cardaca derecha. A modo de ejemplo, los pacientes con HAPI
y la presin media de la aurcula derecha (PADm) igual o mayor a 20 mm Hg tienen una supervivencia media de aproximadamente 1 mes21. La tasa de progresin de la HP en la EPOC
es generalmente lenta, como describi un clsico estudio, con

un aumento de menos de 1 mm Hg por ao. Sin embargo, una
pequea proporcin de pacientes con EPOC (3-5%) tiene
una HP severa que augura un mal pronstico.
Los datos pronsticos provienen en su mayora de grandes
estudios prospectivos o retrospectivos de pacientes con HP.
En el Grupo 1 HAP, la HP es dependiente de diversas variables clnicas, incluida la clase funcional y las comorbilidades.
Respecto a estas ultimas, se ha evaluado el efecto de distintas
condiciones comrbidas en pacientes con HAP. Se incluyeron
las entidades ms frecuentes (hipertensin arterial, depresin
clnica, diabetes tipo 2, obesidad, EPOC, apnea del sueo y
enfermedad de la glndula tiroides). La informacin se extrajo
del Registro REVEAL (Registry to Evaluate Early and Longterm PAH Disease Management), una base de datos multicntrica, observacional, de diagnstico, evolucin y manejo a largo
plazo de la HAP del grupo 1. Se analizaron datos de 2.959
pacientes, 78,9% mujeres, edad promedio 52,7 aos, 45,9%
HAPI, el 51,1% clase funcional I/II de la OMS y el 7,0%
clase funcional III/IV de OMS. Hubo una proporcin ligeramente ms elevada de pacientes con diabetes o EPOC en el
grupo CF IV de la OMS (13,9% y 13,8%) frente a otras comorbilidades. El T6M result inferior en los pacientes con
EPOC y diabetes (304,5 y 304,6 m, respectivamente), aunque
se observaron disminuciones significativas tambin en hipertensos y obesos (p < 0,001 frente a pacientes sin comorbilidad).
La obesidad y la EPOC se asociaron a una probabilidad significativamente superior de CF III/IV de la OMS frente a las
clases I/II (p < 0,001). El riesgo de mortalidad fue ms elevado
en pacientes con diabetes y EPOC respecto de los participantes sin comorbilidad. En contraste, la mortalidad disminuy
en aquellos con obesidad. Los autores concluyeron que en
pacientes con HAP la presencia de determinadas entidades
comrbidas empeora el pronstico, en comparacin con aquellos sin comorbilidad
Por otra parte, datos provenientes del estudio REVEAL
mostraron que desde el momento del diagnstico hemodinmico del corazn derecho, los pacientes con HAP tenan
tasas de supervivencia del 85, 68, 57 y 49% a los 1, 3, 5 y 7
aos, respectivamente.
La supervivencia al ao de los pacientes con un diagnstico reciente de grupo 1 puede predecirse utilizando una
puntuacin de riesgo validado derivado de los datos del registro REVEAL. La puntuacin de riesgo total es la suma de
los puntos derivados de los datos clnicos, demogrficos y
comorbilidades, clase funcional, signos vitales, T6M, BNP,
ecocardiograma, pruebas de funcin pulmonar y cateterismo
cardiaco derecho (fig. 2). Los datos se recogieron de forma
prospectiva a partir de 504 pacientes, con un T6M medio de
308 m, y un 62% de los cuales fueron clasificados clase funcional III de la OMS. La supervivencia al ao se correlacionaba con el ndice de riesgo: 1 a 7 puntos (95%), 8 (92%), 9
(89%), 10 a 11 (72%) y 12 o ms puntos (66%). Esta puntuacin de riesgo slo calcula la supervivencia y no debe ser
usada para tomar decisiones para el tratamiento.
El aumento de la edad y el sexo masculino pueden estar
asociados con una peor supervivencia22. Se desconoce la razn
de este hallazgo, pero se cree que puede ser debido a diferencias de edad y de gnero en la hemodinmica cardiopulmonar.
Subgrupo de
HAP
Demografa
Comorbilidad
Clase
funcional
Signos
vitales
PM6M
BNP
Conectivopata Portopulmonar
+1
+1
Insuficiencia renal
Cateterismo
cardiaco
derecho
+2
Varn > 50 aos
+1
+2
III
IV
+1
+2
PAS > 110 mm Hg
Frecuencia cardiaca > 92 s/m
+1
+1
440 m
165 m
+1
< 50 pg
> 180 pg
+1
Derrame pericrdico
Ecocardiograma
Funcin
pulmonar
Familiar
+1
DLco 80%
DLco 32%
+1
PADm > 20 mmHg
RVP > 32 UW
+1
+2
SUMA
+
Puntuacin de riesgo =
Fig. 2. Calculadora de riesgo de hipertensin arterial pulmonar (HAP)
REVEAL. La supervivencia desciende bruscamente con una puntuacin de 10.
Necesidad de tratamiento intensivo (prostaciclina o trasplante) al acercarse
a 8. BNP: pptido natriurtico cerebral; HAP: hipertensin arterial pulmonar;
PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica; RVP: resistencias vasculares pulmonares.
Tomada de Benza RL, et al17.
Adems, el peor pronstico en los pacientes de mayor edad

