Farmacogenetica

REVISIN
Farmacogentica en oncologa
227.438
Dominica Morn Gonzlez, Silvia Jimnez Cabrera y Alfonso Domnguez-Gil Hurl

Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Espaa.
La farmacogentica estudia la relacin entre el polimorfismo gentico

y la respuesta individual a los frmacos. En los ltimos aos se ha
producido un gran avance en el conocimiento de los polimorfismos
genticos que afectan tanto a las enzimas involucradas en la activacin y/o destoxificacin de los agentes quimioterpicos como a determinadas dianas moleculares implicadas en el tratamiento del cncer.
El objetivo de la farmacogentica es predecir la eficacia y la toxicidad
de los frmacos en funcin del perfil gentico de cada paciente, lo
que permitir seleccionar el medicamento ms apropiado y las dosis
ptimas para cada tipo de cncer y cada paciente concreto. Hace
aproximadamente 2 aos la Food and Drug Administration aprob un
test gentico para la identificacin de los pacientes susceptibles de
presentar una elevada toxicidad por irinotecn, en quienes deber reducirse la dosis inicial del frmaco. Tambin se han comercializado
chips genticos para la genotipificacin simultnea de 2 enzimas del
citocromo P450. La farmacogentica permitir identificar y definir
poblaciones especficas de pacientes en quienes el beneficio teraputico puede ser mximo, lo que supondr un tratamiento ms efectivo
e individualizado.
En esta revisin se describen los principales polimorfismos genticos
conocidos que pueden influir en la quimioterapia del cncer.
Palabras clave: Farmacogentica. Polimorfismo gentico. Enzimas

metabolizadoras. Dianas moleculares.
Pharmacogenetics in oncology
Pharmacogenetics studies the relationship between genetic polymorphisms and individual responses to drugs. In recent years, there has
been a great progress in our knowledge of the effects of drug-metabolizing enzymes and molecular target genetic polymorfisms on cancer
chemotherapy. Pharmacogenetics focuses on the prediction of drug
efficacy and toxicity based on a patients genetic profile with routinely
applicable genetic tests to select the most appropriate medication at
optimal doses for each individual patient. Two years ago the FDA approved one genetic test to detect patients with increased risk of severe toxicity associated with irinotecan therapy. There have also been
commercialized genetic chips to genotyping two cytochrome P450
enzymes at the same time. Prospectively, stratifying patients based
on genotype may identify subpopulations likely to experience severe
toxicity or to derive benefit from a particular treatment strategy, helping us move toward the ultimate goal of individualized therapy.
In this review, we describe the clinical effects of polymorphisms that
may influence cancer chemotherapy.
Key words: Pharmacogenetic. Genetic polymorphism. Drug-metabolizing

enzymes. Molecular target.
No hay enfermedades, sino enfermos.

G. MARAN
La farmacogentica surgi en la dcada de 1950 para explicar la contribucin de la herencia gentica a la diferente
respuesta a los medicamentos. Tras las evidencias iniciales,
Correspondencia: Dra. D. Morn Gonzlez.
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Salamanca.
P. de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca. Espaa.
Correo electrnico: dmorang@usal.es
Recibido el 22-10-2007; aceptado para su publicacin el 10-1-2008.
184
Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95
obtenidas en los aos sesenta, de que la respuesta podra

estar condicionada por variaciones determinadas genticamente en la actividad de ciertas enzimas, en la dcada de
1980 se demostr la importancia del polimorfismo gentico
en el perfil farmacocintico y se empez a dilucidar la base
molecular de dichos polimorfismos, logrndose la clonacin
y caracterizacin de algunos genes polimrficos. En los
aos noventa comenzaron a utilizarse los mtodos farmacogenticos en clnica, aunque fundamentalmente con fines
investigadores. En la actualidad numerosos ensayos clnicos
han incorporado mtodos farmacogenticos con el fin de
seleccionar a los pacientes que mejor pueden beneficiarse
de los tratamientos farmacolgicos.
La farmacogentica trata de estudiar las causas genticas
subyacentes a la diversidad de respuestas que se observan
para una misma dosis de un determinado medicamento.
Por ello puede entenderse como el anlisis y uso de la informacin gentica, individual o poblacional, para predecir la
seguridad, toxicidad o eficacia de los medicamentos, en el
contexto de la investigacin y desarrollo de stos o en la
prctica clnica con el fin de mejorar su efectividad.
Los objetivos que se plantean en los estudios farmacogenticos son generalmente 3: a) identificacin y caracterizacin
de polimorfismos o de determinados genes; b) correlacin
de los mismos con los resultados del tratamiento, y c) desarrollo de tests genticos que permitan predecir la respuesta,
el frmaco o la dosis ms adecuados para un paciente concreto, en definitiva, un tratamiento ajustado a cada perfil gentico individual.
Se describen a continuacin los principales polimorfismos
genticos conocidos que afectan tanto a las enzimas involucradas en la activacin y/o destoxificacin de los agentes
quimioterpicos como a determinadas dianas moleculares.
Con este propsito se realiz una bsqueda en la base de
datos MEDLINE (http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/) hasta octubre de 2007 utilizando los siguientes trminos:
pharmacogenetics (MeSH) y neoplasms (MeSH), junto
con el operador booleano AND. Se localizaron 589 artculos,
de los que se seleccionaron slo las revisiones publicadas
en ingls en los ltimos 5 aos, de modo que finalmente se
obtuvieron 227 artculos publicados en revistas con un ndice de impacto superior a 1.
Antecedentes
Las variaciones interindividuales en la respuesta a los frmacos pueden deberse, entre otros factores, a los efectos
de la edad o el sexo, a alteraciones de la funcin heptica
y/o renal, o a interacciones medicamentosas. Sin embargo,
en la actualidad est claramente establecido que muchas
de estas variaciones estn determinadas genticamente.
Las primeras evidencias de la respuesta genticamente
determinada a los frmacos fueron la hemlisis observada
durante el tratamiento con antimalricos (primaquina, sulfonamidas), que se deba a un defecto enzimtico en la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa1; la prolongada relajacin
MORN GONZLEZ D ET AL. FARMACOGENTICA EN ONCOLOGA
muscular tras el tratamiento con suxametonio en individuos

