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Fisiologa II. Dr. Juan Jos Acevedo Fernndez

Unidad V. Pncreas endocrino: Metabolismo celular
5.1 Localizacin e Histologa
Es una glndula de secrecin mixta y se encuentra relativamente fija en el retroperitoneo por detrs del piso
peritoneal de la trascavidad de los epiplones. Se encuentra por delante de los grandes vasos abdominales y
corresponde a L1 y L2. Colocado transversalmente entre la 2 porcin del duodeno y el bazo. Se fija al
duodeno por medio de tractos conjuntivos; tambin por medio de los vasos que lo irrigan y de sus conductos
excretores. El peritoneo lo fija a la pared posterior del abdomen, principalmente la cabeza y el cuerpo, ya que
la cola es relativamente mvil unida al bazo por medio por los vasos esplnicos y el epipln pancreticoesplnico. Su coloracin es blanco rosada o amarillenta, con un peso de 60-90 gramos. Mide 15-20cm de
longitud, con una altura de 3-7cm y su espesor es de 1-1.5cm.
Para procesos descriptivos se ha dividido en 5 partes: cabeza, proceso uncinado, cuello, cuerpo y cola.

Cabeza: Se encuentra justo a la derecha de L2. De forma cuadrangular irregular, se encuentra alojada en
una forma ntima a la concavidad del duodeno, sin que exista peritoneo entre ambos. El conducto
coldoco generalmente pasa a travs de la sustancia de la cabeza del pncreas, aunque en 15% de los
casos pasa por un surco en su superficie posterior. Su superficie anterior es ligeramente convexa y esta
cruzada por el mesocolon transverso. La porcin supramesoclica est cubierta por peritoneo y se
relaciona con las arterias pancreaticoduodenal superior y gastroepiploica derecha. La inframesoclica
tambin est cubierta por peritoneo, se relaciona con los vasos mesentricos superiores. La superficie
posterior se relaciona con el coldoco, pilar derecho del diafragma, vena cava inferior y aorta.
Proceso uncinado: Corresponde a la proyeccin inferior de la cabeza del pncreas que pasa por detrs
de la arteria mesentrica superior y de la vena porta, est situada por delante de la vena cava y la aorta.
Cuello: Tambin llamado istmo, es una porcin estrecha y aplanada. Su superficie anterior cubierta por
peritoneo se relaciona con el ploro. La superficie posterior se relaciona con la vena mesentrica superior
la cual se une al tronco de la vena mesentrica y esplnica para formar la vena porta. El borde superior se
relaciona con la primera porcin del duodeno, vena porta y arteria heptica; mientras que el inferior se
relaciona con la emergencia de los vasos mesentricos superiores.
Cuerpo: Alargado en forma transversal, se sita a la altura de L1 y L2. Su superficie anterior se encuentra
cubierta por peritoneo y se relaciona con la 4a porcin del duodeno y superficie posterior del estmago. La
superficie posterior se relaciona con la aorta, vasos mesentricos superiores, vena renal izquierda, vena
mesentrica inferior y superficie anterior del rin izquierdo y su glndula suprarrenal, con los pilares del
diafragma y columna vertebral. El borde superior se relaciona con el tronco celaco y plexo solar y los
vasos esplnicos. El borde inferior con el borde posterior de la hoja superior del mesocolon transverso, 4 a
porcin del duodeno y ligamento de Treitz.
Cola: Sin una demarcacin definida el cuerpo termina en una cola relativamente mvil, cubierta en su
superficie anterior y posterior por el peritoneo del ligamento esplenorenal o si es larga dentro del epipln
pancretico-esplnico.

Los conductos consisten en un conducto pancretico principal o de Wirsung y un accesorio o de Santorini.

El principal inicia en la cola y se dirige a la cabeza, est situado ms cerca de la parte posterior que de la
anterior y aproximadamente a la mitad de su altura por lo que ocupa el eje longitudinal. Al llegar al cuello
cambia de direccin hacia abajo hasta que alcanza al coldoco al cual se une para desembocar en el mpula
de Vater. Su dimetro es de 3-4.5mm en su porcin ms ancha cerca del duodeno.
El conducto accesorio de Santorini por lo general drena la porcin anterior y superior de la cabeza del
pncreas, alcanza el duodeno y desemboca en la carncula menor o de Santorini, la cual se encuentra a 23cm por arriba de la de Vater.
Irrigacin:
Recibe
sangre
arterial
de
la
pancreaticoduodenal derecha superior e inferior,
ramas de la gastroduodenal, las cuales se

anastomosan en la superficie posterior del pncreas

con la pancreaticoduodenal izquierda rama de la
mesentrica superior. El cuerpo y la cola reciben
sangre arterial de la esplnica y de la pancretica
inferior rama de la mesentrica superior. El retorno
venoso de la cabeza es por medio de las
panceaticoduodenales derechas superior e inferior.
La primera desemboca en la porta y la segunda en la
mesentrica superior. Las venas del cuerpo y cola
desembocan en la esplnica.
La parte exocrina contiene clulas acinosas que, por
da, sintetizan unos 1.500ml, de jugo pancretico que
se vaca en el duodeno a travs del sistema de
conductos excretores. La parte endocrina se compone
de las clulas de los islotes de Langerhans.
Pncreas exocrino. Tejido acinoso. El pncreas es una glndula tubuloacinosa. Los cinos son
redondeados u ovales y se componen de una nica capa de clulas epiteliales piramidales, cuyo pice se
orienta hacia la luz. La parte apical est ocupada por grnulos de zimgeno. La primera porcin del sistema
de conductos excretores llega hasta el centro del cino y est limitada por las clulas centroacinosas, las
cuales son el comienzo de los conductos intercalares que, fuera de los cinos, presentan epitelio cbico o
cilndrico bajo. Los conductos intercalares se vacan en los conductos interlobulares con epitelio cilndrico.
Los conductos interlobulares desembocan en los 2 conductos excretores principales antes citados. El jugo
pancretico contiene varias enzimas [proteolticas (tripsina, quimiotripsina y carboxipeptidasas); ribonucleasa
y desoxirribonucleasa; amilasa pancretica; lipasa pancretica], adems de abundantes iones bicarbonato.
Pncreas endocrino. Las clulas endocrinas se
acumulan en grupos pequeos, los islotes de
Langerhans, que se encuentran dispersos en el
tejido exocrino. Las clulas de los islotes estn
limitadas en forma incompleta por una delgada
capa de tejido conectivo reticular que continua
en el interior de los islotes en escasa cantidad. El
humano cue
se organizan en torno a pequeos capilares
hacia los que vierten sus hormonas y contienen
4 tipos fundamentales de clulas: (secretan
glucagn y representan un 20% de las clulas),
(secretan insulina y amilina y representan un
70%), (secretan somatostatina y representan el
5-10%) y clulas F (secretan polipptido
pancretico y representan el 1-2%). Los 4 tipos
celulares contienen grnulos limitados por
membrana de distinto tamao y electrodensidad
p
p

caracterizan por contener uno o varios cristales

de tamao y forma variables. Las clulas
endocrinas de los islotes, del mismo tipo o de
tipos
distintos,
estn
unidas
mediante
desmosomas y nexos. Las clulas de los islotes
siempre estn separadas del endotelio de los
capilares fenestrados por una lmina basal.

El tejido acinoso tiene muy escasa capacidad de regeneracin, mientras que se pueden formar islotes nuevos
por proliferacin y diferenciacin del epitelio de los conductos excretores ms pequeos. Esto da origen a
todos los tipos celulares del tejido de los islotes.
5.2 Hormonas pancreticas
La organizacin tridimensional del islote tiene importancia fisiolgica y los estudios experimentales
q

p
funcin, que se recupera cuando se
reagrupan las mismas. Las clulas del islote se encuentran reguladas de manera paracrina, ya que todas ellas
reconocen las hormonas insulares como elementos del sistema de seales. Por otro lado, tambin existen
uniones tipo gap, las cuales son uniones intercelulares tipo hendidura entre clulas tanto homlogas como
heterlogas del islote que permiten el pasaje de dichas seales.
Cada una de las hormonas insulares del islote es capaz de influir en la secrecin de las restantes. As, la
somatostatina (SST) suprime la secrecin de las otras tres. La insulina suprime la secrecin de glucagn. El
glucagn estimula la secrecin de insulina y SST y, cada una de ellas, es capaz de suprimir su propia
secrecin (accin autocrina).
Adems de estas cuatro hormonas clsicas, los islotes de Langerhans tambin secretan otros pptidos con
funcin endocrina como la amilina, la adrenomedulina, el pptido relacionado con el gen de la calcitonina, el
pptido C, la pancreostatina, la secretoneurina, la ghrelina, la resistina, la urocortina y el factor relacionado
con la corticotrofina.
El pncreas endocrino, aunque constituye slo un 1% del tejido pancretico, recibe entre el 5 y el 15% del
flujo sanguneo, lo que indica la enorme vascularizacin del componente endocrino.
5.3 Insulina, de la qumica a su accin celular
Banting y Best aislaron por primera vez la insulina del pncreas en 1922. En
humanos, la insulina es una protena pequea con un peso molecular de 5808
Da. Se compone de 2 cadenas unidas entre s por enlaces disulfuro. Se
z

