Daniela Tartarotti Conte

ASMA

Fase inicial da asma: processo inflamatrio agudo = inflamao = presena dos

componentes humorais vaso-dilatao, edema (no caso do aparelho respiratrio
quando as vias areas ficam edemaciadas chamado de congesto). A regio da
submucosa respiratria quando edemaciada reduz a luz das vias areas. Num momento
inicial h, tambm, produo de muco, porm conforme o processo vai se cronificando,
como todo processo inflamatrio que no interrompido na sua fase aguda, vai comear
a predominar os eventos celulares, como por exemplo a atrao local de fagcitos que
inicia um processo de destruio tecidual. Isso explica o porque na fase crnica (tardia)
o asmtico apresenta pouca ou nenhuma secreo mucosa, pois vai ocorrendo uma
eroso gradual da mucosa.
De um modo geral os principais componentes fisiopatolgicos observados na
manifestao da asma: alergia, muco, infeco, congesto, bronco-espasmo (devido a
inflamao das vias areas), sendo a fora-motriz a alergia. Um indivduo quando
exposto a agentes conhecidos pelos mastcitos como estranhos, ocorre liberao de
histamina.
A asma tem na sua base fisiopatolgica a reao alrgica, portanto alm do tratamento
farmacolgico convencional, recomendado que o asmtico procure um alergista para
fazer testes imunolgicos a fim de tentar identificar os alrgenos que mais o
sensibilizam. Quando o asmtico no estiver em crise interessante que ele faa
imunoterapia, ou seja, administrao de vacinas contendo os alrgenos esterilizados e
atenuados para que com essa exposio atravs da imunoterapia, os mastcitos se
tornem menos reativos, para que os episdios alrgicos sejam menos agressivos. Ento
na abordagem clnica da asma aconselhvel incluir a imunoterapia.
Ento como a base de tudo na asma a alergia, a imunoterapia ajuda a minimizar a
asma, assim como medidas relacionadas a reduo da exposio aos alrgenos. Quais os
principais alrgenos da asma? Plen de flores, caros, fungos e plos de animais.

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Quando os mastcitos liberam histamina, ela aumenta aumenta a atividade da

fosfolipase A2 (alergia sempre caminha junto com inflamao), ocorre reao alrgica
e deflagra o processo inflamatrio. Ocorre ento a formao de mediadores da
inflamao, sendo os principais as prostaglandinas, sendo que no caso do aparelho
respiratrio os principais mediadores so os leucotrienos. Esses mediadores
desencadeiam a inflamao, alm disso o aumento da concentrao local desses
mediadores induzem o bronco-espasmo, o aumento da produo do muco e em
conseqncia disso a inflamao por si provoca o edema, ou seja, a luz da via area vai
ser comprimida por conta disso ocorrendo a congesto e como essa area fica mais
sensibilizada pode ocorrer infeco secundria. A secreo mucosa geralmente ocorre
no incio da crise quando o processo ainda agudo e aps com a progressiva destruio
da mucosa a patologia tende a no apresentar mais secreo.

A asma aguda, no incio do processo: h predominncia dos eventos humorais

inflamao, produo de muco, vaso-dilatao = regio subcmucosa fica edemaciada
pressionando a luz do vaso, havendo reduo da luz pela congesto (edema). Com a
cronificao da asma h a progressiva destruio da mucosa, reduzindo a capacidade
,

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produtora do muco e geralmente, na fase aguda/ inicial no se observa uma grande

broncoconstrio, porque ainda h uma mucosa ntegra que dificulta o acesso dos
alrgenos regio mais profunda da submucosa. Com o avano do processo, se
manifesta a hiperresponsividade brnquica, ou seja, aqueles alrgenos que em condies
normais no conseguiriam atingir uma profundidade grande, que no promoveriam uma
bronco-constrio rpida e intensa, com a cronificao e quimiotaxia de fagcitos que
progressivamente destroem a mucosa, acaba ocorrendo com mais freqncia e
intensidade a bronco-constrio (hiperresponsividade brnquica).
TTO das conseqncias: Para diminuir o bronco-espasmo usam-se bronco-dilatadores;
como a asma em sua essncia um processo inflamatrio ento so utilizados antiinflamatrios, tambm. Estabilizando o quadro importante que o indivduo procure um
alergista, identifique os alrgenos que provocam uma resposta mais agressiva e faa
imunoterapia.

