Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.

1 , 2002 S89

0021-7557/02/78-Supl.1/S89

Jornal de Pediatria
Copyright 2002 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

Doenas neuromusculares
Neuromuscular disorders
Umbertina C. Reed*

Resumo

Abstract

Objetivo: apresentar os dados essenciais para o diagnstico

diferencial entre as principais doenas neuromusculares, denominao genrica sob a qual agrupam-se diferentes afeces, decorrentes
do acometimento primrio da unidade motora (motoneurnio medular, raiz nervosa, nervo perifrico, juno mioneural e msculo).

Objective: to discuss the most important aspects for the

performance of a differential diagnosis among the main
neuromuscular disorders in children, which include diseases affecting
the motor unity, i.e. spinal motor neurons, peripheral nerves,
neuromuscular junction and muscular fibers.

Fontes dos dados: os aspectos clnicos fundamentais para

estabelecer o diagnstico diferencial entre as diferentes doenas
neuromusculares, bem como entre estas e as causas de hipotonia
muscular secundria ao comprometimento do sistema nervoso central ou a doenas sistmicas no-neurolgicas, so enfatizados, com
base na experincia clnica vinda do atendimento a crianas com
doenas neuromusculares durante os ltimos 12 anos, no ambulatrio de doenas neuromusculares do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina, da Universidade de So Paulo. A reviso bibliogrfica foi efetuada atravs do Medline e do peridico Neuromuscular Disorders, publicao oficial da World Muscle Society.

Sources: the review of the clinical aspects that should be

considered for a prompt differential diagnosis among several
neuromuscular disorders as well as between those and the main
causes of secondary muscular hypotonia due to central nervous
system or systemic disturbances is based on the clinical experience
acquired along the last 12 years in following-up children with
Neuromuscular Disorders attended at the outpatient Service of
Neuromuscular Disorders at the Hospital das Clnicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de So Paulo. In addition, it is based
on Medline and on the review of the most recent numbers of
Neuromuscular Disorders, the official journal of the World Muscle
Society.

Sntese dos dados: nas crianas, a maior parte destas afeces

geneticamente determinada, sendo as mais comuns a distrofia
muscular progressiva ligada ao sexo, de Duchenne, a amiotrofia
espinal infantil, a distrofia muscular congnita, a distrofia miotnica
de Steinert, e as miopatias congnitas, estruturais e no estruturais.
Polineuropatias hereditrias, sndrome miastnica congnita e miopatias metablicas so menos comuns, porm mostram correlao
geno-fenotpica cada vez mais precisa.

Summary of the findings: most of neuromuscular disorders are

genetic conditions in children and the most common of them are Xlinked Progressive Muscular Dystrophy of Duchenne, Spinal
Muscular Atrophy, Congenital Muscular Dystrophy, Myotonic
Dystrophy and Congenital Myopathies.
Conclusions: due to the phenomenal development in human
molecular genetics the pathogenesis of several neuromuscular
disorders in children has been clarified over the last decade. Nowadays
many new diagnostic methods, including techniques of fetal diagnosis,
and a more objective genotype-phenotype correlation as well as
classification are available.

Concluses: na dcada passada, inmeros avanos da gentica

molecular facilitaram imensamente o diagnstico e o aconselhamento gentico das doenas neuromusculares mais comuns das crianas,
inclusive possibilitando diagnstico fetal e, adicionalmente, vieram
permitir melhor caracterizao fenotpica e classificao mais objetiva.

J Pediatr (Rio J) 2002; 78 (Supl.1): S89-S103: neuromuscular

disorders of children, spinal muscular atrophy, congenital myastenic
syndromes, muscular dystrophy, congenital myopathies, metabolic
myopathies.

J Pediatr (Rio J) 2002; 78 (Supl.1): S89-S103: doenas neuromusculares em crianas, amiotrofia espinal infantil, sndrome miastnica congnita, distrofias musculares, miopatias congnitas, miopatias metablicas.

* Professora Associada do Departamento de Neurologia e Chefe da Disciplina de Neurologia Infantil da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.

S89

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Introduo
Sob a denominao genrica de doenas neuromusculares, agrupam-se diferentes afeces decorrentes do acometimento primrio da unidade motora, composta pelo
motoneurnio medular, raiz nervosa, nervo perifrico,
juno mioneural e msculo. Nas crianas, a maior parte
destas afeces geneticamente determinada, sendo as
doenas neuromusculares adquiridas bem mais raras do
que em adultos. Na dcada passada, inmeros avanos na
rea da gentica molecular vieram facilitar o diagnstico
e o aconselhamento gentico, inclusive possibilitando
tcnicas de diagnstico fetal. Espera-se que tais avanos
contribuam para o advento de tcnicas de terapia gnica,
aparentemente a nica perspectiva de tratamento para boa
parte das doenas neuromusculares hereditrias da infncia, que at o presente momento vm sendo tratadas apenas
com mtodos paliativos de reabilitao motora e cirurgias
ortopdicas corretivas das retraes fibrotendneas e deformidades esquelticas.
Embora a classificao das doenas neuromusculares de acordo com as diferentes topografias dentro da
unidade motora seja pouco utilizada do ponto de vista
prtico, ela constitui uma forma didtica de descrevlas (Tabelas 1 e 2).

Quadro clnico
A idade e o modo de instalao das manifestaes
clnicas so fatores importantes na avaliao do diagnstico diferencial entre as doenas neuromusculares das
crianas.

Tabela 1 - Doenas neuromusculares

Acometimento do neurnio motor perifrico
Causa gentica: amiotrofia espinal infantil (tipos I, II, III)
Causa adquirida: enteroviroses, principalmente poliomielite
Acometimento de razes e nervos perifricos
Causa gentica: polineuropatias hereditrias sensitivo-motoras (vrias), principalmente Charcot-Marie Tooth tipo I e DjerineSottas (tipo III)
Causa adquirida: vrias, principalmente sndrome de Guillain-Barr
Acometimento da juno mioneural
Causa gentica: sndrome miastnica congnita
Causa adquirida: miastenia grave e botulismo
Acometimento da fibra muscular: miopatias
Causa gentica: distrofia muscular congnita (diversos subtipos),
distrofia muscular progressiva (diversos subtipos, principalmente distrofia muscular ligada ao sexo de Duchenne ou Becker),
distrofia miotnica (doena de Steinert), miopatias congnitas
(diversos subtipos), miopatias metablicas (diversos subtipos)
Causa adquirida: miosites de diferentes tipos, principalmente polidermatomiosite

Doenas neuromusculares - Reed UC

Tabela 2 - Doenas neuromusculares miopatias geneticamente determinadas

Distrofia muscular congnita (DMC)
Distrofia muscular progressiva (DMP)
DMP ligada ao sexo, formas de Duchenne, de Becker e de
Emery-Dreyfuss
DMP tipo cinturas, formas LGMD 1 (autossmicas dominantes)
e LGMD2 (autossmicas recessivas)
DMP fascio-escpulo-umeral (formas infantil e clssica)
Distrofia miotnica (formas congnita e infantil)
Miopatias congnitas
Central core
Nemalnica
Miotubular
Desproporo congnita de fibras
Miopatia com alteraes mnimas
Outras
Miopatias metablicas
Mitocondriopatias
Distrbios da beta-oxidao
Glicogenoses
Canalopatias

No recm-nascido (RN) e no lactente observa-se essencialmente a sndrome da criana hipotnica, que compreende dois grupos semiolgicos1: o grupo paraltico, decorrente do acometimento primrio da unidade motora (doenas neuromusculares), e o grupo no-paraltico, decorrente de afeces do sistema nervoso central (SNC) ou de
causas sistmicas no-neurolgicas. No grupo paraltico, a
hipotonia muscular associa-se a dficit motor e a hipo ou
arreflexia dos reflexos profundos e arcaicos, geralmente
estando normal o grau de alerta. No grupo no-paraltico,
observa-se freqentemente grau de alerta precrio, resposta pobre a estmulos auditivos e visuais, suco e deglutio
no coordenadas, distrbios metablicos, crises epilpticas ou, ainda, antecedentes pr e perinatais que sugerem
sofrimento cerebral.
No recm-nascido (RN) com hipotonia muscular do
grupo paraltico, ou seja, com doena neuromuscular, a
hipotonia particularmente valorizada, j que, em contraste com a hipertonia fisiolgica em semiflexo do RN
saudvel, transmite a impresso de um beb gravemente
comprometido; entretanto, no lactente, em virtude da
ocorrncia de hipotonia fisiolgica no segundo e terceiro
trimestres de vida, o retardo ou a no-aquisio das etapas
do desenvolvimento motor constitui o aspecto mais valorizvel, sendo a falta de resistncia movimentao passiva
e ao balano passivo dos membros, a principal caracterstica semiolgica que traduz a hipotonia nesta fase etria
(Figura 1a). Dependendo do tipo de doena neuromuscular, alguns RNs e lactentes gravemente comprometidos
manifestam dificuldade para sugar e deglutir, bem como
insuficincia respiratria (Tabela 3, Figura 1b).

