M E S A P E D I AT R A

Asma y virus
M.L. Garca Garca
Hospital Severo Ochoa. Legans. Madrid

El asma es una enfermedad inflamatoria crnica de la va

area caracterizada por hiperrespuesta bronquial frente a una amplia variedad de estmulos, episodios recurrentes de sibilancias,
dificultad respiratoria y tos, que se asocia con una obstruccin reversible al flujo areo. La enorme repercusin de esta patologa
se debe a que es una de las enfermedades crnicas ms frecuentes, afectando a ms de 155 millones de personas en todo el mundo, con una incidencia en aumento, especialmente en los pases
desarrollados(1).
Las evidencias cientficas actuales sugieren que los dos componentes esenciales del fenotipo asmtico son la inflamacin bronquial (fundamentalmente a expensas de linfocitos T, eosinfilos
y mastocitos) y el remodelado de la va area, caracterizado por
cambios estructurales que afectan a la capa epitelial, subepitelial,
al msculo liso de la va area y a los vasos bronquiales(2). Estos
cambios fisiopatolgicos son el resultado de una compleja interaccin entre factores genticos y ambientales, entre los que se incluyen alergenos, contaminantes ambientales y agentes infecciosos. Aunque las infecciones bacterianas se han relacionado con
el asma, no cabe duda de que las infecciones virales las superan
en frecuencia y probablemente en importancia. Los virus pueden actuar no slo como desencadenantes de una exacerbacin en
un paciente asmtico, sino tambin como inductores o facilitadores del desarrollo a largo plazo de la enfermedad asmtica.
ASOCIACIN ENTRE INFECCIONES
RESPIRATORIAS EN LA INFANCIA Y DESARROLLO
DE ASMA
La bronquiolitis es la infeccin viral asociada a sibilancias
ms frecuente en la infancia y comparte algunas caractersticas
clnicas con el asma. El virus respiratorio sincitial (VRS) causa
aproximadamente el 70% de todas ellas, seguido por rinovirus,
bocavirus (HBoV), adenovirus o metapneumovirus (hMPV)(3).
Prcticamente la totalidad de los nios han sido infectados por
VRS a la edad de dos aos, pero slo una pequea proporcin
de ellos desarrolla como manifestacin clnica una bronquiolitis(4).
A su vez slo el 1-2% de las bronquiolitis son lo suficientemente graves como para requerir ingreso hospitalario.
La relacin entre bronquiolitis y desarrollo posterior de asma
ha sido ampliamente descrita(5-6).Es evidente que deben existir determinados factores del husped, como tabaquismo pasivo, menor edad en el momento de la infeccin o escaso tamao pulmonar, que favorecen la aparicin de sntomas de vas areas inferiores tras las infecciones virales. Sin embargo, la cuestin que
REV PATOL RESPIR 2010; 13(SUPL. 1):

est por resolver es si el hecho de sufrir una bronquiolitis favorece el desarrollo posterior de asma o si estos nios que presentan
formas ms graves de infeccin respiratoria son ms susceptibles
al desarrollo de asma por una susceptibilidad gentica (incluyendo la atopia) o por una funcin pulmonar anormal. Un reciente estudio realizado en Dinamarca, con base poblacional, en el que
se han incluido ms de 8.200 parejas de gemelos, parece indicar
que la bronquiolitis por VRS suficientemente grave como para requerir ingreso, no es causa de asma sino que es un indicador de
una predisposicin gentica para padecer asma(7). A este respecto
se han sugerido diversos mecanismos genticos. En particular, un
retraso determinado genticamente en la maduracin fisiolgica
post natal hacia el fenotipo Th1 desde el fenotipo fetal Th2, podra predisponer a la amplificacin y propagacin en la va area de los eventos inflamatorios desencadenados por los virus respiratorios. Esta hiptesis se ha visto confirmada por la alta frecuencia con la que se ha detectado en el brazo largo del cromosoma 5 un haplotipo (polimorfismo -589T del gen de IL4) en 105
nios coreanos hospitalizados por infecciones graves por VRS
con sobreexpresin de IL4(8).
Por otro lado, existen evidencias claras de que la infeccin
precoz por otros virus como rinovirus(9) o hMPV(10) se asocia,
incluso con mayor intensidad, con el desarrollo posterior de asma.
VIRUS RESPIRATORIOS COMO DESENCADENANTES
DE EXACERBACIONES ASMTICAS
El papel de los virus respiratorios como desencadenantes de
crisis asmticas en adultos y nios se conoce desde hace ms de
tres dcadas. En los estudios iniciales, en los que el diagnstico
viral no estaba basado en mtodos moleculares, se detectaba algn virus respiratorio entre el 10% y el 25% de las crisis de asma(11).
En los ltimos aos el empleo de tcnicas basadas en la reaccin
de la polimerasa en cadena (PCR) ha permitido conocer que la
proporcin de exacerbaciones asociadas a virus es mucho mayor,
llegando al 63% en la serie de Khetsuriani et al.,(12), al 80% en la
serie de Johnston(13) o incluso al espectacular 95% en el estudio
de Allander et al(14). En Espaa, en un estudio llevado a cabo en
el Hospital Severo Ochoa, se detect al menos un virus respiratorio en el 71% de los 626 nios ingresados por un episodio agudo de asma(15).
Las infecciones por los distintos virus respiratorios son frecuentes y generalmente bien toleradas por los sujetos normales.
En cambio, los asmticos son ms susceptibles a las infecciones
de vas areas inferiores por virus respiratorios, que en ellos pue33