con una forma inactiva de la colinesterasa2, y el riesgo incrementado de neurotoxicidad en personas con fenotipo de
acetilacin lenta durante el tratamiento con isoniazida3. Posteriormente, en la dcada de 1980 se descubri que las bases moleculares del fenotipo de metabolizacin lenta de la
debrisoquina en el hgado de aproximadamente el 8% de la
poblacin blanca estaban asociadas a una deficiencia enzimtica del citocromo P450, concretamente en el CYP2D6,
enzima responsable del metabolismo de la mayora de los
frmacos4.
Tipos de alteraciones genticas
El polimorfismo gentico hace referencia a la diversidad de
un determinado nucletido que se encuentra a una frecuencia superior del 1% de la poblacin general, pudiendo
dar lugar a una reduccin o a un incremento en la actividad
gnica5. A diferencia de las mutaciones somticas, estas variaciones son estables y hereditarias. Pueden darse en los
intrones (secuencias de ADN que no codifican informacin), en los exones (secuencias que codifican informacin)
y en las regiones promotoras (regulan el proceso de transcripcin).
Las variaciones genticas individuales ms frecuentes son
los polimorfismos de un solo nucletido (SNP, del ingls
single nucleotide polimorphism), aunque tambin pueden
producirse deleciones/inserciones, conversiones gnicas,
deleciones enteras, microsatlites (secuencias repetidas en
tndem que son copias mltiples de secuencias de ADN repetidas de 20-70 pb) y minisatlites (repeticiones en tndem de secuencias de 2-5 nucletidos). Actualmente la
ciencia se ha planteado el reto de determinar cules de estos polimorfismos tienen relevancia teraputica.
Los SNP son diferencias de una sola base que aparecen en
determinadas secuencias del ADN entre individuos de una
poblacin, y que en algunos casos provocan un cambio en
un aminocido de la protena codificada. Suponen ms del
90% de las variaciones genticas del genoma humano. El
nmero de SNP se ha estimado del orden de uno a 10 millones6,7, de los que entre 50.000 y 250.000 estn distribuidos dentro y alrededor de los genes codificantes8. Actual-
mente se sabe que en el genoma humano cada gen puede

presentar un SNP en uno de cada 1.000-3.000 pares de
bases9. Algunos SNP no confieren alteraciones fenotpicas,
pero son marcadores de ciertos haplotipos, por lo que son
tambin marcadores genticos5.
El anlisis de SNP es la forma ms simple de determinar la
existencia de polimorfismos del ADN. Utilizando los actuales
biochips es posible analizar de forma rpida y automtica la
existencia de desequilibrios para SNP en muestras obtenidas de pacientes.
Hace unos aos se cre el consorcio SNP (constituido por
compaas farmacuticas y bioinformticas con centros
acadmicos), cuyo objetivo consiste en descubrir el mapa
de los SNP existentes en el genoma humano. Puede accederse a este mapa en http://snp.cshl.org.
Farmacogentica de las enzimas metabolizadoras
de agentes quimioterpicos
La farmacogentica permite asociar los polimorfismos genticos con la capacidad de respuesta de un paciente a un
determinado medicamento. Los agentes quimioterpicos en
general presentan un estrecho margen teraputico, por lo
que la variabilidad interindividual en su metabolismo determina tanto su eficacia como su seguridad. Se describen a
continuacin los polimorfismos genticos de las principales
enzimas implicadas en el metabolismo de agentes quimioterpicos y sus efectos sobre la respuesta (tabla 1).
UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)
La UGT est implicada en el metabolismo del irinotecn.
ste se utiliza principalmente en el tratamiento del cncer
colorrectal, de pulmn y de otros tumores slidos. Es un
profrmaco que se activa por la carboxilesterasa a su metabolito activo, el SN-38, el cual ejerce su actividad antitumoral mediante la inhibicin de la topoisomerasa I10. Un miembro de la familia UGT, el UGT1A1, cataliza la destoxificacin
de SN-38 en un compuesto ms polar e inactivo, el SN-38
glucurnido11 (fig. 1). La toxicidad limitante de la dosis consiste en diarrea intensa y leucopenia. Los estudios al respecto han puesto de manifiesto que dicha toxicidad est relacionada con los valores elevados de SN-3812.
TABLA 1
Polimorfismos en el metabolismo y respuesta a quimioterpicos
Enzima
UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)
Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT)
5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

Citidina desaminasa (CDA)
Timidilato sintetasa (TS)
Polimorfismo
Secuencias TA repetidas
en el promotor
Inestabilidad de la protena
Mutacin puntual que genera

una protena inestable
Mutacin puntual
Secuencias repetidas en tndem
en la regin del promotor
Frmaco implicado
Significacin clnica
Irinotecn
Aumento de diarrea,
mielodepresin
Aguda: mielodepresin.
Crnica: neoplasias
secundarias
Mayor riesgo de mucositis
Mercaptopurina,
azatioprina,
tioguanina
Metotrexato
Gemcitabina
Fluoropirimidinas
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
Mutacin puntual
Fluoropirimidinas
Glutatin S-transferasa (GST)
Deleciones, mutaciones puntuales
CYP17
Mutacin puntual en el promotor
Inhibidores de
la topoisomerasa II,
agentes alquilantes
Estrgenos
CYP3A4
Polimorfismo en la regin
del promotor
Epipodofilotoxinas
Mayor toxicidad
Variaciones en la tasa
de respuesta y en la
supervivencia media
Mayor toxicidad: neurotoxicidad,
mielodepresin
Mayor toxicidad y efectos
antitumorales
Mayor riesgo de neoplasias
secundarias
Mayor riesgo de desarrollar
neoplasias secundarias
en el genotipo salvaje
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Promotor
Irinotecn
(CPT-11)
Carboxilesterasa
...(TA)n TAA...
SN-38
(actividad antitumoral)
UGT1A1*28
(alelo mutante)
UGT1A1*1
(alelo mutante)
(TA)7TAA
(TA)6TAA
Baja expresin
Expresin normal
Baja actividad
de glucuronidacin
Actividad
de glucuronidacin
normal
UGT1A1
SN-38 glucurnido
(metabolito inactivo)
Exones
4
Bilis
Diarrea grave
y leucopenia
Fig. 1. Polimorfismos UGT1A1 que

pueden afectar a la toxicidad durante
el tratamiento con irinotecn.
La farmacogentica del tratamiento con irinotecn se ha

centrado en el polimorfismo de la glucuronidacin de SN-38
por UGT1A1, cuya expresin ha demostrado ser sumamente variable, con una variabilidad interindividual en la tasa de
glucuronidacin de SN-38 de ms de 50 veces13. La regin
promotora del gen de la UGT1A1 contiene secuencias TA
repetidas. La presencia de UGT1A1*28 (7 secuencias TA
repetidas) se asocia a una reduccin de la expresin y de la
actividad de la protena, comparado con UGT1A1*1 (6 secuencias TA repetidas) (fig. 1). Se ha demostrado que los
pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 presentan
un aclaramiento de irinotecn mucho ms lento que el resto
de la poblacin, por lo que tienden a presentar una toxicidad ms grave tras el tratamiento con dicho frmaco14.
En agosto de 2005 la Food and Drug Administration aprob
un test gentico (Invader UGT1A1 Molecular Assay, Third
Wave Technologies Inc., Madison, WI, EE.UU.) para la identificacin de los pacientes homocigotos en UGT1A1*28, en
quienes dicha agencia recomienda reducir la dosis inicial
de irinotecn15.
La frecuencia del alelo UGT1A1*28 es mayor en caucsicos
(35%) y africanos (43%) que en asiticos (10,1-16,8%)16.
Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT)