Doenas neuromusculares - Reed UC

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Figura 1 - Aspectos semiolgicos das doenas neuromusculares em lactentes e crianas

pequenas: a) DMC, criana de 12 meses de idade com hipotonia e fraqueza
muscular: falta de resistncia movimentao passiva e grave retardo do
desenvolvimento motor, com ausncia de sustento ceflico; b) AEI tipo I
(doena de Werdnig Hoffmann): fentipo gravssimo, criana no chega a
sentar, comprometimento facial (boca em carpa) e deformidade torcica

Tabela 3 - Aspectos clnicos das doenas neuromusculares:

grau de acometimento do RN e lactente hipotnico
Acometimento grave com freqente dificuldade de suco e
respiratria
AEI-I (Werdnig-Hoffmann)
PHSM III (congnita grave)
Miastenia grave neonatal e sndrome miastnica congnita
DMC (formas crebro-oculares e merosina-negativa)
Distrofia fcio-escpulo-umeral (forma infantil)
Distrofia miotnica congnita
Miopatia miotubular ligada ao X
Miopatia nemalnica neonatal
Mitocondriopatias, glicogenose tipo II (Pompe)
Acometimento moderado com retardo do desenvolvimento motor
e graus variveis de fraqueza e atrofia muscular
PHSM III (infantil)
DMC merosina-positiva
Miopatias congnitas: miotubular, nemalnica, desproporo
congnita de fibras
Mitocondriopatias
Acometimento leve, compatvel com atividade praticamente
normal
AEI-III
Sndrome miastnica congnita
Miopatias congnitas em geral: central core, miotubular,
desproporo congnita de fibras e outras
Mitocondriopatias, distrbios da beta-oxidao, glicogenoses

Na criana maior com doena neuromuscular, peculiar a manifestao da sndrome de cinturas, que consiste
de dficit motor e hipotrofia de predomnio proximal na
cintura escapular e plvica (Figura 2a), embora mais
raramente o dficit possa ocorrer com predomnio distal ou
de forma difusa (Figura 2b). Nas crianas deambulantes,
nas fases iniciais dos processos distrficos comumente
referida, alm de quedas freqentes e dificuldade para
correr e subir escadas, a alterao da marcha, que se
acompanha de bscula da bacia. O comprometimento
preferencialmente proximal afetando a musculatura das
coxas, da bacia e da coluna acarreta acentuao da lordose
lombar e o caracterstico sinal do levantar mioptico (sinal
de Gowers), que consiste de levantar-se do cho fixando
cada segmento dos membros em extenso, como se a
criana estivesse ascendendo sobre si mesma. Na cintura
escapular, o comprometimento da musculatura proximal
se traduz pelo sinal da escpula alada, em que, ao erguer
os braos, as escpulas se afastam da parede posterior do
trax e se elevam, tornando-se salientes (Figura 2 a, b).
Dependendo da poca de instalao da sintomatologia e do
grau de progresso da doena, o dficit motor e a atrofia
muscular acompanham-se de retraes fibrotendneas e de
deformidades esquelticas (Figura 3a). Atrofia muscular
acometendo preferencialmente os segmentos distais dos
membros e acompanhando-se de deformidades dos ps
(eqino e varo) evocam o diagnstico de polineuropatia

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Doenas neuromusculares - Reed UC

Figura 2 - Aspectos semiolgicos das doenas neuromusculares em crianas maiores: a)

paciente com DMP tipo Duchenne: padro mioptico tpico com atrofia de
predomnio proximal, acentuao de lordose lombar, hipertrofia de panturrilhas e retraes fibrotendneas dos tendes de Aquiles; b) miopatia congnita: padro de hipotrofia difusa acentuada e escpula alada

hereditria sensitivo-motora. Existem outras manifestaes que, em qualquer idade, so altamente sugestivas de
doena neuromuscular, e constituem dados semiolgicos

importantes para o diagnstico diferencial, entre estas

(Tabela 4): dismorfismo facial (Figura 4) e palato em
ogiva, comprometimento da musculatura facial e ocular,

Figura 3 - Aspectos semiolgicos das doenas neuromusculares em crianas

maiores: a) AEI tipo II, forma intermediria (fentipo grave, criana
consegue sentar, mas no desenvolve a marcha): atrofia muscular
progressiva e retraes fibrotendneas difusas; b) AEI tipo III (fentipo varivel, em geral leve ou moderado, criana desenvolve a
marcha): atrofia muscular discreta, pouca limitao na vida diria

Doenas neuromusculares - Reed UC

sobretudo ptose palpebral e a rara ocorrncia de artrogripose mltipla congnita, evidenciada j ao nascimento.
Esta, embora possa ocorrer tambm em doenas cerebrais
e no-neurolgicas, mais comum, ou melhor, menos rara,
nas doenas neuromusculares e traduz imobilidade intra-

Tabela 4 - Aspectos clnicos e evolutivos sugestivos das doenas neuromusculares

Acometimento facial e/ou dismorfismo
AEI-I
Miastenia grave e sndrome miastnica congnita
DMC merosina-negativa
Distrofia miotnica congnita
Distrofia fcio-escpulo-umeral (forma infantil)
Miopatias congnita: nemalnica, miotubular, desproporo
congnita de fibras
Alteraes da motricidade ocular, sobretudo ptose palpebral
Miastenia grave e sndrome miastnica congnita
Miopatia congnita miotubular
Desproporo congnita de fibras
Distrofia miotnica congnita
Mitocondriopatias
Artrogripose ou retraes fibrotendneas precoces
DMC
Distrofia miotnica congnita
AEI-I
PHSM III (congnita grave e infantil)
Desproporo congnita de fibras
Acometimento associado do sistema nervoso central (deficincia
mental, epilepsia, alteraes de neuroimagem)
DMP ligada ao sexo
DMC
Distrofia miotnica congnita
Mitocondriopatias e distrbios da -oxidao
Glicogenose tipo II (Pompe)
Miopatias congnitas (miotubular)

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tero, que ocasionalmente relatada retrospectivamente

pela me, sob forma de diminuio dos movimentos fetais.
Outro aspecto que traduz diminuio da mobilidade intrauterina e que pode ser encontrado principalmente nas
miopatias congnitas a luxao da articulao coxofemural, j que a cavidade do acetbulo moldada atravs de
foras decorrentes da contrao muscular intra-tero. Nos
casos mais graves, tambm observado polihidrmnio,
que depende da dificuldade do feto para deglutir o lquido
amnitico.
Os modos de instalao e evoluo tambm ajudam a
evocar determinadas doenas neuromusculares (Tabela 4).
Curso flutuante com piora da fraqueza no decorrer do dia
ou aps um perodo de maior atividade sugere fenmeno
miastnico, caracterstico das afeces da juno mioneural; evoluo em surtos, desencadeados por infeces,
atividade fsica, tipo de alimentao, stress e medicamentos, sugere diferentes tipos de miopatias metablicas, tais
como mitocondriopatias, distrbios da beta-oxidao, glicogenoses, paralisias peridicas (canalopatias). Ainda nas
miopatias metablicas, relativamente comum a queixa de
fadiga fcil, dores musculares e, eventualmente, cibras.
Em casos particulares, o surto pode culminar na grave
ocorrncia de mioglobinria.
J um modo de instalao agudo ou subagudo, de
carter ascendente ou, ao contrrio, acometendo preferencialmente a musculatura cervical e bulbar, eventualmente
associado a uma histria de infeco prvia ou a alteraes
cutneas de carter eritematoso, so dados indicativos das
principais doenas neuromusculares adquiridas, respectivamente polirradiculoneurite desmielinizante aguda (Gui-

Acometimento sistmico (cardaco, visceral, endcrino e outros)

Miopatias metablicas: glicogenoses, mitocondriopatias, distrbios
da -oxidao
Distrofia miotnica
Somente cardaco: DMP em geral, particularmente as formas
ligadas ao sexo
Curso flutuante ou evoluo em surtos desencadeados por
infeces, atividade fsica, tipo de alimentao, stress,
medicamentos
Miastenia grave e sndrome miastnica congnita
Miopatias metablicas em geral: mitocondriopatias, distrbios da
-oxidao, glicogenoses, paralisias peridicas/canalopatias
Fentipo varivel que admite mltiplos graus de fraqueza
muscular, atrofia e retraes fibrotendneas, em geral compatveis
com marcha independente
AEI-III
PHSM-I (Charcot-Marie-Tooth)
Miastenia grave
DMC merosina-positiva
Miopatias congnitas (nemalnica, miotubular, desproporo
congnita de fibras), Miopatias metablicas (mitocondriopatias,
distrbios da -oxidao, glicogenoses, paralisias peridicas/
canalopatias)

Figura 4 - Aspectos semiolgicos das

doenas neuromusculares
em crianas - DMC merosina-negativa: debilidade e
dismorfismo facial

