Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Sistema nervoso autnomo
Sistema Nervoso Central crebro e medula espinhal
Sistema Nervoso
Sistema Nervoso Perifrico gnglios e nervos que
se estendem a partir do SNC
Aferente ou sensorial
Sistema Nervoso
Perifrico

Somtico (voluntrio)
Vida de relao
Eferente ou Motor
Autnomo (invonlutrio)
Vida vegetativa

Somtico: via efetora formada por 1 neurnio colinrgico que inverva o msculo esqueltico
Autnomo: via efetora composta por 2 neurnios (pr e ps ganglionar) que fazem sinapse
em um gnglio autonmico e inervam: glndulas excrinas, msculo liso visceral, msculo liso
vascular e msculo cardaco

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Sistema nervoso autnomo

Simptico
Autnomo (invonlutrio)

Parassimptico
Entrico

Sistema Nervoso Simptico e Parassimptico

Parassimptico

Simptico

Origem do Corpo Celular do

Neurnio Pr-Ganglionar

Regio Craniossacral

Regio Toracolombar

Gnglio

Prximo ou dentro do rgo

inervado

Cadeias paravertebrais

Tamanho da fibra prganglionar

Longa

Curta

Tamanho da fibra psganglionar

Curta

Longa

Neurotransmissor envolvido

Acetilcolina nas 2 sinapses

Acetilcolina sinapse
ganglionar
Noradrenalina sinapse
neuroefetora (exceo:
msculo liso vascular renal
(dopamina), medula da
supra-renal e glndulas
sudorparas (acetilcolina).

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Neurotransmisso adrenrgica e stios potenciais para a ao de frmacos

Precursor: Tirosina
Sntese: Tirosina hidroxilase sntese de
dopamina
Metirosina inibe a tirosina hidroxilase
Carbidopa inibe a dopa descarboxilase
Transportador leva dopamina para vescula onde
transformada em noradrenalina pela ao da
dopamina -hidroxilase
Captao vesicular: inibida pela reserpina
Liberao: inibida pela guanetidina (bloqueio de
exocitose)
Anfetamina, tiramina e efedrina induz liberao
de NE

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Neurotransmisso adrenrgica e stios potenciais para a ao de frmacos

Inativao:
-Captao pr e ps sinptica
-Difuso
-Metabolizao pela COMT (catecol-o-metiltransferase fgado e intestino) e MAO (MAO A e
MAO B) (pr-sinptica) inibidores da MAO
Recaptao: Pr e Ps sinptica (clulas da
neurglia)
Cocana e antidepressivos tricclicos bloqueiam
recaptao pr-sinptica

Transmisso Qumica Noradrenrgica

Tirosina
Tirosina hidroxilase

DOPA
DOPA descarboxilase

Dopamine
Dopamina -hidroxilase

Noradrenalina
Feniletanolamina-N-metiltransferase

Adrenalina

Transmisso Qumica Noradrenrgica

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Receptores adrenrgicos e suas principais aes sobre rgos e sistemas
1

Protena G

Gq IP3 e DAG - Ca+2

Gi - AMPc

Gs - AMPc

Gs - AMPc

Gs - AMPc

Vasos

Contrao
(pele, pulmo, rim e
vsceras)

Contrao
(pele, pulmo,
rim e vsceras)

Vasodilatao
(msculo esqueltico)

Brnquios

Secreo

Broncodilatao

Mastcitos

Liberao de histamina

Corao

Efeito ino, crono- e

dromotrpico
positivo

Fgado

Glicogenlise
Gliconeognese

Glicogenlise
Gliconeognese

Terminao
nervosa prsinptica

Liberao de
noradrenalina

Clulas
justaglomerula
res (rim)

Olho

Midrase (contrao do
msculo radial da ris)
Secreo lacrimal

Secreo
lacrimal

Bexiga

Contrao do msculo

Liberao de noradrenalina

Secreo de
renina

Relaxamento do msculo
ciliar da ris
(relaxamento para ajuste de
viso de longe)
Secreodo humor aquoso

Relaxamento da parede da

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Receptores adrenrgicos e suas principais aes

Protena G

Gq IP3 e DAG Ca+2

Gi - AMPc

Gs - AMPc

Gs - AMPc

Gs - AMPc

Adipcito

Liplise

Trato
gastrointestinal

Contrao dos
esfnteres
Relaxamento das
paredes do trato
gastrointestinal
motilidade

Relaxamento
das paredes
do trato
gastrointestin
al
motilidade

Relaxamento das
paredes do trato
gastrointestinal
motilidade

Relaxamento das
paredes do trato
gastrointestinal
Motilidade
Secreo

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Frmacos simpaticomimticos

Frmacos simpaticomimticos
Ao Direta ligam-se aos receptores adrenrgicos e mimetizam os
efeitos das catecolaminas noradrenalina e adrenalina
Ao Indireta aumentam a concentrao de catecolaminas endgenas
na fenda sinptica antidepressivos tricclicos, tiramina, anfetaminas,
inibidores da MAO.
Ao Mista - tem ao direta e indireta - efedrina

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Qumica e relao estrutura atividade das aminas e compostos
simpaticomimticos

Catecol

Noradrenalina
1= 2, 1 >>>> 2

Isoproterenol
1 = 2 >>>>

Feniletilamina

A ausncia de OH no anel aromtico aumenta

biodisponibilidade e lipofilicidade catecol e
sujeito ao da COMT efedrina e anfetamina
(ativas por via oral
Substituio no carbono alpha bloqueiam a
ao da MAO efedrina e anfetamina

