Mitochondria and apoptosis: emerging concepts Mark Xiang Li1,2 and Grant

Dewson1,2*
RESUMEN
Como las mitocondrias son las centrales elctricas de la clula, su dao
durante el proceso de suicidio celular de la apoptosis es esencialmente
responsable de la desaparicin celular en la mayora de las clulas. Una familia
de protenas clave, el linfoma de 2 (BCL-2) de la familia de las clulas B,
determina la integridad de las mitocondrias en la cara de insulto apopttico.
Una amplia comprensin de los detalles moleculares de cmo la apoptosis se
inicia y cmo culmina es esencial para que la apoptosis es para cumplir con su
indudable potencial como diana teraputica para el tratamiento de
enfermedades
que
van
desde
el
cncer
hasta
enfermedades
neurodegenerativas. Los avances recientes han proporcionado una informacin
valiosa sobre el control de este proceso fundamental, mientras que provoc
una reevaluacin de lo que se consideraba un dogma en el campo. Nuevas
pruebas tambin apunta a una red de control global potencial que no slo
regula la apoptosis, pero otros procesos mitocondriales fundamentales, incluida
la fisin mitocondrial / fusin y control de calidad.
INTRODUCCION
El descubrimiento de que el proto-oncogn, Bcl-2, que es el miembro fundador
de la familia Bcl-2 de protenas, regula la supervivencia celular o "apoptosis"
inici todo un campo de investigacin [1]. Ahora la familia BCL-2 nmeros de al
menos 15 miembros en mamferos, cada uno de los cuales tiene distinta anti y
pro-apoptticos funciones [2]. Es su mirada de interacciones que permite el
ajuste fino de la respuesta apopttica a la recepcin de un insulto muerte, tales
como la retirada del factor de crecimiento o dao en el ADN. El resultado neto
de la compleja interaccin entre estas protenas Bcl-2 es la regulacin de la
integridad de la membrana externa mitocondrial. El incumplimiento de esta
barrera por dos miembros de la familia, asesino asociado-Bcl-2 X protena
(BAX) o Bcl-2 asociada (BAK), normalmente es suficiente para la muerte celular.
Sin embargo, la liberacin subsiguiente de factores apoptognicos, incluyendo
citocromo c, asegura la muerte celular mediante la induccin de la activacin
de las proteasas de aspartato-especfico, el caspasas, lo que resulta en un
embalaje eficiente y no inflamatoria de la clula de morir por fagocitosis.
Apoptosis regulado BCL-2 fue posteriormente apodado '/ apoptosis mitocondrial
intrnseca' para distinguirla de una alternativa, aunque no independiente, va
de la apoptosis, 'apoptosis extrnseca'. Esta ltima se inicia por la ligacin de
receptores de muerte de la superficie celular tales como el receptor del factor
de necrosis tumoral (TNFR) y del receptor FAS (FasR / Apo-1 / CD95).