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llain-Barr) e polidermatomiosite. Ainda na oportunidade
de uma instalao aguda ou subaguda, fatores ambientais
relevantes (exposio a agentes txicos, picadas de insetos,
intoxicaes alimentares e outros) sugerem a hiptese de
polineuropatias adquiridas e, excepcionalmente em nosso
meio, de botulismo.
Finalmente, determinados sinais semiolgicos, tais
como fasciculaes em pacientes com amiotrofia espinal
infantil, e fenmeno miotnico em algumas canalopatias e,
classicamente, na distrofia miotnica (Doena de Steinert)
so praticamente especficos das afeces supracitadas. As
fasciculaes so contraes involuntrias das fibras musculares de unidades motoras denervadas e podem ser
verificadas espontaneamente ou provocadas pela percusso muscular, sobretudo na musculatura da lngua e peitoral. Freqentemente, se acompanham de polimioclonias
das pores distais dos membros, visveis na hiperextenso
dos dedos. O fenmeno miotnico caracterizado pela
ausncia de relaxamento aps a contrao voluntria muscular e pode ser verificado no aperto de mos, percutindo
a lngua ou a eminncia tnar, ou quando o paciente, ao
espirrar, no consegue reabrir os olhos.
Ainda na avaliao da criana com doena neuromuscular, preciso estar atento possvel associao com
alteraes ora sistmicas, sobretudo hepticas ou cardacas, ora metablicas, principalmente acidose lctica, e
ainda com manifestaes clnicas ou neurorradiolgicas
de alteraes do SNC (Tabela 4). Tais associaes sugerem
fortemente diferentes tipos de miopatias metablicas (distrbios da beta-oxidao, glicogenoses, mitocondriopatias), sendo que o acometimento do SNC pode tambm ser
observado em alguns subtipos de distrofia muscular congnita e na distrofia miotnica (doena de Steinert), a qual
tambm pode estar associada a um amplo espectro de
alteraes sistmicas. Entre as entidades que compem o
leque da distrofia muscular progressiva (DMP), em geral
o quadro muscular puro, ocasionalmente acompanhado
de acometimento cardaco, exceto na forma mais comum
e mais grave de DMP da infncia, que a forma ligada ao
sexo, de Duchenne ou Becker, que, freqentemente, pode
evoluir com deficincia mental e alteraes cardacas.
Ao tentar estabelecer o diagnstico diferencial das
doenas neuromusculares das crianas, vale ainda lembrar
que a maioria destas entidades pode exibir curso clnico
altamente varivel quanto ao espectro de gravidade, embora na mesma famlia em geral, porm no exclusivamente,
se mantenha o mesmo fentipo (Tabela 4). Exemplos de
doenas neuromusculares com fentipo altamente varivel
so a amiotrofia espinal infantil tipo III, a doena de
Charcot-Marie-Tooth tipo I, a sndrome miastnica congnita, a distrofia muscular congnita merosina-positiva, a
DMP tipo fcio-escpulo-umeral, algumas miopatias congnitas (nemalnica, miotubular, desproporo congnita
de fibras) e, ainda, a maioria das mitocondriopatias e
distrbios da beta-oxidao.

Doenas neuromusculares - Reed UC

Diagnstico
As causas neuromusculares de hipotonia so classicamente avaliadas atravs da determinao das enzimas
musculares, principalmente creatinofosfoquinase (CPK),
da eletromiografia (EMG) e da bipsia muscular, ou ainda
atravs de marcadores moleculares (Tabela 5).
Na investigao das doenas neuromusculares, os valores dos nveis de CPK podem ajudar a diferenciar o
comprometimento muscular primrio, ou mioptico, do
secundrio, ou neurognico por acometimento do neurnio motor perifrico (Tabela 5). Aumento importante do
nvel srico de CPK no RN muito sugestivo da distrofia
muscular congnita, em suas diferentes formas, puramente
musculares ou associadas a comprometimento do SNC e
ocular, e, particularmente, da forma merosina-negativa.
Mais raramente, pode ser observado na distrofia miotnica
congnita; nos lactentes e crianas maiores, alm da
distrofia muscular congnita e, classicamente, das miopatias inflamatrias e dos estgios pr-clnicos das DMP, os
aumentos enzimticos podem estar associados miopatia
congnita, com desproporo das fibras, e forma infantil
da distrofia miotnica. Em meninos com DMP de Duchenne, que comumente so levados consulta a partir dos trs
anos de idade, por apresentarem quedas freqentes, dificuldade para correr e subir escadas, bem como o peculiar
levantar mioptico, os nveis elevadssimos de CPK, da

Tabela 5 - Doenas neuromusculares. Mtodos diagnsticos

Enzimas musculares Aumento de CPK
DMP em geral, particularmente formas ligadas ao sexo
DMC, particularmente merosina-negativa
Distrofia miotnica
Miopatia congnita tipo desproporo congnita de fibras
Miopatias inflamatrias (polidermatomiosites)
Eletromiografia com achados especficos:
AEI
Polineuropatias em geral
Miastenia grave e sndrome miastnica congnita
Miopatias em geral, particularmente sndromes miotnicas
Bipsia muscular com achados especficos:
Microscopia ptica
Miopatias congnitas estruturais (central core, nemalnica,
miotubular)
Glicogenoses
Miopatias inflamatrias (polidermatomiosites)
Ocasionalmente: distrbios da -oxidao (acmulo de lpides);
mitocondriopatias (ragged red fibers)
Imunohistoqumica
DMP ligada ao sexo de Duchenne e Becker (distrofina)
DMC (merosina)
DMP tipo cinturas em geral (sarcoglicanopatias e outras)
Microscopia eletrnica
Miopatias congnitas estruturais
Mitocondriopatias

Doenas neuromusculares - Reed UC

ordem de 10.000U/L ou mais, constituem dado altamente

sugestivo do diagnstico e indicao formal de estudo
gentico do DNA, dispensando a EMG e, nesta primeira
etapa, tambm a bipsia muscular.
A EMG, cujo tipo de traado eletrogrfico permite
distinguir se o acometimento de neurnio motor, de
razes ou nervos perifricos, de juno mioneural ou da
fibra muscular, indispensvel para o diagnstico imediato da amiotrofia espinal infantil, j que a identificao das
eventuais delees do DNA em 5q pode ser demorada ou
inacessvel em determinados centros. Tambm os raros
casos de polineuropatias hereditrias sensitivo-motoras e
sndromes miastnicas so facilmente diagnosticadas atravs da EMG. Nos casos de doena muscular, a EMG
particularmente til nos pacientes com acometimento muito
leve, nos quais se est em dvida quanto a indicar a bipsia
ou a acompanhar sua evoluo por mais tempo, e naquelas
crianas j deambulantes, com sndrome de cinturas, nas
quais no se consegue precisar a idade de incio da sintomatologia, e deve ser estabelecido o diferencial entre
miopatia e amiotrofia espinal infantil tipo III.
A bipsia muscular (Tabela 5) por microscopia ptica,
complementada pela microscopia eletrnica, particularmente importante para o diagnstico das diferentes formas
de miopatias congnitas com anormalidades estruturais,
bem como das glicogenoses. Boa parte das mitocondriopatias no apresenta achados especficos bipsia muscular;
porm, algumas, caracteristicamente aquelas dependentes
de mutaes do DNA mitocondrial, mostram, j na microscopia ptica (colorao Gomori modificado), as peculiares
ragged red fibers, raras nos defeitos do DNA nuclear, ou
ainda, na microscopia eletrnica, proliferao anormal e
alterao morfolgica das mitocndrias. Em parte das
mitocondriopatias por defeitos do transporte do substrato
(ciclo da carnitina) e da utilizao do substrato (-oxidao
dos cidos graxos) pode ser evidenciado acmulo de lpides. Em algumas mitocondriopatias com deficincia dos
complexos da cadeia respiratria, possvel analisar o
defeito bioqumico enzimtico por tcnicas histoqumicas.
Nas crianas com distrofia muscular congnita, DMP
e distrofia miotnica congnita, a bipsia muscular mostra
aspectos distrficos que, apesar de inespecficos, pois
denotam apenas afeco muscular primria, sugerem o
diagnstico; por imunohistoqumica avalia-se qualitativamente a protena merosina (laminina 2) nos diferentes
tipos de distrofia muscular congnita, a protena distrofina
quando h suspeita de DMP ligada ao sexo, e numerosas
protenas especficas das sndromes de cinturas, sobretudo
sarcoglicanas. A anlise quantitativa destas mesmas protenas pode ser efetuada por tcnicas de Western Blot.
Nas miopatias em que existem diferentes tipos de
comprometimento associado do SNC, particularmente em
algumas mitocondriopatias, em algumas formas de distrofia muscular congnita, e na distrofia miotnica congnita,
a ressonncia nuclear magntica do crnio pode mostrar
alteraes sugestivas destas patologias, respectivamente,

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alteraes dos ncleos da base e do tronco cerebral, em

algumas mitocondriopatias, alteraes da substncia branca, malformaes corticais e atrofia cerebelar, em alguns
subtipos de distrofia muscular congnita e reas inespecficas de hipersinal em T2, provavelmente correspondentes
gliose, na distrofia miotnica.
Quando h dados indicativos de miopatia metablica,
particularmente mitocondriopatia com defeitos do metabolismo do piruvato, do ciclo de Krebs ou da cadeia
respiratria, exames laboratoriais para dosagem de lactato, piruvato, alanina e corpos cetnicos no sangue, LCR e
urina, bem como determinao de eletrlitos, gasometria e
do perfil de -oxidao dos cidos graxos devem ser
solicitados para auxiliar no diagnstico diferencial.
O diagnstico diferencial das doenas musculares inclui ainda a avaliao cardiolgica, visto que, alm da
DMP ligada ao sexo, de Duchenne e Becker, algumas das
mitocondriopatias, glicogenoses, miopatias congnitas com
anormalidades estruturais e distrofia miotnica podem
manifestar miocardiopatia.
Finalmente, estudos de gentica molecular, aplicveis
nos centros especializados, so essenciais para a confirmao diagnstica da maioria dos casos de amiotrofia espinal
infantil, das formas de DMP ligadas ao sexo, da DMP
fcio-escpulo-umeral e da distrofia miotnica (Steinert)
(Tabela 6). Embora no de domnio universal como nas
doenas anteriores, testes de gentica molecular podem ser
efetuados para auxiliar na classificao das diferentes
formas de distrofia muscular congnita, DMP tipo cinturas, miopatia nemalnica, miopatias mitocondriais e polineuropatias hereditrias sensitivo-motoras. Entretanto,
nas diferentes formas de distrofia muscular congnita,
apesar de possvel, a identificao de delees em locus
especficos (6q para a forma merosina-negativa, 9q para a
forma Fukuyama, 1q para o tipo finlands, e outros) no
imprescindvel para a confirmao do diagnstico, que
pode ser efetuado com base em achados especficos clnicos, neurorradiolgicos e imunohistoqumicos.

