Antisaccade

Overzicht

Terwijl een patiënt een centraal punt op een scherm fixeert verschijnt er links of rechts
daarvan een nieuwe visuele stimulus. De patiënt wordt gevraagd de natuurlijke neiging
om naar die stimulus te kijken (prosaccade) bewust tegen te gaan en net de andere
richting uit te zien (antisaccade taak of antitaak).

Figure 1: links prosaccade= en rechts de antisaccadetest

Deze schijnbaar eenvoudige taak in 1978 door Hallet onderzocht en bekend gemaakt,
meet de bewuste en gewilde controle over een automatisme en is dependent van intacte
fronto striatale systemen. Waar normalen een bepaald (laag) foutpercentage vertonen ligt
dat (in meer dan 40 studies gerepliceerd) steeds beduidend hoger bij patiënten met
frontale disfuncties en bij schizofrenie. Inmiddels zijn ook andere psychiatrische vb
affectieve syndromen en aandachtsstoornissen (ADHD) daarop onderzocht.

Figure 2: oculometrisch apparaat voor registratie van saccades.

Inleiding

In een normale populatie noteert men een foutenpercentage van 5 – 25 % op een

antisaccade opdracht. Deze error-frequentie is hoogst op kinderleeftijd en stijgt in
volwassen leeftijd traag maar geleidelijk tot leeftijd van 60 j om nadien vaak steiler en
sneller op te lopen (acceleratiefase). Een en ander is consistent met de ontwikkeling en
evolutie van de prefrontale cortex. Daar een groot percentage van de fouten niet bewust
door de proefpersonen worden gedetecteerd krijgt de experimentele neurofysioloog hier
een interessant paradigma om error monitoring te evalueren (in combinatie met ERN
registraties waar de wel bewuste fouten “oeps” worden gemeten). Naast de eenvoudige
error rate zijn veel andere parameters uit deze taak te halen zoals “error latentie”, “ error
amplitudo”, “correctietijd”, “finale oogpositie”, “correcte antisaccade latentie” en
“correcte antisaccade amplitudo”. Verder zijn er ook “de tijd nodig tot correctie (tijd
tussen een verkeerde prosaccade en een corrigerende antisaccade”), “het percentage
gecorrigeerde errors”. Inderdaad veel normale proefpersonen corrigeren hun prosaccade
fouten terwijl in bepaalde groepen patiënten deze foutcorrectie niet optreedt. De
“reflexmatige” prosaccade error heeft typisch een veel kortere latentietijd dan de correcte
antisaccade (1 msec voor de prosaccade) en 15 msec voor de correcte antisaccade. Dit
latentieverschil reflecteert de tijd nodig voor inhibitie van de reflexmatige prosaccade en
de spatiele coördinaten berekening. Op spatieël vlak ziet men dat correcte antisaccades
vaker hypometrisch zijn (dwz het doel qua eindpositie niet bereiken) dan reflexogene
prosaccades.

In de evaluatie van de antisaccade komen heel wat methodologische, taak en

instructiegebonden elementen een belangrijke rol spelen. Standaardisatie is hier dus van
het grootste belang om reproduceerbare en qua significantie vergelijkbare resultaten
tussen diverse klinische labo’s mogelijk te maken.

Zo speelt het aanbieden en type van de stimulatie een rol

Wanneer het centrale fixatiepunt dooft voor de perifere stimulus verschijnt, spreekt men
van “gap stimulatie”, gebeuren beide echter simultaan: “step trial”
Derde mogelijkheid: een korte overlap tussen fixatie en target
Figure 3: meer prosaccade errors bij gap stimulatieparadigma.

Ook een trainingseffect is duidelijk merkbaar bij deelnemers met minder antisaccade
errors bij herhaling van de test.
Bovendien zijn ook de instructies cruciaal: een letterlijke rapportage van de gegeven
instructies is van belang: “kijk in tegenovergestelde richting van de stimulus” activeert
andere cognitieve resources dan een instructie als “kijk zo snel mogelijk naar het
spiegelbeeld van de stimulus”.

Neurofysiologische basismechanismen

Uitgaande van de parallelle natuur van de motorische programmatie neemt men aan dat
beide motorische programma’s simultaan geïnitieerd worden; de reflexieve automatische
tendens om een prosaccade uit te voeren naar het target en de berekening van de spatiele
coördinaten voor de endogene antisaccade. Wanneer deze antisaccade taak snel genoeg
een drempel bereikt dan wordt de prosaccade geëlimineerd en volgt de gewilde
antisaccade terwijl in het tegenovergestelde geval eerst een prosaccade komt gevolgd (in
de staart) door de correcte antisaccade.
Het antisaccade programma is zwaarder dan het prosaccade en ergens dient dus het
prosaccade vrij vroeg afgeremd te worden wil de bewuste antisaccade een kans op succes
hebben wat bij de normalen in een percentage van 80 % der gevallen ook lukt.