: P
b
p
lo
endoplsmico traducen el ARN para la insulina y forman una preprohormona
insulnica. sta se desdobla en el retculo endoplsmico para formar la
proinsulina con un peso molecular de 9.000 y consistente en 3 cadenas de
pptidos A, B y C; casi toda sta sigue escindindose en el complejo de Golgi a
insulina y fragmentos peptdicos antes de empaquetarse en los grnulos
secretores. La insulina y el pptido C se empaquetan en grnulos secretores y
son secretados en cantidades equimolares. Aproximadamente el 5-10% del
producto final secretado persiste en forma de proinsulina. La mayor parte de la
insulina liberada hacia la sangre circula de forma no ligada; desaparece de la
circulacin en unos 10-15 minutos. Con excepcin de la parte de insulina que
se une a receptores de las clulas efectoras, el resto se degrada por efecto de
la enzima insulinasa, sobretodo en el hgado y, en menor medida, en los
riones y en los msculos.
En todos los mamferos, incluyendo seres humanos, la secrecin de insulina
postprandial est regulada en una forma bifsica por seales nutricionales y hormonales, pero el principal
regulador es la glucosa.

p
(G UT-2),
gracias a los cuales, la entrada de glucosa en ellas es proporcional a su [ ] en la sangre dentro de lmites
fisiolgicos. Otros secretagogos, tales como los cidos grasos libres, aminocidos o el regulador de la
incretina, como glucagn pptido-1 (GLP1) sirven como potenciadores, que requieren un nivel de umbral de
estimulacin de la glucosa en el torrente sanguneo antes de que sus efectos estn comprometidos.

p
p
b
glucosa, lo que conduce a un aumento de la relacin ATP: ADP, lo que resulta en el cierre de los canales de

K+ sensibles al ATP que origina la despolarizacin de la membrana plasmtica y la activacin por voltaje de
los canales de Ca++, lo que permite la unin de los grnulos a la membrana para la liberacin de su contenido
por exocitosis. El mecanismo dependiente de los canales KATP, tambin conocido como la seal de disparo,
parece ser particularmente importante para la primera fase aguda de la liberacin de insulina que se produce
en los primeros 10 minutos despus de la estimulacin por glucosa. Por el contrario, en la segunda fase y
sosteniendo la secrecin de insulina, el ATP y Ca++ pueden ser ms limitados cumpliendo papeles
permisivos, permitiendo que otros segundos mensajeros derivados de la glucosa (tambin conocidos como
amplificadores de seales) tengan accin en primer plano.
El metabolismo mitocondrial de la glucosa genera otras seales que cambian la relacin ATP: ADP, que son
importantes para el control de la liberacin de insulina.
La regulacin de la secrecin de insulina la glucosa se complementa con diversos potenciadores fisiolgicos.
Por ejemplo, como la comida es digerida y absorbida, las clulas enteroendocrinas del intestino delgado y
grueso (clulas L) son estimulados para liberar las hormonas incretinas, como el glucagn pptido-1 (GLP1) y
polipptido gastrointestinal inhibidor (GIP), los cuales potencian la secrecin de insulina. Estas hormonas
activan la adenilato ciclasa y aumentan los niveles de AMPc e

G P
v

:
KATP, los canales de Ca++ dependientes de voltaje, y los
canales de K+ dependientes de voltaje (canales Kv). Los canales Kv se cree que repolarizan potenciales de
accin estimulados por glucosa e inhiben la entrada de Ca++ a travs del cierre de los canales de Ca++, por
lo tanto, los canales Kv sirven como reguladores negativos de la secrecin de insulina.
La secrecin de insulina estimulada por glucosa (GSI) es tambin potenciada por los combustibles
metablicos, cidos grasos y aminocidos sobretodo. Recientemente, varios grupos mostraron que el receptor
acoplado a protena G, GPR40 (tambin conocidos como cidos grasos libres del receptor-1; FFAR1), es un
p
q
xp
p f

p
y
estimulacin de FFAR1 con cidos grasos de cadena media o larga result en el aumento de Ca++
intracelular y la potenciacin de GSI. La arginina es un potente secretagogo de insulina, que probablemente
afecta directamente a la polarizacin de la membrana, de forma anloga a los efectos de las altas
K+
p
f
-cetoisocaproato, y luego catabolizada a
acetil-CoA, que puede entrar en el ciclo de Krebs y contribuir a la produccin de ATP. La leucina tambin sirve
como un activador alostrico de la glutamato deshidrogenasa, potenciando as el efecto insulinotrpico de
glutamina.

Se conocen como mnimo otras 4 hormonas que tambin influyen en este control: la hormona del crecimiento
de la adenohipfisis, el cortisol de la corteza suprarrenal, la adrenalina de la mdula suprarrenal y el glucagn

Langerhans. Tanto la hormona del crecimiento como el cortisol se liberan en

respuesta a la hipoglucemia y ambos inhiben la utilizacin celular de la glucosa, mientras fomentan el uso de
lpidos. Sin embargo, los efectos de estas 2 hormonas se instauran lentamente y suelen tardar varias horas en
alcanzar su expresin mxima. La adrenalina resulta muy necesaria para elevar la glucosa plasmtica en los
periodos de estrs, cuando se excita el Sistema Nervioso Simptico. Sin embargo, la adrenalina opera de
forma distinta a otras hormonas, puesto que aumenta al mismo tiempo la [ ] plasmtica de los cidos grasos.
Las causas de estos efectos son: 1) la adrenalina ejerce un efecto glucogenoltico muy potente en el hgado y
a los pocos minutos libera grandes cantidades de glucosa hacia la sangre; 2) adems, posee un efecto
lipoltico directo sobre las clulas adiposas, porque activa a la lipasa sensible a la insulina de los tejidos
adiposos y provoca asimismo un gran incremento de la [ ] sangunea de cidos grasos. As pues, la adrenalina
estimula en particular la utilizacin de los lpidos en situaciones tan estresantes como el ejercicio, el shock
circulatorio y la ansiedad.
Para que la insulina inicie sus efectos en las clulas efectoras, ha de unirse primero y activar una protena
receptora de la membrana, con un peso molecular de unos 300.000 Da. Este receptor activado, y no la
insulina, es el que desencadena los efectos posteriores. El receptor de insulina es una combinacin de 4
subunidades enlazadas a travs de p
f :
b
q
f
b
y
b
q
v
b
y
b
p
b

p
b

las porciones de estas ltimas que se introducen en el interior de la clula se autofosforilan. La

f f

p
v
q
v z f f
otras muchas, entre ellas a un grupo llamado sustratos del receptor de insulina (IRS, de insulin-receptor
substrates). En los distintos tejidos se expresan tipos diferentes de IRS. El efecto neto es la activacin de
algunas de estas enzimas y la inactivacin de otras. Por este mecanismo, la insulina dirige la maquinaria
metablica intracelular para provocar los efectos deseados sobre el metabolismo de los carbohidratos, los
lpidos y las protenas.
Pocos segundos despus de la unin de la insulina a sus receptores de membrana, se produce un notable
incremento de la captacin de glucosa por las membranas del 80%, sobretodo de las clulas musculares y
adiposas, pero no de la mayora de las neuronas enceflicas.
La glucosa, que se transporta en mayor cantidad a la clula, se fosforila de inmediato y sirve de sustrato para
todas las funciones metablicas habituales de los carbohidratos. La membrana celular se hace ms
permeable para muchos aminocidos y para los iones K+ y fosfato, cuyo transporte al interior de la clula se
incrementa. En los 10-15 minutos siguientes se observan efectos ms lentos que cambian la actividad de
muchas ms enzimas metablicas intracelulares. Estos efectos se deben, sobre todo, a una variacin de la
fosforilacin enzimtica. Durante algunas horas e incluso das tienen lugar otros efectos, mucho ms lentos,
que se deben a cambios de la velocidad de traduccin de los mARN dentro de los ribosomas para dar lugar a
nuevas protenas e incluso a variaciones de las velocidades de transcripcin del DNA del ncleo celular.
Efecto de la insulina en el metabolismo de carbohidratos
La insulina favorece la captacin y el metabolismo musculares de la glucosa. Durante gran parte del da la
energa utilizada por el tejido muscular no depende de la glucosa, sino de los cidos grasos. La razn principal
es que la membrana muscular en reposo es muy poco permeable a la glucosa, salvo que la fibra reciba el
estmulo de la insulina. Existen 2 situaciones en las que el msculo consume mucha glucosa: 1) En el ejercicio
moderado e intenso, pues no se necesitan grandes cantidades de insulina porque las fibras musculares que
se ejercitan se hacen permeables a la glucosa por la simple contraccin. 2) Las horas siguientes a la comida,
ya que la [ ] sangunea de glucosa se elev y p
x
transporte rpido de la glucosa al miocito y ste utiliza glucosa en lugar de cidos grasos durante ese periodo.
Si el msculo no se ejercita despus de una comida, pero la glucosa se transporta en abundancia a su
interior, la mayor parte de ella se depositar como glucgeno muscular y no se emplear como sustrato
energtico, hasta un lmite del 2-3% de su [ ]. El glucgeno se aprovechar ms tarde para fines energticos.

