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farmacogentica/farmacogenmica en la prctica clnica

Una de las mayores dificultades del tratamiento en la prctica clnica es la


respuesta individual a las drogas. As, las drogas no slo varan en su eficacia,
que en general es de alrededor del 50% (entre un 80% en el caso de los
analgsicos inhibidores de la Cox2 y un 25% en el caso de las drogas
antineoplsicas)1, sino que, adems, mientras que en algunos individuos son
seguras, en otros pueden ocasionar efectos adversos de diferente magnitud. La
farmacogentica estudia de qu manera el perfil gentico de un individuo
afecta la respuesta a las drogas y pretende ajustar las dosis y predecir, a travs
de la asociacin entre la respuesta farmacolgica y las variantes genticas,
cules pacientes sern beneficiados y cules no, con el uso de un frmaco, ya
que las diferencias genticas condicionan la farmacodinamia y la
farmacocintica de los mismos, su metabolismo, excrecin y, por lo tanto, sus
niveles
sanguneos2.
Para lograr estos objetivos, esta disciplina combina los conocimientos de la
farmacologa tradicional y la bioqumica con los datos generados por el
Proyecto Genoma Humano, a travs de los cuales es posible relacionar la
presencia de variaciones en el ADN humano, entre las que se encuentran los
polimorfismos de nucletido nico (SNP, del ingls, Single Nucleotide
Polymorphism), en un determinado sitio del genoma se puede localizar una A,
T, C o G), con la respuesta individual a un frmaco. Existen en el genoma
humano aproximadamente 10 millones de SNPs, un promedio de 1 por cada
1300 pares de bases, y ciertas combinaciones (haplotipos) seran las
responsables de las caractersticas individuales y conferiran susceptibilidad o
resistencia a las enfermedades y diferente respuesta a los frmacos 3, 4. Es
importante destacar que gran parte de los SNP son biallicos y que la
frecuencia del alelo menos abundante puede ser tan alta como 40% de la
poblacin. En este punto vale la pena aclarar que la diferencia entre
Farmacogentica y Farmacogenmica es, simplemente, la incorporacin de
tcnicas, como los microarray,chips o matrices de ADN, que permiten evaluar
un
gran
nmero
de
variantes
genticas
simultneamente.
Existen varios pasos que son influidos por factores genticos, por ejemplo,
polimorfismos en las enzimas que metabolizan tanto el frmaco como sus
productos5.
Desde 1950 se conoce la existencia de "metabolizadores rpidos" y
"metabolizadores lentos" en respuesta a un frmaco, causando
respectivamente que el frmaco sea ineficaz o resultar en una exagerada
acumulacin del mismo en el organismo 6. Es as como los genes que codifican
para las enzimas que metabolizan las drogas pueden afectar la reaccin
individual de los pacientes. Existen ms de 30 familias de enzimas humanas
metabolizadoras de frmacos. El mecanismo ms importante de eliminacin de
drogas lipoflicas es a travs de la oxidacin mediante el sistema enzimtico de
la citocromo P450 (CYP), que produce la biotransformacin a metabolitos

