TUGAS TERSTRUKTUR FARMAKOLOGI MOLEKULER

PROTON PUMP INHIBITOR

Penyusun :
Yulia Febrianti

(G1F014013)

Dina Sami Lestari

(G1F014015)

Melani

(G1F014017)

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO

2015

PENGHAMBAT POMPA PROTON (PPI)

Pengantar obat
Terdapat lima penghambat pompa proton yang tersedia untuk digunakan dalam
klinis: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, dan esomeprazol. Semuanya
merupakan benzimidasol tersubstitusi yang strukturnya menyerupai antagonis H2 tetapi
memiliki mekanisme kerja yang amat berbeda (Katzung,2012).

(Olber, 2003)

Lansoprazole

Pantoprazole

Rabeprazole
Berbeda dengan antagonis H2

(Katzung, 2012)

penghambat pompa proton menghambat

sekresi baik pada saat berpuasa maupun sekresi yang dipicu oleh makanan karena
obat obat ini menyekat jalur final bersama untuk sekresi asam, yakni pompa proton.
Pada dosis standar, penghambat pompa proton menghambat 90-98% sekresi asam 24
jam. Di antara formulasi yang tersedia secara farmakologis, 40 mg esomeprazol
mencapai supresi asam 24 jam sedikit lebih besar daripada penghambat pompa proton
oral lepas lambat lainnya dalm dosis standar (lansoprazol, 30 mg; rabeprazol, 20 mg;
omeprazol, 20-40 mg; atau pantoprazol, 40 mg); akan tetapi, ketika diberikan diberikan
dalam dosis yang ekuivalen, hanya terdapat sedikit perbedaan dalam efikasi klinis di
antara berbagai agen yang berbeda (Katzung, 2012).

TUKAK PEPTIK
Dalam keadaan normal, HCL lambung dihasilkan oleh sel sel parietal. Pada
mukosa lambung manusia, terdapat sekitar 1 miliar sel-sel parietal. Tiap-tiap sel
parietal mengandung 1 miliar pompa asam, dengan kira-kira 30% bergenerasi setiap
24 jam. Perangsangan sekresi melalui reseptor-reseptor, tetapi produksi asam
lambung dilakukan oleh pompa asam (Anonim, 2009).
Pelepasan asam hidroklorida dari sel-sel periental lambung dipengaruhi oleh
histamin, gastrin, dan asetilkolin. Tukak peptik disebabkan oleh hipersekresi dari asam
hidroklorida dan pepsin, yang mengikis lapisan mukosa gastrointestinal (Kee,1996).

(Kee,1996)

Mekanisme
Asam lambung disekresi oleh sel parietal lambung saat menanggapi
rangsangan seperti kehadiran makanan di lambung atau usus dan rasa, bau,
penglihatan atau memikirkan makanan. Rangsangan tersebut mengakibatkan aktivasi
histamin, asetilkolin atau gastrin reseptor (H2, M3 dan CCK2 reseptor, masing-masing)
yang terletak di membran basolateral dari sel parietal, yang memulai jalur transduksi
sinyal yang berkumpul di aktivasi H + K + -ATPase - tahap akhir dalam sekresi asam.
Penghambatan pompa proton ini memiliki keuntungan yaitu mengurangi sekresi asam
tanpa bergantung dengan bagaimana sekresi itu dirangsang, berbeda dengan
pendekatan farmakologis lain untuk regulasi sekresi asam; misalnya, penghambatan
asamsekresi oleh antagonis reseptor H2 dapat diatasi dengan stimulasi makanan yang
diinduksi sekresi asam melalui gastrin atau reseptor asetilkolin (Olber, 2003).

(Olber,2003)
Proton-pump inhibitor seperti omeprazole adalah prodrugs yang diubah ke
bentuk aktif mereka dalam lingkungan asam. Omeprazol adalah basa lemah, dan
secara khusus berkonsentrasi dalam kanalikuli sekretori asam dari sel parietal, dimana
diaktifkan

dengan

proses

proton-katalis

untuk

menghasilkan

sulphenamide.

Sulphenamide berinteraksi kovalen dengan kelompok sulphydryl residu sistein dalam

domain ekstraselular dari H + K + -ATPase - khususnya Cys 813 - sehingga

menghambat

aktifitasnya.

Konsentrasi

spesifik

proton-pump

inhibitors

seperti

omeprazole dalam kanalikuli sekresi dari sel parietal tercermin dalam profil efek
samping yang menguntungkan (Olber,2003).
Omeprazol mempunyai mekanisme kerja yang unik karena mempunyai tempat
kerja dan bekerja langsung pada pompa asam (H+/K+ ATPase) yang merupakan tahap
akhir proses sekresi asam lambung dari sel-sel parietal. Enzim gastrik atau pompa
proton atau disebut juga pompa asam ini banyak terdapat dalam sel-sel parietal.
Pompa proton ini berlokasi di membran apikal sel parietal. Dalam proses ini, ion H
dipompa dari sel parietal ke dalam lumen dan terjadi proses pertukaran dengan ion K.
Omeprazol memblok sekresi asam lambung dengan cara menghambat H+/K+ ATPase
pump dalam membran sel parietal (Anonim,2009)..
Pada PH netral (misalnya dalam darah), omeprazol tidak aktif. Dalam
lingkungan asam di sekitar sel parietal (pada PH 5 atau kurang), omeprazol di konversi
ke bentuk aktif asam sulfenat

adan suatu sulfenamida, keduanya akan bereaksi

dengan gugus sulfehidril enzim H+/K+ ATPase yang menghambat pompa proton.
Inhibisi sempurna apat terjadi bila keduanya berbentuk aktif. Omeprazol terikat pada
setiap molekul enzim melalui ikatan disulfida. Tidak ada protein lain dalam sel parietal
yang bereaksi dengan omeprazol, dan tidak ada sel lain dalam badan yang dapat
mengakumulasikannya. Efek omeprazol yang sangat spesifik ini didasari oleh distribusi
selektif pompa proton dan perlunya suasana asam untuk aktivasi omeprazol.
Walaupun omeprazol berikatan secara menetap dengan enzim H+/K+ ATPase, sintesis
yang terus menerus dari H+/K+ ATPase menyebabkan sekresi asam secara berangsurangsur kembali lagi. Oleh karena itu, keadaan yang tidak diinginkan ialah
penghambatan penuh (100%) sekresi asam dan hal ini tidak terlihat (Katzung,2012).

Gambar 4.6 Sekresi asam lambung dan aksi omeprazol menekan sekresi asam
lambung. H2O didalam sel pariental akan terurai menjado H+ dan OH-. Gugus hidroksil
(OH-) akan berikatan dengan CO2 membentuk HCO3-. HCO3- akan dikeluarkan ke
caian interstisial bertukar dengan ion Cl- dengan membantu antiport HCO3/Cl. Ion Clselanjutnya akan keluar menuju rongga lambung melalui suatu kanal Cl. Sementara
itu, ion H+ juga akan keluar ke rongga lambung bertukar dengan ion K dengan bantuan
popm H+/K+ATPase. Di rongga lambung, ion H+ dan Cl- akan berinteraksi membentuk
HCl atau asam lambung. Omeprazol bekerja menghambat aksi pompa H+/K+ATPase
sehingga ion H+ tidak bisa keluar, akibatnya HCl tidak terbentuk.
Soal saat diskusi

DAFTAR PUSTAKA