Facilita la captacin, el almacenamiento y la utilizacin de glucosa por el hgado. Uno de los efectos ms
importantes de la insulina es el depsito casi inmediato de glucgeno en el hgado a partir de casi toda la
glucosa absorbida despus de una comida. El mecanismo:
1. La insulina inactiva a la fosforilasa heptica, la enzima principal encargada de degradar el glucgeno
heptico a glucosa.
2. Aumenta la captacin de glucosa sangunea por el hepatocito. Para ello, aumenta la actividad de la
enzima glucocinasa, que es una de las enzimas que causa la fosforilacin inicial de la glucosa tras su
difusin al hepatocito. La glucosa, una vez fosforilada, queda atrapada de forma transitoria dentro del
hepatocito.
3. Fomenta asimismo la actividad de las enzimas que sintetizan el glucgeno, glucgeno sintetasa,
responsable de la polimerizacin de los monosacridos para formar molculas de glucgeno.
El efecto neto de todas estas acciones es el incremento del glucgeno heptico hasta representar entre 5-6%
de la masa heptica.
El hgado libera glucosa entre las comidas. Cuando termina una comida y la glucemia empieza a descender
hasta niveles bajos, el hgado vuelve a liberar glucosa a la sangre:
1. El descenso de glucemia hace que el pncreas reduzca la secrecin de insulina
2. La falta de insulina anula todos los efectos enumerados anteriormente con respecto al depsito de
glucgeno; interrumpe la nueva sntesis de glucgeno en el hgado y evita la captacin de nuevas
molculas de glucosa sangunea
3. La falta de insulina, junto con el incremento de glucagn, activa a la enzima fosforilasa, que produce la
degradacin de glucgeno a glucosa fosfato
4. La enzima glucosa fosfatasa, inhibida previamente por la insulina, se activa y provoca la separacin entre
la glucosa y el radical fosfato por lo que puede difundir de nuevo a la sangre.
Casi el 60% de la glucosa de la dieta se deposita en el hgado y luego se libera. La insulina favorece la
conversin del exceso de glucosa en cidos grasos e inhibe la gluconeogenia heptica. Cuando la cantidad de
glucosa que entra en el hepatocito es superior a la que se puede depositar como glucgeno, la insulina
favorece esta conversin. Luego estos cidos grasos se empaquetan como triacilglicridos dentro de
lipoprotenas de muy baja densidad, que son transportadas por la sangre al tejido adiposo para depositarse
como grasa. Inhibe la gluconeogenia y para ello reduce la cantidad y la actividad de las enzimas hepticas
necesarias para este proceso. Sin embargo parte del efecto est mediado por una accin de la insulina que
reduce la liberacin de aminocidos del msculo y de otros tejidos y, a su vez, la disponibilidad de los
precursores necesarios para la gluconeogenia.
El encfalo se diferencia mucho de casi todos los dems tejidos del organismo en que la insulina ejerce
escaso efecto sobre su captacin o utilizacin de la glucosa. Por el contrario, las clulas enceflicas son
permeables a la glucosa y pueden aprovecharlas sin intermediacin de la insulina. Tambin, para conseguir
energa, slo consumen glucosa. Por tanto, resulta esencial mantener la glucemia por encima de
determinados valores crticos, y sta es una de las funciones principales del sistema regulador de la glucemia.
Cuando la glucemia desciende en exceso, hasta lmites de 20-50mg/100ml, se manifiestan los sntomas del
shock hipoglucmico, caracterizados por irritabilidad nerviosa progresiva con lipotimia, crisis convulsivas e
incluso coma.
Efecto de la insulina sobre el metabolismo de los lpidos
Destaca el efecto a largo plazo de la falta de insulina, que produce una aterosclerosis marcada, a menudo con
infartos de miocardio, ictus cerebrales y otros accidentes vasculares. La insulina favorece la sntesis y el
depsito de lpidos. En primer lugar, aumenta la utilizacin de glucosa por casi todos los tejidos orgnicos y
reduce automticamente la utilizacin de la grasa, es decir, ahorra lpidos. No obstante, la insulina tambin
fomenta la sntesis de cidos grasos, en mayor medida cuantos ms carbohidratos se ingieran, dado que
stos no se emplean de inmediato para producir energa y aportan el sustrato para la sntesis de grasas. Gran
parte de esta sntesis tiene ligar en los hepatocitos; luego los cidos grasos son transportados por las
lipoprotenas de la sangre a las clulas adiposas donde se almacenan. Los factores que incrementan la
sntesis de cidos grasos en el hgado son:
1. La insulina acelera el transporte de glucosa a los hepatocitos. Cuando la [ ] heptica de glucgeno
alcanza el 5-6%, esta misma [ ] inhibe la nueva sntesis de glucgeno. A continuacin, toda la glucosa

2.

3.

adicional que ingresa en el hepatocito est disponible para la sntesis de grasas. Primero, la glucosa se
degrada a piruvato por la va glucoltica; el piruvato se convierte despus en acetil-CoA, el sustrato
necesario para la sntesis de cidos grasos.
Con el Ciclo de Krebs se forma un exceso de iones citrato isocitrato, cuando se utilizan cantidades
exageradas de glucosa con fines energticos. Estos iones ejercen despus un efecto directo de
activacin de la acetil-CoA carboxilasa, enzima necesaria para formar malonil-CoA.
A continuacin, casi todos los cidos grasos se sintetizan en el propio hgado y se emplean para formar
triacilglicridos, la forma en que se deposita la grasa. stos se liberan desde los hepatocitos a la sangre
con las lipoprotenas. La insulina activa a la lipoprotena lipasa de las paredes capilares del tejido adiposo,
que desdobla de nuevo los triacilglicridos a cidos grasos, requisito imprescindible para su absorcin en
las clulas adiposas, donde se transforman otra vez en triacilglicridos y se almacenan.

La insulina ejerce otros dos efectos importantes necesarios para que la grasa se deposite en las clulas
adiposas:
1. La insulina inhibe la accin de la lipasa sensible a esta hormona. Se trata de la enzima que hidroliza a los
triacilglicridos ya depositados en las clulas adiposas. Inhibe la liberacin de cidos grasos del tejido
adiposo a la sangre circulante.
2. La insulina fomenta el transporte de glucosa a las clulas adiposas a travs de la membrana celular, al
igual que en los miocitos. Parte de la glucosa se emplea despus para la sntesis de diminutas cantidades
p
q
p
b
f
-glicerol
fosfato. ste suministra glicerol, que se une a los cidos grasos para formar triacilglicridos. As pues,
cuando falta insulina, incluso el depsito de grandes cantidades de cidos grasos transportados desde el
hgado con las lipoprotenas queda bloqueado.
La deficiencia de insulina aumenta el uso de la grasa con fines energticos. Este hecho sucede incluso en
condiciones normales entre las comidas, porque la secrecin de insulina es mnima, pero puede agravarse en
la diabetes mellitus, dado que en ella la secrecin de insulina es casi nula.
El dficit de insulina provoca liplisis de la grasa almacenada, con liberacin de cidos grasos libres (AGL).
Cuando falta insulina se invierten todos los efectos promotores del depsito de la grasa descritos con
anterioridad. El ms importante es que la enzima lipasa sensible a la insulina de las clulas adiposas
experimenta una gran activacin. Con ello se hidrolizan los triacilglicridos almacenados y se liberan enormes
cantidades de cidos grasos y glicerol a la sangre circulante. La consecuencia es que las concentraciones
plasmticas de AGL empiezan a ascender a los pocos minutos. Estos AGL transforman luego en el sustrato
energtico principal de casi todos los tejidos orgnicos, salvo el encfalo.
El exceso de cidos grasos del plasma, junto con la falta de insulina, favorece tambin la conversin heptica
de algunos de los cidos grasos en fosfoglicridos y colesterol. Estas dos sustancias, junto con el exceso de
triacilglicridos producido al mismo tiempo en el hgado, se liberan hacia la sangre junto con las lipoprotenas.
A veces, las lipoprotenas del plasma se triplican cuando falta insulina, por lo que la [ ] total de lpidos
plasmticos alcanza varias unidades porcentuales en lugar de la cifra habitual del 0.6%. Este incremento de
los lpidos, sobre todo del colesterol, acelera el desarrollo de aterosclerosis en enfermos con diabetes grave.
El consumo exagerado de grasas durante la falta de insulina provoca cetosis y acidosis. La falta de insulina
tambin causa una sntesis exagerada de cido acetoactico en los hepatocitos, con el efecto: en ausencia de
insulina pero en presencia de un exceso de cidos grasos en los hepatocitos, se activa mucho el mecanismo
de la carnitina para el transporte de los cidos grasos a la mitocondria. Dentro de