Tabela 6 - Doenas neuromusculares. Mtodos diagnsticos:

gentica molecular
Amiotrofia espinal infantil: deleo dos exons 7 e 8 (gene SMN)
no locus 5q11-q13 (mecanismo de dosagem gnica)
Distrofia miotnica congnita: expanso da repetio do
trinucleotdeo CTG no locus 19q13.3
Distrofia fcio-escpulo-umeral: deleo de repeties de 3.3 kb
em seqncia no locus 4q35
Encefalomiopatias mitocondriais: anlise de pontos de mutao
especficos
Polineuropatias hereditrias sensitivo-motoras: diferentes tipos
de mutaes no locus 17p11.2-12, protena 22 da mielina
perifrica e 1q22-23, protena zero da mielina (mecanismo de
dosagem gnica)

S96 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002

Embora o espao disponvel para este tipo de reviso
no comporte uma descrio detalhada de cada doena
neuromuscular, apresentaremos resumidamente alguns
dados essenciais para o reconhecimento das que ocorrem
mais comumente em nosso meio.

Amiotrofia espinal infantil (AEI)

uma doena degenerativa dos motoneurnios do
corno anterior da medula espinal e dos ncleos motores de
alguns nervos cranianos, de herana quase que exclusivamente autossmica recessiva. Aps a DMP ligada ao sexo,
de Duchenne, a segunda forma mais freqente de doena
neuromuscular da infncia, com incidncia de 1:25.000 a
1:20.000 nascimentos1-5. A classificao da AEI depende
fundamentalmente da idade de incio e do grau de comprometimento motor. Em crianas, h trs formas clnicas
fundamentais (Figuras 1b; 3a,b):
AEI tipo I (grave): incio at os 6 meses de vida. Os
pacientes no sentam sem apoio, geralmente ocorrendo
bito antes dos dois anos de idade, por intercorrncias
respiratrias;
AEI tipo II (intermediria): incio antes dos 18 meses
de vida. Os pacientes conseguem sentar sem apoio,
porm no adquirem a posio ortosttica e no deambulam, apresentando grave quadro amiotrfico e deformidades esquelticas;
AEI tipo III (benigna): incio aps os 18 meses de idade.
Os pacientes adquirem a posio ortosttica e deambulam com limitao motora varivel.
A partir de 1990, estudos de gentica molecular mapearam o locus da doena em 5q11.2-13.36 e associaram o
gene Survival Motor Neuron (SMN) ao mecanismo que
origina a degenerao dos motoneurnios. Embora a protena correspondente ainda no esteja totalmente identificada, sugere-se que seu nvel dependa do nmero de cpias
do gene SMN2, sendo a gravidade clnica inversamente
proporcional quantidade de protena expressa 7-10. Como
o ndice de delees no gene SMN alto, os estudos
moleculares propiciam no s o diagnstico, antes baseado
na EMG, como o diagnstico fetal.
Na AEI tipo I, doena de Werdnig-Hoffman, todos os
msculos so acometidos pela atrofia neurognica ou
secundria, sendo poupados diafragma, msculos das extremidades e msculos oculares. Em 30% dos casos, encontram-se fasciculaes. A fraqueza muscular de predomnio proximal e h rpida instalao de deformidade
torcica e contraturas musculares. Em geral, ocorre bito
nos primeiros 24 meses de vida, por infeco respiratria
associada paralisia dos msculos intercostais ou bulbares, a no ser que estejam disponveis recursos de terapia
intensiva em domiclio.
J no tipo II, com incio da hipotonia e da debilidade
muscular nos membros inferiores entre seis e doze meses
de idade, a criana conserva a habilidade para sentar-se,

Doenas neuromusculares - Reed UC

embora no chegue a andar. O comprometimento inicialmente moderado dos membros superiores e dos msculos
intercostais agrava-se lentamente, ao longo dos anos,
sendo que contraturas musculares e deformidades esquelticas aparecem tardiamente, perto da adolescncia. Podem
ocorrer atrofia e fasciculaes da lngua. Nesta forma,
assim como na forma III, comum a observao de tremor
irregular (minipolimioclonias), mais facilmente evidenciado na hiperextenso das mos e dos dedos. Na segunda
dcada, a progresso se acelera e o quadro torna-se altamente limitante, com risco letal.
A forma clnica tipo III, mais benigna, de carter
nitidamente proximal, com acometimento lento da cintura
plvica e, posteriormente, da cintura escapular, confundindo-se com algumas formas de DMP, embora com
menor gravidade, particularmente na eventual presena de
pseudo-hipertrofia muscular e CPK levemente aumentada.
Outros pacientes no apresentam este carter pseudomioptico, evoluindo, sobretudo, com atrofia generalizada. A
doena pode progredir rapidamente durante a adolescncia, levando invalidez na segunda dcada, enquanto
outras vezes se limita a um discreto comprometimento da
musculatura proximal dos membros, compatvel com vida
praticamente normal (Figura 3b).
Alm destas principais variantes clnicas definidas,
existem formas no-classificveis, com diferentes graus de
gravidade, supondo-se que quanto mais tardio o incio do
quadro, tanto menor a extenso das paralisias. Alm do
incio precoce, o comprometimento da musculatura respiratria e bulbar indicativo de mau prognstico.

Polineuropatias hereditrias sensitivo-motoras (PHSM)

Entre as inmeras formas de PHSM, poucas so caractersticas da infncia.
A PHSM I, forma desmielinizante da doena de Charcot Marie Tooth, manifesta-se na criana a partir dos trs
anos, atravs de comprometimento tibial anterior lentamente progressivo, que leva ao peculiar aspecto de p cado
e marcha escarvante. Gradativamente, instala-se atrofia
de predomnio distal, importante deformidade dos ps
bilateralmente e, mais tardiamente, fraqueza dos msculos
das mos.
A PHSM tipo III, Doena de Djerine-Sottas, abrange
uma rara forma congnita grave, com hipotonia proeminente desde o nascimento, dificuldade alimentar e respiratria, bem como, eventualmente, artrogripose, e a forma
infantil clssica, que se inicia antes dos dois anos de idade
e cursa com retardo do desenvolvimento motor moderado,
nunca configurando grave padro da forma congnita,
com invalidez acentuada quando a criana sobrevive.
Anlises de gentica molecular nestas polineuropatias11-13 com diferentes tipos de herana evidenciaram
alteraes na funo de duas protenas implicadas no
metabolismo da mielina, que so a protena 22 da mielina

Doenas neuromusculares - Reed UC

perifrica (PMP22), ligada ao locus 17p11.2-12, e a protena zero da mielina (P0), ligada ao locus 1q22-23. Mltiplos tipos de mutaes nestes dois locus associam-se, por
mecanismo de dosagem gnica, a diferentes efeitos quanto
gravidade fenotpica, sendo que a forma Djerine-Sottas,
mais grave e prpria das crianas, pode ser dependente de
mutaes em ambos os genes.
Nas PHSM, a EMG exame essencial para detectar a
caracterstica diminuio da velocidade de conduo, sendo que, na atualidade, com a ajuda dos testes moleculares,
a bipsia de nervo perifrico freqentemente dispensvel.
Entre as polineuropatias adquiridas12, a polineuropatia aguda desmielinizante inflamatria, ou Sndrome de
Guillain-Barr, uma afeco de natureza auto-imune,
cujo diagnstico relativamente comum na criana acima
de 2-3 anos (1,5 a 2/10.000) e deve ser lembrado quando
ocorre instalao aguda ou subaguda de paralisia de carter ascendente, freqentemente precedida por infeco
respiratria ou gastrintestinal, e acompanhada de intensa
dor, que pode impedir o manuseio e a deambulao da
criana. Os clssicos achados de celularidade liqurica
normal em presena de hiperproteinorraquia e de acentuada diminuio da velocidade de conduo na EMG permitem estabelecer o diagnstico com relativa facilidade e
introduzir o tratamento, que varivel de acordo com a
intensidade das manifestaes clnicas e com o risco
potencial de comprometimento respiratrio, podendo ser
necessria plasmaferese ou administrao intravenosa de
gamaglobulina.
Eventualmente, a polineuropatia desmielinizante inflamatria pode mostrar curso crnico lentamente progressivo12,14, sem dor e com fraqueza ora de predomnio
distal, ora proximal, essencialmente semelhante ao quadro
das miopatias, porm com arreflexia mais evidente e
generalizada. O diagnstico diferencial baseia-se na EMG
mostrando diminuio da velocidade de conduo, e no
LCR evidenciando dissociao proteno-citolgica. O tratamento com corticoesterides ou injees intravenosas
de gamaglobulina.