Jamais deve ser dado a um asmtico AAS (cico acetil saliclico) em monoterapia,
porque? No processo bioqumico da inflamao tudo inicia com a destruio dos
fosfolipdeos de membrana pela fosfolipase A2. A atividade da fosfolipase A2
aumentada quando h algum tipo de leso celular, causada por agentes qumico,
mecnico, trmico, microbiolgico. Ento quando ocorre leso celular, aumenta a
atividade de fosfolipase A2 que quebra os fosfolipdios dando origem ao cido
aracdnico que sofre ao das cicloxigenases formando principalmente as
prostaglandinas (as plaquetas formam o tromboxano). As prostaglandinas estimulam as
fibras nociceptivas causando dor, o aumento delas no sistema termoregulados do SNC
pode promover aumento da temperatura corporal (febre), entre outras coisas. No
aparelho respiratrio h um pool muito reduzido de cicloxigenase, nas vias areas
encontra-se uma populao muito maior de enzimas da famlia lipoxigenase, sendo a
mais importante a 5-lipoxigenase (5-LOX). A 5-LOX converte cido aracdnico
principalmente em leucotrienos, formam-se tambm metablitos secundrios, as
lipoxinas. Se o paciente tem uma doena inflamatria crnica do aparelho respiratrio
(asma, rinite crnica, sinusite) e o mdico receita um AINEs (ASS, diclofenaco) e s
utiliza esse como tratamento de base o que acontece? AINEs inibe a COX reduzindo a
,

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formao de prostaglandinas, porm no processo inflamatrio do aparelho respiratrio

os principais mediadores so os leucotrienos e quando inibida a sntese de
prostaglandinas, o que acontece? Aumenta a quantidade de cidos aracdnico
disponveis para sintetizar leucotrienos, ou seja, a utilizao do AAS ou qualquer outro
AINES na abordagem de doenas inflamatrias crnicas do aparelho respiratrio pode
agravar o processo, apesar de alguns sintomas como febre e dor ocorrer algum alvio.
Resumindo, num quadro de asma, reduzindo a produo de prostaglandinas ajuda a
reduzir a febre, dor, mas no ajuda a reduzir a bronco-constrio, pelo contrrio, agrava.
Ento o tratamento de doenas do aparelho respiratrio s pode ser feito atravs de
glicocorticides que atuam reduzindo a atividade da fosfolipase A2 ou com antileucotrienos. O uso de dipirona, AAS ou qualquer outro AINES pode ser feito contanto
que associado com corticide que iniba a atividade de fosfolipase A2.

A lipoxigenase do aparelho respiratrio mais importante 5-LOX, que expressa em

vrias clulas da linhagem sangunea.

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Fosfolipdios da membrana sofrem hidrlise pela fosfolipase A2 originando cido

aracdnico. O cido aracdnico, havendo estmulo nocivo, sofre ao da cicloxigenase
para formar as prostaglandinas e no aparelho respiratrio, isso ocorre muito pouco, h
uma predominncia de 5-LOX. A 5-LOX vai catalisar a converso de cido aracdnico
inicialmente no leucotrieno A4, que no tem nenhuma ao fisiolgica significativa, ele
s precursor dos demais leucotrienos. Pela ao da enzima leucotrieno C4 sintase, o
leicotrieno A4 convertido em leucotrieno C4 e pela ao da enzima leucotrieno A4
epxido hidrolase, ele se transforma em leucotrieno B4. O B4 est envolvido na
quimiotaxia (est mais envolvido na resposta celular da inflamao), j o
leucotrieno C4 pode atuar diretamente ou atravs de seus metablitos, D4 e E4, em
receptores na musculatura lisa promovendo bronco-constrio.
Medicamentos que intervm nesse processo:
- glicocorticides que reduzem a atividade da fosfolipase A2, que se d muito mais por
mecanismos genmicos do que por inibio = atuam a nvel de genoma reprimindo a
expresso de genes que levam, por exemplo, sntese da fosfolipase A2. Os
glicocorticides reduzem tanto a produo de prostaglandinas quanto de leucotrienos.
- AINES: pode em monoterapia agravar o quadro. Devem ser utilizados com cautelas,
principalmente em 2 situaes: indivduo que apresenta qualquer patologia que oferece
risco de hemorragia (ex: dengue) e paciente com asma (principalmente os que
apresentam asma persistente).
- Antileucotrienos = dentro desse grupo h 2 possibilidades de interveno:
* inibio da 5-LOX: Zilenton (Singulair)
* Bloqueio dos receptores de leucotrienos na musculatura lisa brnquica:
Montelucaste ou Zafirlucaste (fmarcos antagonistas desses receptores CysLT)