-oxidacin
tiene lugar con gran rapidez y se liberan enormes cantidades de acetil-CoA. Gran parte de este exceso se
condensa despus para formar cido acetoactico que pasa a la sangre circulante. Casi todo este cido
penetra en las clulas perifricas convirtindose de nuevo en acetil-CoA y utilizndose con fines energticos
de la manera habitual. Al mismo tiempo, la falta de insulina reduce la utilizacin del cido acetoactico por los
tejidos perifricos. As pues, el hgado libera tal cantidad del cido que los tejidos no llegan a metabolizarlo.
Su [ ] aumenta en los das que siguen al cese de la secrecin de insulina y a veces alcanza cifras de 10mEq/l
o ms, que representa un grave estado de acidosis orgnica. Parte del cido actico tambin se convierte en
-hidroxibutrico y acetona. Estas dos junto con el cido acetoactico se denominan cuerpos cetnicos y
su exceso en los lquidos corporales se conoce como cetosis.

Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las protenas y el crecimiento.

La insulina facilita la sntesis y el depsito de protenas. En las horas que siguen a una comida, no slo se
depositarn carbohidratos y lpidos en los tejidos, sino tambin protenas:
1. La insulina estimula el transporte de muchos aminocidos al interior de las clulas. Entre stos destacan
la valina, la leucina, la isoleucina, la tirosina y la fenilalanina. As pues, la insulina comparte con la
hormona del crecimiento la capacidad de incrementar la entrada de aminocidos en la clula.
2. La insulina aumenta la traduccin del mARN para la sntesis de nuevas protenas. sta activa la
maquinaria ribosmica, cuando falta, los ribosomas dejan de trabajar, actuando as como un mecanismo
de On/Off
3. Durante un periodo an ms largo, la insulina acelera adems, la transcripcin de determinadas
secuencias genticas del DNA de los ncleos celulares haciendo que se formen mayores cantidades de
RNA y prosiga la sntesis de protenas.
4. La insulina inhibe el catabolismo de las protenas por lo que amortigua la velocidad de liberacin de los
aminocidos de las clulas, sobre todo de las musculares. Este fenmeno parece deberse a la capacidad
de la hormona para reducir la degradacin habitual de las protenas por los lisosomas celulares.
5. Dentro del hgado, la insulina deprime el ritmo de la gluconeogenia. En consecuencia, reduce la actividad
de las enzimas neoglucogenticas. Como los sustratos ms utilizados para la sntesis de glucosa
mediante gluconeogenia con los aminocidos del plasma, la supresin de la gluconeogenia hace que
stos se conserven para su depsito corporal en forma de protenas.
La carencia de insulina provoca el descenso de las protenas y el incremento de los aminocidos en el
plasma. Cuando falta insulina, el depsito de protenas se interrumpe casi por completo. El catabolismo de las
protenas aumenta, la sntesis de protenas cesa y se vierten enormes cantidades de aminocidos al plasma.
La [ ] plasmtica de aminocidos aumenta mucho y casi todo el exceso se emplea bien directamente como
fuente enrgica, bien como sustrato de la gluconeogenia. Esta degradacin de los aminocidos provoca en
ltima instancia una mayor eliminacin de urea en la orina. La prdida resultante de las protenas es una de
las secuelas ms grave de la diabetes mellitus. Puede causar debilidad extrema, as como la alteracin de
numerosas funciones orgnicas.
La insulina se necesita para la sntesis de las protenas y por tanto, resulta tan esencial para el crecimiento de
los animales como la propia hormona del crecimiento. La administracin de hormona del crecimiento o de
insulina, cada una por separado, apenas favorece el crecimiento, pero la combinacin de ambas induce un
crecimiento espectacular. Parece que ambas hormonas operan de manera sinrgica en la promocin del
crecimiento y que cada una cumple una funcin especial diferente de la otra.
5.4 Glucagn, de la qumica a su accin celular
E
p

y
y
cumple varias funciones diametralmente opuestas a las de la insulina. La ms importante consiste en elevar la
[ ] sangunea de glucosa.
Como la insulina, el glucagn es un polipptido grande, con un peso molecular de 3485 Da, compuesto por
una cadena de 29 aminocidos. Basta con 1g/kg de glucagn para elevar la [ ] sangunea de glucosa unos
20mg/100ml de sangre, un incremento igual al 25%, en 20 minutos. Por este motivo tambin se le conoce
como hormona hiperglucemiante.
El glucagn provoca glucogenlisis y aumenta la glucemia. Esta secuencia: El glucagn activa a la adenilato
ciclasa de la membrana de los hepatocitos lo que determina la sntesis de cAMP que activa a la protena
reguladora de la proteincinasa, que a su vez activa la proteincinasa, que activa a la fosforilasa b cinasa, que
transforma la fosforilasa b en a, lo que estimula la degradacin del glucgeno a glucosa-8-fosfato, que por
ltimo, se desfosforila para que el hepatocito libere glucosa. Esta secuencia de acontecimientos reviste una
enorme importancia por diversos motivos. En primer lugar, es una de las mejor conocidas funciones del cAMP
en su papel como segundo mensajero. En segundo lugar, pone de relieve un sistema de cascada en el que
cada producto sucesivo se fabrica en cantidad superior a la de su precursor. As pues, representa un

mecanismo de amplificacin muy poderoso. La infusin de glucagn durante unas 4 horas puede causar tal
glucogenlisis heptica que agote todos los depsitos de glucgeno del hgado.
El glucagn fomenta la gluconeogenia. Esto se debe a que el glucagn estimula la velocidad de absorcin de
los aminocidos por los hepatocitos y la conversin posterior de muchos de ellos en glucosa a travs de
gluconeogenia.
Otros efectos son: La activacin de la lipasa de las clulas adiposas, con lo que aumenta la disponibilidad de
cidos grasos para su consumo energtico. Adems, inhibe el depsito de triacilglicridos en el hgado, lo que
impide la extraccin heptica de los cidos grasos de la sangre; con ello, la cantidad de cidos grasos
disponibles para los dems tejidos asciende. Las concentraciones muy elevadas de glucagn tambin
estimulan la contraccin cardiaca, aumentan el flujo sanguneo de algunos tejidos, sobre todo en los riones,
favorecen la secrecin biliar e inhiben la secrecin de HCl por el estmago.
La hiperglucemia inhibe la secrecin de glucagn. El efecto de la [ ]

x
p
q
b
E
v
y
(
f
p

v
v
plasmtica de glucagn. En cambio, el incremento de la glucemia reduce el glucagn del plasma. El
incremento de los aminocidos en la sangre estimula la secrecin de glucagn. La importancia de la
estimulacin radica en que el glucagn fomenta la rpida conversin de los aminocidos en glucosa y pone
ms de sta a disposicin de los tejidos. El ejercicio estimula la secrecin del glucagn. El ejercicio agotador
cuadruplica o quintuplica la [ ] sangunea de glucagn debido al incremento de los aminocidos circulantes o
b
p
-adrenrgica de los islotes de Langerhans.
5.5 Somatostatina, de la qumica a su accin celular
Proceden de un precursor comn: la preprosomatostatina, que es procesada a presomatostatina, y
posteriormente por vas alternativas a somatostatina-14 o somatostatina-28. La primera predomina en el
pncreas y los nervios del intestino, mientras que la segunda lo hace en la mucosa digestiva; adems ambas
formas se encuentran en el cerebro. La secrecin pancretica de SST es estimulada por ciertos nutrientes
(glucosa y aminocidos), pptidos digestivos (CCK, secretina, gastrina, VIP, GIP y GLP-1), el glucagn y la
acetilcolina y es inhibida por s misma. Tiene una vida de tan solo 3 minutos en la sangre.
Las acciones biolgicas de la somatostatina (SST) se encuentran mediadas por receptores, que son
glucoprotenas y de los que existen 5 subtipos diferentes codificados por 5 genes que se localizan en
cromosomas diferentes (sst1, sst2, sst3, sst4 y sst5). Todos ellos ligan SST-14 y SST-28 con alta afinidad,
pero muestran especificidad de unin a diferentes agonistas de la SST. Los receptores de SST son receptores
acoplados a protena G que activan un complejo sistema de segundos mensajeros que incluye la inhibicin de
la adenilato ciclasa/ AMPc, la reduccin del calcio intracelular, por efecto directo sobre los canales del calcio y
la inhibicin de la exocitosis.
En el hipotlamo la SST inhibe principalmente la secrecin de GH y TSH.
En el pncreas la SST inhibe la secrecin de insulina, glucagn y polipptido pancretico por una accin
paracrina; tambin es capaz de autorregularse inhibiendo su propia secrecin mediante una accin autocrina.
Adems tiene efecto sobre el pncreas exocrino, ya que disminuye la secrecin de bicarbonato y enzimas
digestivas. La depresin de la secrecin de insulina y de glucagn reducira la utilizacin de los nutrientes
absorbidos por los tejidos y evitara su desaparicin rpida prolongando su disponibilidad.
5.6 Fisiopatologa y enfermedades pancreticas: Diabetes
B q
M
C S pp
y J y
A F ky
D b