La TPMT cataliza la S-metilacin de azatioprina, mercaptopurina y tioguanina. Todos estos agentes son profrmacos
que ejercen el efecto citotxico a travs de su metabolizacin en nucletidos de tioguanina, los cuales se incorporan
al ADN como anlogos nucleotdicos (fig. 2). La actividad
TPMT en los eritrocitos presenta grandes variaciones interindividuales; aproximadamente el 90% de los individuos
SCH3
N
N
S-metiltiosina
5-monofosfato
N
SH
N
H
N
N
S-metil
mercaptopurina
TPMT
HO
O
TPMT
HO-P-OCH2
SC
N
6-tioinosina
5-monofosfato
N
N
N
H
HO
OH
Nucletidos de tioguanina
Hipoxantina
fosforribosiltransferasa
Mercaptopurina
186
OH
Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95
Fig. 2. Va metablica de la mercaptopurina. TPMT: tiopurina S-metiltransferasa.
muestra una actividad enzimtica alta, el 10% intermedia y

el 0,3% baja o indetectable17,18. En los pacientes con baja
actividad TPMT, los nucletidos de tioguanina se acumulan
en los eritrocitos, lo que puede provocar mielodepresin19.
Por el contrario, los pacientes con elevada actividad TPMT
son incapaces de formar cantidades suficientes de metabolitos activos tras el tratamiento con mercaptopurina.
Se han identificado 13 variantes allicas del gen TPMT, 3
de las cuales (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) son responsables del 95% de los casos de actividad enzimtica intermedia o baja20. El alelo mutante TPMT*2 es una transversin de guanina por citosina en la posicin 238 (G238C), lo
que da lugar a la sustitucin del anillo rgido de prolina por
un residuo ms flexible de alanina (Ala80Pro); como consecuencia, se modifica la estructura terciaria de la protena
para dar lugar a una protena inestable con menor actividad
cataltica21. La variante TPMT*3A contiene 2 polimorfismos
de transicin, uno en el exn 7 (G460A) y otro en el exn
10 (A719G), lo que provoca 2 sustituciones de aminocidos, una en el codn 154 (Ala154Thr) y otra en el codn
240 (Tyr240Cys)22. El alelo TPMT*3C slo contiene una
transicin en el exn 10 (A719G)23. Estas ltimas 2 variantes allicas tambin estn asociadas a una menor actividad
enzimtica debido a una mayor tasa de protelisis en las
protenas mutantes24.
La presencia de estos alelos es predictiva de fenotipo. As,
los pacientes heterocigotos presentan actividad TPMT intermedia, y los homocigotos, actividad deficiente25. Numerosos
estudios han puesto de manifiesto que los pacientes con
deficiente actividad TPMT presentan un riesgo alto de desarrollar toxicidad hematopoytica grave incluso tras dosis estndar de mercaptopurina26,27. Varios estudios han demostrado que los pacientes heterocigotos en el locus del gen
TPMT tienen un riesgo intermedio de toxicidad limitante de
la dosis26,28. Por otra parte, la deficiencia de la actividad
TPMT tambin se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar tumores secundarios entre los pacientes con leucemia linfoblstica aguda, tales como leucemia mieloide aguda inducida por inhibidores de la topoisomerasa29 y tumores
cerebrales inducidos por radiacin30.
La frecuencia de estas variantes allicas presentan diferencias tnicas significativas (tabla 2)20.
TABLA 2
Frecuencia y tipo de polimorfismos TPMT (tiopurina
S-metiltransferasa) en diferentes poblaciones20
Poblacin
Frecuencia (%)
Todas
Tipo de polimorfismo
5-8
Caucsicos
Total: 10,1
10,1
3,2-5,7
0,2-0,8
TPMT2*A
TPMT*2
TPMT*3C
Africanos
5,4-7,6
TPMT*3
Blgaros
7,4
TPMT*3A, *2, *3C
Argentinos
8,2
TPMT*3A, *2, *4
Suecos
3,75
0,44
0,13
TPMT*3A
TPMT*3C
TPMT*3B
Italianos
Total: 10,6
7,7
1,9
1
TPMT*3A
TPMT*3C
TPMT*2
Sudoeste asitico, chinos
TPMT*3A
Japoneses
0,8-4,7
TPMT*3C
trexato y fluorouracilo (5-FU), 5 de los 6 pacientes que presentaron toxicidad grave eran homocigotos para el alelo mutante39. Por otra parte, en pacientes con leucemia mieloide
crnica tratados con metotrexato el genotipo TT se ha asociado con un mayor riesgo de mucositis que los genotipos
CT y CC33. Resultados similares se observaron en pacientes
con leucemia aguda y cncer de ovario40,41. Adems, en varios tipos de cncer slido el genotipo mutante TT tambin
predijo toxicidad frente al raltitrexed42. Finalmente, pacientes con cncer de mama y portadoras de alguna variante
polimrfica en la MTHFR que recibieron tratamiento de
combinacin con metotrexato y 5-FU desarrollaron toxicidad
intensa de la mdula sea39.
Por otra parte, se ha observado que el genotipo MTHFR
tambin influye en la respuesta del cncer de mama y del
colorrectal a la quimioterapia con 5-FU. As, los pacientes
con genotipo mutante TT respondieron mejor que los heterocigotos o con genotipo salvaje43,44. Esto mismo se observ
en pacientes con leucemia linfoblstica aguda tratados con
5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