Daniela Tartarotti Conte

AsmaProcesso se inicia atravs de uma reao alrgica: mastcito libera histamina

que promove vaso-dilatao e congesto no aparelho respiratrio, alm de promover
diretamente broncoespasmo ou indiretamente = como ela ativa a via do cido
aracdnico leva a formao de leucotrienos e vai ocorrer o broncoespasmo, tambm.
No adianta o mdico administrar em um paciente em plena crise de asma um antihistamnico (ex: fenergan) porque o processo alrgico j est instalado, j ocorreu a
reao alrgica, j houve produo de histamina e a inflamao j se iniciou. Antihistamnicos devem ser utilizados como profilaxia, ento quando o paciente sai da crise
ele pode fazer a profilaxia com imunoterapia ou anti-histaminicos inalatrios.
Farmacologia da asma:
- Broncodilatadores
- Antiinflamatrios: glicocorticides e antileucotrienos
- Anti-histamnicos
-Antimicrobianos: no caso de haver processo infeccioso secundrio a inflamao
(manifestao de febre, alterao do leucograma)

Agonistas adrenrgicos (simpaticomimticos):

- Fenoterol (Berotec): utilizado frequentemente em nebulizaes
- Salbutamol (Aerolin)
- Salmeterol, Formoterol: vida mais longa, durao prolongada
Todos esses acima so usados ou por via oral ou via inalatria
- Adrenalina: utilizada em emergncia, em pacientes com crise severa que mal
conseguem respirar, que esto perto de um quadro de apnia. Geralmente feita pela via
subcutnea, para que tenha uma absoro mais lenta e no promova uma vasoconstrio e uma taquicardia to rpida.
No aparelho respiratrio, na musculatura lisa, h receptores adrenrgicos B2 que
promovem broncodilatao, ento esses agonistas adrenrgicos atuam ativando B2 para
promover o relaxamento da musculatura.