Miastenia grave e sndrome miastnica congnita

A miastenia grave adquirida, de natureza auto-imune,
dependente de defeito ps-sinptico da transmisso neuromuscular, mais comum no perodo puberal, embora
tambm possa se manifestar no pr-escolar ou em idade
escolar. No RN, ocorre a forma transitria da miastenia
grave ou a sndrome miastnica congnita no auto-imune, geneticamente determinada, com diferentes subtipos,
que tambm pode manifestar-se no lactente .
A forma neonatal transitria acomete 10 a 15% dos
RNs filhos de me miastnica com forma generalizada. O
incio nas primeiras horas de vida, excepcionalmente at
o terceiro dia, e o RN apresenta choro fraco e comprome-

Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S97

timento facial ou debilidade generalizada, com dificuldade

respiratria. Ptose palpebral rara. Esta forma decorre da
passagem de anticorpos anti-receptores colinrgicos da
gestante para o feto, sendo suspeitada quando j houve
irmo com problema semelhante, ou quando a me tem
taxa elevada de anticorpos circulantes. O diagnstico
estabelecido com o uso de 0,1 ml de Tensilon (brometo de
edrofnio), por via IM ou subcutnea e, se no houver
resposta convincente, emprega-se prostigmina por via IM
(0,05 mg) ou piridostigmina (0,3 mg). O reconhecimento
desta situao deve ser imediato, a fim de prevenir insuficincia respiratria atravs da administrao de drogas
anticolinestersicas: brometo de piridostigmina (Mestinon) por via oral, total por dia de 5 a 25mg em 4 a 5
tomadas, uma hora e meia antes da alimentao, dependendo da resposta individual, ou brometo de neostigmina
(Prostigmina) por via oral, dose total de 5 a 10mg dirios.
O tratamento deve ser mantido por precauo at a oitava
semana.
A sndrome miastnica congnita no auto-imune compreende diferentes subtipos, que podem se manifestar
desde o nascimento, ou serem identificados no decorrer da
infncia15,16. Variados defeitos em nvel pr-sinptico,
sinptico ou ps-sinptico resultam em diferentes tipos de
deficincias: dos receptores colinrgicos, da acetilcolinesterase, ou dos nveis de resposta e afinidade acetilcolina,
encontrando-se esporadicamente recorrncia familiar,
herana autossmica dominante ou herana autossmica
recessiva. Recentemente este campo vem se tornando cada
vez mais complexo, com a identificao em todos os
subtipos de mutaes em diversos genes que codificam
tanto alteraes estruturais como funcionais da juno
neuromuscular15,16. A maioria dos subtipos de sndrome
miastnica congnita geralmente no respondem aos anticolinestersicos habituais, caracterizando-se por combinao varivel de hipotonia muscular e sinais focais, tais
como ptose palpebral ou choro fraco, por comprometimento da musculatura cervical, facial e bulbar. A enfermidade
pode permanecer localizada ou generalizar-se no decorrer
da infncia. Em um dos subtipos, sndrome do canal lento,
cujo curso flutuante, com exacerbaes e remisses como
na forma juvenil, referida melhora clnica e eletrofisiolgica com sulfato de quinidina17.
Na forma juvenil ou auto-imune, caracterstica a
instalao aguda de fraqueza generalizada, com comprometimento bulbar e da musculatura ocular (ptose palpebral
ou oftalmoplegia extrnseca completa). Eventualmente, o
quadro menos dramtico, combinando, de forma varivel, fadiga excessiva em diferentes grupos musculares,
sendo altamente sugestivo o carter flutuante ao longo do
dia. O diagnstico pode ser feito atravs do teste do
brometo de edrofnio, sendo que EMG e dosagem de
anticorpos anti-receptores de acetilcolina no tm a mesma especificidade que nos adultos. O tratamento de escolha com drogas anticolinestersicas e, dependendo do
caso, podem ser utilizadas corticoterapia e outras medidas

S98 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002

imunossupressoras, gamaglobulina intravenosa e, eventualmente, timectomia.
Principais miopatias primrias geneticamente determinadas
Entre as doenas musculares da infncia, a mais encontrada a DMP ligada ao sexo, forma de Duchenne, que se
torna evidente e lentamente progressiva a partir dos 4 anos
de idade. Alm da DMP de Duchenne, as miopatias
prprias da infncia, que cursam com hipotonia muscular
congnita e fraqueza muscular precoce, so a distrofia
muscular congnita, as miopatias congnitas, as miopatias
metablicas e a forma congnita da distrofia miotnica
(doena de Steinert congnita). Muito raramente outras
DMP, tais como sndromes de cinturas e distrofia fcioescpulo-umeral, podem se manifestar em lactentes ou
pr-escolares.
Distrofias musculares
As distrofias musculares so miopatias primrias, geneticamente determinadas, que se caracterizam clinicamente por intensa variabilidade do fentipo e do grau de
gravidade, e anatomopatologicamente pelo encontro de
padro distrfico inespecfico na fibra muscular. A partir
da dcada de 90, avanos contnuos na rea de imunohistoqumica e gentica molecular tm permitido sua classificao de acordo com o defeito molecular12,18,19. A maioria dos defeitos moleculares reconhecidos envolve a funo do complexo distrofina-glicoprotenas associadas, que
liga o citoesqueleto subsarcolemal com a matriz extracelular do msculo esqueltico, permitindo estabilizao e
reforo da membrana da fibra muscular. O dficit parcial
ou total das protenas distrofina, laminina alfa-2 da matriz
extracelular (merosina) e sarcoglicanas corresponde, respectivamente, s DMP tipo Duchenne e Becker, forma
mais grave de distrofia muscular congnita clssica e a
uma parte das sndromes de cinturas. H outras protenas
implicadas, cujo dficit origina miopatias distrficas nohabituais em crianas.

Doenas neuromusculares - Reed UC

1:60.000 ao nascimento, e de 1:100.000 na populao

geral20,21. Muitos subtipos de DMC j tm locus gentico
definido20-24, sendo que, entre as formas de DMC com
merosina normal, a ampla variabilidade clnica provavelmente representa entidades geneticamente e bioquimicamente distintas, ainda no identificadas20-24.
A classificao atualmente aceita inclui 4 entidades22,23:
DMC clssica ou pura, com inteligncia normal e sem
alteraes estruturais do SNC, embora 40 a 50% dos casos,
que so merosina-deficiente, mostrem alteraes da substncia branca cerebral; DMC tipo Fukuyama (DMCF),
com deficincia mental e alteraes estruturais do crtex
cerebral; sndrome Muscle-Eye-Brain (MEB), tambm
chamada tipo finlands, e Walker-Warburg (WW), com
deficincia mental, alteraes estruturais cerebrais e defeitos oculares. As trs ltimas formas de DMC, genericamente chamadas de culo-cerebrais, so graves, tanto
quanto ao quadro muscular como mental; estas crianas
excepcionalmente andam sem apoio e, devido s malformaes cerebrais e oculares, so, em sua maioria, notreinveis, no sobrevivendo at a idade adulta. Nas trs
formas, as malformaes cerebrais pertencem ao complexo lissencefalia tipo II, representada por agiria na WW e
paquigiria/polimicrogiria nas outras duas formas. As trs
formas apresentam anormalidades retinianas e, nas sndromes Muscle-Eye-Brain e WW, existem vrios tipos de
defeitos da cmara anterior e microftalmia4.
Nos pacientes com a forma clssica, a maioria dos
pacientes merosina-positiva tem quadro clnico moderado
e deambulante, ao passo que quase todos os pacientes
merosina-negativa tm quadro clnico mais grave e no
chegam a andar. Assim, dos nossos 40 pacientes merosinapositiva, s 1/3 no deambulam, ao passo que dos 30

Tabela 7 - Classificao da distrofia muscular congnita

Fentipos definidos com base molecular
DMC tipo Fukuyama: locus 9q31 (fukutina)

Distrofia muscular congnita (DMC)

Trata-se de um grupo heterogneo de doenas degenerativas, primrias e progressivas, do msculo esqueltico,
com incio intra-tero ou durante o primeiro ano de vida,
assim caracterizadas20: clinicamente, por acentuada hipotonia muscular, fraqueza generalizada com retardo do
desenvolvimento motor, retraes fibrotendneas intensas
e precoces e, freqentemente, distrbios respiratrios e
dificuldade alimentar; histologicamente, por alteraes
distrficas dos msculos (intensa variabilidade do calibre
das fibras, proliferao dos tecidos intersticiais, grau varivel de necrose e degenerao das fibras musculares), na
ausncia de anormalidades estruturais especficas.
A DMC uma entidade de herana autossmica recessiva ou de ocorrncia espordica, com prevalncia de

DMC clssica merosina-deficiente: locus 6q2 (merosina)

DMC com espinha rgida precoce: locus 1p35
DMC tipo finlands (muscle-eye-brain): locus 1p32
Famlia da Arbia Saudita com sndrome de cinturas e deficincia
de merosina: locus 1q
Forma hipotnica-esclertica (Ullrich): ausncia da unidade VI do
colgeno (cromossomas 2? 21?)
Fentipos espera de uma definio
Sndrome de Walker-Warburg: forma mais grave de DMC com
fentipo altamente especfico
DMC merosina-positiva: subgrupo heterogneo, com alguns
fentipos clnicos aparentemente especficos, que podem vir a
constituir subtipos gentica e bioquimicamente distintos
DMC merosina-deficiente no ligada ao 6q: com ou sem
deficincia mental e alteraes de neuroimagem