La MTHFR participa en la regulacin del folato intracelular,
compuesto esencial para la sntesis de protenas y cidos
nucleicos. Esta enzima cataliza la transformacin de 5,10metilentetrahidrofolato a 5-tetrahidrofolato, un donante de
grupos metilo necesario para la conversin de homocistena
en metionina31 (fig. 3). La deficiencia en su actividad est
relacionada con enfermedades neurolgicas y vasculares.
Se ha detectado un polimorfismo gentico bastante frecuente que consiste en una transicin de citosina a timina en el
nucletido 677 (C677T), que implica la sustitucin de alanina por valina. Esta variante est asociada a una baja actividad enzimtica y a valores de folato alterados32-34. La deteccin de este polimorfismo puede ser til para identificar a
los pacientes con riesgo alto de presentar toxicidad durante
el tratamiento con metotrexato. En este sentido, se ha observado que los pacientes homocigotos para el alelo mutante TT o los heterocigotos CT (aproximadamente el 10 y el
40% de la poblacin, respectivamente) presentan un mayor
riesgo de efectos adversos tras el tratamiento con metotrexato que los pacientes con genotipo salvaje CC35-38. Adems, en otro estudio se observ que, durante el tratamiento
adyuvante del cncer de mama con ciclofosfamida, meto-
Sntesis de
ADN
dTMP
dUMP
TS
5,10-CH2FH4
FH2
MTHFR
DHFR
MS
5-CH3-FH4
Homocistena
FH4
Vitamina B12
Metionina
Metilacin
de ADN
Fig. 3. Vas metablicas relacionadas con la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). DHFR: dihidrofolato reductasa; dTMP: d-timidina monofosfato; dUMP: desoxiuridina monofosfato.
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Timidilato sintetasa
dUMP
DPD
FUH2 (inactivo)
5,10-CH3TFH
5-FU
Actividad TS
5-FdUMP
DHF
Polimorfismos TS
Dos repeticiones
en tndem
Tres repeticiones
en tndem
Actividad TS
Actividad TS
dTMP
ADN
Buena respuesta
Mala respuesta
antitumoral a 5-FU antitumoral a 5-FU
Fig. 4. Actividad de la timidilato sintetasa (TS) y polimorfismos. 5-FdUMP:
5-fluoro-2-deoxiuridina monofosfato; 5-FU: fluorouracilo; DHF: dihidrofolato;
DPD: dihidropirimidina deshidrogenasa; dTMP: d-timidina monofosfato;
dUMP: desoxiuridina monofosfato.
metotrexato45. En un estudio ms reciente que incluy a

208 pacientes con carcinoma pulmonar no microctico, el
tiempo hasta la progresin de la enfermedad fue ms largo
en aquellos con genotipo salvaje CC que en los heterocigotos CT u homocigotos TT46.
La frecuencia del alelo T es del 24-40% en europeos, del
26-37% en japoneses y del 11% en afroamericanos47,48.
Se ha localizado un segundo polimorfismo en la posicin
1298C: el Glu429Ala. En los individuos portadores de esta
variante se ha observado un riesgo menor de leucemias
agudas, tanto en adultos como en la poblacin peditrica49,50, as como de cncer de colon51.
Citidina desaminasa
La citidina desaminasa (CDA) es una enzima clave en la
compleja ruta metablica de la gencitabina. Este frmaco se
utiliza, tanto solo como en combinacin, en el tratamiento
de una gran variedad de tumores slidos. Sus principales
efectos adversos son leucopenia, anemia, trombocitopenia,
debilidad y nuseas. El tratamiento como agente nico y el
asociado a platino se toleran relativamente bien, aunque en
ocasiones se requiere hospitalizacin debido a la toxicidad
hematolgica, que es difcil de predecir52.
Se ha localizado un total de 14 variaciones genticas relacionadas con la va metablica de la gemcitabina53. En un
esfuerzo por encontrar herramientas para identificar de forma prospectiva a los pacientes susceptibles de presentar
riesgo de toxicidad, se identificaron 3 SNP en el gen CDA.
Uno de los SNP supone una transicin en el nucletido 208
(G208A) que da lugar a un cambio en el aminocido alanina por treonina cerca del sitio activo de la protena, lo que
afecta a la actividad de la CDA54. Este hecho se confirm en
un paciente con cncer pancretico que present toxicidad
grave, tanto hematolgica como no hematolgica, durante el
primer ciclo de quimioterapia con gemcitabina. El paciente
result ser homocigoto para dicho polimorfismo54, lo que
podra ser la causa de la intensa toxicidad observada. Estos
hechos abren el camino a posteriores estudios y confirman
el papel predictivo de este polimorfismo en la toxicidad por
gemcitabina.
188
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El 5-FU es un anlogo de uracilo muy utilizado en el tratamiento de tumores colorrectales y de mama. Es un profrmaco que para ejercer su actividad antitumoral requiere la activacin a 5-fluoro-2-deoxiuridina monofosfato
(5-FdUMP), el cual inhibe la replicacin de las clulas tumorales a travs de la inhibicin de la timidilato sintetasa
(TS), enzima necesaria para la sntesis de novo de pirimidinas (fig. 4).
La eficacia teraputica del 5-FU guarda una relacin inversa
con la expresin de la TS en las clulas tumorales. Se ha
observado que el polimorfismo de las secuencias repetidas
en tndem en la regin del promotor (TSER) est asociado
con variaciones en la expresin de la TS (fig. 4). Las variantes TSER*3 (con secuencias repetidas 3 veces) muestran
una expresin superior a las variantes TSER*2 (con secuencias repetidas 2 veces), lo que se asocia a intolerancia al
tratamiento con 5-FU55.
Varios estudios han confirmado la importancia del genotipo
TSER en la respuesta individual al 5-FU. En este sentido, se
ha observado que el nmero de secuencias TSER repetidas
se relaciona de manera inversa tanto con el tiempo de supervivencia media como con la tasa de respuesta. As, en
un estudio realizado en pacientes con cncer colorrectal
metastsico tratados con 5-FU se observ una supervivencia media de 16 meses para el genotipo de homocigotos en
TSER*2; de 14 meses para heterocigotos TSER*2/TSER*3,
y de 12 meses para homocigotos en TSER*356. En otro estudio similar se determinaron tasas de respuesta del 50%
para homocigotos en TSER*2; del 15% para los heterocigotos, y del 9% para los homocigotos en TSER*357.
Se ha localizado un tercer polimorfismo en el gen de la TS
que supone una delecin de 6 pares de bases en la regin
no traducida 3 (UTR), adyacente al codn de detencin.
Este alelo se encuentra en el 27-56% de la poblacin caucsica58,59 y est relacionado con una menor respuesta a la
quimioterapia con 5-FU. En un estudio sobre cncer colorrectal avanzado, los pacientes homocigotos para esta mutacin presentaron una odds ratio de 2,0 de respuesta al
tratamiento de combinacin con 5-FU; adems, se observ
una asociacin significativa entre la presencia de este alelo
y la disminucin en la respuesta a 5-FU60.
Dihidropirimidina deshidrogenasa
La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
determina tanto la actividad antitumoral como la citotoxicidad del 5-FU. Ms del 80% de la dosis intravenosa de 5-FU
se inactiva en el hgado por la DPD, enzima cuya actividad
presenta grandes variaciones interindividuales. Los pacientes con baja actividad DPD acumulan excesivas cantidades
de 5FdUMP, lo que provoca toxicidad gastrointestinal, neurolgica y hematopoytica.
Aproximadamente el 3% de la poblacin general son portadores heterocigotos de mutaciones que inactivan la DPD y
un 0,1%, portadores homocigotos61,62. Se han descrito al
menos 39 variantes del gen DPYD, que codifica la DPD63.
De entre todas las variantes, el alelo DPYD*2A representa el
50% de los alelos no funcionales conocidos64; debido a una
transicin de G (guanina) a A (adenina), provoca la delecin
del exn 14 y, como consecuencia, se genera una protena
defectuosa que se degrada rpidamente dando lugar a un
descenso de la actividad DPD65,66.
Los ensayos clnicos realizados han revelado que dicho alelo
est asociado al desarrollo de toxicidad grave y al aumento
de mortalidad de los pacientes tratados con 5-FU67,68. La
ausencia total de actividad DPD da lugar a un metabolismo
defectuoso de pirimidinas que est asociado con alteraciones neurolgicas69, mientras que el descenso de la actividad se asocia a un aumento de ms de 4 veces de toxicidad grave o fatal tras dosis estndar de 5-FU y a menudo se
acompaa de neutropenia febril y agranulocitosis70.
Este alelo est presente en el 0,9% de la poblacin caucsica71.
Glutatin S-transferasa
La glutatin S-transferasa (GST) desempea un papel esencial en la destoxificacin de numerosos compuestos reactivos endgenos y exgenos, entre los que se encuentran los
agentes de platino, as como los agentes alquilantes y las
antraciclinas. Se han observado variaciones interindividuales de hasta 10 veces en la actividad de la GST tanto en tejidos normales como en tumorales. Existen 5 clases de GST:
GSTA1, GSTP1, GSTM1, GSTT1 y GSTZ1.
En un estudio realizado en nios con leucemia linfoblstica
aguda, se ha observado que el genotipo homocigoto GSTT1
predice mayores tasas de respuesta a la quimioterapia de
combinacin que contiene glucocorticoides72.
La subclase GSTP1 se sobreexpresa frecuentemente en tejidos tumorales, lo que podra ser responsable, al menos en
parte, de la resistencia a los frmacos que se observa
en muchos tumores. Se ha encontrado un SNP (Ile105Val)
en el exn 5 de la GSTP1 que est asociado a una menor
actividad enzimtica y constituye, adems, un valor pronstico de supervivencia; en efecto, las pacientes con cncer
de mama homocigotas para valina presentaron una mayor
supervivencia tras el tratamiento con ciclofosfamida que las
heterocigotas y las homocigotas para isoleucina73. Esto mismo se ha observado tras el tratamiento con 5-FU/oxaliplatino74, lo que indicara que la menor capacidad enzimtica de
conjugacin de los compuestos de platino est asociada
con una mayor respuesta. En otro estudio ms reciente se
ha demostrado el papel del polimorfismo GSTP1 en la prediccin de los resultados clnicos de la quimioterapia en pacientes con cncer de mama75. Tambin se ha evaluado el
papel del SNP Ile105Val en el mieloma mltiple tratado con
dosis altas de quimioterapia y se ha observado que los pacientes homocigotos para valina presentan una supervivencia mayor76. La frecuencia del alelo GSTP1-105 Val es ms
alta en caucsicos (33%) y afroamericanos (42%) que en
japoneses (14%)77,78.
Con respecto a la isoenzima GSTA1, se ha realizado un estudio en pacientes con cncer de mama en el que la tasa
de supervivencia a los 5 aos fue menor en las pacientes
tanto con genotipo salvaje como con un alelo mutante
(GSTA1*B) que en las homocigotas para el alelo mutante79.
Por otra parte, los polimorfismos en la GST tambin pueden
ser tiles para predecir la toxicidad relacionada con el frmaco. En un estudio realizado en pacientes tratados con
cisplatino se observ que aquellos con el alelo GSTP3*B
presentaron un mayor riesgo de ototoxicidad80. En un estudio ms reciente se ha observado que los polimorfismos
GSTM1 y GSTT1, concretamente las deleciones, son factores de riesgo para el desarrollo de cncer colorrectal81.
Citocromo P450
Las enzimas del citocromo P450 (CYP) desempean un papel esencial en la destoxificacin de la mayora de los frmacos, as como en la activacin de profrmacos y carcingenos. Los polimorfismos en los genes CYP pueden afectar
a la farmacocintica de los medicamentos y dar lugar a ineficacia o toxicidad de los tratamientos. Las variantes allicas
estn resumidas en http://www.cypalleles.ki.se/.
CYP2C. Las variaciones en la actividad enzimtica CYP2C