Que las protenas efectoras pro-apopttica Bax y BAK se activan durante la

apoptosis y son necesarios para la muerte celular apopttica ha llevado al
reconocimiento de estas protenas como dianas teraputicas valiosas ya sea
para activar su funcin mortal para inducir la muerte celular para la terapia del
cncer o para bloquear su actividad que menoscabe la muerte celular (por
ejemplo, en el tratamiento de trastornos degenerativos agudos) [3]. En
consecuencia, la comprensin de los detalles de cmo BAX y BAK estn
regulados y cmo, cuando se activa, que sentencian una clula a la muerte se
ha convertido en objeto de intenso inters. En esta revisin, se destacan
algunos de los avances recientes y emocionantes en nuestra comprensin de la
apoptosis intrnseca, centrndose en la forma y funcin de BAX y BAK en la
membrana externa mitocondrial. Tambin tocamos en nuevas pruebas
intrigante que la maquinaria de la apoptosis puede influir (y ser influenciados
por) otras vas fundamentales, incluidos los que participan en el control de
calidad mitocondrial.
CAMBIO DE RUTA A LOS ASESINOS: LA REGULACIN DE BAX Y BAK
ORIENTACIN MITOCONDRIAL
BAX y BAK son los efectores clave de la apoptosis; sin ellos, las clulas son
resistentes a la mayora de los estmulos apoptticos [4,5]. Hasta hace poco,
un paradigma aceptado y frecuentemente citado en el campo de la apoptosis
es que, en las clulas sanas, BAX es una protena citoslica que se transloca
activamente a la membrana externa mitocondrial durante la apoptosis a
participar en dao de la membrana pero que BAK reside constitutivamente en
el exterior mitocondrial membrana [6-8]. Este paradigma ha sido cuestionada
recientemente por estudios elegantes que han examinado BAX y BAK
localizacin a nivel de clulas individuales [9,10]. Ellos observaron que BAX en
realidad se dirige constitutivamente mitocondrias pero se trafica activamente
al citosol, un proceso denominado 'retrotranslocacin'. Ya sea que los prosupervivencia BCL-2 protenas u otros jugadores fuera de la familia son
responsables de la trata de BAX es discutible. Sin embargo, se propone que, en
respuesta al estrs apopttico, el mecanismo de trfico se cierra, permitiendo
que BAX a adoptar su localizacin por defecto y se acumulan en la membrana
externa mitocondrial, una caracterstica de la mayora de las clulas
apoptticas. Ms recientemente, BAK tambin ha sido propuesta para ser
objeto de trfico similares [11], aunque a un ritmo mucho ms lento que BAX,
por lo tanto, sus localizaciones subcelulares distintas en las clulas sanas.
Nuestros estudios recientes han aadido una capa de complejidad a este
aspecto de BAK y BAX biologa [12]. BAK se ha demostrado que interactan
con dependiente de la tensin canal de aniones 2 (VDAC2) en la membrana
externa mitocondrial, aunque si esta interaccin positiva o negativamente
influye en la funcin apopttica BAK es claro [13-16]. Hemos observado que
BAX, como BAK, interacta con VDAC2 y que estas interacciones son

probablemente un determinante importante de la 'desfase' de BAX y BAK en la

membrana externa mitocondrial antes de trfico al citosol; en consecuencia,
BAX y BAK se desplazan significativamente al citosol en clulas carentes de
VDAC2 [12]. Los dominios transmembrana BAX y BAK C-terminales parecen ser
importantes para su interaccin con VDAC2 [12,16], aunque otras regiones
tambin pueden estar implicados. Curiosamente, esta redistribucin de BAX y
BAK en las clulas-VDAC2 deficiente no parece afectar significativamente su
funcin apopttica, ya que estas clulas todava murieron de manera eficiente.
Sin embargo, hemos encontrado que, en ausencia de interaccin con
cualquiera de VDAC2 y BAK (en las clulas por ingeniera gentica para ser
deficiente en tanto VDAC2 y BAK), BAX localizacin mitocondrial y por lo tanto
la funcin apopttica fueron significativamente afectada [12]. Esto indic que
BAX toma un camino bifurcado a las mitocondrias, ya sea a travs asociacin
con VDAC2 en las clulas sanas o por medio de BAK durante la apoptosis.
Proponemos que, a raz de la tensin de apoptosis, BAK que es residente en la
mitocondria se activa debido a las interacciones con BH3-slo las protenas (ver
ms abajo), y que esta forma activada de BAK reclutas BAX citoslica.
Aunque el mecanismo molecular para esta contratacin no est claro, que
posiblemente implica el dominio BH3 expuesta en BAK mitocondrial activado
que desencadena un cambio en la conformacin BAX anloga a la activacin
automtica.
Otras protenas mitocondriales se han implicado en protena Bcl-2 de
localizacin. Papeles potenciales para la translocasa del complejo membrana
externa (TOM) en BAX y BAK orientacin mitocondrial se han postulado [15,17],
y asociacin mitocondrial de la forma truncada activa de la BH3-only BID
protena (tBID) est facilitado por la interaccin con la protena de membrana
externa mitocondrial homlogo portador mitocondrial 2 (MTCH2) [18,19]. Sin
embargo, una comprensin global de las protenas implicadas en la orientacin
y la estabilidad de BAX y BAK en las mitocondrias es insuficiente. La poblacin
de BAK y BAX que residen constitutivamente en la superficie mitocondrial es un
importante punto de control de regulacin, ya que determina la sensibilidad de
la clula a los estmulos de apoptosis [10]. Por lo tanto, la comprensin del
mecanismo preciso que participan en la regulacin de BAX y BAK localizacin
subcelular puede revelar nuevas formas de sensibilizar o desensibilizar las
clulas a los agentes quimioteraputicos.
RESTRICCIN A LOS ASESINOS: LA REGULACIN DE BAX Y FUNCIN
APOPTTICA BAK
Las protenas BCL-2 regulan el punto de no retorno en la apoptosis: la
permeabilizacin de la membrana externa mitocondrial. Quin triunfa, los prosupervivencia (BCL-2, Bcl-XL, BCL-w, MCL-1, y BFL-1 / A1) o los proapoptotics
(BAX y BAK), est determinada por la interaccin entre ellos y una tercera