hidroflicos o polares, los cuales pueden ser eliminados por rin. El sistema
CYP humano consiste en varias isoenzimas sustrato especficas, que han sido
clasificadas en familias y subfamilias 7. De este modo, los polimorfismos en los
genes que codifican para estas enzimas pueden condicionar su habilidad para
metabolizar ciertas drogas, causando formas menos activas o inactivas del
CYP, que impiden eliminar eficientemente los frmacos y causan, por ejemplo,
sobredosis
de
los
mismos.
El transporte de las drogas representa otro paso fundamental, ya que los
frmacos se mueven de un compartimiento a otro del organismo a travs de un
rango especializado de transportadores5. La familia de transportadores de
membrana ligados a adenosin-trifosfato, ATP-binding-cassette, junto con la
glicoprotena-P, codificada por el gen ABCB1, tambin conocido como MDR1,
son los involucrados en el transporte hacia el sitio de accin de la mayora de
las drogas utilizadas; participan, adems, en su difusin pasiva as como
tambin en su distribucin en sitios como el cerebro y los testculos. La
expresin de la glicoprotena-P en varios tejidos normales sugiere su
importante papel en la excrecin de metabolitos a la orina, bilis y luz intestinal,
mientras que en la barrera hematoenceflica limita la acumulacin de varias
drogas en el cerebro (tales como la digoxina, domperidina, loperamida, etc) 8.
Polimorfismos en el gen que codifica para los transportadores se asocian a
modificaciones en la concentracin de los frmacos y causan desde efectos
indeseables
a
falta
de
accin
teraputica.
Finalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir fsicamente a
sus blancos de accin: sus receptores o bien las protenas involucradas en la
respuesta farmacolgica (transduccin de seales, etc). Los genes
involucrados en este proceso tambin determinan las diferencias individuales
en
la
respuesta
farmacolgica9.
En consecuencia, los genes candidatos que podran estar involucrados en la
respuesta a las drogas se podran agrupar en: aquellos que controlan: 1) las
propiedades farmacocinticas de los frmacos (incluyendo la disponibilidad de
los mismos), y 2) la farmacodinamia (mediante los genes que codifican los
blancos de accin de la droga y los elementos intermedios del mecanismo de
accin).
Con estas bases tericas, resulta interesante especular cules seran los
potenciales beneficios de la farmacogentica en la prctica clnica: Posibilitar el
diseo de frmacos dirigidos especficamente contra determinada enfermedad,
maximizando no slo sus efectos teraputicos sino tambin disminuyendo el
dao a los tejidos o clulas sanas. Reemplazar el clsico esquema teraputico
basado en el mtodo del ensayo-error por un tratamiento que contemple el
perfil gentico del paciente utilizando la droga correcta desde el inicio del
mismo. Con esta premisa, se estima que la farmacogentica reducira unas
100.000 muertes anuales en EE.UU. y 2 millones de hospitalizaciones como
resultado de las reacciones adversas a los frmacos 10. Ligado a estas
observaciones, resulta obvio el beneficio secundario de la reduccin de los

costos del sistema de salud, ya que esto permitira reducir tanto la duracin de
los tratamientos como el nmero de medicaciones alternativas utilizadas hasta
lograr el efecto deseado en una determinada enfermedad. Por otra parte,
reemplazara los esquemas teraputicos corrientes basados en dosis
adecuadas al peso corporal por dosis fundadas en cmo el organismo
metaboliza determinado frmaco en funcin de las variantes genticas en sus
enzimas.
La Farmacogentica plantea adems, el beneficio del uso de vacunas
preparadas con ADN o ARN con el mismo objetivo que las vacunas
tradicionales, activar el sistema inmune, pero sin el riesgo de causar
infecciones, con la facilidad de su conservacin, estabilidad y la posibilidad de
ser diseadas portando varias cepas del agente patgeno en forma simultnea.
Por ltimo, la Farmacogentica (o ms apropiadamente aqu,
Farmacogenmica) permitira el ahorro de fuertes sumas de dinero a la
industria farmacutica al acortar las fases 1 a 4, logrando incorporar a los
estudios aquellos individuos que ya estaran preclasificados como
respondedores sin efectos adversos. Claro que, por otra parte, la aplicacin del
frmaco estara restringida a una poblacin que, por definicin, sera mucho
menor
que
la
poblacin
total
de
enfermos.
Un ejemplo de las aplicaciones de la Farmacogentica son los hallazgos de
un estudio que hemos realizado recientemente en pacientes cirrticos con
hipertensin portal. En ellos se ensay el uso de la droga losartan puesto que
el tratamiento convencional con propanolol estaba contraindicado o no tuvo
xito en disminuirla. Investigamos los factores genticos relacionados con la
respuesta farmacolgica al losartan, ya que observamos que un 48% de los
pacientes tratados con la administracin prolongada del frmaco presentaron
una disminucin significativa del gradiente de presin de la vena supraheptica
sin alterar los parmetros hemodinmicos sistmicos y sin ningn efecto
indeseable.
El observar diferencias individuales en respuesta al uso de un antagonista
del receptor AT1 de la angiotensina II nos condujo a especular sobre la
posibilidad de la existencia de polimorfismos genticos en alguno de los
integrantes del sistema renina angiotensina que condicionaran la respuesta al
losartan en nuestra poblacin en estudio. Por otra parte, haba que descartar la
posibilidad que la heterognea respuesta farmacolgica encontrada pudiera ser
adicionalmente explicada por variantes genticas en las enzimas del
metabolismo de la droga, condicionando menores concentraciones del losartan.
Como las variantes del CYP2C9 condicionan las concentraciones del frmaco,
analizamos su frecuencia, as como tambin las concentraciones plasmticas
del losartan. Por lo tanto, se analizaron los genotipos de los componentes del
sistema renina angiotensina (insercin/delecin de la enzima de conversin de
la angiotensina II, (ECA, T174M y M235T del angiotensingeno, y A1166C/C521T promotor del AT1R) en funcin de la respuesta al losartan. Resumiendo
los hallazgos, observamos que la respuesta farmacolgica as como tambin

