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26/09/2014
REPARACIN TISULAR
A lo largo de esta clase veremos cmo se repara la inflamacin mediante la reparacin tisular.
Hay dos formas de reparacin tisular:
REGENERACIN CELULAR
Para que se d correctamente se requiere:
1. Control del crecimiento y diferenciacin celular.
2. Mediadores solubles.
3. Matriz extracelular (MEC): interaccin clula-matriz.
Ciclo celular.
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Los tejidos los podemos clasificar en 3 tipos, dependiendo de su capacidad proliferativa intrnseca:
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Las clulas madre tienen una poblacin celular basal la cual se autoreplica. Se diferencian en cualquier tipo de tejido.
Las clulas embrionarias pueden diferenciarse en clulas del endodermo, mesodermo o ectodermo. Desde el punto de vista
tico-legal est restringido el trabajo con estas clulas.
Replicacin asimtrica: Cuando una clula madre se divide, una clula hija entra en una va de diferenciacin
y da origen a clulas maduras, mientras que la otra sigue siendo una clula madre indiferenciada que conservas
u capacidad de autorrenovacin, la cual permite a las clulas madre mantener una poblacin funcional de
precursores durante prolongados perodos de tiempo.
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Aunque por sus amplia capacidad de diferenciacin las CME seran las ideales para trabajar en la medicina
regenerativa, tenemos que recordar que estas clulas provienen de un embrin, por lo que sern portadoras
de molculas de histocompatibilidad de los donantes del vulo y el espermatozoide. Esto podra producir un
rechazo inmunitario por parte del husped, igual que pasa con los rganos trasplantados.
Debido a este motivo, y tras mucha investigacin se ha identificado 4 genes que codifican factores de
trascripcin y que determinan el carcter de clula progenitora indiferenciada de las clulas ME: Oct3/4,
Sox-2, c-Myc, Klf4. La introduccin de estos genes en las clulas totalmente diferenciadas (como fibroblastos o
clulas epiteliales) consigue que el ncleo de la clula somtica se reprograme y de esta forma las clulas
adquieren muchas de las propiedades de las CME. Estas clulas madre reprogramadas mediante manipulacin
gentica reciben el nombre de clulas madre pluripotenciales inducidas (iPS).2
Se ha conseguido transformar clulas adultas en clulas madre mediante induccin de estrs, de manera que no se
manipulan genticamente, se aplica ACTH y LIF. Se obtuvieron as las clulas STAP, clulas pluripotenciales por
estimulacin.
En 1962, Gurdon descubri que una clula madura (especializada en algn tejido) poda ser reprogramada, dar marcha
atrs y recuperar las propiedades pluripotentes de las clulas embrionarias. Cuatro dcadas ms tarde, Yamanaka revel
los mecanismos que hacan posible el proceso y que permitan inducir de forma dirigida (iPS). Ambos ganaron en 2012 el
Premio Nobel de Medicina por la Reprogramacin de clulas madre.
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Piel: Clulas madre en el bulbo folicular piloso, reas interfoliculares de la epidermis y en glndulas
sebceas. La epidermis se regenera cada 4 semanas.
Epitelio intestinal: Clulas madre en el fondo de las criptas del ID y el colon. Regeneran la cripta en 3-5
das.
Msculo esqueltico y cardaco: Clulas satlite madre (entre miocitos y lmina basal) que podran
generar miocitos mediante activacin de la va Notch (angiognesis) post-agresin (todava en
discusin).
Crnea: Clulas madre limbares (LSc) entre la crnea y la conjuntiva que mantienen la integridad del
epitelio corneal. Enfermedades hereditarias con deficiencia de LSc y opacificacion corneal se pueden
corregir por Tx de LSc.
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MEDIADORES SOLUBLES
El crecimiento y diferenciacin celular dependen de seales extracelulares procedentes de mediadores
solubles, estos mediadores solubles son: mediadores qumicos y factores de crecimiento polipeptdicos.
Los factores de crecimiento polipeptdicos (solubles o celulares) intervienen en la sealizacin extracelular
mediante:
Sealizacin autocrina. La clula secreta el factor polipeptdico y ella misma tiene receptores
especficos para este factor en concreto.
Sealizacin paracrina. Una clula secreta factor polipeptdico, sin embargo en este caso ser otra
clula vecina la que tenga receptores para el mismo. Este mecanismo solamente se dar entre cluals
prximas.
Sealizacin endocrina. La clula endocrina secreta una sustancia que va a parar al torrente sanguinio,
a travs del cual llegar a otra clula distante con receptores para esa sustancia, que ser la encargada
de responder a ese estmulo.
MATRIZ EXTRACELULAR
La matriz extracelular es un complejo macromolecular dinmico y en constante remodelado. Hay dos formas
bsicas: la matriz intersticial y la membrana basal (interviene en la inflamacin tambin).
La matriz intersticial es sintetizada por clulas mesenquimales y se encuentra presente en los espacios entre
las clulas del tejido conjuntivo y entre el epitelio y las estructuras de sostn vasculares lisas. Esta matriz
consiste en un gel amorfo tridimensional compuesto principalmente por:
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Funciones de la MEC
1.
2.
3.
4.
5.