f
q
consiste de una carencia de insulina, que acta sobre los tejidos, brindando como resultado anormalidades de
los hidratos de carbono, protenas y grasas del metabolismo. Se caracteriza por una elevada concentracin de
glucosa en la sangre. Esto resulta en los sntomas clsicos de sed, poliuria e hiperglucemia. Existen cambios
bioqumicos de gran importancia tales como la prdida de peso, a
y

E D M
A pz S z
f
D b
M
p

q
z
como una alteracin en el metabolismo de las protenas, grasas y carbohidratos. Se manifiesta principalmente
como hipergluc
q p
x
p
p

Clasificacin
La clasificacin actual de la Diabetes Mellitus segn la ADA (American Diabetes Association) (1999):
I. Diabetes tipo I (

conduce a un dficit absoluto de insulina)

A. Mediada por mecanismos inmunes
B. Idioptica
II. Diabetes tipo II (puede oscilar desde la resistencia insulnica predominante con relativa deficiencia
insulnica a un defecto secretor predominante con resistencia insulnica)
III. Otros tipos especficos
A. D f

B. Defectos genticos en la accin de la insulina

1. Resistencia insulnica tipo A
1. Cromosoma 12, HNF-1 (Mody 3)
2. Leprechaunismo
2. Cromosoma 7, glucokinasa (Mody 2)
3. Sndrome de Rabson-Mendenhall
3. Cromosoma 20, HNF-4 (Mody 1)
4. Diabetes lipoatrfica
4. ADN mitocondrial
C. Enfermedades del pncreas exocrino
D. Endocrinopatas
1. Pancreatitis
1. Acromegalia
2. Trauma/pancreatectoma
2. Sndrome de Cushing
3. Neoplasia
3. Glucagonoma
4. Fibrosis qustica
4. Feocromocitoma
5. Hemocromatosis
5. Hipertiroidismo
6. Somatostatinoma
E. Inducida por drogas o sustancias qumicas
H. Otros sndromes genticos a veces asociados
1. Vacor
a diabetes
2. Pentamidina
1. Sndrome de Down
3. cido nicotnico
2. Sndrome de Klinefelter
4. Glucocorticoides
3. Sndrome de Turner
5. Hormona tiroidea
4. Sndrome de Wolfram
6. Diazxido
5. Diastrofia miotnica
7A
-adrenrgicos
8 I
f
F. Infecciones
G. Formas infrecuentes de diabetes inmune
1. Rubola congnita
1. Sndrome del hombre rgido
2. Citomegalovirus
2. Anticuerpos antirreceptor de la insulina
IV. Diabetes Mellitus gestacional
La Diabetes de tipo II es mucho ms frecuente que la de tipo I y representa alrededor del 90% de todos los
casos. En la mayora de los pacientes, la diabetes de tipo II se manifiesta despus de los 30 aos, sobre todo
entre los 50 y 60 aos, y se desarrolla de forma gradual. Sin embargo, desde hace unos aos se asiste a un
nmero progresivo del nmero de pacientes ms jvenes, algunos menores de 20 aos, con diabetes de tipo
II. Parece que esta tendencia obedece sobre todo a la creciente prevalencia de la obesidad, el factor de riesgo
ms importante para la diabetes de tipo II, tanto en nios como adultos.
El desarrollo de la diabetes tipo II suele ir precedido de obesidad, resistencia a la insulina y sndrome
metablico. La diabetes tipo II se asocia a un aumento de la concentracin plasmtica de insulina
( p
q
p
p

sensibilidad de los tejidos efectores a los efectos metablicos de la insulina, fenmeno conocido como
resistencia a la insulina. La reduccin de la sensibilidad a la insulina altera la utilizacin y el almacenamiento
de los carbohidratos, eleva la glucemia e induce un incremento compensador de la secrecin de insulina.

El desarrollo de resistencia a la insulina y la alteracin del metabolismo de la glucosa suelen ser procesos
graduales que comienzan con una ganancia de peso que conduce a la obesidad. Algunos estudios indican
que el nmero de receptores de insulina es menor en las personas obesas que en las delgadas, sobre todo en
el msculo esqueltico, el hgado y el tejido adiposo. Sin embargo, parece que la mayor parte de la resistencia
a la insulina se debe a anomalas de las vas de sealizacin que relacionan la activacin del receptor con
mltiples efectos celulares. Existe una estrecha relacin entre la alteracin de la sealizacin insulnica y los
efectos txicos de la acumulacin de lpidos en tejidos tales como el msculo esqueltico y el hgado, que se
debera a la excesiva ganancia de peso.
La resistencia a la insulina forma parte de una serie consecutiva de trastornos que se conoce como sndrome
metablico que se caracteriza por: obesidad, sobre todo con acumulacin de grasa abdominal; resistencia a la
insulina; hiperglucemia en ayunas; anomalas de los lpidos, con aumento de los triacilglicridos en la sangre y
disminucin del colesterol unido a la lipoprotena de alta densidad; e hipertensin. Todas las manifestaciones
del sndrome metablico estn estrechamente relacionadas con la ganancia excesiva de peso, sobre todo
cuando se asocia a una acumulacin del tejido adiposo en la cavidad abdominal, alrededor de las vsceras. La
consecuencia adversa principal del sndrome metablico es la enfermedad cardiovascular, con aterosclerosis
y lesiones de varios rganos de todo el cuerpo.
Aunque la mayora de los pacientes con diabetes tipo II tienen sobrepeso o una acumulacin importante de
grasa visceral, tambin pueden encontrarse casos graves de resistencia a la insulina o de diabetes de tipo II
debido a otros cuadros adquiridos o genticos que alteran la sealizacin de la insulina en los tejidos
perifricos.
Cuando la resistencia a la insulina es prolongada y grave, ni siquiera las concentraciones elevadas de
insulina bastan para mantener una regulacin normal de la glucemia. Cuando la diabetes de tipo II progresa,

p
y
p
p
f
p
v
hiperglucemia ms grave, sobre todo cuando el paciente consume comidas ricas en carbohidratos. Algunas
personas obesas, a pesar de tener una notable resistencia a la insulina y presentar cifras de glucemia
superiores a las normales tras las comidas, nunca llegan a desarrollar una diabetes mellitus clnicamente
significativa. Parece que, en ellas, el pncreas produce insulina suficiente para evitar las alteraciones graves
del metabolismo de la glucosa. Sin embargo, en otros casos, el pncreas deja de secretar gradualmente las
grandes cantidades de insulina necesarias y aparece la diabetes plenamente desarrollada. Algunos estudios
indican que los factores genticos son importantes para determinar si el pncreas de un paciente podr
mantener durante muchos aos la elevada produccin de insulina necesaria para evitar los trastornos graves
del metabolismo de la glucosa en la diabetes de tipo II.
Adipocinas y resistencia a la insulina.
Los adipocitos tienen un papel regulador en el desarrollo de resistencia a la insulina, ya que pueden producir
adipocinas (un grupo de hormonas y citoquinas) y debido a su capacidad para almacenar el exceso de lpidos
puede llegar a saturarse en la obesidad, lo que resulta en una redistribucin anormal de lpidos en otros
rganos y tejidos. Una nueva apreciacin de las funciones endocrinas del tejido adiposo se inici con el
descubrimiento de que el gen mutado en los ratones ob / ob, que exhibe la hiperfagia, hiperlipidemia y
resistencia a la insulina, es la molcula de citoquinas relacionadas con leptina. La siguiente dcada de la
investigacin ha revelado que las clulas adiposas producen tambin otras hormonas peptdicas, como la
adiponectina (Acrp30), protena fijadora de retinol-4 (RBP4) y la resistina, y las citosinas proinflamatorias
como la interleucina IL-6 y TNF. La leptina y la adiponectina se han clasificado como "anti-diabetgeno 'en
f

p
p

(TG
-oxidacin
y mejorar la accin de la insulina, tanto en el msculo esqueltico y el hgado.
Estos efectos se pueden explicar en parte por su habilidad comn para activar 5'-AMP-protena quinasa
activada por AMP (AMPK), una enzima que responde a una cada de la ATP y un aumento en los niveles de
AMP mediante la activacin de la glucosa y la oxidacin de cidos grasos. Curiosamente, los niveles de
leptina se incrementan y los niveles de adiponectina estn disminuidos en resistencia a la insulina en los seres
humanos y animales obesos, lo que sugiere que la obesidad conduce a un estado de resistencia a la leptina y
la deficiencia de adiponectina.