estn muy bien correlacionadas con la existencia de variantes allicas. Las 4 enzimas humanas (CYP2C19, CYP2C18,
CYP2C9 y CYP2C8) catalizan la activacin de ciclofosfamida
e ifosfamida. Las variantes allicas de CYP2C9 y CYP2C18
dan lugar a una disminucin de la activacin de estos frmacos82. Una de las principales variantes es la CYP2C9*3
(Ile359Leu), cuya frecuencia allica es del 0,06% en caucsicos y del 0,02% en japoneses83.
El CYP2C8 es la principal enzima del metabolismo del
paclitaxel. De entre los polimorfismos graves del gen,
el CYP2C8*2 (Ile269Phe) y el CYP2C8*3 (Arg139Lys,
Lys399Arg) provocan un descenso significativo en la actividad 6-alfa-hidroxilasa de los microsomas hepticos84. La
frecuencia allica de estos polimorfismos es mayor en
caucsicos (0,13%) y afroamericanos (0,02%) que en japoneses (inferior a 0,007%)85.
CYP2A6. Se ha observado una significativa variabilidad interindividual en la actividad CYP2A6 que est directamente
relacionada con la presencia de polimorfismos genticos. Se
han identificado ciertas variantes allicas capaces de reducir dicha actividad enzimtica86. La variante CYP2A6*4, que
presenta una delecin completa del gen CYP2A6, determina la ausencia completa de actividad enzimtica87,88. La
presencia de este alelo en la poblacin asitica presenta
una elevada frecuencia, del 15-20%89. Por otra parte, se ha
observado que las variantes allicas que contienen SNP tales como CYP2A6*2, CYP2A6*5, CYP2A6*6, CYP2A6*7,
CYP2A6*10, CYP2A6*11 y CYP2A6*17 presentan una actividad enzimtica reducida90. Adems, el alelo CYP2A6*9,
que tiene un SNP en la caja TATA, presenta un descenso
de la actividad transcripcional y de la enzimtica tanto in
vivo como in vitro48,82.
Numerosos estudios han puesto de manifiesto que los individuos homocigotos o heterocigotos para ciertas variantes allicas presentan metabolizacin lenta de la CYP2A688,89,91-93.
La CYP2A6 cataliza la activacin de tegafur a 5-FU, cuya
farmacocintica puede verse afectada por los polimorfismos
genticos descritos. De hecho, el alelo CYP2A6*11, que
conduce a un descenso de la actividad enzimtica, se encontr en un paciente japons que present un valor anormalmente alto en el rea bajo la curva de las concentraciones plasmticas de tegafur94. Se debe tener en cuenta que
la actividad cataltica para transformar tegafur en 5-FU no
es especfica de CYP2A6, ya que esta actividad tambin la
poseen CYP1A2 y CYP2C8; adems, la timidina fosforilasa
citoslica tambin interviene en dicha conversin metablica95,96. Por ello, son necesarios estudios adicionales para
aclarar el impacto de los polimorfismos genticos de
CYP2A6 sobre la farmacocintica de tegafur.
CYP2B6. La activacin metablica de la ciclofosfamida y la
ifosfamida depende de la actividad CYP2B6. Aunque la
contribucin del CYP2B6 en la activacin de la ifosfamida
es relativamente baja (un 20% del total de la actividad, frente al 40% del CYP3A4), su contribucin en la activacin de
la ciclofosfamida es extremadamente alta (un 80% de la actividad total, frente al 4% del CYP3A4)97,98. La 4-hidroxiciclofosfamida es el principal metabolito formado por el
CYP2B6, que se encuentra en equilibrio con la aldofosfamida y entonces puede dar lugar a la descomposicin en mostaza fosforamida y acrolena. La mostaza fosforamida es un
agente alquilante del ADN, y la acrolena, un subproducto
muy txico que puede provocar cistitis hemorrgica.
Se han identificado numerosas variantes allicas para
el gen CYP2B6. Se ha demostrado que el polimorfismo
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189
TABLA 3
Frecuencia de individuos con metabolizacin lenta
y ultrarrpida en diferentes poblaciones en funcin
de la enzima CYP2D620
Poblacin
Caucsicos
rea mediterrnea
Asiticos
Africanos negros
Arabia Saud
Metabolizacin
lenta (%)
Metabolizacin
ultrarrpida
(%)
CYP2D6*4
CYP2D6*5
CYP2D6*2 x N
12-21
1
1
2
1-4
2-7
5
6
4
1-3
1-5
7-12
0-2
29
10-21
CYP2D6*4: procesamiento defectuoso que da lugar a una protena inactiva.

