Bases Genticas del

Desarrollo
Prof. Mara Leticia Amsquita C.

Construccin de un organismo a partir de una

sola clula = desarrollo
Lleva consigo aumento de clula y complejidad

La vida de un ser
multicelular comienza a
partir de una clula

Clulas adquieren caractersticas y

funciones diferentes en la diferenciacin

por diferente expresin

genes

Igual genoma

Encendido selectivo de ciertos genes

Principales procesos del

desarrollo
A nivel celular

A nivel: celular,
organismo y molecular

Procesos que gobiernan desarrollo como : proliferacin y diferenciacin

pueden generar a cualquier linaje

celular del embrin

slo pueden dar lugar a clulas

de uno de esos tres linajes

Toman
decisiones

A partir
de

Expresin
de gen
OCTA-4

clulas progenitoras de cada tejido

A nivel del organismo

dos procesos fundamentales:

Ejes
A: anterior P: posterior
Izq; der
D: dorsal V: ventral

clulas van disponindose a lo largo de estos tres ejes de

modo asimtrico .
Creando segmentos que adquieren identidad concreta

Morfognesis es el proceso dinmico por el

cual el embrin se va reorganizando para dar
lugar a estructuras y formas concretas

A nivel molecular
a) Expresin de determinados genes en regiones y en momentos concretos

Se logra por factores de transcripcin

especficos, que a su vez se activan en
respuesta al contacto clula-clula,
clula-matriz extracelular

b. Linaje celular se establece por posicin que ocupa una clula a lo largo de los tres
ejes del embrin.
gradiente de concentracin de molculas llamadas
morfgenos, inducen la diferenciacin de las clulas vecinas
de modo diferente segn concentracin local del morfgeno
en cada punto, dependiendo de afinidad del morfgeno por
sitios de unin en el ADN que actan como potenciadores de
la expresin gnica

c. Divisin celular asimtrica. Algunos ARNm y/o

protenas pueden acumularse en determinados
polos de una clula.
Al dividirse clulas hijas tienen distinta cc ARN
y/o protenas, provocar distintas caractersticas
morfolgicas y funcionales.

MECANISMO GENERAL DE LOS GENES REGULADORES:

CASCADA REGULATORIA
Genes del desarrollo codifican protenas que regulan otros genes, los que a su vez codifican otras protenas, que
pueden a su vez regular a otros genes o funcionar como producto final = cascada regulatoria

A
P(a)
GENES REGULADORES: Productos
funcionan en el ncleo sobre otro gen.
Codifican factores de transcripcin

B
P(b)

GENES BLANCO: Aquellos cuya

funcin depende del producto de otro

gen.

GENES
INTERRUPTORES

CONMUTADORES: Aquellos que dirigen una

serie de procesos bajo una sola seal

C
P( c )
D

Producto de un gen regulatorio

Actan como

1.
2.
3.

Factor de transcripcin
Cofactor de transcripcin
Represor de transcripcin

4.
5.

Activador del intensificador

Silenciador del gen blanco

FACTORES DE TRANSCRIPCIN
Dominios unin al DNA (diferentes clases)
Motivo dedo de zinc

Motivo cremallera de
leucina

Motivo hlice-giro-hlice

Presente en procariotas y
eucariotas

Protena homeodominio: Es un tipo de FT que contiene homeodomino con elevado grado de

conservacin de 60 aas, estructura hlice vuelta hlice 180 nucleotidos que codifican a
homeodominio = homosecuencia u homeobox

FACTORES DE TRANSCRIPCIN
GENES HOX
GENES PAX
GENES NOTCH
GENES WNT

GENES HEDGEHOG
GENES SMAD

GENES HOX
Presentes en animales de simetra bilateral
Contiene homeosecuencias de 180 pb
4 Familias : HOX1 HOX 4 (HOXA-HOXD) C7p,17q,12q y 2 q

GEN HOX
Implicados en:
- Segmentacin cefalocaudal (o anteroposterior)
-

Desarrollo de apndices( extremidades)

Genitales externos e internos
Riones / clulas sanguneas

Protena HOX: homeodominio: H-a-H

60 aa

Unin al ADN

Conservacin evolutiva de los genes hometicos (Hox)

Mutaciones: Ganancia de funcin alteraciones

anteroposteriores

Sindactilia en individuos mutantes para gen Hox 13 por

expansin de 7-14 Ala (ganancia de funcin)

Heterocigoto

Homocigoto (mano y pie)

El Sndrome mano-pie-genital por efecto de mutaciones en HOXA13 ,

caracteriza por hipoplasia del quinto dedo de manos y pies y malformaciones
genitourinarias (hipospadias o tero bicorne)

GENES PAX
Compuesto por nueve miembros
Son homlogos a los genes paired (pair rule )
de Drosophila

Codifica un dominio Paired box. 128 aa se une

al ADN
Identificados 9 PAX en humanos y ratones

LOCALIZACIN CROMOSMICA DE LOS GENES PAX

HUMANOS

GEN PAX

Funcin en el desarrollo de:

rganos de los sentidos
Sistema nerviosos
Diferenciacin celular: transicin de epitelio
mesenquimatosas
Protenas PAX pueden actuar:
- Ligndose a promotores
- Interactuar con protenas intracelulares
- Formar complejo protenicos represores o activadores