Papel de los mediadores de la inflamacin.

La comunicacin entre rganos que conducen a la resistencia a la insulina tambin puede incluir un
componente inflamatorio. De hecho, se ha reconocido durante el siglo pasado que las dosis altas de salicilatos
(aspirina) invierten la resistencia de insulina y la diabetes, y los salicilatos tambin parecen conservar la
f

p
b
f

p
D
b
resultan en la activacin del factor de transcripcin NF-kB y sus objetivos en el hgado, y los salicilatos
suprimen la actividad de NF-kB. La sobreexpresin de una versin constitutivamente activa de la quinasa de
activacin del NF-kB, subunidad IkB quinasa cataltica- (IKK

en la resistencia heptica y muscular a la insulina y diabetes. Adems, tanto la alimentacin alta en grasas y
b xp

IKK
p

p
I -6, IL- y TNF. En general, se est
acumulando evidencia de que la resistencia de insulina se debe en parte causada por cambios en la
produccin de hormonas y citoquinas en el hgado, tejido adiposo y la infiltracin de clulas inmunes en
respuesta a la exposicin crnica a los lpidos y otros combustibles metablicos.
Sobrecarga metablica en el hgado.
Una teora popular actual sobre la resistencia heptica a la insulina es que las especies de lpidos se
acumulan como resultado de la alteracin de la oxidacin de cidos grasos, lo que resulta en la reorientacin
de los acil-CoA de cidos grasos de cadena larga (LC-CoA) en especies de lpidos ER-localizada y citoslica,
como diacilgliceroles (DAG), ceramidas y TGS. Esto se cree que es regulado principalmente por el aumento
de inductor de glucosa en los niveles de malonil-CoA, que sirve como el precursor inmediato de la lipognesis
y como un importante inhibidor alostrico de la carnitina palmitoil-1 (CPT1), la enzima que limita la velocidad a
la importacin de LC-CoA
p
-oxidacin. Adems, la insulina inhibe la expresin
p
z
- x
v
f
PGC (p x
p f
activador del receptor- (PPAR
v
E
p p
se mantiene an como desarrollo a
la resistencia a la insulina, mientras que su papel para suprimir la gluconeognesis se desvanece. En
conjunto, esto sienta las bases para el desarrollo de esteatosis heptica durante perodos prolongados de
sobrealimentacin, lo que lleva a la intolerancia a la glucosa.
Un gran cuerpo de evidencia apoya la idea de que el deterioro de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos y
el desvo de las especies de lpidos citoslicos tiene un papel importante en el desarrollo de resistencia a la
insulina heptica (Fig. 1a) . Por el contrario, que existan demasiados lpidos en el msculo puede dar lugar
tanto a una desviacin del aumento de la LC-CoA en los productos citoslicos tales como TG, DAG y
ceramidas, y en una mayor incompleta oxidacin de cidos grasos debido a la regulacin transcripcional y el
incremento en el suministro de sustrato (Fig. 1B). Ante la falta de ejercicio, este incremento en la oxidacin de
cidos grasos no se corresponde con un aumento de la actividad del ciclo de Krebs. Como resultado, los
derivados de lpidos se acumulan en las mitocondrias, que podra contribuir al estrs mitocondrial, y en ltima
instancia a la resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina del msculo se ha relacionado con una forma de disfuncin mitocondrial que se
caracteriza por alteraciones morfolgicas y metablicas, disminucin de la capacidad de fosforilacin
oxidativa, disminucin de la actividad de la cadena de transporte de electrones y los bajos niveles de
expre
PGC
p
b
E
caractersticas se han observado en asociacin con la edad, la inactividad, la obesidad y la diabetes tipo II, y
tambin son evidentes en los jvenes resistentes a la insulina descendiente de padres con diabetes. Por lo
tanto, las insuficiencias mitocondrial de diversos orgenes parece que se producen en estrecha relacin con la
accin de la insulina deteriorada. Una pregunta importante que queda es si el deterioro de la funcin
mitocondrial es un prerrequisito necesario para el desarrollo de resistencia a la insulina del msculo. Por el
contrario, la sobrecarga de las mitocondrias del msculo con los combustibles metablicos podra ser
suficiente para lanzar una seal de socorro que con el tiempo se detiene la absorcin de glucosa en personas
con la funcin mitocondrial robusto. Es evidente que estos modelos no son mutuamente excluyentes, y no
sera de extraar que la mayor susceptibilidad que existe en los casos de baja funcin intrnseca mitocondrial
y la mala alimentacin.

Figura 1 | Sobrecarga metablica en el hgado y el msculo esqueltico. a | En el hgado, la sobrealimentacin crnica aumenta los niveles
de malonil CoA (ver texto principal), que promueve la sntesis de cidos grasos e inhibe la actividad CPT1. Como resultado de ello, LC-CoA se
desvan de la oxidacin mitocondrial (el ciclo de Krebs y la ETC) a las enzimas biosintticas (por ejemplo, GPAT1, DGAT1 y SPT1) que producen
TG y productos intermedios de sealizacin, como DAG y ceramida. La sobrealimentacin tambin impone una carga pesada anablicos en el
ER, causando mal plegamiento de protenas y la activacin de IRE1. En conjunto, estos eventos adversos convergen en una familia de quinasas
Ser inducido por el estrs que impiden que la insulina mediada por la supresin de la gluconeognesis, al tiempo que permite la sntesis de lpidos
y

-oxidacin. b | sobrecarga metablica en el msculo esqueltico. Durante las condiciones de la sobrealimentacin, el

influjo de cidos grasos y PPARa / d mediada por la activacin de los genes diana (amarillo) promueven
-oxidacin, sin un aumento
coordinado en el flujo del ciclo de Krebs. Como resultado, los subproductos metablicos de oxidacin de grasas incompleta (acilcarnitinas, ROS)
se acumulan en la mitocondria. Estas tensiones podran activar quinasas Ser que impiden la sealizacin de la insulina y la translocacin de
GLUT4 (azul). El ejercicio combate el estrs de lpidos mediante el aumento de flujo del ciclo de Krebs y de acoplamiento inducida por ligandos
PPAR
v
PGC
p
elacin de las vas metablicas hacia abajo (naranja). El rendimiento mejorado
mitocondrial entonces restaura la sensibilidad de insulina. Carboxilasa ACC, acetil CoA, AKT2, Ser / Thr protena quinasa; CPT1, carnitina
palmitoil-1, DAG, diacilglicerol, DGAT1, diacilglicerol aciltransferasa-1, ER, el retculo endoplsmico, ETC, cadena de transporte electrnico, FAS,
la sintasa de cidos grasos; GLUT4 , transportador de glucosa-4; GPAT1, glicerol-3-fosfato aciltransferasa-1, IL-6, IL-; IRE1, inositol requieren
quinasa-1, LC-C A
C A
PEPCK f f
p v
b xq
PGC PPAR v
-, PPAR, peroxisome
proliferador activado del receptor- ROS
p
v
x
RXR
X
p
SPT
p
f
sa-1, ciclo de
K b
b x
TF f
p TG

TNF f

Insuficiencia de las clulas en la diabetes tipo II

Aunque la obesidad a menudo conduce a resistencia a la insulina, slo un subconjunto de obesidad, produce
resistencia a la insulina que da progreso a la diabetes tipo 2. En modelos animales y los seres humanos, el
f
f

q
p

a masa de clulas
y
p
p
f

p
(GSI
f

b
v z
y diferente en comparacin con el desarrollo de resistencia a la insulina en el hgado y el msculo.