puede reflejar la presencia de una enfermedad multifactorial o
la existencia de comorbilidades que afectan a la supervivencia.
Un registro en el Reino Unido e Irlanda de los pacientes con
HAP diagnosticados entre 2001 y 2009 encontr que los individuos mayores de 50 aos tenan tasas de supervivencia del
90, 76, 57 y 44%, al primer, tercer, quinto y sptimo ao, respectivamente, mientras que los pacientes ms jvenes tenan
tasas de supervivencia del 95, 91, 87 y 75%, respectivamente.
Los datos del registro REVEAL mostraron que entre los individuos con HAP que eran mayores de 60 aos, los hombres
tuvieron una menor supervivencia de dos aos que las mujeres
(64 frente al 78%, RR 1,67, IC del 95%: 1,3 a 2,2). En contraste, no hubo diferencia en la supervivencia entre los hombres y las mujeres con HAP con edad igual o menor de 60
aos (84% frente a 86%).
Efecto del tratamiento

El tratamiento del grupo 1 de la HAP mejora las mediciones
hemodinmicas, clase funcional de la OMS, y la distancia caminada en T6M. Tambin parece mejorar la supervivencia23.
Medicine. 2014;11(68):4059-754069
Varios ensayos no controlados y un ensayo controlado de

tratamiento con epoprostenol han demostrado mejorar la
supervivencia en comparacin con los controles histricos.
Como ejemplo, un ensayo demostr que la supervivencia entre los pacientes que reciban epoprostenol era mejor que los
controles histricos en un ao (85% frente a 58%), tres aos
(63% frente a 33%) y cinco aos (55% frente a 28%).
Un metaanlisis de 21 ensayos aleatorios (3.140 pacientes) encontr que la terapia con prostanoides, un ARE, o un
IPDE-5 mejora la mortalidad en comparacin con los controles (1,5% frente a 3,8%, RR 0,57, IC 95% 0,35- 0,92). La
duracin media de los ensayos fue de 14 semanas.
Los mismos beneficios de supervivencia no se aplican a
todos los subgrupos de pacientes en el grupo 1. La supervivencia de la HAP asociada a la esclerosis sistmica ha mejorado en la era de la terapia vasodilatadora, pero sigue siendo
inferior a la de la HAPI, y la mortalidad es todava alta, sobre
todo cuando se asocia con enfermedad pulmonar intersticial
coexistente.
TABLA 3
Variables de respuesta al tratamiento de la hipertensin arterial

