Interferones

Los interferones (IFN) son protenas de la extensa familia de

las citocinas codificadas por el husped que inhiben la
replicacin viral; se producen en animales intactos o en
clulas cultivadas en respuesta a la infeccin viral y otros
inductores. Se considera que constituyen la primera lnea de
defensa del cuerpo contra la infeccin viral. El interfern fue
la primera citocina identificada. Los interferones modulan las
inmunidades humoral y celular, y muestran extensa actividad
reguladora del crecimiento celular.

Propiedades de los interferones

Existen mltiples especies de interferones que caen en tres
grupos generales designados IFN, IFN, e IFN y. La familia
del IFN es amplia, al menos 15 genes del genoma humano,
adems de varios seudogenes, la codifican; uno solo o unos
cuantos genes codifican las familias IFN e IFN y. Los
multigenes de las tres familias han sufrido divergencias, de
modo que en la actualidad las secuencias codificantes no
estn ntimamente relacionadas.
Los diferentes interferones son de tamao similar, pero las
tres clases son antignicamente distintas. EL IFN y el IFN
resisten un pH bajo. El IFN y el IFN y son glucosiliados, pero
no requieren azcares para su actividad biolgica, as los
interferones clonados producidos en bacterias son
biolgicamente activos.

Sntesis de los interferones

Todas las especies de vertebrados producen interferones. Las
clulas normales, en general, no sintetizan interfern en tanto
no sean inducidas para hacerlo. La infeccin por virus
constituye una fuerte agresin que produce tal induccin; los
virus de RNA son inductores ms fuertes de interfern en
comparacin con los virus de DNA. Los interferones tambin

pueden inducirse por el RNA de doble cadena, por endotoxina

bacteriana y por algunas molculas pequeas, como tilorona.
La mayor parte de los virus no inducen la produccin de IFN y,
pero la estimulacin mitogena si la induce.
Diferentes clases de interfern se producen en diferentes
tipos de clulas. El IFN y el IFN se sintetizan en muchos
tipos de clulas, pero el IFN-y se produce principalmente en
los linfocitos.
Las cantidades de interfern sintetizadas en las clulas
inducidas son muy pequeas. Con tcnicas de DNA
recombinante, los genes de interfern clonados pueden
expresarse en grandes cantidades en bacterias, levaduras y
otros sistemas de expresin. La disponibilidad de interfern
obtenido con manipulaciones de ingeniera gentica permiti
efectuar estudios clnicos.

Actividad antiviral y otros efectos biolgicos

Los interferones se identificaron primero por su capacidad
para interferir con la infeccin viral en clulas cultivadas. Se
producen con rapidez en animales ntegros despus de la
infeccin viral, y la produccin de virus disminuye casi
enseguida. No aparecen anticuerpos en la sangre del animal
sino hasta varios das despus que la produccin viral declina.
Esta interrelacin temporal sugiere que el interfern
desempea una funcin primaria en la defensa del husped
contra las infecciones virales. La observacin de que las
personas agammaglobulinemicas generalmente se recuperan
de infecciones virales primarias casi tan bien como las
personas sanas tambin apoya esta conclusin.
Por lo regular, los diferentes tipos de interfern son
equivalentes en cuanto a su actividad antiviral; sin embargo,
los interferones tambin muestran una gran variedad de
actividades reguladoras celulares. Existen citocinas implicadas

en la regulacin del crecimiento y de la diferenciacin celular.

Las actividades anticelulares observadas de los interferones
incluyen inhibicin del crecimiento celular, efecto sobre la
diferenciacin y modulacin de la respuesta inmunitaria. La
actividad reguladora celular del IFNy es mucho mayor que la
del IFN o del IFN . El IFN y y el factor activador de
macrfagos son idnticos.

La funcin del interfern casi siempre es especfica de

especie. Por el contrario, la actividad del interfern es
inespecfica para un virus determinado; puede inhibir la
replicacin de una amplia variedad de virus. Cuando antes de
la infeccin se aade interfern a las clulas hay una notable
inhibicin de la replicacin viral, pero las funciones celulares
son casi normales. Los interferones son sumamente potentes,
de modo que se requieren cantidades muy pequeas para su
funcin. Se estima que son suficientes menos de 50 molculas
de interfern por clula para inducir un estado antiviral.
El mecanismo de la accin del interfern todava es poco
comprendido. Sin embargo, es claro que el interfern en s
mismo no es un agente antiviral; ms bien induce un estado
antiviral al favorecer la sntesis de otras protenas que
realmente inhiben la replicacin del virus.
Las molculas de interfern se unen a receptores en la
superficie celular. Este enlace desencadena la fosforilacion de
tirosina y la activacin de las subunidades del factor de
transcripcin en el citoplasma, que a continuacin se
translocan al interior del ncleo y median la transcripcin.
Esto resulta en la sntesis de varias enzimas que se estima
son el instrumento para desarrollar el estado antiviral.
Subsecuentemente, estas enzimas celulares impiden la
reproduccin viral al inhibir la traduccin del mRNA viral en

protena viral.
Cuando menos dos vas enzimticas parecen implicadas: 1)
una protena cinasa inducible por el interfern y dependiente
del RNA cd fosforila e inactiva un factor de inicio celular y
evita la formacin del complejo de inicio necesario para la
sntesis de protena viral, y 2) una oligonucletido sintetasa,
necesaria para la formacin del acido oligoadenilico, activa
una endonucleasa celular, que a su vez degrada el mRNA. Sin
embargo, estas explicaciones no revelan la razn por la que el
estado antiviral acta selectivamente contra el mRNA viral y
no contra el mRNA celular.