den manifestarse con sntomas ms graves, dando lugar a hospitalizaciones frecuentes y siendo la principal causa de muerte relacionada con el asma(16). La razn exacta de esta distinta respuesta
no est totalmente aclarada. Estudios recientes llevados a cabo
por Wark et al.,(17) y Contoli et al.,(18) sugieren que la ausencia de
una respuesta inmune innata eficiente, evidenciada por menores
niveles de interferon en las clulas epiteliales de los pacientes asmticos, puede favorecer la mayor replicacin viral, dando lugar a una respuesta asmtica exagerada.
Aunque prcticamente todos los virus respiratorios, incluyendo los nuevos metapneumovirus y bocavirus, se han asociado
con exacerbaciones asmticas, son el VRS y los rinovirus los ms
frecuentemente detectados en lactantes y escolares con asma(19,20).
En los ltimos aos el rinovirus, que clsicamente se relacionaba
con infecciones respiratorias en nios mayores y adultos, est cobrando mayor importancia en la patologa respiratoria de los nios ms pequeos(21)i. De hecho, un reciente estudio de cohortes
realizado en 263 lactantes, sugiere que el rinovirus es el patgeno ms frecuente en el primer ao de vida y el ms importante inductor de sibilancias en el lactante(22). Sin embargo, a pesar de la
indiscutible asociacin epidemiolgica entre las infecciones virales y el asma, no se conocen con exactitud los mecanismos celulares y moleculares en los que se basa esta asociacin. La mayor parte del conocimiento disponible a este respecto se basa en
el estudio de infecciones experimentales por rinovirus en voluntarios sanos. Se han propuesto varios mecanismos.
Las clulas epiteliales respiratorias son las clulas husped
para la replicacin del rinovirus y la capacidad de este virus para
infectarlas parece depender de la densidad de receptores virales
en la membrana celular. Ms del 90% de los serotipos de rinovirus utilizan el receptor de la molcula de adhesin intercelular tipo
1 (ICAM-1), que tiene un alto grado de expresin en las clulas
del epitelio bronquial, sobre todo durante la inflamacin asmtica de la va area. El fenotipo asmtico, que se asocia con aumento
de la expresin de ICAM-1 en las clulas epiteliales bronquiales,
podra asociarse con aumento de la susceptibilidad y de las complicaciones derivadas de la infeccin por rinovirus(23). Adems,
diversos estudios in vitro e in vivo indican que la infeccin por rinovirus promueve la secrecin de varias citoquinas como IL-6,
IL-8, IL-11 e IL-16 por parte de las clulas epiteliales. Se sabe
que IL-6 e IL-8 son citoquinas proinflamatorias y adems IL-8 es
un potente factor quimiotctico para los neutrfilos. IL-11 puede tener una accin directa sobre la hiperrespuesta bronquial e IL16 es un potente quimiotctico para los linfocitos, activador de
macrfagos y eosinfilos y parece ser un mediador muy importante en la patognesis del asma y de la inflamacin secundaria
a la infeccin por rinovirus(24). La infeccin por rinovirus tambin
promueve la secrecin de RANTES, una quimiocina con actividad quimiotctica para eosinfilos, monocitos y linfocitos T(25).
La produccin de citoquinas por las clulas epiteliales en respuesta a la infeccin por rinovirus, estimula el reclutamiento de
clulas inflamatorias, fundamentalmente eosinfilos y neutrfilos en la va areaxxvi. La elastasa, uno de los productos de degradacin de los neutrfilos, favorece la obstruccin de la va area y estimula la produccin de moco. Otros productos derivados
de la activacin de los eosinfilos, como la protena mayor bsica y la protena catinica de los eosinfilos tambin tienen un papel relevante en la fisiopatologa de la exacerbacin asmtica.
Sin embargo, como no todos los sujetos que sufren una infeccin por rinovirus presentan una exacerbacin asmtica, es l34

gico suponer que deben existir determinados factores de riesgo

que aumentan la susceptibilidad de presentar sibilancias tras una
infeccin viral. Algunos de estos factores son el tabaquismo, las
enfermedades pulmonares crnicas, la edad y por supuesto la presencia de asma. Igualmente las personas con escasa produccin
de interferon- tras las infecciones por rinovirus, es decir con una
respuesta Th1 deficiente, tienen mayor riesgo de presentar sibilancias o formas graves de infeccin por rinovirus(27).
En resumen, aunque la mayora de las exacerbaciones asmticas en los nios se asocian con infecciones virales, fundamentalmente con el rinovirus, el papel de los virus en la patognesis
del asma no est totalmente dilucidado. Muy probablemente, las
alteraciones en la respuesta inmune frente a las infecciones virales en sujetos genticamente predispuestos sean los principales
implicados en la asociacin virus-asma.
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