los cambios hemodinmicos estuvieron relacionados especficamente con el


polimorfismo A1166C del AT1R. La mayor respuesta de los pacientes
portadores del genotipo AA fue demostrada por una disminucin de la
resistencia portal, efecto no significativo en los pacientes portadores del alelo
C. En conclusin, hubo un mayor porcentaje de respondedores entre los
homocigotas AA del AT1R que entre los portadores del alelo C, siendo el valor
predictivo positivo y negativo de respuesta al losartan entre los homocigotas AA
de 66.6 y 87.5%, respectivamente. Estas diferencias entre los genotipos del
AT1R no se debieron a variaciones en los niveles de la droga en plasma ni a
polimorfismos del CYP2C9. Finalmente, y basados en los resultados
encontrados en esta investigacin, concluimos que los elevados valores
predictivos de la variante A1166 en la respuesta al losartan en pacientes
cirrticos con hipertensin portal sugieren que la genotipificacin del AT1R es
un til predictor de respuesta eficaz a la droga (Am J Gastroenterol, 2004, en
prensa).
En contraposicin al entusiasmo que esta nueva disciplina despierta, es
interesante resaltar cules seran las potenciales barreras del progreso de la
farmacogentica. Por un lado, resta por conocer, en muchas entidades clnicas,
cules son los genes o el gen responsable del proceso en cuestin, por lo
tanto, esto limita la posibilidad de elegir determinada variante gentica en
relacin a determinada respuesta teraputica, y los resultados an son
contradictorios. Sin embargo, ya existe acuerdo sobre la asociacin entre
ciertos genotipos y las respuestas a frmacos en algunas entidades clnicas
definidas (Tabla 1).

Tabla 1. Efecto farmacolgico asociado al polimorfismo en los genes que codifican para las
protenas
blancos
de
accin
de
drogas

Al inconveniente de la utilizacin de la tcnica de secuenciacin requerida


para examinar los SNPs de un individuo, se contrapone el uso de las
micromatrices (chips) de ADN que permitirn determinar aproximadamente
unos 100.000 SNPs de un paciente en slo un par de horas, una tcnica que
podr ser realizada antes de prescribir un frmaco. Vale la pena destacar que
ya se discute la factibilidad y conveniencia de analizar a un costo razonable
(pocos miles de dlares) el genoma completo de cada individuo.
Es evidente que ante la explosin de datos generados por ambas
tecnologas, surge el desafo de catalogar y guardar la informacin obtenida.
Ligado a este desafo, est la obligacin de confidencialidad de la informacin,
con el compromiso de no ser revelada a terceras partes (empleadores,
aseguradoras, etc). Este es un punto de difcil resolucin, ya que as como en
los estudios de filiacin basta con estudiar no ms de 20 marcadores
moleculares muy polimrficos, bastara analizar 100 haplotipos de SNPs para
identificar un individuo cuya informacin clnica completa est disponible sin
identificadores
personales11.
En resumen, en la teraputica frente a una enfermedad, la primera
observacin del mdico es la variabilidad de la respuesta al frmaco.
Variabilidad intrnsecamente ligada a las caractersticas genticas del sujeto,
moduladas por factores fisiolgicos, patolgicos y ambientales. La
Farmacogen-mica o si se prefiere la Farmacologa del futuro inmediato,
pretende realizar una teraputica individualizada analizando para cada paciente

el cociente riesgo/ beneficio: determinar el frmaco de eleccin para la


manifestacin especfica de la enfermedad y la dosis apropiada para conseguir
el efecto teraputico y minimizar el riesgo de reacciones adversas.
La finalizacin del Proyecto Genoma Humano represent el primer escaln
de un proceso que revolucion la medicina del siglo 21, aplicando la
informacin que surgi del mismo al diseo de nuevos frmacos. En particular,
posibilita comprender la interaccin entre los componentes genticos de las
enfermedades y su fisiopatologa, lo que permitir disear tratamientos
especficos dirigidos contra determinados blancos e individualizar las drogas
utilizadas, acomodando a cada paciente la teraputica que represente la mejor
opcin entre la enfermedad y los rasgos genticos del individuo.
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