CYP2D6*5: delecin gnica que impide la sntesis de la protena.
CYP2D6*2 x N: duplicacin o multiplicacin gnica que supone un incremento de la actividad enzimtica.
C1459T (Arg487Cys) en los alelos CYP2B6*5 y CYP2B6*7

da lugar a un descenso de los valores de la protena,
en comparacin con el tipo salvaje99. Adems, el polimorfismo G516T (Gln172His) encontrado en los alelos
CYP2B6*6, CYP2B6*7, CYP2B6*9 y CYP2B6*13 provoca
un aumento de la actividad enzimtica en comparacin
con el genotipo salvaje100. En un estudio muy reciente realizado en pacientes con tumores hematolgicos tratados
con dosis convencionales de ciclofosfamida se ha demostrado que la mutacin G516T aumenta hasta 2 veces el
aclaramiento de ciclofosfamida101.
En estudios adicionales se han detectado variantes allicas
que contienen SNP en la regin codificante (CYP2B6*8 y
CYP2B6*15) y en la regin 5 (CYP2B6*1B-CYP2B6*1N)
que presentan actividad enzimtica reducida o indetectable102-104.
CYP3A. La subfamilia CYP3A es la isoforma predominante

en el hgado humano (un 30-50% del CYP total), participa
en el metabolismo de ms del 50% de los frmacos y contiene 4 miembros: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP3A43.
Se ha observado una amplia variabilidad interindividual en
la actividad cataltica del CYP3A90.
El CYP3A4 est involucrado en el metabolismo del etopsido, tenipsido, vinblastina, vincristina, vindesina, doxorubicina, ifosfamida y docetaxel, entre otros. El descenso del aclaramiento de docetaxel se ha relacionado con el descenso de
la actividad CYP3A4105. Se han identificado numerosas variantes allicas, desde CYP3A4*2 a CYP3A4*19. Las variantes CYP3A4*2 (Ser222Pro), CYP3A4*4 (Ile118Val) y
CYP3A4*5 (Pro218Arg) codifican una protena con actividad
enzimtica reducida106,107. El CYP3A4*6 provoca un cambio
en el marco de lectura que se relaciona con un metabolismo alterado107-109. Los alelos CYP3A4*17 (Phe189Ser) y
CYP3A4*18 (Leu293Pro) dan lugar a un descenso y un incremento de la actividad enzimtica, respectivamente110.
Tambin se han encontrado polimorfismos del CYP3A5 que
pueden provocar alteraciones en la expresin del gen. As,
el alelo CYP3A5*3, que posee un SNP en el intrn 3
(A6986G), da lugar a una protena defectuosa111. Se ha observado que la presencia del alelo CYP3A5*3 en africanos y
americanos est asociada con un descenso del aclaramiento de etopsido comparado con el genotipo salvaje112. Este
alelo es el ms frecuente en todos los grupos tnicos; en japoneses presenta una frecuencia del 75%113.
CYP2D6. Participa en el metabolismo del tamoxifeno, un
modulador selectivo del receptor estrognico muy utilizado
en todos los estadios del cncer de mama con receptor es-
190
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trognico positivo. Existe una amplia variabilidad interindividual en la eficacia clnica y en el perfil de efectos adversos
del tamoxifeno. El CYP2D6 participa en la transformacin
del tamoxifeno en un metabolito ms potente, el 4-hidroxitamoxifeno, y tambin en la transformacin del N-desmetiltamoxifeno en 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno. Los resultados
de un estudio revelaron que los pacientes portadores de variantes allicas del CYP2D6 presentaron unas concentraciones plasmticas del metabolito antiestrognico 4-hidroxi-Ndesmetiltamoxifeno significativamente menores que los
pacientes con genotipo salvaje114. En otro estudio ms reciente realizado en pacientes con cncer de mama tratadas
con tamoxifeno, se ha observado que las homocigotas para
la variante allica CYP2D6*4 presentan un mayor riesgo de
recada115.
Por otra parte, la caracterizacin de la biotransformacin del
tamoxifeno ha puesto de manifiesto que el CYP3A4 tambin
participa en el metabolismo del frmaco116. Por tanto, son
necesarios estudios adicionales para determinar el impacto
de los polimorfismos genticos del CYP2D6 y CYP3A4 en el
tratamiento con tamoxifeno.
La actividad CYP2D6 est ausente en el 5-10% de los europeos, norteamericanos y caucsicos117,118. Los pacientes
con metabolizacin lenta y ultrarrpida pueden identificarse
mediante la determinacin de las variantes allicas del
CYP2D6 (tabla 3)20.
Una compaa lder en el desarrollo de chips genticos, Affimetrix, ha comercializado el genochip CYP450 para la genotipificacin simultnea de 2 isoenzimas, la 2D6 y la
2C9119.
Farmacogentica de las enzimas reparadoras del ADN
La reparacin por escisin de nucletidos es la va por la
cual se elimina una gran variedad de daos en el genoma
humano, incluidos los fotoproductos inducidos por la luz
ultravioleta, las uniones cruzadas y el dao oxidativo. Se
cree que desempea un papel clave en la reparacin del
dao que los compuestos de platino provocan en el
ADN120,121.
Protena xeroderma pigmentosa grupo D