miembro de la trada mortal: los BH3-slo las protenas (BID, BIM, BAD, BIK,
BMF, Noxa, Puma, y HRK) (Figura 1). Durante la ltima dcada, el mecanismo
por el que la apoptosis es controlada por la familia BCL-2 ha sido muy reida;
algunos argumentaron que el papel predominante de las protenas prosupervivencia era para secuestrar los efectores BAX y BAK [20], y otros
sostuvieron que su papel predominante fue para secuestrar los BH3-slo las
protenas [21,22]. Ambos modelos tienen sus limitaciones y no representan
todos los datos disponibles; por lo tanto, se han hecho intentos para consolidar
estos modelos de la competencia [23,24]. Llambi y colegas [25] proporcionan
evidencia experimental de apoyo tal modelo unificado donde las protenas pro
supervivencia evitan la apoptosis secuestrando ambos BH3-slo protenas y
formas activadas de BAX y BAK y acuaron 'Modo 1' estos modos inhibitorios y
"modo 2", respectivamente (Figura 1) Otro avance ha sido la realizacin de que
un entorno de membrana, y especficamente la de la membrana externa
mitocondrial, es crtico para las interacciones entre las protenas de la familia
BCL-2 [25]. En conjunto, estos estudios han dado lugar a la apreciacin de que
estas interacciones no son una serie de eventos esttica, sin salida, sino que
son componentes de un sistema dinmico de competencia y reversibles
interacciones que estn influenciados por las afinidades relativas y
concentracin celular de cada jugador [23,24].
Ya sea que tales interacciones inhibitorias con los miembros de la familia BCL-2
anti-apoptticas contribuyen a la retrotranslocacin de BAX (y potencialmente
BAK) no est clara. Como se propone BAX trfico al citosol a ocurrir en
ausencia de un estmulo apopttico, es posible que las interacciones con
protenas de trfico de pro-supervivencia durante retrotranslocacin y las
interacciones inhibitorias implicadas durante el modo de 2 confrmeros
implican distintos de BAX, y que el primero implica BAX inactivo y este ltimo
implica un confrmero activado membrana integrada de BAX. Sin embargo, se
proponen dos interacciones implicar el dominio BH3 expuesta de BAX [9,26]. La
comprensin de las conformaciones BAX que distinguen la forma citoslica de
los potencialmente numerosas confrmeros en la mitocondria es primordial. Sin
embargo, estos estudios presentan un panorama complejo y dinmico de BAX
y BAK localizacin y cambio de conformacin.
LIBERAR A LOS ASESINOS: BAX Y BAK ACTIVAR
BAX y BAK son predominantemente en una conformacin latente en las clulas
sanas, por lo que la caza ha estado en en serio para entender cmo BAX y BAK
se activan para inducir a sus capacidades de formacin de poros. Existe
evidencia considerable ahora que al menos algunos de los BH3-slo las
protenas directamente y transitoriamente interactan con BAX y BAK para
inducir su activacin [27-34], una interaccin que una vez fue considerada
controversial debido a la dificultad en la deteccin de la 'golpear y interaccin
run '. Aunque cul de slo BH3 la protenas comparten esta capacidad de