pulmonar: factores de mal pronstico
Parmetros clnicos y de laboratorio
Clase funcional de la OMS III/IV
Clnica de insuficiencia cardaca derecha
Deterioro clnico rpido
Presencia de sncopes y/o hemoptisis
BNP/NTpro-BNP, endotelina 1, noradrenalina y troponina elevados
EqCO2 > 45 l/min/l/min
Capacidad de ejercicio
Desaturacin de O2 > 10% durante el test de la marcha de 6 minutos (T6M)
Distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos < 325 m
Consumo mximo de O2 < 10,4 ml/kg/min
Presin arterial sistlica < 120 mm Hg
Parmetros ecocardiogrficos
Hallazgo de derrame pericrdico
ndice de excentricidad del VD
TAPSE < 1,5 cm
ndice Tei de VD > 0,83
Parmetros hemodinmicos
Presin de AD >12-15 mm Hg
Factores pronsticos
A pesar de los avances logrados en los ltimos aos, an es
necesario identificar marcadores ms especficos, estandarizar los mtodos de estudio y validar los resultados en estudios prospectivos. Se recomienda aplicar combinaciones de
marcadores y, en particular, identificar marcadores de respuesta teraputica. Los datos provenientes de los ensayos
prospectivos sugieren que los siguientes factores auguran un
mal pronstico en pacientes con HAP (tabla 3)24.
Causa de la muerte
La principal causa de muerte en los pacientes con HAP se
debe a la insuficiencia cardaca derecha con colapso circulatorio e insuficiencia respiratoria aadida. Los pacientes con
HAP que sufren una parada cardiaca raramente sobreviven.
En un estudio retrospectivo de ms de 3.000 pacientes con
HAP que requirieron resucitacin cardiopulmonar (RCP),
slo el 6% sobrevivi durante 90 das. Existen numerosos
estudios publicados que muestran una prevalencia elevada de
muerte por colapso circulatorio.
En comparacin con las series ms antiguas, las tasas de
mortalidad debidas directamente al fallo cardiaco derecho,
tras la introduccin de las terapias vasodilatadores especficas
para la HAP, son considerablemente inferiores (44-50% contra 73-89%).
Tratamiento
Los expertos en HP sugieren la necesidad de identificacin
de fenotipos en la HAP que contribuira a homogeneizar los
estudios de cohorte y que, una vez validados, podran aplicarse para predecir la evolucin y orientar las mejores estrategias teraputicas.
4070Medicine. 2014;11(68):4059-75
PAPm > 65 mmHg

Saturacin arteria pulmonar < 63%
ndice cardiaco < 2 l/min/m2
Factores demogrficos
Edad superior a los 45 aos; gnero masculino
AD: aurcula derecha; BNP: pptido natriurtico cerebral; OMS: Organizacin Mundial de la
Salud; PAP: presin arterial pulmonar. TAPSE: excursin anular del anillo tricuspdeo.
El tratamiento precoz de la HP es aconsejable debido a que

la enfermedad avanzada puede ser menos sensible a la terapia.
Las opciones de tratamiento incluyen oxgeno, la anticoagulacin (en pacientes con HAPI, hereditaria o secundaria a anorexgenos), los diurticos, oxigenoterapia en pacientes con hipoxemia, el tratamiento de la causa subyacente, asistencia
psicolgica, vacunacin, contracepcin, tratamiento rehabilitador y, para algunos casos, el tratamiento vaso-dilatador. En pacientes con HAP grupo I, la prctica de ejercicio dinmico en
bajas dosis, supervisado y con entrenamiento respiratorio, durante 10-15 semanas, parece que se asocia a una mejora de
la distancia caminada en T6M, la funcin cardiorrespiratoria
y la percepcin del paciente sobre su calidad de vida, por lo que
la actividad fsica aerbica en cinta ergomtrica parece efectiva,
segura y tiene la ventaja de poder ser incluida en programas de
rehabilitacin de pacientes ambulatorios, representando un
tratamiento adyuvante de la HAP.
El remodelado de las arterias pulmonares con aumento de
la resistencia vascular pulmonar es una caracterstica fundamental de la HAP, una condicin cuya evolucin natural conlleva insuficiencia del ventrculo derecho y muerte. Su patognesis se explica parcialmente por un desequilibrio a nivel
pulmonar de las vas de la prostaciclina, endotelina (ET-1) y
oxido ntrico (NO). Restablecer este balance disregulado del
tono vascular, entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadores, es el objetivo teraputico, as como tratar de revertir el
remodelado vascular y procurar la regeneracin vascular, restableciendo la integridad funcional y estructural de los vasos.
Uno de los pilares en los que se basan los tratamientos
actuales es la regulacin del tono vascular. A partir del des-

TABLA 4
Niveles de evidencia cientfica/grados de las recomendaciones

Niveles de evidencia cientfica
Ia. La evidencia cientfica procede de metaanlisis de ensayos clnicos aleatorizados
Ib. La evidencia cientfica procede al menos de un ensayo clnico aleatorizado
mento en el T6M. El ensayo clnico SYMPHONY (A Study

of macitentn in Pulmonary Arterial Hypertension to Validate the
PAH-SYMPACT) multicntrico, abierto, fase IIIb intentar
validar la PAH-SYMPACT para el efecto de macitentn en
los sntomas de HAP y su impacto.
IIa. La evidencia cientfica procede al menos de un estudio prospectivo controlado