Doenas neuromusculares - Reed UC

merosina-negativa s dois deambulam. A maioria das

crianas merosina-positiva mostra ampla variabilidade
fenotpica24: atrofia e fraqueza muscular leves ou moderadas, com padro de predomnio proximal e retraes de
predomnio distal; poucos tm retraes mais difusas e
cifoescoliose, ou exibem a mesma gravidade dos merosinanegativa, embora sem dismorfismo facial to evidente.
Artrogripose ocasionalmente relatada e, independentemente da gravidade, o curso no progressivo ou muito
lentamente progressivo, observando-se CPK normal ou
pouco aumentada.
Uma parte dos pacientes merosina-positiva apresenta
manifestaes clnicas ou neurorradiolgicas, sugerindo
comprometimento associado do SNC25: deficincia mental em 10%; epilepsia em 25%; alteraes neurorradiolgicas, tais como atrofia cortical, alterao da substncia
branca cerebral, como nas crianas merosina-negativa,
hipoplasia cerebelar e displasia cortical fora do contexto da
lissencefalia tipo II.
A descoberta do dficit de merosina27 ou alfa-2 laminina, principal componente da matriz extracelular, que se
expressa principalmente no msculo, na clula de Schawnn, na pele e no trofoblasto placentrio 28, sendo facilmente identificvel por mtodos imunocitoqumicos, impulsionou novos progressos em miologia infantil. Os pacientes merosina-negativa apresentam fentipo caracterstico20,21,24,26: dismorfismo e debilidade facial bilateral (Figura 4), plato ogival, hipotonia muscular acentuada e
difusa, com fraqueza muscular geralmente grau trs, retraes fibrotendneas generalizadas e precoces, atrofia muscular intensa com cifoescoliose, CPK moderadamente ou
acentuadamente aumentada, inteligncia normal ou limtrofe e exames neurorradiolgicos mostrando alterao
difusa, raramente focal, da substncia branca cerebral. No
RN, pode ocorrer dificuldade alimentar e respiratria, e,
no primeiro ano de vida, evidencia-se grave hipotonia
muscular e atraso do desenvolvimento motor, sendo a
mxima habilidade alcanada a de sentar sem apoio. No
incio da segunda dcada, a cifoescoliose contribui para o
agravamento das intercorrncias respiratrias, que podem
levar ao bito. Determinados tipos de mutaes em 6q
originam deficincia parcial de merosina que, em geral, se
encontra associada a quadro mais brando e de incio mais
tardio. A alterao difusa ou focal da substncia branca
cerebral associada deficincia de merosina ainda uma
incgnita; porm, como a merosina j foi identificada na
membrana basal dos vasos cerebrais, aventa-se que sua
ausncia poderia estar implicada numa possvel alterao
da barreira hematoenceflica e, conseqentemente, do
metabolismo da mielina20,21,24. O diagnstico pr-natal
possvel, pela anlise imunohistoqumica da merosina nas
vilosidades coriais ou pela identificao da deleo em
famlias com tipo de deleo j conhecida20,21,24.
Concluindo, apesar dos avanos em gentica molecular, ainda no se conhece perfeitamente a correlao
clnico-gentica das diferentes formas de DMC, existindo

Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S99

formas no-classificveis, principalmente do tipo merosina-positivas.

Distrofinopatias: DMP ligada ao sexo, formas de
Duchenne (DMD) e Becker (DMB)
Diferentes tipos de mutaes no gene da distrofina em
Xp21 so evidenciveis em dois teros dos casos de DMD,
e em 75% dos casos de DMB18. H delees que resultam
em protena no-funcionante e em quadros mais graves
tipo DMD, enquanto outras resultam em protena de
tamanho e quantidade reduzida, porm ainda funcional, o
que leva ao quadro mais brando e mais tardio de DMB. A
DMD tem alta prevalncia (3:100.000) e alta incidncia
(3:1.000 nascimentos de meninos), enquanto a DMB 10
vezes menos freqente18.
As mulheres portadoras podem ser assintomticas,
com ou sem aumento de CPK, ou sintomticas em diferentes graus: hipertrofia de panturrilhas, cardiomiopatia ou
miopatia leve.
O quadro clnico clssico das distrofinopatias DMD e
DMB uniforme. Em linhas gerais, resumindo, a DMD se
manifesta na cintura plvica entre 2 e 4 anos de idade,
sendo porm evidente, j anteriormente, a clssica hipertrofia de panturrilhas (Figura 2a); nas fases iniciais, o sinal
de Gowers ou o levantar mioptico e a marcha digitgrada,
com bscula da bacia, so caractersticos; o acometimento
da cintura escapular ocorre entre seis e sete anos, a perda
da marcha entre nove e doze anos, e o bito, por insuficincia cardaca ou respiratria, no final da segunda dcada
ou pouco alm. J a DMB manifesta-se geralmente entre
sete e dez anos de idade, ou mais, provoca perda da marcha
geralmente perto de vinte anos, ou mais, e permite sobrevida varivel, inclusive com reproduo. Deficincia mental ocorre em cerca de 1/3 e 1/10 dos meninos com DMD
e DMB, respectivamente. Em mais da metade dos casos
ocorre miocardiopatia, acometendo parede pstero-lateral
do ventrculo E, e levando a comprometimento valvular e
distrbios de ritmo. Nos pacientes com DMB, devido ao
melhor prognstico, a cardiomiopatia acaba sendo mais
limitante do que nos pacientes com DMD, sendo s vezes
mais valorizada do que o dficit motor.
O diagnstico das distrofinopatias, altamente sugerido
pela herana ligada ao sexo, pela cronologia peculiar do
quadro clnico, sobretudo na DMD, e pelos altos nveis de
CPK, comumente acima de 10.000 UI/l, pode ser confirmado por anlise molecular e, se necessrio, por bipsia
muscular em 1/3 dos pacientes, nos quais no se consegue
identificar a mutao. A anlise da distrofina na bipsia
muscular pode ser efetuada por imunohistoqumica ou por
Western blot, sendo que a quantidade de distrofina residual
sempre o melhor indicador da gravidade do quadro
clnico.
Para diagnstico pr-natal, a anlise molecular mais
segura do que a deteco imunohistoqumica de distrofina,
sendo o procedimento sempre bem sucedido nos casos de
delees j identificadas em outro irmo acometido18.

S100 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002

O tratamento das distrofinopatias inclui mtodos paliativos, tais como fisioterapia, cirurgias ortopdicas corretivas das retraes fibrotendneas e da deformidade da
coluna, alm de corticoterapia, sobretudo em casos de
DMD; inmeras pesquisas em andamento tentam descobrir mtodos efetivos de tratamento, como por exemplo, o
transplante de mioblastos e a terapia gnica 18,29.
A corticoterapia com prednisolona ou deflazacort, que
apresenta menos efeitos colaterais, est sendo universalmente empregada, para diminuir o ritmo de perda da fora
muscular, retardar de um a trs anos a poca do confinamento cadeira de rodas e a progresso da cifoescoliose.
Acredita-se que o seu efeito pode se manter por trs ou mais
anos, e encarada como uma forma de comprar tempo
para o doente espera de uma eventual terapia eficaz.
Assim, o ideal come-la por volta de 5-6 anos, quando
o msculo est preservado e ainda no se iniciou a fase de
declnio mais rpido da fora muscular. necessria uma
monitorao cuidadosa dos numerosos efeitos colaterais
possveis, mas, de um modo geral, aps ter acompanhado
cerca de 80 pacientes em corticoterapia, podemos considerar que os efeitos colaterais so de mbito menor, e muito
raramente obrigam suspenso da droga.
DMP forma fcio-escpulo-umeral (sigla internacional FSH)
A distrofia muscular FSH, de herana autossmica
dominante e muito rara, mostra defeito molecular no locus
4q, existindo relao entre o tamanho da deleo e a
gravidade do quadro clnico, bem como a idade de incio,
sendo tambm notado o fenmeno da antecipao, com
delees cada vez maiores em geraes sucessivas11,18.
O quadro clnico clssico da FSH se manifesta no incio
da adolescncia e associa comprometimento proximal da
cintura escapular com comprometimento facial. So caractersticas a escpula alada e a boca de tapir. O acometimento da cintura plvica varivel. O nvel de CPK em geral
moderadamente elevado, e o diagnstico de certeza pelo
estudo molecular. Formas peditricas, de incio precoce,
podem ser muito graves, tanto na face, que fica praticamente paralisada, como nos membros, ocorrendo invalidez j no fim da primeira dcada, e existindo ocasionalmente associao com surdez e sndrome de Coat, que
uma degenerao vascular oxidativa da retina18.
Miopatias congnitas (MC)
As MC so um subgrupo de afeces musculares primrias, geralmente hereditrias, caracterizadas clinicamente por incio precoce e curso benigno, no progressivo
ou lentamente progressivo e, histopatologicamente, pelo
encontro de anormalidades estruturais definidas biopsia
muscular. A etiopatogenia deste tipo de miopatia no est
esclarecida, supondo-se que seja provavelmente dependente de anormalidades no desenvolvimento e amadurecimento da fibra muscular.