activacin no est recientes estudios estructurales claras y elegantes han

proporcionado intrincado detalle molecular de estas interacciones activan
mientras que haciendo alusin a sus posibles consecuencias [31,32]. Estos
estudios indican que un sitio crtico de la interaccin se produce entre el
dominio BH3 de BH3-slo las protenas y una ranura hidrofbica conservada en
la superficie de BAX y BAK, una ranura que se comparte con sus primos prosupervivencia. Los detalles de esta interaccin son sutilmente pero
crticamente diferentes en el efector de protenas Bcl-2 en comparacin con las
protenas pro-supervivencia. La interfaz de interaccin se muestra entre BAX y
el pptido BH3 BID se extiende a una interaccin hidrfoba adicional entre el
pptido BH3 y la ranura (h0 denominado como que precede a las interacciones
H1-4 importantes en el dominio BH3) [31]. Tal vez lo ms importante, la
estructura cristalina de BAX con una oferta BH3 pptido indic que la
interaccin induce una "cavidad 'en BAX que no se observa en cualquiera de
las estructuras que implican protenas pro-supervivencia [31]. Dicha cavidad
potencialmente desestabilizar puede proporcionar el impulso para BAX y BAK
activar cambio de conformacin durante la apoptosis. Sin embargo, es
importante considerar que las protenas pro-supervivencia se han argumentado
que someterse a un cambio de conformacin de la interaccin con BH3-slo las
protenas [35]. En consecuencia, lo que distingue a una protena pro-apopttica
de un pro-supervivencia uno est claro en la actualidad, pero est
probablemente relacionado con el ex capacidad de auto-adjunto [36].
As como pptidos BH3 vinculantes al surco hidrofbico BAX, Walensky y
colegas [37] han informado de una interaccin de pptidos BH3 modificados
con un 'bolsillo trasero' de BAX comprende predominantemente sus hlices A1
y A6 independiente del surco hidrofbico cannica. Se propone Interaccin en
este sitio trasera para inducir la liberacin de la hlice transmembrana Cterminal que est secuestrado en el surco hidrofbico, y as conducir la
translocacin mitocondrial de BAX [37-39]. Como BAK est anclado de forma
constitutiva en la membrana externa mitocondrial a travs de su dominio
transmembrana C-terminal, se pens que renunciar a este cambio de
conformacin, lo que explica la falta de interaccin detectable en el bolsillo
trasero BAK [40]. Sin embargo, los estudios basados en clulas han
argumentado que la BAX C-terminal es en realidad expuesta constitutivamente
y puede participar en interacciones transitorias con las membranas [41],
cuestionando as la necesidad de BH3-slo las protenas para iniciar un cambio
de conformacin y translocacin mitocondrial de BAX . Adems, un estudio del
laboratorio Andrews muestra que las interacciones entre BH3-slo las protenas
y BAX requieren un entorno de membrana en lugar de se producen en el citosol
[25]. Esto apoya la idea de que en las clulas sanas BAX se encuentra en
equilibrio dinmico entre citosol y la membrana compartimentos, y que slo
despus de la recepcin de un estmulo apopttico hacer BH3-slo las
protenas inducen cambio de conformacin de la confrmero asociada a la