bien diseado sin aleatorizar
IIb. La evidencia cientfica procede al menos de un estudio casi experimental bien
diseado
III. La evidencia cientfica procede de estudios observacionales bien diseados como
estudios comparativos, estudios de correlacin o estudios de casos y controles
IV. La evidencia cientfica procede de documentos u opiniones de comits de
expertos y/o experiencias clnicas de autoridades de prestigio
Grados de las recomendaciones
A (niveles de EC Ia, Ib). Requiere al menos un ensayo clnico aleatorizado como parte
de un conjunto de evidencia cientfica globalmente de buena calidad y consistencia
con relacin a la recomendacin especfica
B (niveles de EC IIa, IIb, III). Requiere disponer de estudios clnicos
metodolgicamente correctos que no sean ensayos clnicos aleatorizados sobre el
tema de la recomendacin. Incluye estudios que no cumplan los criterios ni de A ni
de C
C (nivel de EC IV). Requiere disponer de documentos u opiniones de comits de
expertos y/o experiencias clnicas de autoridades reconocidas. Indica la ausencia de
estudios clnicos directamente aplicables y de alta calidad
EC: evidencia cientfica.
cubrimiento del disbalance entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras, las investigaciones han prosperado hasta llegar a la aprobacin de los prostanoides, los IPDE-5 y
los ARE con diversos niveles de evidencia (tabla 4). Recientemente se han incorporado otros tres frmacos: selexipag,
macitentn y riociguat.
Prostanoides
A nivel de las prostaciclinas actan los prostanoides (epoprostenol y treprostinil, beraprost e iloprost) con accin vasodilatadora, antiproliferativa e inmunomoduladora. Estos
frmacos constituyen un tratamiento especfico para la HAP
(fig. 3).Recientemente se han conocido resultados alentadores de un estudio fase II con selexipag, un agonista del receptor IP de prostaciclina, no prostanoide, de administracin
oral, con una potente accin vasodilatadora. Altamente selectivo, no causa efectos adversos relacionados con la activacin
de receptores prostanoides no-IP. En la actualidad, su eficacia y seguridad se estn analizando en el ensayo clnico fase
III Receptor Agonist in Pulmonary Arterial Hypertension (GRIPHON).
Antagonistas de la endotelina-1
Tambin se han obtenido buenos resultados con los antagonistas de la ET-1 (bosentn y ambrisentn) (fig. 3). Se han
comunicado an mayores beneficios con macitentn, frmaco que posee una unin sostenida a los receptores ETA y
ETB, alta penetracin tisular y escasa interaccin medicamentosa, con baja toxicidad. El estudio SERAPHIN, fase III,
comparativo frente placebo, da cuenta de una reduccin de
un riesgo de morbimortalidad del 45% en un periodo de 3,5
aos en los pacientes tratados con 10 mg/da de macitentn
y 30% en los que recibieron 5 mg/da25, adems de un incre-
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5

Los ensayos clnicos con IPDE-5 (sildenafilo y tadalafilo)
cuya accin consiste, fundamentalmente, en aumentar la
produccin de NO mostraron mejoras en la hemodinmica
y en la capacidad de ejercicio (fig. 3).
Riociguat
A fines de 2012, el anlisis preliminar del estudio PATENT-1
mostr los beneficios de riociguat, un activador de la enzima
guanilato ciclasa (restaura la va NO-guanilato ciclasa solubleGMPc mediante un mecanismo de accin dual: sinergia con
el NO endgeno y estimulacin directa de la enzima independiente del NO), aumentando cGMP, riociguat inhibe la vasoconstriccin y la inflamacin y previene la trombosis, teniendo
efectos positivos sobre la hemodinamia pulmonar, la hipertrofia del ventrculo derecho y el remodelamiento de los vasos
pulmonares en modelos animales, asociado a un aumento significativo de la distancia caminada en T6M26. Por estos motivos, ha sido aprobado por la Food and Drug Administration
(FDA) para tratar a adultos con HAP o HPTEC persistente,
recurrente o inoperable.
Bloqueadores del calcio

