Las Clulas de Langerhans.

Los inmunocitos viajeros de la piel

En 1868 Paul Langerhans, un estudiante de medicina del instituto de
Patologa de Berln, describe las clulas que llevan su nombre como clulas
dendrticas suprabasales en la epidermis humana. Las clulas de
Langerhans intervienen en las respuestas inflamatorias de la piel,
participando activamente en la fase de inmunoestimulacin de la respuesta
inmunitaria mediante su interaccin con los linfocitos T, la cual ocurre en los
rganos linfoides secundarios.
Introduccin
Los tegumentos conforman la mayor rea tisular de los organismos vivos,
vegetal o animal. En los vertebrados, los tegumentos son el sitio de
residencia de los sistemas que permiten la comunicacin con el medio
externo e interno. Los tegumentos junto a los rganos linfoides secundarios
(ej. ganglios linfticos, Placas de Peyer intestinales, etc.) constituyen la red
perifrica del sistema inmunolgico encargada de la funcin cardinal de
inmunovigilancia. La integracin de esta red viene determinada por la
participacin de un inmunocito localizado inicialmente en los epitelios de los
tegumentos, la clula dendrtica.

Clulas de Langerhans CD1a+ en la epidermis

de una lesin de leishmaniasis cutnea localizada.
La clula dendrtica tiene la capacidad de tomar antgenos (ej. agentes
patgenos, haptenos, alergenos, etc.) en el epitelio, activarse, y migrar
hacia los ganglios linfticos circunvecinos, donde en la paracorteza o zona
de linfocitos T participan en la fase de inmunoestimulacin de la respuesta
inmunitaria, la cual consiste en sensibilizar linfocitos T vrgenes
transformndolos en linfocitos T memoria. Estos linfocitos T memoria
adquieren, como producto de su interaccin con las clulas dendrticas
epiteliales, la capacidad de expresar molculas de adhesin que le permiten
migrar y anidarse en el sitio de la injuria inicial donde darn comienzo al
desarrollo de una respuesta inflamatoria.

Clulas de Langerhans CD1a+ en el epitelio folicular

de una piel normal.
La mayora de los antgenos que enfrentan al sistema inmunitario en
condiciones normales penetran a travs de los tegumentos (piel, intestino,
tracto respiratorio) por lo que no es sorprendente que se hayan desarrollado
complejos y distintivos sistemas de defensa inmunolgica en estos tejidos.
As, los elementos linfoides de las mucosas se agrupan bajo el trmino
"tejido linfoide asociado a la mucosa" (MALT, mucosa-associated lymphoid
tissue), el cual a su vez puede ser dividido en "tejido linfoide asociado al
intestino" (GALT, gut-associated lymphoid tissue), "tejido linfoide asociado al
bronquio" (BALT, brochus-associated lymphoid tissue), "tejido linfoide
asociado a la nasofaringe" (NALT, nasopharynx-associated lymphoid tissue),
y los tejidos linfoides asociados a glndulas mamarias y rganos genitourinarios1.
En piel, Streilen (1978)2 fue el primero en utilizar el trmino "tejido linfoide
asociado a la piel", pero actualmente se utiliza el trmino "sistema
inmunitario cutneo", constituido por inmunocitos (clulas de Langerhans
epidrmicas, queratinocitos y linfocitos T), la unidad perivascular drmica
(clulas endoteliales, pericitos vasculares, linfocitos T, y mastocitos), y
citocinas3.
El presente trabajo presenta una sucinta actualizacin sobre la importante
funcin de las clulas de Langerhans con nfasis en su papel como
inmunocito viajero involucrado en la inmunovigilancia y en la fase
inmunoestimuladora de la respuesta inmunitaria.
Clulas de Langerhans
En 1868 Paul Langerhans, un estudiante de medicina del Instituto de
Patologa de Berlin, describe las clulas que llevan su nombre como clulas
dendrticas suprabasales en la epidermis humana. Por muchos aos, se
crey que las clulas Langerhans pertenecan al Sistema Nervioso Perifrico
(SNP), debido a que se tean con cloruro de oro al igual que tejidos del
sistema nervioso. No fue sino hasta 1965, cuando estas clulas son
relacionadas morfolgicamente con los macrfagos, sugiriendo un origen
mesenquimtico4.