membrana de BAX, estabilizando as al membrana externa mitocondrial. El

estudio reciente indica que BAK trficos desde y hacia la membrana externa
mitocondrial como BAX tambin sugiere que la premisa de la falta del 'bolsillo
trasero' putativa en BAK no podrn ejercer [11]. As que si estas interacciones
(o su ausencia) persisten durante protenas de longitud completa en el
contexto de un entorno de membrana permanece para ser probado, pero est
claro que refinar nuestra comprensin de estas interacciones revelar vas para
intervenir en o para acelerar BAK y BAK activacin.
METAMORFOSIS DE LOS ASESINOS: NUEVAS PERSPECTIVAS SOBRE BAX Y BAK
CAMBIO DE CONFORMACIN Y OLIGOMERIZACIN
Durante la activacin, BAX y BAK son conocidos para someterse a una serie de
importantes alteraciones estructurales que les permiten ensamblar al poro
apopttica putativo que permeabiliza la membrana externa mitocondrial [42].
Aunque hemos adquirido instantneas de los eventos estructurales en BAK y
activacin BAX, el orden cronolgico de estos eventos es desconocida. Estos
cambios de conformacin incluyen la disociacin del N-terminal, el dominio
BH3, y C-terminal [43-45]. Estudios estructurales recientes [31,46] resaltar un
cambio de conformacin adicional e importante participacin de la disociacin
de un hlices 1-5, apodado el "ncleo" o "dominio de dimerizacin '[47], de la
a6-9 apodado el' enganche 'o' perforacin de dominio '(vase ms adelante)
[48] de BAX y BAK. Esta disociacin sirve para potencialmente liberar el
dominio de dimerizacin A1-5 para permitir la formacin de homodmero
simtrico BAX / BAK [45,49], pero tambin expone una superficie hidrfoba de
la homodmero que comprende a4, 5, y 6 para permitir la asociacin mejorada
con la membrana externa mitocondrial y por lo tanto la interrupcin potencial
de membrana. Estudios anteriores han sugerido que la a5 / 6 de BAX inserta
como una horquilla transmembrana [50], de forma anloga a los dominios
formadores de poros de la difteria y la toxina bacteriana colicina A [51]. Esta
premisa celebrada largo es cuestionada por la disociacin de a5 y 6, y tambin
por la evidencia reciente utilizando etiquetado cistena que soporta una en
plano en vez de asociacin transmembrana del A5 y A6 en las formas
oligomerizadas activadas de BAX y BAK [48,52 , 53].
Uso de espectroscopia de doble resonancia electrn-electrn (ciervo) para
triangular distancias intra e inter-moleculares dentro de un oligmero de BAX,
Bordignon et al [48] propuso recientemente que el homodmero simtrico a5 /
6-disociado de BAX ensambla como un "clamp 'con un a6-9 flexible
"perforacin de dominio 'capaz de pellizcar y luego permeabilizar la membrana
externa mitocondrial. Esto resulta en los dos monmeros de la homodmero
que residen en lados opuestos de la membrana externa mitocondrial y con
dominios en consecuencia anti-paralelas transmembrana C-terminal. Los
requerimientos energticos para una transformacin de un homodmero tales
en la membrana seran sustanciales, pero podran ser superados por el efecto