Doenas neuromusculares - Reed UC

Apesar deste conceito clssico, sua classificao

difcil e obedece a critrios puramente morfolgicos30.
Reconhecem-se fundamentalmente as MC estruturais e
no estruturais, dependendo das anormalidades serem ou
no derivadas dos componentes normais das fibras musculares, e as MC mistas12.
Clinicamente, o quadro multiforme e no obrigatoriamente benigno, podendo se manifestar formas graves, at
fatais, alm de existirem formas de incio tardio ou em
adultos. Geneticamente, h variados tipos de herana e de
locus, inclusive para a mesma forma clnica. Entre as
muitas subformas de miopatias congnitas, a central core,
a nemalnica e a miotubular so as melhor definidas quanto
ao tipo de anormalidade estrutural.
Na miopatia tipo central core, o aspecto especfico da
fibra muscular consiste de focos centrais de miofibrilas
anmalas, que se coram por mtodos especficos. Apesar
de fundamentalmente benigna, com pequeno comprometimento da cintura escapular e eventualmente da musculatura facial, associa-se comumente luxao congnita do
quadril, necessitando eventualmente de correo cirrgica. Qualquer procedimento cirrgico em pacientes com
central core, deve considerar o elevado risco de hipertermia maligna durante induo anestsica com halotano e
succinilcolina. Predisposio a este grave fenmeno, freqentemente fatal, cuja preveno intensivamente estudada de forma multicntrica, ligada ao locus 19 q como
a central core. O gene codifica protenas reguladoras do
metabolismo do clcio intracelular que, quando alterado,
desencadeia a cascata citotxica, com morte celular e
extensa rabdomilise, alm da hipertermia.
Na miopatia nemalnica, o aspecto especfico a presena de bastonetes, que so estruturas alongadas, compostas principalmente de alfa-actinina e desmina, derivadas
da banda Z. A herana pode ser autossmica dominante ou
recessiva, existindo clinicamente um amplo espectro de
gravidade que inclui formas pr ou neonatais gravssimas,
formas congnitas tpicas de incio na infncia e gravidade
varivel, comprometendo freqentemente a respirao e a
deglutio, formas intermedirias entre a neonatal e a
congnita e, ainda, formas tardias, mais benignas. O
dismorfismo facial comum e muito caracterstico. Atualmente, conhecem-se pelo menos quatro genes implicados
(2q22, nebulina; 1q22, alfa-tropomiosina; 9p13, betatropomiosina; 1q42, alfa-actina). A acentuada heterogeneidade clnica e gentica propicia vrios estudos de
gentica molecular31-33.
Na miopatia centronuclear, o aspecto especfico a
ocorrncia de miotbulos fetais, estruturas sugestivas de
atraso do amadurecimento do sistema sarcotubular, dispostos centralmente34. Distinguem-se diferentes formas
clnicas. Na forma de herana recessiva ligada ao sexo, o
locus gentico em Xq28, e a protena miotubularina est
implicada com mecanismos que afetam a miognese tardia. Essa forma extremamente grave, com dificuldade
alimentar e respiratria desde o nascimento, sendo poss-

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veis o diagnstico fetal e a identificao das portadoras.

Nas formas menos graves, de herana autossmica dominante ou recessiva, verifica-se variabilidade do quadro
clnico, que ora grave, de incio precoce com importante
retardo do desenvolvimento, ora insidioso e apresenta
incio mais tardio e pouca limitao. O achado freqente de
semiptose palpebral e a eventual associao com comprometimento do SNC (convulses e deficincia mental) so
dados indicativos do diagnstico.

Distrofia miotnica congnita

A distrofia miotnica, ou doena de Steinert, devida
a uma seqncia instvel anormal de DNA no locus
19q35,36. Em geraes sucessivas, vai ocorrendo uma
expanso progressiva do fragmento afetado do gene, e,
pelo fenmeno da antecipao, o incio da sintomatologia
torna-se mais precoce, e o quadro clnico, mais grave.
Assim, pacientes com a forma congnita, muito grave,
exibem bandas de DNA anormal mais largas, ao passo que
indivduos adultos, com comprometimento discreto possuem bandas pouco maiores que a dos indivduos normais35,36.
Esses avanos da gentica molecular permitem o reconhecimento e, portanto, o aconselhamento gentico dos
indivduos assintomticos ou apenas minimamente afetados, e permitem o diagnstico fetal da forma congnita.
Dado que na forma congnita, na grande maioria das
vezes, a me que est acometida, a deteco de pacientes
assintomticas ou minimamente afetadas do sexo feminino, em idade frtil, essencial para a preveno deste grave
quadro, embora o risco total de uma gestante nestas
condies dar luz uma criana com a forma congnita
seja relativamente baixo, da ordem de 10%. Quando a
gestante apresenta quadro multissistmico grave, o risco
prximo a 80%. O quadro clnico da distrofia miotnica
congnita grave, com incio neonatal ou pr-natal, podendo ocorrer artrogripose mltipla congnita, natimortos
e polidrmnio. Observa-se acentuada hipotonia muscular
com comprometimento predominantemente proximal e da
musculatura da face, lngua, faringe e diafragma, sendo
comuns dificuldades alimentares, por suco fraca ou por
disfagia, e complicaes respiratrias com elevada porcentagem de bitos no primeiro ms. No perodo neonatal, o
fenmeno miotnico no aparente, nem mesmo atravs
de EMG. Quando a criana sobrevive, pode ocorrer retardo
global do desenvolvimento neuropsicomotor e deficincia
mental, mas a doena tende a no progredir durante um
longo perodo, surgindo, eventualmente, deteriorao
motora e intelectual somente a partir da segunda ou
terceira dcadas. Na criana maior evidente a diplegia
facial, com lbios protrados e dificuldade de fala. As
alteraes sistmicas da doena no so observadas na
forma congnita, a no ser o comprometimento cardaco,
ocasionalmente.

Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S101

Miopatias metablicas
As miopatias metablicas ocorrem por alterao do
metabolismo do glicognio, das mitocndrias ou dos canais inicos (canalopatias). Em geral constituem formas
graves, com incio neonatal ou infantil precoce, e manifestaes dramticas, tais como dificuldade alimentar e respiratria, distrbios metablicos freqentemente fatais e
acometimento multissistmico. As formas moderadas ou
leves podem evoluir com quadro mioptico crnico de
maior ou menor gravidade ou sob forma de surtos agudos,
recorrentes e reversveis de fraqueza muscular, intolerncia aos exerccios, cibras e, eventualmente, fenmeno
miotnico e mioglobinria.
Entre as glicogenoses1,38,39, a forma II, por deficincia
da maltase cida (doena de Pompe), de herana autossmica recessiva, a mais grave e apresenta um subtipo que
pode estar evidente em alguns meses ou j ao nascimento,
atravs de comprometimento multissistmico (muscular,
cardaco e visceral, SNC e sistema nervoso perifrico).
As mitocondriopatias38-41 representam um vastssimo
e complexo campo de afeces clinicamente e geneticamente heterogneas, dependentes de defeitos no metabolismo das mitocndrias, que podem ser de diferentes tipos.
Na maioria das mitocondriopatias, o comprometimento
muscular absolutamente heterogneo: generalizado, podendo ser grave e precocemente fatal; de predomnio em
cinturas, fcio-escpulo-umeral, ou musculatura ocular;
esttico, progressivo ou em surtos de intolerncia aos
exerccios, com ou sem mioglobinria e distrbios metablicos. Alm do quadro muscular, as mitocondriopatias so
freqentemente multisistmicas, podendo afetar o SNC, a
retina, o corao, os rins, o fgado, o pncreas e o sistema
endcrino. A heterogeneidade gentica se traduz por casos
espordicos, herana materna associada a mltiplas mutaes do DNA mitocondrial, herana autossmica dominante, recessiva e recessiva ligada ao sexo.
Em algumas mitocondriopatias, atravs da biopsia
muscular (colorao Gomori modificado), identifica-se
proliferao anormal das mitocndrias, representada por
fibras ragged red, que so histoquimicamente succinatodehidrogenase (SDH) positivas. Na prtica diria, casos
clinicamente compatveis com mitocondriopatia, mostrando elevao do lactato srico ou liqurico e bipsia
muscular com fibras ragged red, so de difcil identificao bioqumica ou gentica. Mesmo assim, so tentados
esquemas de tratamento, que oferecem resultados absolutamente inconstantes. Sobretudo nos distrbios da cadeia
respiratria, preconiza-se administrao combinada de
vitaminas em altas doses e co-fatores em propores variveis: succinato (2 a 6 mg/dia), vitamina K3 (20 a 80
mg/dia), vitamina C (4 a 5 g/dia), coenzima Q10 (100 a
150 mg/dia), riboflavina (100 a 300 mg/dia), nicotinamida
(0,5 a 1 mg/dia), vitamina E (400 a 1000 UI/dia) e tiamina
(200 mg/dia)38,39.

S102 Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1, 2002

As mitocondriopatias por defeitos do transporte e subseqente oxidao dos cidos graxos para o interior das
mitocndrias so denominadas distrbios da -oxidao38,39. Destes, o dficit primrio de carnitina, que
associa miopatia com miocardiopatia, responde bem
administrao oral de carnitina; o dficit de carnitinapalmitil-transferase II, em crianas maiores e adolescentes, mostra quadro clnico benigno, semelhante ao de
algumas glicogenoses, com surtos de dor muscular aps
exerccios fsicos ou jejum prolongado. Nos demais defeitos, afetando o metabolismo de diversos cidos graxos de
cadeia curta, mdia, longa ou muito longa, o incio ocorre
em qualquer idade, instalando-se gradativamente debilidade muscular de predomnio proximal e, eventualmente,
comprometimento da musculatura inervada pelos nervos
cranianos, polineuropatia e retinopatia. Em alguns pacientes, o quadro grave, ou at fatal, com surtos precoces de
hipoglicemia hipocettica e comprometimento heptico,
cardaco e encefaloptico. O tratamento baseia-se em dieta
pobre em gordura, utilizando triglicrides de cadeia mdia, que independem da carnitina para entrar nas mitocndrias. A bipsia muscular mostra o acmulo de lpides nas
fibras tipo I, e em alguns casos h evidente melhora com
administrao de carnitina, na dose de 100 mg/kg/dia.
Parte dos defeitos da -oxidao so diagnosticados laboratorialmente nos grandes centros, atravs do perfil bioqumico da -oxidao, ou de outros mtodos mais sofisticados.
As paralisias peridicas por anormalidade dos canais
de ons nos msculos (canalopatias) so miopatias metablicas raras, particularmente na infncia, com quadro
clnico muito sugestivo42. A forma hipercalimica, de
herana autossmica dominante ligada ao cromossoma 17,
e com diferentes tipos de mutaes levando anormalidade
do canal de sdio, a mais observada em crianas. Benigna, caracteriza-se por surtos de fraqueza muscular de
durao de at 4 horas, em geral limitada aos membros,
sem intercorrncias respiratrias. Os nveis de potssio
elevam-se durante a crise, porm, freqentemente, no
ultrapassam o limite superior do normal. Repouso logo
aps exerccio prolongado fator desencadeante habitual,
de modo que se aconselha a prtica de exerccios de forma
regular, no extenuante. O tratamento preventivo consiste
na administrao de diurticos, tipo clorotiazida e, mais
raramente, acetazolamida, que provoca maior nmero de
efeitos colaterais. Em quadros mais graves pode ser
administrada glicose EV, associada ou no insulina
subcutnea.
Entre as miopatias adquiridas, as miosites inflamatrias de natureza auto-imune so entidades de fcil reconhecimento quando manifestam os caractersticos curso agudo
ou subagudo com predomnio cervical da fraqueza, dor
muscular, eritema na regio malar e palpebral com edema
periorbitrio, bem como elevao acentuada dos nveis de
CPK e das outras enzimas musculares. A bipsia muscular
mostra, alm do infiltrado inflamatrio caracterstico,