Figure 4: het oog is een dipool (corneoretinaal potentiaal) dat bij bewegen een potentiaal genereert
dat via elektrodes te capteren is.
Massen toonde aan dat toename van de antisaccade latentie gecorreleerd is met een groter
aantal fouten. Immers trager bereiken van de drempel betekent dat de prosaccade meer
kans krijgt (grotere waarschijnlijkheid) om als het ware “eerst de streep te bereiken” en
dus een “foute” reflexieve prosaccade op gang te brengen.
Hoewel een storing in de frontale inhibitie een rol kan spelen neemt moderne cognitieve
controle theorie aan dat inhibitie gebeurt op een vroeg stadium als resultante van
succesvol geactiveerde correcte responsies. Het zal dus afhangen van de sterkte waarop
de intentie om correct te werken en de levendige bewuste kennis van de test instructies in
het werkgeheugen worden bijgehouden om de error marges te reduceren.
Overbelasting van het werkgeheugen (vb simultane taak) zal het fout percentage
verhogen evenals alle organische of functionele disfuncties (vb neveneffecten van
psychofarmaca, schedeltrauma, migraine, alzheimer etc.)

Neuraal substraat

fMRI studies hebben veel bijgedragen om de functionele organisatie van dit fronto-
parieto-subcorticaal netwerk dat optreedt in de antisaccade taak als controle en executie
systeem in kaart te brengen.
Figure 5: Frontostriataal sturingssysteem
Presaccadische activatie van de frontale oogvelden is groter voor antisaccades dan
prosaccades wat hun belang in de voorbereidende fase aanduidt. Ook is de activatie van
deze velden lager bij foutieve niet gecorrigeerde prosaccades dan wanneer er een
corrigerende antisaccade volgt. Ook laten de correcte antisaccades een grotere activatie
zien van de premotorische area. De graad van activatie van de frontale area is bovendien
gecorreleerd met de snelheid van de antisaccade. Activatie van deze gebieden is dus
indicatief voor de voorbereidende fase en is gecorreleerd met het succes van de correcte
respons (antisaccade). Ook gecombineerde EEG en MEG studies hebben deze
preparatorische fase kunnen in het licht stellen over de fronto parietale gebieden
(uiteraard met veel geringere spatiele resolutie dan het fMRI onderzoek). Antisaccade
error correcties tonen activatie van een ERN (gyrus cinguli). De parietale activatie die
ook de insula en posterior parietale cortex omvat lijkt dan vooral de spatiele
coördinaatberekeningen, visuo spatiele transformaties en de executieve fase te omvatten.

Gestegen foutmarges ziet men bij frontale letsels vnl. FEF en DLPFC, fronto-subcorticale
verbindingen, gyrus cinguli(anterior) letsels.

Al deze studies lijken toch te convergeren op de antitaak (antisaccade taak) als een
complex model van geïntegreerde politionele controle over reflectieve motorische
programma’s (prosaccade reflex) die gebaseerd zijn op intacte en goed functionerende
frontale cortexvelden, hun subcorticale connecties met connecties op vlak van respons
inhibitie en werkgeheugen. Gezien dit een breed gebied is leent de antisaccade meting
zich bij uitstek als research tool voor diepere exploratie van deze subdomeinen

De antisaccade taak in de psychiatrische kliniek

Herhaalde studies hebben aangetoond dat ook in eerste episode bij schizofrene patiënten
(ook nooit gemediceerde) een beduidend hoger foutpercentage ten opzichte van normalen
bleek voor te komen. Deze geconfirmeerde bevinding leidde tot de introductie van de
antitaak als potentieel belangrijk diagnostisch onderzoeksparadigma in het werkveld van
de cognitieve neuropsychiatrie gestimuleerd, vooral in zijn globale vorm, als index van
frontale functie. Relaties met executieve disfuncties (wisconsin card sorting test) is
genoteerd doch de Wisconsin is een proceduraal veel complexere opdracht en als
dusdanig niet eenduidig met een antitaak te vergelijken. Vergelijkende studies toonden
een correlatie tussen gestoorde functies van werkgeheugen en antitaak maar de
effectgrootte blijft beperkt. Er werd ook een globale relatie gezien -weze het niet zeer
sensitief- met hoofdzakelijk negatieve symptomen (die geattribueerd worden aan frontale
disjuncte). Globaal stelt men immers vast dat de resultaten van de antitaak bij schizofrene
patiënten grosso modo stabiel blijven over de evolutie (trait vs. state)