La respuesta vasodilatadora a los bloqueadores del calcio
(BCC) se asocia a una mejora de la clase funcional, hemodinamia y supervivencia, en comparacin con los no respondedores, siendo los indicados con ms frecuencia los preparados
de accin prolongada como nifedipino, diltiazem o amlodipino en altas dosis. Esta medicacin se utiliza nicamente en los
pacientes que en el cateterismo cardaco derecho tienen una
respuesta positiva en la prueba de vasorreactividad pulmonar,
habitualmente menor del 10%. Para el tratamiento especfico
y seguimiento se siguen las recomendaciones propuestas en el
ltimo Consenso de Niza (fig. 3 y tabla 5).
Riesgo quirrgico
Los pacientes con HP, en particular los que tienen HAP, presentan un alto riesgo de complicaciones y muerte cuando se
someten a la anestesia y a la ciruga mayor27. Adems, las
complicaciones relacionadas con los medicamentos pueden
aumentar el riesgo quirrgico de la hemorragia (por ejemplo, anticoagulantes y prostanoides). Los siguientes factores
de riesgo predicen complicaciones mayores28:
1. La ciruga de urgencia (OR 2,4; IC 95% 1,4 a 3,6).
Medicine. 2014;11(68):4059-754071
Hipertensin arterial pulmonar
Anticoagulantes orales HAPI, hereditaria

y anorexgenos (Iia-C) Otras HAP (IIb-C)
Diurticos (I-C)
Oxgeno (I-C)
Digoxina (IIb-C)
Rehabilitacin supervisada (I-A)
Tratamiento de soporte y medidas generales
Evitar ejercicio fsico excesivo (I-C)

Control natalidad (I-C)
Soporte psicosocial (I-C)
Prevencin infecciones gripe/neumococo (I-C)
Referir a un centro experto (I-C)
Test agudo de vasorreactividad (I-C para HAPI) ;(IIb-C para otras HAP)
Vasorreactivo
Clase I-IV OMS
Calcioantagonistas orales
(I-C)
Respuesta mantenida
(I-II OMS )
No- vasorreactivo
Clase II OMS
Ambrisentn
Bosentn
Macitentn*
Riociguat
Sildenafilo
Tadalafilo
No
Continuar
Calcioantagonistas
(I A)
(I A)
(I A)
(I A)
(I A)
(I B)
Clase III OMS

Ambrisentn
Bosentn
Macitentn*
Riociguat
Sildenafilo
Epoprostenol IV*
Iloprost inh
Tadalafilo
Treprostinil subc , Inh
Treprostinil IV, iloprost IV
Beraprost
Tratamiento inicial combinado
(I A)
(I A)
(I A)
(I A)
(I A)
(I A)
(I A)
(I B)
(I B)
(IIa-C)
(IIb-B)
(IIb C)
Clase IV OMS
Epoprostenol IV*
Iloprost IV
Treprostinil IV
Iloprost inhalado
Treprostinil subc
Treprostinil inhalado
Ambrisentn
Bosentn
Macitentn*
Riociguat
Sildenafilo
Tadalafilo
Tratamiento inicial combinado
(I A)
(IIa C)
(IIa C)
(IIa C)
(IIa C)
(IIa C)
(IIa C)
(IIa C)
(IIa C)
(IIa C)
(IIa C)
(IIa C)
(IIb C)
Respuesta clnica inadecuada / Mximo tratamiento

Tratamiento combinado secuencial
(I A)
Prostanoides
i PDE-5
o SGCS
ARE
Septostoma (IIa-C) y/o

trasplante pulmonar (I-C)
Fig. 3. Tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar (HAP) basado en la evidencia, Niza 2013. ARE: antagonista del receptor de la endotelina; HAP: hipertensin
arterial pulmonar; HAPI: hipertensin arterial pulmonar idioptica; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; SGCS: estimulador de la guanilato ciclasa soluble.
*Objetivo principal del estudio: morbimortalidad o reduccin de todas las causas de mortalidad.
2. Presin en AD elevada (mayor de 7 mm Hg) (OR 1,1;

IC 95% 1,0-1,3).
3. T6M (menor o igual a 399 metros) (OR 2,2; IC 95%
1,1 a 3,7).
4. El uso perioperatorio de vasopresores (OR 1,5; 95%
CI 1,2 a 2,7).
No existe un enfoque estndar para el manejo de estos
pacientes en el perodo perioperatorio, en el que deber continuarse sin interrupcin con los medicamentos preoperatorios para la HAP en general, y se procurar una vigilancia
estrecha de posibles complicaciones.
Lneas futuras de tratamiento

Desafortunadamente, las investigaciones con inhibidores de
la tirosincinasa (imatinib y nilotinib) se han asociado a efec4072Medicine. 2014;11(68):4059-75
tos colaterales graves que obligaron a suspender los estudios.