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atrofia perifascicular, porque a agresso auto-imune

microvasculatura muscular atrofia preferencialmente as
fibras mais perifricas do fascculo. O tratamento tradicionalmente longo e, nos casos tpicos, pode ser iniciado
com corticoterapia, mesmo antes do resultado da bipsia
muscular, adotando-se, quando necessrio, outras medidas imunossupressoras mais drsticas, tais como azatioprina, ciclofosfamida, metotrexate e ciclosporina43. Nos
casos de instalao crnica sem alteraes cutneas e sem
aumentos consistentes dos nveis enzimticos, o diagnstico diferencial com as diferentes formas de DMP pode ser
difcil, e a EMG que, dentro de um padro miognico de
alterao, mostra alguns aspectos peculiares, bem como a
bipsia muscular, devem ser efetuadas antes de introduzir
o tratamento.

Referncias bibliogrficas
1. Dubowitz V. Muscle disorders in childhood. 2 ed. London: WB
Saunders; 1995.
2. Talbot K, Davies KE. Spinal muscular atrophy. Semin Neurol
2001;2:189-97.
3. Zerres K, Rudnik-Schneborn S, Forrest E, Lusakowska A,
Borkowska J, Hausmanowa-Petusewicz I. A collaborative study
on the natural history of childhood and juvenile onset proximal
spinal muscular atrophy (type II and III SMA) patients. J Neurol
Sci 1997;146:67-72.
4. Zerres K, Wirth B, Rudnik-Schneborn S. Spinal muscular
atrophy - clinical and genetic correlations. Neuromusc Disord
1997;7:202-7.
5. Kim CA. Estudo gentico e clnico das amiotrofias espinhais
progressivas [tese]. So Paulo: Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo; 1996.
6. Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P,
Viollet L, et al. Identification and characterization of a spinal
muscular atrophy-determining gene. Cell 1995;80:155-65.
7. Wirth B, Herz M, Wetter A, Moskau S, Hahnen E, RudnikSchoneborn S, et al. Quantitative analysis of survival motor
neuron copies: identification of subtle SMN1 mutations in
patients with spinal muscular atrophy, genotype-phenotype
correlation, and implications for genetic counseling. Am J Hum
Genet 1999;64:1340-56.
8. Wirth B. An update of the mutation spectrum of the survival
motor neuron gene (SMN1) in autosomal recessive spinal
muscular atrophy (SMA). Hum Mutat 2000;15:228-37.
9. Brahe C. Copies of the survival motor neuron gene in spinal
muscular atrophy: the more, the better. Neuromuscul Disord
2000;10:274-5.
10. Sendtner M. Molecular mechanisms in spinal muscular atrophy:
models and perspectives. Curr Opin Neurol 2001;14:629-34.
11. Roland LP. Molecular basis of genetic heterogeneity: role of the
clinical neurologist. J Child Neurol 1998;13:122-32.
12. North K. New perspectives in pediatric neuromuscular disorders.
J Child Neurol 1999;14:26-57.
13. Chance PH. Molecular genetics of hereditary neuropathies. J
Child Neurol 1999;14:43-52.
14. Ryan MM, Grattan-Smith PJ, Procopis PG, Morgan G, Ouvrier
RA. Childhood chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy: clinical course and long-term outcome.
Neuromuscul Disord 2000;10:398-406.

Doenas neuromusculares - Reed UC

15. Engel AG. Congenital myasthenic syndromes. J Child Neurol

1999;14:38-41.
16. Engel AE. 73(rd) ENMC International Workshop: congenital
myasthenic syndromes. 22-23 October, 1999, Naarden, The
Netherlands. Neuromuscul Disord 2001;11:315-21.
17. Harper CM, Engel AG. Quinidine sulfate therapy for the slowchannel congenital myasthenic syndrome. Ann Neurol
1998;43:480-4.
18. Brooke MH. A selective review of muscular dystrophies. Annual
Educational Program of the American Academy of Neurology.
Update on Neuromuscular diseases. Toronto: American Academy
of Neurology; 1999.
19. Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, Penchaszadeh GK,
Wilhelmsen KC, Bushby KMD. Making sense of the limb-girdle
muscular dystrophies. Brain 1999;122:1403-20.
20. Fukuyama Y. Congenital muscular dystropies: an update. J
Child Neurol 1999;14:28-30.
21. Tom F. The saga of congenital muscular dystrophy.
Neuropediatrics 1999;30:55-65.
22. Dubowitz V. Workshop report: 68th ENMC International
Workshop on Congenital muscular dystrophy. Neuromusc Disord
1999;9:446-54.
23. Muntoni F, Guicheney P. 85th ENMC International Workshop
on Congenital Muscular Dystrophy. 6th International CMD
Workshop. 1st Workshop of the Myo-Cluster Project GENRE.
27-28th October 2000, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul
Disord 2002;12:69-78.
24. Reed UC. Distrofia Muscular Congnita: estudo da variabilidade
fenotpica e anlise da correlao clnico-imunohistoqumica
[tese]. So Paulo: Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo; 2000.
25. Reed UC, Marie SK, Vainzof M, Gobbo LF, Gurgel JE, Carvalho
MS, et al. Heterogeneity of classic congenital muscular dystrophy
with involvement of the central nervous system: report of five
atypical cases. J Child Neurol 2000;15:172-8.
26. Reed UC, Marie SK, Vainzof M, Salum PB, Levy JA, Zatz M,
et al. A. Congenital Muscular Dystrophy with cerebral white
matter hypodensity. Correlation of clinical features and merosin
deficiency. Brain Dev 1996;18:53-8.
27. Tome FM, Evangelista T, Leclerc A, Sunada Y, Manole E,
Estournet B, et al. Congenital Muscular Dystrophy with merosin
deficiency. C R Acad Sci (Paris) 1994;317:351-7.
28. Wewer UM, Engvall E. Merosin/laminin-2 and muscular
dystrophy. Neuromusc Disord 1996; 6:409-18.
29. Dubowitz V. 75th European Neuromuscular Centre International
Workshop: 2nd workshop on the treatment of muscular dystrophy.
10-12 December, 1999, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul
Disord 2000;10:313-20.
30. Bornemann A, Goebel HH. Congenital myopathies. Brain Pathol
2001;11:206-17.
31. Wallgren-Pettersson C, Laing NG. Report of the 70th ENMC
International Workshop: nemaline myopathy, 11-13 June 1999,
Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2000;10:
299-306.

Jornal de Pediatria - Vol. 78, Supl.1 , 2002 S103

32. Wallgren-Pettersson C, Pelin K, Hilpela P, Donner K, Porfirio
B, Graziano C, et al. Clinical and genetic heterogeneity in
autosomal recessive nemaline myopathy. Neuromuscul Disord
1999;9:564-72.
33. Gurgel-Giannetti J, Reed U, Bang ML, Pelin K, Donner K,
Marie SK, et al. Nebulin expression in patients with nemaline
myopathy. Neuromuscul Disord 2001;11:154-62.
34. Wallgren-Pettersson C. 72nd ENMC International Workshop:
myotubular myopathy 1-3 October 1999, Hilversum, The
Netherlands. Neuromuscul Disord 2000;10:525-9.
35. Brook JD, Mc Currach ME, Harley HG. Molecular basis of
myotonic dystrophy. Cell 1992;68:799-808.
36. Buxton J, Shelbourne P, Davies J. Detection of an unstable
fragment of DNA specific to individuals with myotonic dystrophy.
Nature 1992;355:547-8.
37. Koch MC, Grimm T, Harley HG, Harper PS. Genetic risks for
children of women with myotonic dystrophy. Am J Human
Genet 1991;48:1084-91.
38. Darras BT, Friedman NR. Metabolic myopathies: a clinical
approach; part I. Pediatr Neurol 2000;22:87-97.
39. Darras BT, Friedman NR. Metabolic myopathies: a clinical
approach; part II. Pediatr Neurol 2000;22:171-81.
40. Nissenkorn A, Zeharia A, Lev D, et al. Multiple presentation of
mitochondrial disorders. Arch Dis Child 1999;81:209-15.
41. Poulton J, Turnbull DM. 74th ENMC international workshop:
mitochondrial diseases 19-20 november 1999, Naarden, the
Netherlands. Neuromuscul Disord 2000;10:460-2.
42. Lehmann HF, Rdel R. Channelopathies: the nondystrophic
myotonias and periodic paralyses. Semin Pediatr Neurol
1996;3:122-39.
43. Muller-Felber W, Pongratz D, Reimers C. 64th ENMC
International Workshop: therapeutic approaches to
dermatomyositis, polymyositis, and inclusion body myositis.
29-31 January 1999, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul
Disord 2001;11:88-92.

Endereo para correspondncia:

Dra. Umbertina C. Reed
Hospital das Clnicas - Departamento de Neurologia
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