La protena xeroderma pigmentosa grupo D (XPD) es un
participante esencial de la va de reparacin por escisin de
nucletidos. Se ha descrito que los 3 polimorfismos ms frecuentes del gen XPD (un cambio silente C/A en el codn
156, Asp312Asn y Lys751Gln) estn asociados con una capacidad diferente de reparacin del ADN122-124. Entre ellos,
Lys751Gln es un importante marcador para la prediccin de
la respuesta clnica de la quimioterapia con compuestos de
platino. As, en un estudio realizado en pacientes con cncer colorrectal tratados con 5-FU/oxaliplatino se demostr
que los homocigotos Lys/Lys presentaron mayor tasa de respuesta y mayor supervivencia que los heterocigotos u homocigotos Gln/Gln125,126.
XRCC1
La XRCC1 (de X-ray repair cross-complementing group 1) interviene en la va de escisin-reparacin de los daos producidos por los rayos X. Se ha demostrado que est relacionada
con la respuesta a los agentes de platino. As, la mayora
(73%) de los pacientes con cncer colorrectal avanzado que
respondieron al tratamiento con oxaliplatino present el genotipo salvaje Arg/Arg en el codn 399; por el contrario, los pacientes con al menos un alelo mutante 399Gln tuvieron un
riesgo 5,2 veces mayor de fracaso del tratamiento127. El anli-
sis multivariante de los polimorfismos genmicos de los genes

implicados en los sistemas de reparacin del ADN parece til
para predecir la respuesta clnica a los regmenes quimioterpicos basados en compuestos de platino125-129.
Polimorfismos que afectan al tratamiento molecular
Las mutaciones en los genes que codifican transportadores y
dianas moleculares pueden alterar su expresin, actividad o
afinidad por el frmaco y, en consecuencia, influir en la farmacocintica y/o en la farmacodinamia. Se describen a continuacin los polimorfismos genticos de ciertas dianas de accin farmacolgica implicadas en el tratamiento del cncer.
Gefitinib
El receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) se
sobreexpresa en numerosos tejidos tumorales y est asociado con proliferacin celular, inhibicin de la apoptosis y angiogenia. El gefitinib (Iressa) bloquea la va de sealizacin
mediada por el EGFR y se utiliza en el tratamiento del carcinoma pulmonar no microctico, en el que dicho receptor
est frecuentemente sobreexpresado. Se ha descrito que las
mutaciones en el gen del EGFR influyen en la respuesta clnica al gefitinib130,131. Estas mutaciones son deleciones en
fragmentos cortos o sustituciones de aminocidos agrupados alrededor de la regin codificadora del adenosintrifosfato (ATP)-binding pocket del dominio tirosincinasa del EGFR
(Gly719Cys, Leu858Arg, Leu861Gln y deleciones en el exn
19)130. Estas mutaciones son tiles para predecir qu pacientes respondern bien al tratamiento con gefitinib130,131.
Adems, dichas mutaciones muestran una buena correlacin con las caractersticas de los pacientes; as, se ha observado que son ms frecuentes en adenocarcinomas
(21%) que en otros carcinomas pulmonares no microcticos
(2%), y ms frecuentes en mujeres (20%) que en varones
(9%) y en japoneses (26%) que en norteamericanos
(2%)131.
Imatinib
Es un inhibidor especfico de la BCR-ABL tirosincinasa,
la cual resulta de una translocacin recproca t(9,22)
(Q34;q11), conocida como cromosoma Filadelfia. El imatinib (Glivec) se usa en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crnica que son positivos para el cromosoma Filadelfia. Recientemente se ha demostrado que los
polimorfismos en el dominio cinasa de la BCR-ABL son
marcadores genticos de la respuesta al imatinib. El polimorfismo rs2290573 (una transicin C/T) est presente en
el gen tirosincinasa putativo132. En pacientes tratados con
imatinib se ha observado una asociacin significativa entre
la tasa de respuesta y el polimorfismo rs2290573. Los pacientes con genotipo CT o TT mostraron una tasa de respuesta citogentica mayor que aquellos con genotipo CC, y
el tiempo hasta la progresin de la enfermedad tambin fue
diferente132. La frecuencia de distribucin CC:CT/TT es
10:67 en caucsicos, 10:1 en afroamericanos y 2:1 en asiticos132.
El imatinib tambin se utiliza como inhibidor del KIT tirosincinasa para el tratamiento de tumores de la estroma gastrointestinal. En estos pacientes tratados con imatinib la supervivencia libre de acontecimientos fue ms larga en
aquellos con tumores portadores de la mutacin c-kit133.
Adems, otras mutaciones en las regiones ATP-pocket
(exn 14) o en el dominio transmembranario del KIT parecen estar relacionadas con los resultados clnicos del tratamiento con este frmaco134,135.
Rituximab
Es un anticuerpo monoclonal quimrico que se une especficamente al antgeno de membrana CD20. Este antgeno se
expresa en ms del 95% de los linfomas no hodgkinianos
de clulas B. El CD20 se encuentra tanto en clulas B normales como en malignas, pero no en clulas progenitoras
hematopoyticas, proclulas B, clulas plasmticas normales u otros tejidos normales. El dominio Fab de rituximab
(Mabthera) se une al antgeno CD20 de los linfocitos B y
restablece funciones efectoras inmunitarias para mediar la
lisis de clulas B va dominio Fc. Hay 3 clases de receptores: FcRI (CD64), FcRII (CD32) y FcRIII (CD16). Recientemente se ha observado que un polimorfismo del gen
FCGR3A, que codifica FcRIIIa, influye en los resultados
clnicos del tratamiento con rituximab de los linfomas no
hodgkinianos de bajo grado. El gen FCGR3A presenta una
variante allica clave: V158F. Los estudios al respecto han
demostrado que los pacientes homocigotos para FCGR3A158V presentan tasas de respuesta ms elevadas que los
portadores del FCGR3A-158F136. Por otra parte, la inmunoglobulina G1 humana muestra una mayor afinidad por los
linfocitos citolticos homocigticos FCGR3A-158V que por
los linfocitos citolticos FCGR3A-158F homocigticos o heterocigticos136,137. Por tanto, se observa una mayor citotoxicidad frente a las clulas B que expresan CD20 en pacientes
homocigticos FCGR3A-158V136. El genotipo FCGR3A permitira entonces identificar al 30-50% de los pacientes que
no presentan respuesta clnica al rituximab.
Transportadores ABC: p-glucoprotena