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RESOLUCIN
Se produce cuando la alteracin de la arquitectura tisular tras el proceso inflamatorio ha sido mnima y las
clulas pueden regenerarse. Se realiza:
1. A travs de la licuefaccin enzimtica del exudado (neutrfilos) y reabsorcin del lquido hacia los
linfticos.
2. Mediante la fagocitosis de los restos (detritus celulares) por los macrfagos.
CARACTERSTICAS DE LA RESOLUCIN
1. Restablecimiento de una estructura y funcin normales SIN CICATRIZ.
2. El exudado inflamatorio se elimina por licuefaccin y fagocitosis.
3. El tejido de sostn debe para ello estar INTACTO, es decir, todos los mecanismos de la matriz
extracelular deben funcionar correctamente.
4. Las clulas lesionadas deben ser capaces de REGENERAR, es decir, de dividirse (p. ej. el cerebro y el
corazn no regeneran).
REPARACIN Y CICATRIZACIN
La reparacin comienza en las 24h siguientes a la lesin. Para que se produzca se requiere:
1. Angiognesis
2. Fibrosis (formacin de cicatriz).
3. Remodelamiento (de la cicatriz), este hecho nos permite volver a recuperar la funcin del tejido o de la
zona lesionada.
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ORGANIZACIN Y REPARACIN
La reparacin por depsito de tejido conjuntivo consta de 4 fases consecutivas:
1. Formacin de vasos sanguneos (angiognesis)
2. Migracin y proliferacin de fibroblastos (fibrosis): Accionadas por factores de crecimiento (TGF-,
entre otros) producidos en el endotelio y en clulas inflamatorias (como macrfagos), muy abundantes
en el tejido de granulacin.
3. Depsito de Matriz Extracelular (formacin de cicatriz): Depende del equilibrio entre agentes
fibrognicos, metaloproteasas (MMP) que digieren la MEC, e inhibidores tisulares s de las MMP( TIMP).
4. Maduracin y organizacin del tejido fibroso (remodelacin)
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Cicatriz cutnea.
Hay persona que tienen una respuesta de cicatrizacin exagerada. La acumulacin de cantidades excesivas de
colgeno puedn dar lugar a cicatrices sobreelevadas, llamadas cicatrices hipertrficas. Las personas con esta
tendencia SIEMPRE cicatrizarn de esta manera. Si el tejido icatrizal crece ms all de los mrgenes de la
herida original y no regresa lo denominaremos queloide (serian unas cicatrices hipertrficas muy exageradas).
La forma de reparar este tipo de cicatrices no es quitarlas, pues volvern a cicatrizar hipertrficamente, lo
nico que se puede hacer para disimularlas es aplanarlas poniendo algo encima (en clase habl de una
moneda).
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Minutos. Comienza la cascada inflamatoria aguda: neutrfilos, malla de fibrina y plaquetas. Para el
sangrado (si la herida es pequea), pues la cascada de coagulacin tambin se pone en marcha.
24 horas. Los PMN entran en las mallas de fibrina. Las clulas epiteliales migran y proliferan,
regenerando los bordes.
Da 3. Los PMN son sustituidos por los macrfagos, que invaden las mallas de fibrina y se inicia el tejido
de granulacin (entre 48-72h). Una fina capa de clulas epiteliales cubren la superficie de herida.
Da 5. El tejido de granulacin rellena por completo la incisin y se hace fibrovascular con
neovascularizacin mxima y fibroblastos que depositan abundante colgeno (cicatriz rojiza).
Da 7. Se retira la sutura. La herida tiene una resistencia del 10% de la piel normal en tensin, por lo
que es menos probable que la herida se reabra.
Da 10. Aumenta la proliferacin de fibroblastos y la formacin de colgeno, lo que refuerza la herida.
Da 15. El depsito de colgeno sigue las lneas de tensin tisular. El tejido de granulacin es menos
vascular (color rosado).
Da 30. La herida tiene un 50% de resistencia a la piel normal en tensin, por lo que ya no se abrir.
Aun as la cicatriz no tendr la misma resistencia que tiene otra parte de la piel.
3 meses. La herida adquiere un 80% de resistencia. El aclaramiento completo de la cicatriz dura varios
meses.
Los anejos drmicos (pelos,..) destruidos en la lnea de la incisin se habrn perdido de modo permanente.
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La proliferacin celular est regulada por ciclinas que, cuando forman complejos con cinasas
dependientes de ciclina (CDK), regulan la fosforilacin de las protenas implicadas en la progresin
del ciclo celular que lleva a la replicacin del DNA y la mitosis.
Las clulas madre embrionarias (CME) son pluripotenciales; los tejidos adultos, sobretodo la
mdula sea, tambin contienen clulas madres capaces de generar mltiples linajes celulares
(multipotenciales).
Los tejidos pueden ser reparados por regeneracin con restablecimiento completo de la forma y
la funcin, o por sustitucin con tejido conjuntivo y formacin de cicatriz.
Se requiere una MEC intacta para la regeneracin tisular, y si est daada, la reparacin slo
puede llevarse a cabo por formacin de cicatriz.
La reparacin por tejido conjuntivo comienza con la formacin de tejido de granulacin y culmina
depositando tejido fibroso.
Las heridas cutneas pueden curar por unin primaria (primera intencin) o por unin secundaria
(segunda intencin); la curacin secundaria implica una mayor extensin de la cicatriz y
contraccin de la herida.
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