PET scan en fMRI studies toonden aan dat bij schizofrenie patiënten met hogere
foutpercentages op de antitaak de correlatie verder (lees dieper) ging dan de gyrus cinguli
anterior cortex maar dat ook connecties met striatale structuren (globus pallidus, insula en
putamen) betrokken zijn. Waar men bij gezonde proefpersonen een activatie ziet op fMRI
in “Frontal Eye Field” (FEF) en “Dorsolaterale prefrontale cortex” (DLPFC) lijkt die
(preparatorische fase) te ontbreken bij schizofrenie patiënten terwijl prosaccade gedrag
normaal was en gepaard ging met de gekende frontoparietale activatie. De errors gaan
ook gepaard met gedaalde CNV amplitudo’s uiting van gestoorde preparatoire fase.
Verdere replicatiestudies blijven echter aangewezen.

De resultaten van antitaak studies bij schizofrenie deden de vraag rijzen of dit als een
endofenotype in aanmerking kon komen.
Als trait marker voor een genetische predispositie moet men het dus kunnen aantreffen bij
symptoomvrije genetisch risicolopende probanden van patiënten.
Diverse studies hebben de condities om als endofenotype beschouwd te worden in de
loop van de tijd kunnen aantonen: voorkomen binnen de studiepopulatie, stabiel in de tijd
(trait ipv state), erfelijk (homozygote tweeling studies), voorkomen bij afstammelingen
van patiënten en populaties met risico (vb schizotype persoonlijkheid). De meerderheid
der klinische studies betroffen schizofrenie. Andere (zij het minder) toonden gestegen
error ratio’s aan bij bipolaire beelden, majeure depressie en niet schizofrene psychose
doch als state marker (bij schizofrenie meer trait marker). Bij OCD is de antisaccade
latentie vertraagd doch zonder gestegen foutpercentage. Wel meer fouten bij Tourette
syndroom (gestoorde striatonigrale functie). Ook duidelijk gestegen bij ADHD, autisme
en dyslexie. Ook bij diverse vormen van neurodegeneratieve dementie met frontale
betrokkenheid. Er zijn duidelijk beter gedocumenteerde studies nodig in goed
gedefinieerde psychiatrische subpopulaties om de sensitiviteit maar vooral de specificiteit
van deze test duidelijker te omlijnen waarbij niet enkel het foutpercentage een rol speelt
maar ook de andere parameters in overweging genomen dienen te worden.

Farmacologische invloeden

Stoffen die de cognitie bevorderen zullen de antisaccade percentages (latentie en

foutmarges) verbeteren (nicotine, methylfenidaat, dopamine en noradrenaline reuptake
inhibitoren) terwijl anticholinergica een evident tegenovergesteld effect scoren.
Risperidone vermindert het aantal antisaccade errors bij behandelde schizofrenie
patiënten maar blijkbaar eerder door de verlenging van de prosaccade latentie (waardoor
de antisaccade taak een grotere probabiliteit krijgt om sneller de drempel te bereiken ).
Benzodiazepines hebben geen invloed op prosaccade latentie en verhogen de antisaccade
latentietijd en dus ook de errorrates.
Een antitaak kan dus gebruikt worden om succes van een bepaalde behandeling te
evalueren (vb centrale cholinesteraseinhibitoren bij Alzheimer, atypische neuroleptica bij
schizofrenie, cognitieve enhancers bij ADHD, cognitieve training (neurofeedback?) bij
ADHD. Anderzijds is het ook belangrijk de medicatie van patiënten te kennen om de
resultaten van een test te kunnen interpreteren. Op dit vlak staan we voor het zelfde
probleem als bepaalde testen van sensorische gating (vb P50 cfr invloed van nicotine).

BESLUIT

Een goed gestandaardiseerde anti saccadetaak kan zeer belangrijke informatie opleveren
betreffende de functionele integriteit van frontostriatale circuits en werkgeheugen en
verdient behoudens de pure reserach een vaste plaats in het werkveld van de cognitieve
neuropsychiatrie. Belangrijk voor deze laatste is echter een zeer strikte adherentie aan
goede standaardisatie van voorbereiding en techniek oa strikt gedefinieerde van
stimulatieparadigma en instructies en heldere rapportage van klinische, farmacologische
en testdata opdat de data over diverse centra vergelijkbaar zouden zijn. Er is dringend
nood aan aangepast klinisch onderzoek.

===============================================================