Son una superfamilia de transportadores conocidos como
ATP-binding cassette (ABC). Son protenas unidas a membrana que estn relacionadas con la resistencia a frmacos anticancerosos. Se expresan tanto en clulas cancerosas como en
tejidos normales e intervienen en la absorcin, recambio tisular y eliminacin de frmacos138,139. Se sabe que la actividad
de muchos quimioterpicos est asociada a la actividad de estos transportadores ABC, por lo que se estn investigando alelos mutantes con influencia farmacolgica139,140.
La sobreexpresin de p-glucoprotena por parte de las clulas tumorales determina resistencia a numerosos frmacos,
entre los cuales se encuentran antraciclinas, alcaloides de
la vinca, taxanos y epipodofilotoxinas. La p-glucoprotena
confiere resistencia a ciertos frmacos al disminuir las concentraciones intracelulares de stos. La p-glucoprotena
y su gen codificante, el gen de resistencia a frmacos
(MDR1), se expresan en rganos normales, tales como el
cerebro, la glndula adrenal, el rin, hgado y aparato digestivo, donde contribuye al mantenimiento de la barrera
hematoenceflica, transloca hormonas y destoxifica xenobiticos. Se han identificado 29 polimorfismos en el gen
MDR1 con diferencias tnicas considerables en su frecuencia de expresin141-143. De ellos, el SNP G2677T/A en el
exn 21 y el SNP C3435T en el exn 26 han sido los ms
estudiados debido a que disminuyen la expresin y la funcin de la p-glucoprotena144. Es posible que en un futuro
prximo la caracterizacin de los haplotipos especficos del
gen MDR1 pueda explicar la eficacia y la toxicidad de determinados frmacos5.
Protenas relacionadas con la resistencia a frmacos

Los miembros de la familia de protenas relacionadas con la
resistencia a frmacos (MRP) actan como bombas de eflujo de frmacos que aportan a las clulas resistencia frente a
los agentes quimioterpicos145. Los perfiles de resistencia
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191
son similares a los de la p-glucoprotena/MDR1, aunque no

idnticos. Adems de su expresin en tumores de resistencia a frmacos, se sobreexpresan en tejidos normales como
el hgado, pulmn, testculo, clulas mononucleares de sangre perifrica y otros. Las MRP se expresan en la membrana
plasmtica externa, en las vesculas intracelulares y en el
aparato de Golgi, lo que apunta a un papel en el secuestro
de frmacos en vesculas y exportacin celular del frmaco.
Se ha planteado, aunque no demostrado todava, un papel
pronstico de las MRP en la resistencia tumoral y en la supervivencia de los pacientes146. En los genes MRP1 y MRP2
se han identificado varios SNP, algunos de ellos asociados
con el sndrome de Dubin-Johnson, aunque todava no se ha
determinado su efecto en el transporte de frmacos147,148.
Conclusiones
Uno de los principales retos en la quimioterapia del cncer
es la prediccin de la respuesta tumoral y de la toxicidad.
Numerosos estudios farmacogenticos han demostrado la
relacin entre la respuesta clnica y los polimorfismos en determinadas enzimas que intervienen en el metabolismo de
los agentes quimioterpicos. De esta forma, las variantes
allicas de las enzimas UGT, TPMT, MTHFR, CDA, TS, DPD
y GST parecen ser determinantes de la eficacia y/o de la seguridad de los diferentes agentes quimioterpicos estudiados, de modo que pueden predecirse la respuesta y el frmaco o la dosis ms adecuados para un paciente concreto
en funcin de su perfil gentico. Con respecto a las enzimas
del CYP, los estudios farmacogenticos in vivo realizados
hasta el momento son muy limitados. Por otra parte, los estudios al respecto han establecido una posible asociacin
entre la respuesta teraputica a ciertos antineoplsicos y los
polimorfismos genticos en las enzimas reparadoras del
ADN y en determinados transportadores y dianas moleculares. No obstante, se precisan estudios farmacogenticos
adicionales encaminados a identificar y caracterizar los polimorfismos genticos con relevancia clnica, para as definir
poblaciones especficas de pacientes en quienes el beneficio teraputico pueda ser mximo, lo que supondr un tratamiento ms efectivo e individualizado.
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REVISIN

Dominica Morn Gonzlez, Silvia Jimnez Cabrera y Alfonso Domnguez-Gil Hurl

La farmacogentica estudia la relacin entre el polimorfismo gentico

Palabras clave: Farmacogentica. Polimorfismo gentico. Enzimas

Key words: Pharmacogenetic. Genetic polymorphism. Drug-metabolizing

No hay enfermedades, sino enfermos.

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obtenidas en los aos sesenta, de que la respuesta podra

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muscular tras el tratamiento con suxametonio en individuos

mente se sabe que en el genoma humano cada gen puede

5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

Mutacin puntual que genera

Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)

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Mutacin puntual en el promotor

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Fig. 1. Polimorfismos UGT1A1 que

La farmacogentica del tratamiento con irinotecn se ha

Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT)

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Fig. 2. Va metablica de la mercaptopurina. TPMT: tiopurina S-metiltransferasa.

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muestra una actividad enzimtica alta, el 10% intermedia y

TPMT*3A, *2, *3C

Sudoeste asitico, chinos

5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

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metotrexato45. En un estudio ms reciente que incluy a

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CYP2C. Las variaciones en la actividad enzimtica CYP2C

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CYP2D6*4: procesamiento defectuoso que da lugar a una protena inactiva.

C1459T (Arg487Cys) en los alelos CYP2B6*5 y CYP2B6*7

CYP3A. La subfamilia CYP3A es la isoforma predominante

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Protena xeroderma pigmentosa grupo D

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sis multivariante de los polimorfismos genmicos de los genes

Transportadores ABC: p-glucoprotena

Protenas relacionadas con la resistencia a frmacos

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son similares a los de la p-glucoprotena/MDR1, aunque no

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among lung cancer patients. Cancer Epidemil Biomark Prev. 2003;

Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95

104. Hesse LM, He P, Krishnaswamy S, Hao Q, Hogan K, Von Moltke LL, et

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139. Shirakawa K, Takara K, Tanigawara Y, Aoyama N, Kasuga M, Komada

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