En 1966, Campo-Aasen y Pearse demuestran por procedimientos

histoqumicos que las clulas de Langerhans expresan enzimas especficas
de los macrfagos.

Las clulas de Langerhans intervienen en la respuestas inflamatorias de la

piel, participando activamente en la fase de inmunoestimulacin de la
respuesta inmunitaria mediante su interaccin con los linfocitos T, la cual
ocurre en los rganos linfoides secundarios. Las clulas de Langerhans,
durante el desarrollo de la respuesta inmunitaria, pueden generar tres tipos
de seales:
1) Seal 1- factores asociados con captura, procesamiento y asociacin a
molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-II);
2) Seal 2- factores asociados con presentacin antignica ej. molculas de
adhesin y coestimulacin;
3) Seal 3- factores asociados con la inmunidad local como son la migracin
y el anidamiento, con su consecuente produccin de citocinas, quimiocinas,
y receptores a componentes de la matriz extracelular.

Captura y procesamiento del antgeno

Al entrar un agente invasor cualquier sustancia antignica, las clulas de
Langerhans, como todas las clulas presentadoras de antgeno
profesionales, son capaces de tomar el antgeno del medio exterior por
fagocitosis o endocitosis y degradarlo con enzimas proteolticas en los
endosomas.
Simultneamente a la captura del antgeno, aumenta la sntesis de MHC-II
(cadena a y y una cadena invariable que le confiere estabilidad a la
molcula). De alguna forma, esta molcula llega a los endosomas, donde la
cadena invariable es clivada al igual que el antgeno. El pptido resultante
(pptido CLIP), proveniente de la cadena invariable, es removido con la
intervencin de la molcula HLA-DM que acidifica el medio permitiendo que
se pueda unir el pptido antignico. Una vez formado el complejo pptido
antignico/MHC-II, este es expresado en la superficie de la clula para
presentar el antgeno a los linfocitos T en el contexto de MHC clase II7.

Durante este proceso las CL sufren una serie de cambios moleculares y

morfolgicos, al mismo tiempo que migran a los ganglios linfticos para
presentar el antgeno a los linfocitos T vrgenes.

Maduracin y Migracin
La mayora de los estudios sobre la maduracin de las clulas de
Langerhans durante su migracin hacia los ganglios linfticos, se han
realizado en cultivo debido a la dificultad de seguir el recorrido de estas
clulas in vivo. Las clulas de Langerhans cultivadas por ms de 72 horas,
disminuyen su capacidad de fagocitar y procesar antgenos, pero adquieren
una mayor capacidad para activar a linfocitos T. Estas observaciones
sugieren que las clulas de Langerhans cultivadas o maduras son
equivalentes a las clulas que en los ganglios linfticos participan
presentando antgenos en la fase de inmunoestimulacin de la respuesta
inmunitaria6. Este axioma ha permitido evaluar el proceso de migracin y
maduracin de las clulas de Langerhans en cultivo.
Durante la maduracin en cultivo, las CL aumentan su tamao y la
capacidad de estimular a las clulas T, mientras que su superficie sufre
varios cambios. Aumenta la expresin de MHC clase II, B7, ICAM 1, LFA 3 y
CD40. Otras molculas como ICAM3, CD11b, CD45 tambin aumentan,
mientras disminuye la expresin del receptor Fcg R y CD326.
Las clulas de Langerhans inmaduras (2-4 horas de cultivo) poseen una alta
rata de biosntesis de MHC-II, mientras que las clulas maduras (1-3 das de
cultivo) manifiestan una bajoregulacin de este proceso y el complejo MHCpptido se hace mas estable en el tiempo, pudindose detectar a las 72
horas despus de la exposicin al antgeno. En el caso de antgenos de
Leishmania major, este proceso solo ocurre cuando hay fagocitosis8. La
disposicin de las molculas MHC clase II en las CL infectadas in vitro con
Leishmania major, es diferente a lo largo del tiempo una ves que transcurre
la infeccin. A las 8h las molculas se encuentran en la vacuola parasitfora
y en la periferia del ncleo, y a las 24 h solo se observan en la borde de la
clula, sugiriendo que es entonces cuando la clula es capaz de presentar el
antgeno.