Sobrecarga metablica de las clulas

La exposicin crnica de los islotes pancreticos a niveles elevados de nutrientes induce disfuncin de las

a instancia provoca su muerte. La exposicin de los islotes aislados de roedores a la

hiperglucemia durante varios das aumenta la secrecin de insulina basal, pero anula la secrecin de insulina
en respuesta a la glucosa estimulante.
Del mismo modo, la exposicin de los islotes a niveles elevados de cidos grasos no pone en peligro el GSIS
a menos que los islotes se cultiven en o por encima de un umbral de concentracin de glucosa (por lo general
~ 8 mM). Estas y otras conclusiones han llevado al concepto
q
f

"
p x

q
xp

f
En este modelo, la glucosa aumenta los niveles de malonil CoA, lo que conduce a la inhibicin de CPT1 y
oxidacin de cidos grasos, y el desvo de los metabolitos de los lpidos en productos citoslicos como
ceramidas o lpidos esterificados, similar a lo que se ha descrito anteriormente como el mecanismo
comnmente metablico de resistencia a la insulina. Sin embargo, una vez ms, estudios recientes sugieren
q
f
p
f

p
consecuencia del aumento ms que por la disminucin en la oxidacin de cidos grasos.
M
q
by
y
p p

b
p
p
p
S
b
v
p
p
reveladas por el trabajo reciente, y los contornos de una posible va estn surgiendo (Figura 3). Curiosamente,
el estrs del RE podra tener un papel. La protena quinasa RNA (PKR) como ER-quinasa asociada (PERK)
es un importante regulador de la traduccin de protenas en clulas de mamferos, ya que fosforila e inhibe la
iniciacin de traduccin eucaritica del factor-2a (eIF2a). La regulacin de PERK-eIF2a es importante porque
vincula el estrs RE para el control de la traduccin de protenas. Los humanos y los ratones que carecen de
PERK tienen di f

y
b
v
q

f f

PERK
IF

y
b
deficiencia de insulina. Por otra parte, la alimentacin de los ratones heterocigotos con eIF2a mutante en una
p v

RE

insulina del islote y diabetes.

Aunque las mutaciones en PERK-eIF2a u otros componentes de la va estrs del ER no se han descrito en la
diabetes humana, los estudios mencionados anteriormente sugieren una va por la que la exposicin crnica
de los islotes a un aumento de los niveles de nutrientes podra causar la desaparicin gradual de las clu

Por lo tanto, la ingestin de un exceso de caloras y aumento del peso corporal requerir un aumento en la
biosntesis y secrecin de insulina con el fin de mantener la homeostasis de combustible. Ya que esta
condicin se vuelve crnica, la demanda de biosntesis puede llegar a exceder la capacidad de plegamiento
de las protenas en el RE, lo que lleva a la activacin de la UPR, que a su vez conduce a la activacin de
PERK y la inhibicin de la traduccin de protenas (figura 3). El dao acumulativo de este modelo es atractivo
porque podra ayudar a explicar por qu los humanos pueden permanecer obesos y resistentes a la insulina
p
p
q
p

f
transicin a la verdadera diabetes.
Por ltimo, el depsito de fibrillas amiloide txicas puede ser un mecanismo ms que une la sobrealimentacin
y
p

v
p

Secciones de los islotes tomadas de seres humanos con diabetes tipo 2 contienen depsitos de fibrillas
amiloide, que ahora se sabe que se componen de polipptido amiloide (IAPP), tambin conocida como
amilina. La amilina se sintetiza y se secreta a partir de los islotes de cl
y
primates no humanos y los gatos, tiene una propensin a formar fibrillas amiloides debido, en gran parte, a la
hidrofobicidad de los aminocidos en la protena. Por el contrario, los roedores tienen tres Pro-sustituciones
en esta regin de la amilina y, por tanto, la amilina en roedores no forma fibrillas amiloides. As, los primeros
estudios con transgnicos que sobreexpresan amilinas en ratones no se revela, pero estudios ms recientes
en modelos de roedores de la sobreexpresin de la amilina humana demostraron el desarrollo de una
patologa en un islote que es similar a la de la diabetes humana. En un ejemplo reciente, la sobreexpresin de
v
p p

a disminucin de la primera
f

intolerancia a la glucosa y la diabetes. Una vez ms, la acumulacin gradual de depsitos de amiloide sera

consistente con la b

b
y
v

b
f

S p p
q
este mecanismo podra trabajar en conjunto con insuficiencia metablica inducida por la deteccin de la
glucosa y el estrs RE acumulado para crear una "tormenta perfecta" que provoca una descompensacin de

(F

Figura 3 | Mecanismos de insuficiencia de las clulas en la diabetes tipo 2. El modelo incluye la sobrecarga metablica (mitocondrias),
el estrs endoplasmtico (ER) y el depsito de fibrillas amiloide nocivas. La sobrealimentacin y el suministro de aumento de los lpidos
z
-oxidacin, como la carnitina palmitoil-1 (CPT1), lo que resulta en un aumento en los niveles de acetil CoA, la
activacin alostrica de la piruvato carboxilasa (PC) y la sobrerregulacin constitutiva del ciclo del piruvato. Esto lleva a la hipersecrecin de
insulina basal y la prdida de los niveles de glucosa estimulada por el incremento en el flujo del ciclo del piruvato, por lo que disminuyen la
secrecin de insulina estimulada por glucosa. El aumento de la demanda para la biosntesis de la insulina aumenta la demanda (carga de
trabajo) en el RE, poco a poco el estrs del RE resulta en el mal plegamiento de protenas. El estrs RE es inicialmente aliviado por la
respuesta de la protena desplegada (UPR), mediada por el factor de transcripcin XBP, pero con el tiempo, la UPR se vuelve menos efectiva
y efecto perjudicial del estrs del RE lleva a la muerte celular mediada por IRE1. Por ltimo, la hipersecrecin de insulina se acompaa de la
secrecin de la amilina, que en los seres humanos pueden formar fibrillas amiloides que se
p f

p
inducir a la disfuncin y la muerte por apoptosis. eIF2a, la iniciacin traduccin eucaritica factor-2a; IRE1, quinasa-1 que requieren inositol;
LC-CoA, acil-CoA de cadena larga; PERK, la protena quinasa RNA (PKR)-como el ER-quinasa asociada.

Diagnstico
La DM es un sndrome heterogneo en el que existe una alteracin comn que la define: la elevacin de la
glucemia. Los sntomas clsicos de la DM se deben a la propia hiperglucemia: poliuria, polidipsia, polifagia,
prdida de peso, visin borrosa e infecciones recurrentes, aunque en la mayor parte de los casos, sobre todo
en las fases iniciales de la DM2, el paciente se encuentra asintomtico.
El diagnstico se debe realizar mediante la determinacin de glucemia basal (en ayunas de 12 h) en plasma
venoso o mediante la glucemia a las 2 h de la sobrecarga oral de glucosa (SOG) con 75 g. Los valores de
glucemia obtenidos mediante tiras reactivas ledas en reflectmetro son tiles para el tratamiento clnico de la
diabetes o en caso de sospecha clnica. Sin embargo, por su menor exactitud y precisin, no deben ser
utilizadas para el diagnstico.

Los criterios diagnsticos son los propuestos por la

Asociacin Americana de Diabetes (ADA) en 1997 y que
han sido aceptados por el comit asesor de la OMS y el
Consenso Europeo:
G
b
p
v

6
(7
mmol/l). Debe realizarse una segunda determinacin
en un da diferente para confirmar el diagnstico.
Sn
p
b
y
z
mg/dl (11,1 mmol/l). No es necesaria una segunda
determinacin
G
SOG
75

200 mg/dl (11,1 mmol/l).

La SOG se debera realizar en caso de glucemias
basales entre 110-125 mg/dl, aunque actualmente no
existe acuerdo respecto a su indicacin. Mientras que la
ADA la desaconseja para la prctica clnica, el Consenso
Europeo y la OMS mantienen su vigencia. El GEDAPS
propone valorar su necesidad en casos seleccionados.
En
caso
de
practicarse
deben
respetarse
escrupulosamente las condiciones para su realizacin y
repetirse en otra ocasin para confirmar el diagnstico de
diabetes (OMS, 1985; ADA, 1997).
Tratamiento
Dieta y ejercicio son la base fundamental del plan
teraputico y, en algunos pacientes, la nica intervencin
necesaria. Los objetivos de la alimentacin del diabtico
son: proporcionar un buen estado nutricional y contribuir
a prevenir y tratar las complicaciones, tanto agudas como
crnicas. Una alimentacin correcta conseguir estos
objetivos al ayudar a:
Alcanzar la normalidad bioqumica (glucemia y
lpidos plasmticos).
Minimizar
las
fluctuaciones
de
glucemias
posprandiales.
Conseguir y mantener el normopeso.
Para poder establecer el aporte calrico en la dieta
debemos determinar previamente el estado nutricional del
paciente mediante el clculo del ndice de masa corporal
(IMC). El GEDAPS propone que para calcular las
necesidades calricas se utilice, en lugar del peso ideal,
el peso mximo aceptable de cada persona:
En la mujer: peso mximo aceptable = 25 (talla en m2).
En el varn: peso mximo aceptable = 27 (talla en m2).
Mediante las tablas de la FAO/OMS se calculan las necesidades a partir del peso mximo aceptable en
funcin de la actividad fsica y el sexo, aplicndose una reduccin segn la edad. En caso de sobrepeso se
practicar una reduccin adicional del 10-20% y en caso de obesidad del 30-40%.
La mayor parte de los pacientes con DM2 presentan sobrepeso u obesidad, lo que conlleva una restriccin
calrica que dificulta notablemente el cumplimiento de la dieta prescrita. En estos casos se debe tener en
cuenta las siguientes recomendaciones:
No deben utilizarse dietas muy hipocalricas (menos de 1.000 caloras/da).
La reduccin de la ingesta calrica debe ser fundamentalmente a expensas de grasas y protenas
manteniendo un mnimo de hidratos del 50% del aporte calrico.