Mecanismos del virus para contrarrestar el interfern

Los virus poseen diferentes mecanismos para
bloquear la actividad inhibidora de los interferones
sobre su replicacin, procesos necesarios para
remontar esta lnea de defensa del husped. Protenas
virales especficas pueden impedir la activacin de la
protena cinasa clave, PKR; activar un inhibidor celular
de la PKR; bloquear la seal de transduccin inducida
por el interfern o neutralizar el IFNy al actuar como
receptar soluble del interfern.

Estudios clnicos
Originalmente, la expectativa fue que los interferones podan
ser la respuesta a la prevencion de infecciones respiratorias
en las cuales participan varios virus diferentes. Sin embargo,
su uso demostr ser imprctico puesto que para ser eficaz

deben administrarse grandes dosis de interfern antes de la

exposicin al virus o al principio de la infeccin, antes que
aparezcan los signos clnicos de enfermedad. El tratamiento
con interfern puede ser til en ciertas infecciones virales
graves y en algunas infecciones virales persistentes. El IFN
recombinante es eficaz para controlar la infeccin heptica
por el virus de la hepatitis C, aunque despus de interrumpir
el tratamiento es comn la recada. El interfern de uso tpico
ocular puede suprimir la queratitis herptica y acelerar la
cicatrizacin. Para experiencias clnicas se requieren grandes
cantidades de interfern, puesto que por lo general se
administran inyecciones de un milln de unidades
diariamente. Los interferones tienen efectos adversos txicos,
incluso cuando se prueba material purificado. Tericamente se
pueden administrar inductores de interfern como terapia,
pero todos los inductores cuidadosamente estudiados tambin
han sido txicos.

Vacunas Virales
Su propsito es utilizar la respuesta inmunitaria del husped
para evitar una enfermedad viral. Varias vacunas han
demostrado notable eficacia para reducir la incidencia anual
de enfermedades virales. La vacunacin es el mtodo ms
adecuado, en relacin consto-eficacia, para prevenir
infecciones virales graves.

Principios generales
La inmunidad a la infeccin viral se basa en el desarrollo de
una respuesta inmunitaria a los antgenos especficos
localizados en las superficies de las partculas virales o de las
clulas infectadas por virus. Para los virus cubiertos, los
antgenos importantes son las glucoproteinas de la superficie.
Aunque los animales infectados pueden desarrollar

anticuerpos contra las protenas centrales del virion, o contra

las protenas no estructurales implicadas en la replicacin del
virus, se estima que esta respuesta inmunitaria desempea
una funcin escasa o nula en el desarrollo de la resistencia a
la infeccin.
La patogenia de una infeccin viral particular influye en los
objetivos de la inmunoprofilaxis. La inmunidad de mucosas es
importante en la resistencia a la infeccin por virus que se
replican exclusivamente en las mucosas. Los anticuerpos
sricos controlan a los virus que se propagan a travs de la
sangre de manera viremica. La inmunidad mediada por
clulas tambin participa en la proteccin contra infecciones
sistemticas.
Ni la vacunacin, ni el
restablecimiento de la infeccin natural, producen siempre
una proteccin total contra infecciones posteriores con el
mismo virus. Esta situacin tambin es cierta para
enfermedades en las cuales las medidas de control son
satisfactorias, incluso polio, viruela, influenza, rubeola,
sarampin, parotiditis e infecciones por adenovirus. El control
puede lograrse limitando la multiplicacin de virus virulento
despus de las exposiciones subsecuentes, y evitando su
propagacin a los rganos blanco donde llevan a cabo el dao
patolgico. Recientemente se logro controlar la enfermedad
de Marek (un tumor linfoproliferativo ampliamente extendido
de los pollos domsticos causado por un herpesvirus) con una
vacuna de virus vivo atenuado.
La vacuna produce una infeccin activa que se prolonga
durante toda la vida del pollo. No evita la sobreinfeccin del
animal vacunado con virus virulento, pero si la aparicin del
tumor. Es la primera vacuna prctica anti cncer que se ha
desarrollado. Una segunda vacuna contra el cncer, la vacuna
contra la hepatitis B para prevenir el carcinoma hepatocelular
primario en regiones con tasas altas de portadores crnicos,
se encuentra ahora en uso.

Ciertas caractersticas de un virus o de una enfermedad viral

pueden complicar la elaboracin de una eficaz. La existencia
de muchos serotipos o de varios reservorios animales hace
difcil producir la vacuna. Otros obstculos incluyen la
integracin del DNA viral en el DNA cromosmico del
husped, transmisin de la infeccin de las clulas del
sistema inmunitario del husped.