concertado de orden superior oligomerizacin. Aunque la evidencia definitiva

de esta conformacin en la membrana es deficiente, se trata de un nuevo
modelo intrigante de cmo BAX (y presumiblemente tambin BAK) pueden
daar la membrana mitocondrial.
Aunque estamos empezando a comprender mejor el importante cambio de
conformacin de BAX y BAK durante su activacin, varias preguntas crticas
permanecen y son el tema de debate [42]. Cmo BAX y BAK forman los
oligmeros de orden superior que se cree que representan el poro apopttica?
Qu tan grande es el oligmero necesaria para mediar la liberacin del
citocromo c? Haz BAX y BAK forma ordenaron poros proteicos o ms poros
heterogneos con un papel integral de los lpidos mitocondriales especficos?
Haz otras protenas desempean papeles necesarios o auxiliares en la
formacin de poros? Es BAX y BAK oligomerizacin incluso necesario para la
funcin apopttica? Esta ltima cuestin se deriva de modelado matemtico
reciente que sugiere que BAX oligomerizacin no es necesario para la
interrupcin de membrana [54]. Sin embargo, los estudios basados en clulas y
estructurales acumulando apoyan la nocin de que BAX y BAK forman
homodmeros estables y simtricas mediante la insercin de sus dominios BH3
en la ranura hidrofbica de sus parejas [31,45,46,49,53,55,56].
Cmo estos homodmeros entonces multimerize para formar el poro es
desconocida, aunque las / 5, a6, y C-terminales dominios transmembrana a3
han sido implicados como intermediarios importantes en la formacin del
oligmero de [41,49,57,58]. Que los dmeros son estables despus de la
retirada de una membrana mientras que los oligmeros son menos sugiere que
el poro puede ser intercalado por grupos de cabeza de lpidos [59]. Esto es
apoyado por datos recientes en membranas modelo, lo que indica que el poro
es dinmico y armonioso, caractersticas que son ms consistentes con el poro
apopttica ser-proteo lipdica ms que puramente proteica [60,61].
Caracterizando el poro apopttica es considerado por muchos como la ltima
meta del campo de la apoptosis, ya que no slo va a responder a una pregunta
de larga data y frustrantemente intratables, pero tambin revelan cmo el poro
de apoptosis puede ser objetivo teraputicamente para inhibir la apoptosis.
La evidencia reciente de que el metabolismo de los esfingolpidos coordina BAX
y BAK activacin sugiere que los lpidos pueden tener ms que un papel pasivo
en la apoptosis. Aunque el mecanismo no est claro, metabolitos esfingolpidos
hexadecenal y PO4-esfingosina-1 especficamente derivado de la actividad de
esfingomielinasa neutra se reportaron a cooperar con BAX y BAK,
respectivamente, para mediar el dao mitocondrial, y por consiguiente los
inhibidores de su sntesis deteriorado apoptosis [62]. Los ratones
esencialmente deficiente en actividad esfingomielinasa neutra (Smpd2 - / Smpd3 - / -) no tienen defectos de desarrollo [63], pero no presentan la
letalidad perinatal observada en Bax - / - Bak - / - ratones [5]. Esto sugiere que

las fuentes alternativas de los metabolitos esfingolpidos desempean un papel

o metabolismo de los lpidos que pueden cooperar con la apoptosis BAX / BAKmediada pero no es esencial para ella. As que la evidencia est montando en
apoyo de un papel para los lpidos mitocondriales no slo como mediadores
importantes de BCL-2 protena y la activacin sino tambin como un
componente del poro apopttica.
CONTROL DE CALIDAD Y LA APOPTOSIS MITOCONDRIAL: UN ESLABN
PERDIDO?
Las mitocondrias son orgnulos no discretas pero una red que se somete a la
fisin y la fusin constante para mantener 'aptitud' y para su distribucin
apropiada a las clulas hijas tras la divisin celular. El equilibrio correcto de la
fisin y la fusin es crtico para la homeostasis mitocondrial pero tambin se ha
relacionado con la apoptosis con la fragmentacin mitocondrial, un fenmeno
temprano durante la muerte celular apopttica. Las clulas deficientes en tanto
BAX y BAK presentan mitocondrias hiper fragmentadas [64], y el secuestro de
BAX y BAK activados por las protenas pro-supervivencia se propone promover
la fisin mitocondrial [26]. BAX tambin se ha demostrado para asociar o colocalizar con mediadores clave de fisin / fusin, incluyendo la protena
relacionada con dynamin-1 (DRP1) y los mitofusins (MFNs) [65,66].
Recientemente, la fusin mitocondrial tambin se ha demostrado que el control
de la distribucin de los mediadores de la apoptosis como BAK y el BID en la
membrana externa mitocondrial [67]. Adems, se propone la fusin
mitocondrial MFN1 impulsado a establecer un entorno de membrana asociada
a la forma mitocondrial que permite la localizacin BAX eficiente y, por tanto, la
actividad de apoptosis [68]. Por lo tanto, las fuerzas de la competencia de la
fisin y la fusin mitocondrial culminan en una red dinmica de las
mitocondrias, que son heterogneos en trminos de tamao, la forma y la
curvatura de la membrana. Esta heterogeneidad puede afectar la apoptosis en
un nmero de niveles, de afectar a la cintica de la orientacin mitocondrial de
BAX o BAK [68], y su oligomerizacin y la membrana dao consecuente
[31,48,61], para determinar la eficiencia de permeabilizacin de la membrana
mitocondrial externa y la cintica de la liberacin del citocromo c [69].
Esa mutacin o delecin de las protenas implicadas en la fisin y la fusin
mitocondrial, incluyendo DRP1 [70], MFN2 [71], y atrofia ptica 1 (OPA1) [69],
la muerte celular influencias apoya que estas observaciones son ms que slo
epifenmeno. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, aunque tales
alteraciones pueden influir en la cintica de la muerte celular, no son un factor
determinante en si una clula vive o muere. Por lo tanto, si los claros de luna
de maquinaria apoptosis para regular la dinmica mitocondrial o si es
necesario para la apoptosis eficiente in vivo mitocondrial fisin / fusin sigue
siendo poco clara.