La maduracin de las clulas de Langerhans es regulada por citocinas. Por

ejemplo, el GM-CSF, producido por los queratinocitos activados, promueve la
expresin de sus receptores en las clulas epidrmicas e induce a las
clulas de Langerhans a madurar y migrar hacia los ganglios linfticos

regionales. Esta funcin la induce GM-CSF conjuntamente con TNF a ,

producida tambin por las clulas epidrmicas. Se ha visto que TNF a puede
afectar la maduracin disminuyendo la capacidad de procesar antgeno y la
IL-1 aumentando la capacidad de presentar el mismo. La ltima acta de
forma paracrina y autocrina induciendo la expresin de sus receptores6.
La cintica de la migracin in vivo de las clulas de Langerhans ha sido
estudiada mediante la aplicacin epicutnea del hapteno fluorescente
Rodamina B en ratones9. Estos estudios demostraron un descenso rpido
(aproximadamente 50%) en la densidad de clulas dendrticas epidrmicas,
en las primeras 16 horas despus de la sensibilizacin. La observacin
coincidi con la aparicin de clulas dendrticas Rodamina B+ en el ganglio
linftico adyacente. En el ganglio linftico, las primeras clulas portadoras
del hapteno se observaron a las 6 horas y el mayor nmero entre 24-48
horas despus de la sensibilizacin, representando un 6% del total de
clulas dendrticas ganglionares.
Los leucocitos utilizan 2-integrinas para interactuar entre s, y b 1integrinas para interactuar con los componentes de la matriz extracelular10.
Durante la travesa de la epidermis hacia los ganglios linfticos, las clulas
de Langerhans interactan con laminina y colgeno IV en la membrana
basal, con colgeno tipo I en la dermis superior, y con fibronectina en los
linfticos aferentes. La adhesin de las clulas de Langerhans a fibronecina
y laminina es mediada por los receptores a51 y a61 respectivamente.
Staquet y cols., (1995) demostraron que la interaccin de las clulas de
Langerhans con la matriz extracelular drmica (colgeno tipo I) slo se
realiza despus del contacto con componentes de la membrana basal
(laminina, colgeno tipo IV)11. De igual manera, un contacto inicial de las
clulas de Langerhans con la matriz drmica reduce la capacidad de unin a
la laminina de la membrana basal, interaccin que impide el regreso de las
clulas a la epidermis. Recientemente, Weiss y cols. (1997) demostraron
que las clulas de Langerhans durante su migracin expresan diferentes
variantes genticas de la molcula CD44. Esta molcula tiene gran
importancia en la migracin celular fisiolgica o patolgica al ganglio
linftico.
Presentacin del antgeno
Las clulas de Langerhans inducen una vigorosa proliferacin de linfocitos T
sensibilizados o vrgenes. Respuesta que no observada cuando las clulas
son cultivadas con anticuerpos anti-MHC-II, demostrando que es un proceso
restringido a MHC-II. Sin embargo, recientemente se demostr que las
clulas de Langerhans pueden expresar un pptido antignico asociado a
MHC-I, capaz de inducir una respuesta antgeno-especfica de linfocitos T
citotxicos CD8+13. Estos investigadores tambin demostraron que la
transferencia adoptiva de clulas de Langerhans capaces de expresar a un
antgeno tumoral en forma MHC-I restringida, protege frente al desarrollo de
neoplasia en ratones.