Por otra parte, los ensayos clnicos con el bloqueador de receptores serotoninrgicos (terguride), el pptido intestinal
vasoactivo (VIP) y las estatinas no mostraron eficacia. En
cambio, fasudil, un potente inhibidor de las Rho-kinasas
ROCK mostr efectos hemodinmicos agudos positivos, y lo
mismo sucedi con el pptido vasodilatador adrenomedulina. No obstante, estos resultados deben corroborarse en ensayos clnicos de fase III29-31.
En la actualidad, las investigaciones sobre la HAP se centran en un modelo angioproliferativo. Sobre esta base se ha
asimilado la HAP a un cncer, ya que en ambas entidades se
hallaron clulas resistentes a la apoptosis, modificaciones de
la expresin de protenas relacionadas con este proceso (survivina) y aumento del metabolismo glicoltico.
La teora del modelo angioproliferativo est sustentada
por la sobreexpresin de factores de crecimiento en pa-
Canales inicos
TABLA 5
Estrategia para el seguimiento de pacientes con hipertensin arterial pulmonar

Basal
(previo a
tratamiento)
Cada
3 meses*
T6M (6 marcha)
Prueba de esfuerzo
cardiopulmonar
Evaluacin clnica/
clase funcional
NT-proBNP
Pulsioximetra
Cada
6-12 meses*
Empeoramiento
clnico*
3 meses despus
de cambios en
tratamiento
Ecocardiograma
Cateterismo derecho
X**
X**
X**
*Los intervalos se ajustarn a las necesidades del paciente.

**Decisin individual.
cientes con HAPI. Fundamentalmente, se describe un aumento del factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF); aunque la inhibicin de sus receptores con el
mesilato de imatinib (inhibidor de las tirosincinasas) ha
determinado una disminucin de la RVP y un aumento
moderado del gasto cardiaco sin cambios en las presiones
pulmonares32-35.
Por tanto, algunos autores mantienen que la HAP debe
ser considerada una enfermedad cardiopulmonar, cuyo modelo fisiopatognico basado en alteraciones del flujo pulmonar est compuesto por eventos hemodinmicos y celulares
(apoptosis, proliferacin de clulas resistentes a la apoptosis,
angiognesis pulmonar, apoptosis y prdida de capilares en el
corazn). Estos mecanismos determinan el remodelamiento
de la vasculatura pulmonar y ms alteraciones del flujo sanguneo, constituyendo un crculo vicioso de muerte y proliferacin celular. Las lneas de investigacin futuras se centran en actuaciones sobre: fase vasorreactiva temprana, el
tratamiento antiinflamatorio, la existencia de grupos con
caractersticas fisiopatognicas propias y el efecto de la prevencin de la insuficiencia ventricular derecha en la supervivencia, comprendiendo los factores que analizamos a continuacin (tabla 6)36-40.
Se est analizando el potencial de

otros blancos teraputicos como la generacin de especies reactivas del oxgeno y las cascadas de seales que regulan los canales inicos K+ y Ca2+
involucrados en la regulacin del tono
vasomotor.
Factores de transcripcin
Estas molculas son efectoras de las

vas centrales de sealizacin y su inhibicin impide la accin de varias
vas a la vez incrementando su eficacia.
Inflamacin y autoinmunidad
Estudios en animales relacionan a los linfocitos T y B con la
respuesta endotelial a la agresin. Sobre esta base se propone
que agentes con accin antagonista de los linfocitos B o inhibidores de la sealizacin Th2 podran constituirse en opciones teraputicas para la HAP asociada a trastornos inmunolgicos.
Modulacin epigentica
Las caractersticas fenotpicas de hiperproliferacin, resistencia a la apoptosis, proinflamacin y profibrosis son persistentes. Se postula que esta imprimacin se debe a un mecanismo epigentico de mala adaptacin. Est analizndose el papel
fisiopatognico y su potencial como blancos teraputicos de
los procesos de metilacin y acetilacin de histonas, y cambios
en la metilacin del ADN y en los perfiles de micro ARN.
Modulacin BMPR2
TABLA 6
Estrategias futuras de tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar

Va patognica/dianas
Terapias
Vasodilatacin
xido ntrico, nitratos
Sistema nervioso simptico
Betabloqueantes selectivos
La disminucin de la expresin del gen BMPR2 se identifica

en la mayora de los casos de HAP familiar y muchos de
HAPI. Recientemente se ha sealado a tacrolimus como un
activador de este gen.
Sistema renina
-angiotensina-aldosterona