Cuando el control de calidad mitocondrial sale mal, daados o mitocondrias

excesivos son eliminados por autofagia mitochondriaspecific o mitofagia. La
serina / treonina quinasa inducida PTEN-quinasa 1 (PINK1) y su sustrato, la E3
ligasa de Parkin, han sido implicados como mediadores importantes de
mitofagia [72], aunque no son los nicos mediadores (revisado en [73]).
Adems de promover la holgura mitocondrial, Parkin se ha demostrado para
efectuar la apoptosis tanto positiva como negativamente dependiendo del
contexto celular, aunque el mecanismo subyacente ha sido deficiente. Sin
embargo, en dos informes recientes, el laboratorio Martin ha demostrado que
los mecanismos que regulan la apoptosis influyen directamente mitofagia y
viceversa [74,75]. Se observaron Pro-supervivencia BCL-2 protenas para
regular mitofagia mediada Parkin PINK1 / [74]. Parkin tambin se encontr para
apuntar MCL-1 para la degradacin y por lo tanto sensibiliza a las clulas a la
apoptosis inducida especficamente por desacoplamiento mitocondrial [75]
muerte. En contraste, Parkin se ha demostrado que ubiquitinate BAX a
deteriorar su translocacin a la mitocondria durante la apoptosis,
potencialmente amortiguacin de la respuesta de una clula a los estmulos de
muerte [76,77]. Se sabe que, para mitofagia eficiente, se requiere que las
mitocondrias a someterse a la fisin. Y como apoptosis est vinculada a la
fisin mitocondrial y la fusin, es posible que estos conocimientos colectivos
son indicativos de un control general de la homeostasis mitocondrial (Figura 2).
La va apopttica est recibiendo una atencin significativa como una diana
teraputica para el tratamiento de enfermedades, incluyendo el cncer. De
hecho, inhibidores de la protena pro-supervivencia de molcula pequea ya
estn ganando traccin en la clnica en el tratamiento de ciertos cnceres tales
como la leucemia linfoctica crnica [78]. Cada paso en la activacin y funcin
BAX / BAK es un objetivo potencial no slo para aumentar la apoptosis como
una terapia contra el cncer, sino tambin para inhibir directamente la
apoptosis para tratar ciertos trastornos degenerativos. Por lo tanto, la
comprensin de los detalles moleculares de la funcin apopttica BAX y BAK es
de suma importancia si esta perspectiva es llegar a ser una realidad. Sin
embargo, la evidencia emergente de que la maquinaria apopttica tambin
puede tener un papel importante en el control de calidad mitocondrial plantea
la posibilidad de que la inhibicin de la apoptosis mitocondrial influencias
homeostasis mitocondrial que puede limitar (o incluso aumentar) la eficacia de
la focalizacin apoptosis como una estrategia teraputica.