Daniela Tartarotti Conte

Na clula muscular lisa do aparelho respiratrio possui dupla inervao: simptico e

parassimptico. Parassimptico libera acetilcolina que se liga a receptores M3 que
estimula, fisiologicamente, a contrao da musculatura = bronco-contrio. O B2
fisiologicamente estimula o relaxamento da musculatura brnquica. Com base nisso,
possvel ento usar na asma antagonistas do receptor M3, que estimulam broncoespasmos: parassimpatolticos (antagonistas muscarnicos).
Parassimpaticolticos:
- Brometo de ipratrpio (atrovent): usado em nebulizaes
- Atropina: antagonista muscarnico potente, disponvel sobre a forma de soluo
injetvel. Pode ser utilizada em casos extremos, porm na emergncia observa-se que a
adrenalina promove uma resposta mais rpida com uma dose relativamente menor. A
atropina raramente utilizada.
Xantinas:
Inibidores da fosfodiesterase: ATP adenilato ciclase AMPc fosfodiesterase
AMP ADP ATP. Pela ao da adenilato ciclase o ATP forma AMPc que pela ao
das fosfodiesterases clivado formando AMP que recupera 2 fosfatos formando ATP e
o ciclo se reinicia. A inibio da fosfodiesterase leva a um aumento do AMPc. O
aumento do AMPc na musculatura cardaca promove a contrao, porm na musculatura
lisa brnquica (vascular, tambm), promove o relaxamento = broncodilatao. Efeitos
adversos CV: taquicardia, hipotenso (pela vaso-dilatao)
No aparelho respiratrio, os inibidores da fosfodiesterase utilizados so: teofilina,
aminofilina. Qual a diferena dos 2 frmacos? A teofilina s disponvel para uso oral,
no foi possvel produzir teofilina na forma injetvel. A aminofilina um pr-farmaco,
um derivado da teofilina e a vantagem que ela disponvel sobre a forma de soluo
injetvel.
Corticides: na prtica atuam por mecanismo genmico, fazem parte dos frmacos que
so semelhantes aos hormnios esteroidais que atuam se ligando a receptores
intracelulares que vo interferir no genoma. Os glicocorticides desenvolvem aes
semelhantes ao cortisol. O cortisol, em relao a inflamao, nvel genmico reprime
a expresso de genes que levam a sntese principalmente da fosfolipase A2 e das
cicloxigenases, havendo reduo dessas enzimas e suas atividades. Alm disso os
glicocorticides reprimem, tambm, os genes associados a sntese de protenas
importantssimas na fase celular da inflamao: interleucina, interferons, fator de
necrose tumoral alfa (TNF-alfa), exercendo um efeito imunossupressor, tambm. Na
asma eles intervn na fase inicial do processo que a ativao da fosfolipase A2,
reduzindo a sntese de leucotrienos. Corticides disponveis no mercado:
- Dexametasona (decadron): creme, pomada, soluo injetvel, comprimido, xarope,
soluo oftlmica, soluo otolgica.
- Hidrocortisona: frmaco mais utilizado na emergncia
- Prednisona e metilpredinisolona: restritos a uso oral
- Beclometasona (clenil) e Budesonida (Budecort/Busonid): corticides usados por via
inalatria que tem absoro sistmica quase zero, ou seja, o paciente utiliza esses
corticides, por via inalatria, que vo atuar na luz das vias areas, mas com absoro
sistmica mnima.

Daniela Tartarotti Conte

Antagonistas dos leucotrienos: alguns inibem a enzima 5-LOX como o Zylenton e os

que bloqueiam os receptores de leucotrienos na musculatura lisa brnquica
(Zafirlucaste, Montelucaste).
Cromolim e Nedocromil: so estabilizantes da membrana dos mastcitos. Eles
reduzem o acoplamento, a fuso, das vesculas/grnulos de histamina com a membrana
do mastcito = reduzem o percentual de liberao de histamina pelos mastcitos. So
eficazes apenas na profilaxia. Encontrados na forma de soluo para spray inalatrio.

Asma classifica em leve, moderada e grave.

Hoje em dia existe o conceito de que se deve usar o broncodilatador basicamente sobre
a crise (de acordo com o aumento da gravidade do caso), o tratamento de base antiinflamatrio, o broncodilatador vai estar mais relacionado a manifestao da crise.