Antagonistas de aldosterona, antagonistas

del receptor de vasopresina, ablacin
guiada mediante catter
Remodelado vascular/
alteraciones metablicas
Dicloroacetato, ranolazina
Regeneracin vascular
Antiinflamatorios

Inhibidores Rho-kinasa, rituximab, VIP

(pptido intestinal vasoactivo)
Inhibidores selectivos
y multiquinasa
Inhibidores tirosincinasa
Stem cells
Se est explorando el potencial proangiognico de las clulas

madre mesenquimales y endoteliales obtenidas por tcnicas
de ingeniera gentica para compensar la prdida de capilares
involucrada en la patognesis de la HAP40-50.
Terapia gnica
Terapia celular
Clulas endoteliales, clulas
mesenquimales
Dispositivos
Conflicto de intereses
Resincronizacin cardaca, ECMO
ECMO: oxigenacin por membrana extracorprea.
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Medicine. 2014;11(68):4059-754073
Bibliografa
Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
Gua de prctica clnica

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Hipertensión Pulmonar

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ACTUALIZACIN

La hipertensin pulmonar (HP) es un estado hemodinmico y fisiopatolgico que puede asociarse a

Adult pulmonary hypertension

Pulmonary hypertension (PH) is a hemodynamic and pathophysiological condition that can be

do en 2013, y que han sido desarrolladas extensamente en

Enfermedades respiratorias (VI)

Grupo 1: hipertensin arterial pulmonar

Hipertensin pulmonar del adulto

Clasificacin clnica de la hipertensin pulmonar (HP).

ban mutaciones hereditarias BMPR2, 12 de las cuales fueron

Enfermedades respiratorias (VI)

tambin incluye a los pacientes que tienen HAP con defectos

Grupo 2 hipotensin pulmonar debida

inicialmente en aquellos casos que presentan hipertensin de

Hipertensin pulmonar del adulto

Resulta pues fundamental medir con precisin la PCP

Grupo 3: hipertensin pulmonar asociada

GTP > 12 mmHg HAP fuera de

Gradiente de presin vascular

GPVPD < 7 mmHg

Fig. 1. Algoritmo de diagnstico hemodinmico de la enfermedad vascular pulmonar asociada a aumento de

Enfermedades respiratorias (VI)

del flujo areo. Finalmente los autores notificaron que se

se definen como sin HP, igual o mayor de 25 mm Hg como

Grupo 4: hipertensin pulmonar

Hipertensin pulmonar del adulto

Factores predisponentes para hipertensin pulmonar tromboemblica

Tratamiento tiroideo sustitutivo

(BENEFIT [Bosentan Effects in Inoperable Forms of Chronic

Grupo 5: hipertensin pulmonar multifactorial

Enfermedades respiratorias (VI)

La verdadera prevalencia de la HP en la poblacin general se

La patogenia de la HP es compleja y multifactorial. La

Hipertensin pulmonar del adulto

de todos los lechos vasculares estudiados. Este componente es

Va del xido ntrico

Enfermedades respiratorias (VI)

confirmar la presencia de HP, la medicin de su gravedad y

velocidad del flujo sanguneo en la arteria pulmonar. Cuando

Historia natural y pronstico

Tipo de hipertensin pulmonar

Gravedad de la hipertensin pulmonar

Hipertensin pulmonar del adulto

es generalmente lenta, como describi un clsico estudio, con

PAS > 110 mm Hg

Frecuencia cardiaca > 92 s/m

PADm > 20 mmHg

Adems, el peor pronstico en los pacientes de mayor edad

Efecto del tratamiento

Enfermedades respiratorias (VI)

Varios ensayos no controlados y un ensayo controlado de

Variables de respuesta al tratamiento de la hipertensin arterial

PAPm > 65 mmHg

El tratamiento precoz de la HP es aconsejable debido a que

Hipertensin pulmonar del adulto

Niveles de evidencia cientfica/grados de las recomendaciones

mento en el T6M. El ensayo clnico SYMPHONY (A Study

IIa. La evidencia cientfica procede al menos de un estudio prospectivo controlado

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5

Bloqueadores del calcio

Enfermedades respiratorias (VI)

Hipertensin arterial pulmonar

Anticoagulantes orales HAPI, hereditaria