PAX 3: extiende por + de 30kb. Presenta 8 exones representado en ADNc

FUNCIONES DEL GEN PAX3

Resumen de las funciones del PAX 3

SE EXPRESA EN DESARROLLO TEMPRANO:

NEUROEPITELIO
DERMOMIOTOMAS
CRESTA NEURAL

Pax 3 EXON 2 Sindrome Waardenburg

MUTACIONES DEL GEN PAX

GEN
PAX 2

LOCI
CROMOSOMA
10q24

ANOMALIA EN DESARROLLO

PAX 3
PAX6
PAX 8

2q35
11p13
2q12

Sndrome renal coloboma

(alteraciones renales, retina y
nervio ptico)
S. de Waardenburg tipo 1
Aniridia (ausencia de iris)
Gd. Tiroides ausente o ectpica

PAX 9

14q12

Oligodoncia

Sndrome WAGR
Wills-aniridia-genital- Retraso mental

Sordera sindrmica
hereditaria, asimetra
bilateral, despigmentacin

GEN PAX 6 Y SNDROME WAGR

Deleciones detectadas al microscopio, fluorescencia

GENES HMG BOX TIPO SRY SOX

Constituyen familia con mas de 50 miembros
Tienen dominio en comn: HMG (grupo de
movilidad alta) 79 aa
Acta junto con otros FT
para modificar la expresin
de genes diana
C17 SOX 9regula gen: Colgeno tipo II
en tejido esqueltico. Crestas
genitales y gnadas iniciales
C22 SOX10 S. Waarenburng raro
C3 SOX2 anoftalma o microftalma
atresia esofgica e hipoplasia
genital
Mutacin en gen SOX 9 causa de reversin sexual

Otros factores de transcripcin

Genes POU

Genes Lim

Genes T-Box

Genes Dlx

Deriva de:
- Gen Pit-1 exp.
hipfisis
- Oct .1 Octa -2
- Homeosecuencia y
regin que codifica
75 aa que se unen a
H-bucle-H
Funcin: estadios
iniciales de
segmentacin

Participan en
fase de
formacin de
totalidad del
cuerpo
Falla Lim da
embriones sin
cabeza

Tiene regin
conservada T box
acta FT
Participa:
induccin de capa
mesodrmica y
especificacin de
miembros
anteriores y
posteriores

Altamente
conservado
establece patrn
corporal, (esbozos
de los miembros),
Actan en pareja,
muestran
asociacin estrecha
con Hox.
Tambin en
morfognesis de
maxilares y odo
interno

TGF-
Dmero unido por enlaces S-S
Sintetizado como precursor de 390 aa
Precursor glucosilado: regin NH ter, prorregin, zona de
separacin y regin CooH

112 aa

FAMILIA TGF-

Factor de crecimiento de fibroblastos

EGF pptido de 53 aa con puentes S-S fundamental
para unin con su receptor
Funcin: Divisin, Migracin , Diferenciacin celular

FGFR
GEN

LOCI CROMOSOMA
8p11

FGFR 1

FGFR 2

10q25
Mutacin seg. inter IgII y
IgIII exn 7 sustitucin ser
x trp( S252w); pro x Arg
(P253R)

SNDROME

ANOMALIA EN DESARROLLO

Pfeiffer patrn AD y causa

dos tipos de mutaciones, la
que afecta al gen FGFR1
situado en
Apert AD va paterna
Mutaciones de Novo va
paterna
Pfeiffer

Acrocefalosindanctilias: anomalas desarrollo

crneo, fusin de algunos dedos y dedo gordo
del pie y pulgar anormalmente anchos.
Otras alteraciones: hidrocefalia, exoftalmos.
Cierre prematuro de suturas craneales =
cabeza puntiaguda
Deformacin de cara
Sindactilia de manos y pies
Miembros normales
Pulgares anmalos

Mutacin Cis x tir (C342Y) Crouzon

FGFR 3 4p16 mutacin Ala
391Glu
Displasias esquelticas
4p16.3 GlyArg
FGFR 3
Mutacin en TM

Acondroplasia
Hipocondroplasia

Fusin de vrtebras
(C2-C3-C5-C6), hidrocefalia,
labio hendido
Extremidades cortas, cabeza grande.