Daniela Tartarotti Conte

Paciente com asma leve intermitente: no necessrio que ele faa uso contnuo de
medicamentos, geralmente o mdico prescreve algum broncodilatador (sabultamol oral
ou salmeterol).
Asma leve e persistente: 1 alternativa = prescrio de corticide inalatrio em baixa
dose usa-se algum de baixa absoro sistmica = budecort, clenil. Se por acaso o
paciente no puder usar corticide inalatrio as alternativas seriam usar medicamentos
profilticos: nas crianas = estabilizadores de membrana dos mastcitos como o
cromolim e o nedocromil e em adulto usa-se os antileucotrienos: zylenton, zafirlucaste,
montelucaste e eventualmente teofilina de liberao lenta, como broncodilatador se for
necessrio. Com uso contnuo de corticide inalatrio de baixa dosagem na maioria dos
casos se consegue evitar os episdios de broncoespasmos.
Asma persistente moderada: alm do uso do corticide inalatrio, j tem indicao do
uso de broncodilatador, dando preferncia para agonistas beta-2 de longa durao:
salmeterol e formoterol. No SUS no tem disponvel ento usa-se sabultamol se o
paciente no puder comprar os de longa durao. A desvantagem que enquanto o
salmeterol e formoterol usa-se uma vez ao dia, o sabultamol, dependendo da
necessidade, usado de 12/12h e nos casos mais graves de 8/8h. Na asma moderada o
ideal que o paciente utilize a dose mais baixa possvel do corticide inalatrio, mas se
por acaso no houver uma adaptao satisfatria, no conseguir estabilizar o quadro
com uma dose mais baixa, existe a possibilidade de aumentar a dose. Se mesmo com
dose aumentada de corticide inalatrio, dose mxima, no estabilizar o quadro, h a
segunda alternativa que o uso de um terceiro frmaco, alm do corticide inalatrio na
dose mxima associado ao agonista beta-2 (broncodilatador) de preferncia de longa
durao. O terceiro frmaco pode ser um antileucotrieno ou uma xantina, teofilina.
Asma persistente grave: O asmtico severo obrigatoriamente vai fazer uso contnuo de
corticide sistmico, oral. Os quadros leves e moderados no tem recomendao, no h
necessidade de corticide sistmico, oral. Se nesse quadro severo a combinao de
corticide inalatrio na dose mxima com broncodilatador agonista B2 e corticide oral
no estabilizar o paciente, existe a possibilidade de associao de um 4 frmaco: um
antileucotrieno ou uma xantina, teofilina por exemplo.
Hoje em dia observa-se que para a maioria das doenas crnicas como a hipertenso,
diabetes, que quando no se consegue estabilizar a doena com um nico frmaco a
tendncia o mdico associar um segundo frmaco. O ideal que se associem mais
agentes que atuem por mecanismos de ao diferentes, pois assim potencializado o
mecanismo de ao e minimiza a possibilidade de efeitos adversos.
Acima so os tratamentos ambulatoriais, porm na crise, no processo agudo, na
emergncia:
- se o paciente estiver respirando, mesmo que com dificuldade: se faz nebulizao com
agonista B2 de curta durao inalatrio = fenoterol = berotec. E como anti-inflamatrio
vai ser usado corticide sistmico (injetvel) que pode ser hidrocortisona ou
dexametazona.
- se o paciente no estiver respirando: adrenalina. Quando conseguir um fluxo
respiratrio mnimo inicia-se com nebulizao e fenoterol. Adrenalina feita
geralmente pela via subcutnea, em baixa dose, para promover de uma forma menos
abrupta a vasoconstrio e a taquicardia.
OBS: Na emergncia os corticides sistmicos mais utilizados por via parenteral so:
hidrocortisona e dexametazona (decadron).

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Dos broncodilatadores h os agonistas adrenrgicos, antagonistas muscarnicos e

inibidores das fosfodiesterases (xantinas).
Dos agonistas adrenrgicos:
- fenoterol (berotec): de curta durao e por isso utilizado para nebulizao, s para
emergncia. Geralmente o paciente na emergncia vai fazer fenoterol para broncodilatar
e aps, um broncodilatador de via oral: salmeterol ou formoterol que so de longa
durao/ salbutamol que de durao intermediria. O salbutamol (aerolin) tambm
disponvel na forma de soluo para nebulizao, porm ele no tem uma potncia
broncodilatadora, to alta quanta a do fenoterol, por isso pouco encontrado nos
hospitais pblicos. Na emergncia em casos muito graves de asma a adrenalina pode ser
eventualmente utilizada por via endovenosa, porm prefervel usar por via subcutnea.
Mecanismo de ao: os agonistas adrenrgicos ativam beta-2 e aumentam o AMPc na
musculatura lisa do aparelho respiratrio promovendo o relaxamento.
Efeitos adversos: relacionados ao aumento da atividade do receptor beta-1 como por
exemplo a taquicardia. muito freqente o asmtico se tornar hipertenso e portador de
falncia cardaca, por qu? Pelo uso freqente de broncodilatadores = ocorre taquicardia
= aumenta presso arterial e, alm disso, a manifestao contnua de taquicardia pode
levar a hipertrofia ventricular, ento no raro encontrar asmtico, hipertenso,
cardiopata. Com a utilizao continua dos agonistas adrenrgicos ocorre, tambm,
dependncia e tolerncia, por isso que o ideal que quando a crise se estabiliza o
paciente tente fazer imunoterapia, procure um alergista.

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Receptor beta-2 acoplado a protena Gs que estimulan a adenilato ciclase, aumentando

o AMPc.