Una vez conseguidos los objetivos pactados debe mantenerse un seguimiento activo con refuerzos
peridicos para evitar la recuperacin del peso.
Cuando se han agotado todas las posibilidades de prdida de peso, no se debe insistir innecesariamente
en este aspecto.
En estos casos es preferible pactar con el paciente el mantenimiento del peso actual y asegurarse de que la
alimentacin es cualitativamente correcta. Aunque no se alcance el normopeso, las prdidas mantenidas de 510 kg han demostrado ser efectivas para mejorar el control metablico, el riesgo cardiovascular y aumentar la
esperanza de vida.
La prctica de ejercicio regular constituye una parte del plan teraputico que no debe ser descuidado. Mejora
el metabolismo hidrocarbonado, contribuye a reducir peso o mantener el peso normal, mejora los factores de
riesgo cardiovascular, aumentando las HDL y reduciendo las LDL, los triglicridos y la presin arterial, mejora
el rendimiento fsico, la calidad de vida y el bienestar.
La mejora sobre el metabolismo de los HC se produce por un aumento de la sensibilidad a la insulina, una
disminucin de la glucemia (durante y despus del ejercicio) y una disminucin de la glucemia basal y
postprandial. Los beneficios se manifiestan a los 15 das pero desaparecen a los 3-4 de no realizarlo. El tipo
de ejercicio a realizar depender de la edad, preparacin fsica y preferencias del paciente. Es conveniente
que sea de tipo aerbico y de intensidad moderada (caminar, nadar, etc.). Un ejercicio intenso y
desacostumbrado en un corto espacio de tiempo puede provocar una hipoglucemia o empeorar el control
metablico en las horas siguientes, obtenindose un resultado contrario al esperado. En general, la intensidad
mxima de esfuerzo a realizar se controla mediante la frecuencia cardaca mxima (FMC) que se debe
alcanzar durante el ejercicio y que se calcula restando a 220 la edad (p. ej., 220 60 aos = 160 lat/min). Si
no es posible tomar el pulso se aconsejar al paciente una intensidad que permita hablar durante el ejercicio
sin dificultad respiratoria.
Segn el tipo de ejercicio, la frecuencia podr ser de una hora diaria (andar) o de una hora tres veces por
semana (gimnasia, natacin). El ejercicio fsico ideal para la mayora de los diabticos ser caminar de 45-60
min/da, 3-5 das por semana. Aunque no existe contraindicacin formal para la prctica deportiva, deben
desaconsejarse aquellos que conllevan un riesgo intrnseco (boxeo, submarinismo, alpinismo). En caso de
neuropata o pie diabtico es importante evitar ejercicios que pueda suponer algn traumatismo en los pies,
como saltar, carrera, ftbol o bicicleta de montaa, siendo preferibles los ejercicios en medio acutico. Si
existe macroangiopata y se pretende realizar un esfuerzo intenso es preciso realizar una prueba de esfuerzo
o un registro electrocardiogrfico ambulatorio (Holter).
El tratamiento farmacolgico debe plantearse cuando tras un perodo razonable de 3 a 4 meses de
tratamiento higienicodiettico no se consiguen los objetivos de control (HbA1c > 8%). Es importante mantener
cualquier tratamiento durante un perodo mnimo de 3-6 meses y comprobar su efecto sobre la HbA1c antes
de cambiar de escaln teraputico. El registro de autoanlisis nos permitir realizar modificaciones en las
dosis de frmaco, pero ser la HbA1c la que nos indique un cambio de escaln teraputico. Los cambios en el
tratamiento deberan ser precoces para prevenir las complicaciones o enlentecer su progresin si ya estn
presentes. Actualmente se considera que en gran parte de pacientes es necesario el tratamiento combinado,
por lo que no se debe perder demasiado tiempo probando diferentes frmacos en monoterapia.
Conclusiones
Se deduce que la insulina fomenta la utilizacin de los carbohidratos y reduce el uso de los lpidos. A la
inversa, la falta de insulina favorece la utilizacin de los lpidos y la exclusin de la glucosa, salvo por el
tejido enceflico. Ms an, la seal que controla este mecanismo de cambio es la [ ] sangunea de
glucosa. Si la glucemia desciende, se suprimir la secrecin de insulina y los tejidos utilizarn las grasas
con fines energticos, con excepcin del encfalo. Si la glucemia asciende, se estimula la secrecin de
insulina y se utilizarn los carbohidratos en lugar de lpidos; el exceso de glucosa se depositar en forma
de glucgeno heptico, grasa heptica y glucgeno muscular.
Otros secretagogos, tales como los cidos grasos libres, aminocidos o el regulador de la incretina, como
glucagn pptido-1 (GLP1) sirven como potenciadores, que requieren un nivel de umbral de estimulacin
de la glucosa en el torrente sanguneo antes de que sus efectos estn comprometidos

El metabolismo mitocondrial de la glucosa genera otras seales que cambian la relacin ATP: ADP, que
son importantes para el control de la liberacin de insulina.
Para que la insulina inicie sus efectos en las clulas efectoras, ha de unirse primero y activar una protena
receptora de la membrana, con un peso molecular de unos 300.000 Da. Este receptor activado, y no la
insulina, es el que desencadena los efectos posteriores
Diabetes se define como una enfermedad que consiste de una carencia de insulina, que acta sobre los
tejidos, brindando como resultado anormalidades de los hidratos de carbono, protenas y grasas del
metabolismo. Se caracteriza por una elevada concentracin de glucosa en la sangre. Esto resulta en los
sntomas clsicos de sed, poliuria e hiperglucemia. Existen cambios bioqumicos de gran importancia tales
como la prdida de peso, acetonuria y acidosis
La clasificacin actual de la Diabetes Mellitus es la propuesta por la ADA (American Diabetes Association)
(1999)
Se est acumulando evidencia de que la resistencia de insulina se debe en parte causada por cambios en
la produccin de hormonas y citoquinas en el hgado, tejido adiposo y la infiltracin de clulas inmunes en
respuesta a la exposicin crnica a los lpidos y otros combustibles metablicos.
El diagnstico se debe realizar mediante la determinacin de glucemia basal (en ayunas de 12 h) en
plasma venoso o mediante la glucemia a las 2 h de la sobrecarga oral de glucosa (SOG) con 75 g.
El tratamiento farmacolgico debe plantearse cuando tras un perodo razonable de 3 a 4 meses de
tratamiento higienicodiettico no se consiguen los objetivos de control (HbA1c > 8%).

Bibliografa
1.
Michael C. Sheppard & Jayne A. Franklyn. Clinical Endocrinology and Diabetes. Churchill Livingstone.
Londres, (1998). Pg. 154.
2.
Melchor Alpzar Salazar. Gua para el Manejo Integral del Paciente Diabtico. Editorial. El Manual
Moderno. Mxico, DF (2001). Pg. 5 Fascculo 1
3.
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care; 20, 1183-1197 (1997)
4.
GUYTON, C.G. and HALL, J.E. Tratado de Fisiologa Mdica. 12 Edicin. Elsevier, 2011.
5.
Finn Geneser. Histologa. Editorial Mdica Panamericana. 3a edicin. 2009
6.
Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center, Department of Pharmacology and Cancer Biology
and Department of Medicine, Duke University Medical Center, 4321 Medical Park Drive, Durham, North
Carolina 27704, USA. Correspondence to C.B.N. e-mail: newga002@mc.duke.edu doi:
10.1038/nrm2327. Molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and -cell failure in type 2
diabetes. Published online 17 January 2008
7.
Diabetes
Mellitus
tipo
2.
Disponible
en
Internet,
sitio
web:
http://www.sediabetes.org/gestor/upload/file/00003582archivo.pdf
8.
NELSON, David L. & Michael M. Cox. Lehninger: Principios de Bioqumica. Ed. Omega. 4a ed (2005)
1152 pgs.
9.
Mecanismos Moleculares de resistencia a la insulina. Disponible en Internet, sitio web:
http://www.medigraphic.com/pdfs/medsur/ms-2004/ms043b.pdf