Mutacin Gen FGFR 3

Actividad constitutiva y prematura de va STAT que produce protena stat 1 la que activa
a FT que provocan detencin prematura de divisin celular del condrocito. Resultado
crecimiento seo inapropiado o fallado .por consiguiente muerte prematura de RN
porque caja torcica no se expande al respirar

Gen erizo snico o snico

Hedgehog SHH
Tres genes
Erizo snico SHH tejidos y rganos
Erizo indico desarrollo cartlago - hueso
Erizo del desierto clula de sertoli - neurona
Gen humano 7p36
Producto : protena 462 aa autocatlisis
Peptido 20 kDa morfgeno
Peptido 25 kDA actividad de clivaje y transferasa
de colesterol
Participa en la transduccin de seales

VIAS DE SEALIZACION
VA DE SEALIZACION DE SONIC HEDGEHOG
A. Ante ausencia de protena
hedgehog , la protena Ci
esta unida a microtbulos
por protenas Cos2, y Fused,
lo que permite de PKA y
Slimb segmente a Ci este
acte como represor
B. Hedgehog se une a patched,
smoothened activa secuestra
a PKA y slimb Ci es liberada
de microtbulos ingresa al
ncleo y activa transcripcin

Importante :
Diferenciacin neuronal
y de extremidades

VIA DE SEALIZACION WNT

Regulacin del patrn de

las extremidades
Desarrollo mesencfalo
Diferenciacin de somitos
Diferenciacin urogenital

VIA DELTA NOTCH

INHIBICION LATERAL Y RECPTOR NOTCH
Segn su
posicin la
clula crece
de forma
dominante

La clula
emite
seales
inhibitorias
laterales

Clula
seleccionada
diferencia a
un tipo
celular
diferente a
adyacentes

Diferenciacin
secundaria. glias

LAS EXTREMIDADES COMO MODELO

DE DESARROLLO
En el desarrollo de extremidades se reconocen 4 fases
- Iniciacin y Especificacin
- Diferenciacin tisular y crecimiento

- INICIACIN Y ESPECIFICACIN

Mecanismo de formacin del eje

izquierda derecha por el flujo nodal
Kineseina KIF3A +
dineina

DIFERENCIACION Y CRECIMIENTO

Esbozo o yema de un miembro en el embrin

de:
5ta Semana de desarrollo, con las regiones
especializadas
REA: repliegue ectodrmico apical
ZMP: Zona mesenquimatosa de progreso
ZAP: Zona de actividad polarizada
6ta semana: surcos radiales interdigitales

ZONA DE ACTIVIDAD POLARIZANTE Y VIA SHH-PTCH-GLI

Mecanismo
Seal de
posterioridad a las
clulas del esbozo
La activacin de SHH
dependen de FGF
sintetizado por La REA
SHH se expresa:
ZAP
Notocorda
Encfalo

INTERACCION REA Y ZAP (ZONA DE ACTIVIDAD POLARIZANTE )

Asociacin de los inductores de los ejes
Proximal distal REA
Antero-posteriorZAP
mantienen el desarrollo

Inductores
Mantenimiento

ALTERACIONES DE LA VIA SHH-PTCH-GLI

Deleciones SHH 7q36

Mutacin PTCH 9q22

Mutacin SMO 7q31

Mutacin GLI 7p13

MUTACIN EN GLI 3

b. Polidactilia postaxial por mutacin de GLI3 mantiene constitutivamente

represin de gen
c. Polidactilia preaxial producto de sobre expresin de SHH

DESARROLLO DE LAS EXTREMIDADES : COORDINACION DE LOS

TRES EJES
1. Establecimiento de la ZAP
por la REA por FGF8
2. Induccin de FGF (REA) por
SHH (ZAP) Bloqueo de
BMP que inhibira a FGF
3. Mantenimiento de SHH por
Wnt7a
4. Bloqueo de SHH de GLI3
hacia su gradiente represor
Wnt eje dorso ventral
La deficiencia de Wnt causa
transformaciones eje dorsal a
ventral de regiones de
extremidad en ratones

FUENTES
SOLARI
CARLSON
LODISH-ALBERTS
Scott Glibert
Novo Villaverde(U.Navarra)

PARA REPASAR
1. La totipotencialidad se demuestra
cuando:
a. Las mutaciones en genes homeoticos producen el
desarrollo de apndices ubicados en sitios
anmalos
b. Una clula aislada se transforma en adulto
c. Clula embrionaria se divide y diferencia
d. La sustitucin del ncleo de un ovulo de un
ncleo no fertilizado por el de la clula intestinal
e. Los rganos especficos de un segmento se
desarrolla a lo largo de un eje.

2. La diferenciacin celular siempre

implica.
a. La produccin de protenas especificas del
tejido
b. El movimiento de las clulas
c. La transcripcin del gen myoD
d. La perdida selectiva de ciertos genes del
genoma
e. La sensibilidad de la clula a factores
ambientales como luz o calor

3. Cual de los siguientes es un factor de

transcripcin:
a. El factor de crecimiento de fibroblastos
b. Pax
c. El factor de crecimiento transformante
d. Notch
e. Wnt

4. En qu centro sealizador se produce sonic

hedgehog?
a. En la notocorda
b. En los extremos intestinales
c. En la placa del suelo del tubo neural
d. En la zona de la actividad de polarizacin en el
esbozo de los miembros
e. Todas las anteriores

5. Cul es la clase de molculas cuyos

miembros muestran de forma caracterstica
disposiciones en dedos de zinc o en hlice
lazo hlice?
a. Los prooncogenes
b. Las molculas sealizadoras
c. Los receptores
d. Los factores de transcripcin
e. Ninguna de las anteriores