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An.Med.Interna(Madrid)v.19n.9Madridset.2002
doi: 10.4321/S0212-71992002000900011
REVISIN DE CONJUNTO
La glicoprotena-P una bomba de membrana que
representa
una barrera a la quimioterapia de los pacientes con
cncer
M. J. Ruiz Gmez, A. Souviron Rodrguez, M. Martnez Morillo
RESUMEN
La resistencia oncolgica a mltiples agentes antineoplsicos o MDR se
considera una de las mayores causas de fallo clnico en el tratamiento
quimioterpico de pacientes con cncer. El mecanismo de resistencia
consiste en una disminucin en la acumulacin intracelular de droga por
sobreexpresin de la glicoprotena-P (Gp-P). Esta protena acta como una
bomba extrusora de drogas, dependiente de energa. El eflujo se realiza a
travs de un canal que forma en la membrana plasmtica, constituido por
doce segmentos transmembranales. La actividad de esta bomba extrusora
esta regulada por la protena quinasa C y presenta homologa con otros
sistemas de transporte. El anlisis de la presencia de Gp-P y la
caracterizacin del fenotipo MDR en biopsias tumorales podra tener gran
importancia en el abordamiento del problema clnico que representa la
resistencia tumoral a la quimioterapia.
PALABRAS CLAVE: Glicoprotena-P. Multirresistencia. MDR. Oncologa.
Quimioterapia.
pore in the cell membrane that consist in twelve segments. The activity of this
pump is regulated by protein kinase C and shows homology with other
transport systems. The analysis of the presence of Gp-P and the
characterization of MDR phenotype in biopsy material could be important in
the overcome of the resistance to cancer chemotherapy.
KEY WORDS: P-glycoprotein. Multidrug resistance. MDR. Oncology.
Chemotherapy.
INTRODUCCIN
La resistencia oncolgica a agentes antineoplsicos se considera una de las
mayores causas de fallo clnico (1) en el tratamiento quimioterpico de
pacientes afectos de cncer (2-4). Los tumores desarrollan o adquieren
resistencia durante el curso del tratamiento a pesar de haber presentado
respuesta inicial al mismo (5,6). Se estima que la resistencia a las drogas
utilizadas contribuye a ms del 90% de las muertes por cncer (7,8); por lo
que es ste un problema importante que requiere ser abordado con la mayor
eficacia posible (9).
Cmo se produce esta resistencia? Cmo puede evitarse? Estas son las
preguntas de inters que se plantean a la hora de abordar este problema. La
tasa de mutacin normal en una poblacin celular se calcula en 1 por cada
105 - 108 clulas. Un tumor de 1 cm de dimetro posee cientos de millones
de clulas y en caso de existir o aparecer una clula resistente, el
tratamiento la seleccionara, ocasionando posteriormente una recidiva
resistente (10).
Experimentalmente se han obtenido tumores resistentes a drogas por
seleccin in vitro de lneas celulares capaces de crecer en concentraciones
crecientes de varios agentes citotxicos (11,12). La caracterizacin de
modelos tumorales seleccionados para resistencia a colchicina, vincristina,
vinblastina, taxol, actinomicina D, daunorubicina y adriamicia han revelado
fenotipo de resistencia a mltiples drogas, en la cual la resistencia al agente
de seleccin est acompaada por resistencia cruzada a drogas citotxicas
de estructura y funcin no relacionada (2,13,14). Este fenmeno se
denomina resistencia a mltiples drogas (MDR) (15). Existe, por tanto, la
posibilidad de que si las clulas tumorales expresan este fenotipo, puedan
desarrollar resistencia an con una quimioterapia de combinacin (16).
AGENTES ANTINEOPLSICOS. MECANISMOS DE ACCIN Y TIPOS
Los agentes quimioterpicos actan interfiriendo en los procesos fisiolgicos
de la proliferacin celular. Sus principales objetivos son la sntesis de
nucletidos, de ADN, ARN y protenas; inhibiendo las enzimas involucradas
en estas rutas metablicas. Sin embargo, otros agentes interfieren con los
AGENTES FASE-ESPECFICOS
Slo son eficaces sobre las clulas que se encuentran en una determinada
fase del ciclo celular. El aumento de dosis no se correlaciona con un
incremento en la destruccin celular. Si el agente quimioterpico se expone
durante un periodo de tiempo, ms clulas tumorales podrn entrar en la
fase del ciclo celular en la que el agente es activo, y por tanto podr
aumentar la destruccin celular. Ej.: L-asparraginasa (fase G 1),
antimetabolitos (fase S) y los alcaloides de la vinca (fase M).
AGENTES NO FASE ESPECFICOS
Son activos en cualquier fase del ciclo celular, y por tanto, suelen poseer una
curva dosis-respuesta lineal; es decir, a mayor dosis administrada mayor
fraccin de clulas destruidas. Se distinguen a su vez dos tipos:
--Agentes ciclo especficos: Actan sobre las clulas con capacidad de
divisin; es decir sobre clulas localizadas en cualquier fase del ciclo celular:
G1, G2, S o M. Ej.: agentes alquilantes.
--Agentes no ciclo especficos: Pueden destruir clulas sin capacidad de
divisin, o sea, clulas en fase G0. Ej.: antibiticos antitumorales.
EL FENOTIPO DE RESISTENCIA A MOLTIPLES DROGAS (MDR)
Las dos principales manifestaciones de la resistencia a drogas son:
resistencia intrnseca, la cual est relacionada con el fallo de la quimioterapia
inicial y resistencia adquirida en la que inicialmente el tumor responde a la
quimioterapia pero ms tarde se vuelve resistente al tratamiento inicial y
adems a la terapia con otras drogas diferentes (22-24).
Los mecanismos de resistencia observados en clulas MDR son (3,4,8,25):
--Disminucin en la acumulacin intracelular de droga.
--Sobreexpresin de la glicoprotena-P (Gp-P).
--Inactivacin metablica de drogas, mediada por glutatin (GSH).