Os efeitos adversos cardiolgicos dos antagonistas muscarnicos esto

relacionados ao bloqueio do receptor M2. No miocardicito h o receptor B1
adrenrgico que estimula inotropismo e cronotropismo e o M2 que estimula o inverso.
Usando um antagonista muscarnico, bloqueia o efeito inibidor do receptor M2,
ocorrendo indiretamente a taquicardia (no da mesma forma que da classe
farmacolgica anterior) e se o uso desse frmaco for continuo pode ocorrer hipertenso,
cardiopatias, tolerncia, dependncia e ressecamento de mucosas.
Obs: No SUS as vezes h disponvel para nebolizao o berotec (fenoterol = agonista
adrenrgico) e o atrovent (ipratrpio = antagonista muscarnico) que so usados
associados, porque? Fenoterol sozinho consegue promover broncodilatao, porm
associando os dois, diminui-se a dose que se utilizaria de cada um em monoterapia,
minimizando dessa forma os efeitos adversos. Os 2 promovem o mesmo efeito que a
broncodilatao porm por mecanismos diferentes, cada um atuando sobre um receptor.
Alm disso, a potencia broncodilatadora do fenoterol muito maior, tanto que
em uma crise de asma usando s o berotec possvel atingir o objetivo que a
broncodilatao, porm o ipratrpio alm de bloquear o M3 na musculatura do aparelho
respiratrio promovendo a broncodilatao, bloqueia o M3 nas clulas produtoras de
muco, tambm, reduzindo a secreo mucosa. Ento o ipratrpio bom de ser utilizado
na asma principalmente quando ela est na fase aguda e h muita secreo (obs:
qualquer outra patologia do aparelho respiratrio com excesso de secreo, o ipratrpio
pode ser utilizado). O feneterol sozinho no tem ao sobre a produo de muco, por
isso bom associar a ele o ipratrpio. Porm o ipratrpio reduz a secreo de muco em
outras regies alm da luz respiratria, ento o paciente geralmente se queixa de boca,
regio nasal ressecadas.

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Teofilina geralmente disponvel em forma de uso oral: comprimido, capsula;

aminofilina disponvel em soluo injetvel. No aparelho respiratrio h 3
fosfodiesterases mais importantes: PDE III, PDE IV e PDE V, elas que tem relao com
o tnus da rvore respiratria e tambm com todas as clulas envolvidas no processo
inflamatrio, principalmente os mastcitos e linfcitos. As xantinas teoricamente
utilizadas em doses teraputicas tm uma ao mais direcionada para PDE III, IV e V do
aparelho respiratrio. A inibio da PDE III e PDE IV aumentam os nveis de AMPc na
musculatura lisa brnquica e a inibio da PDE V est mais relacionada ao aumento do
GMPc. O aumento desses segundos mensageiros na musculatura lisa brnquica ocorre
broncodilatao e a nvel de outras clulas envolvidas no processo inflamatrio, o
aumento desses nucleosdeos cclicos geralmente reduz a atividade inflamatria.

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Broncodilatadores inibidores da fosfodiesterase: Embora a ao sobre a musculatura lisa

brnquica seja conhecida h vrios anos, descobriu-se recentemente que a teofilina
exerce uma ao protetora parcial do mastcito no decorrer de reaes de
hipersensibilidade anafiltica: ela inibe a desgranulao do mastcito e reduz a
quantidade de mediadores liberados, particularmente a histamina.

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A maioria dos efeitos adversos das xantinas devido ao aumento do AMPc em outros
sistemas. Por exemplo: aumentando AMPc no SNC, todos os neurnios transmissores
excitatrios que atuam em receptores acoplados a protena G que aumenta o AMPc vo
ter suas atividades aumentadas, ocorrendo manifestao de sintomas decorrentes da
excitao do SNC: irritabilidade, insnia; e em grandes dosagens a aminofilina pode at
promover convulses. Pode ocorrer taquicardias e arritmias cardacas devido ao
aumento do AMPc na musculatura cardaca. A nvel renal pode ocorrer aumento da TFG
e eventualmente o aumento da diurese devido a vaso-dilatao renal causada pelo
aumento do AMPc.

Efeitos adversos praticamente desprezveis, porm possuem uma ao limitada, pois se

restringe a profilaxia.