Adrenalina
1= 2, 1 = 2

Dopamina
D1=D2>>>>

Aumento de radicais no grupo amino -

atividade nos receptores
- Introduo do radical metil no grupo amino da
adrenalina (compare com noradrenalina)
Introduo de 2 radicais metil no grupo amino do
isoproterenol
-OH no carbono beta importante para ao
em receptores adrenrgicos (compare dopamina
e adrenalina)

Fenilefrina
1> 2>>>

Metoxamina
1> 2>>>

Efedrina
Anfetamina
Liberao de noradrenalina
Liberao de noradrenalina
Ao agonista em receptores
lipofilicidade (efeito
e . lipofilicidade (efeito central)
central)
Ativa por via oral (no metablolizadas
Ativa por via oral (no
pela MAO e COMT)
metablolizadas
pela MAO e COMT)

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao direta

NORADRENALINA
Sem uso clnico importante rapidamente metabolizada pela MAO e COMT

ADRENALINA Uso clnico baseado em seus efeitos nos leitos vasculares,

corao e brnquios
Efeitos Cardacos e Vasculares
Doses baixas: efeito vasodilatador
(leitos vasculares dos msculos esquelticos)
Doses altas: efeito pressor
cronotropismo positivo
inotropismo positivo
vasoconstrico
pele
mucosas
rins
grandes vasos

1
1

Regulao Normal da Presso Arterial

1) Corao

2) Arterolas (ps-carga)

Presso arterial = DC (Debito Cardaco) x RVP (Resistncia Vascular Perifrica)

DC = DS (Dbito sistlico) x f (Frequncia Cardaca)

3) Volemia (controle renal do volume intravascular)

4) Vasos de Capacitncia (vnulas) (pr-carga)
Sistemas Regulatrios:
Controle Central - Centro Vasomotor Sistema baroreceptor
Controle humoral - da perfuso renal produo de renina via receptores 1 nas
celulas justaglomerulares renais, produo de renina, produco de angiotensina II
que tem efeito pressrio direto nos vasos
Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal.

Regulao da Presso Arterial Regulao Central

Ncleo do Trato Solitrio e Centro Vasomotor

Regulao da Presso Arterial Regulao Central Sistema

Renina-Angiotensina-Aldosterona

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao direta

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao direta

Efeitos da adrenalina sobre os brnquios

1) Relaxamento direto da musculatura lisa (2)
2) Inibio da secreo (antgeno-dependente) de mastcitos (2)
3) Reduo da secreo brnquica (1)
Aplicao Clnica
Usada em casos emergenciais
1) Parada cardaca
2) Anafilaxia
3) Para prolongar o efeito de anestsicos locais (Odontologia)

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao direta
DOPAMINA
Intermedirio metablico da NE
Receptores dopaminrgicos (D1 a D5)
Atividade sobre receptores adrenrgicos - D>>>>
Doses baixas:
Vasodilatao (receptores D1 vasculares)
Importncia - Leito renal e coronrias
Doses altas:
Efeitos inotrpicos positivos (1)
Liberao de NE (receptores D2 pr-sinpticos)
Vasocontrio (por atuar em receptores vasculares)(doses mais altas)
Usos Teraputicos:
Choque cardiognico
Choque sptico
Insuficincia Cardaca Severa

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao direta

Agonistas -adrenrgicos
- Nafazolina agonistas no-seletivo derivado imidazolnico
Descongestionantes nasais e preparaes oftlmicas
Sorine cloridrato de nafazolina + cloreto de sdio + benzalcnio (Ache)
Colrio Moura Brasil cloridrato de nafazolina + sulfato de zinco (Sanofi-Aventis)

- Oximetazolina agonista no-seletivo - significante afinidade por receptor

2
Descongestionantes nasais
Afrin cloridrato de oximetazolina (Mantecorp)

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao direta

Agonistas -adrenrgicos
-Fenilefrina agonista 1 seletivo
Descongestionantes nasais e como midritico em preparaes oftlmicas
Decongex Plus maleato de bronfeniramina + cloridrato de fenilefrina - Ache
-Clonidina e -metildopa 2 seletivos receptores 2 pr-sinpticos.
Efeito central - diminuio do tnus simptico
Usado no controle da hipertensao
Efeito colateral hipoteno, sonolncia e bradicardia

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao direta

Agonistas -adrenrgicos
Isoproterenol (agonista no-seletivo)
RVP PA
Relaxamento do msculo liso - brnquios e TGI
Usos Teraputicos:
Cardioestimulante - desuso
Choque e asma desuso

Efeitos adversos taquicardia, cefalia

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao direta

Agonistas -adrenrgicos
Dobutamina (agonista 1 seletivo)
Sem efeitos dopaminrgicos
Ismero (-): agonista 1
Ismero (+): antagonista 1
Efeito inotrpico >> Efeito cronotrpico
Pouca alterao na freqncia e PA

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao direta
Agonistas -adrenrgicos
Substituies nas posies 3 e 5 do anel:
menor susceptibilidade COMT
Maiores substituintes no grupamento amino:
menor atividade sobre e maior atividade sobre

Agonistas 2 seletivos

Terbutalina

Albuterol

Efeito aps inalao

4-6 hs

Fenoterol

Salbutamol

Salmeterol Efeito aps inalao

12 hs

Aplicao teraputica Asma (broncodilatao)

e outras DPOCs
Efeitos adversos: tremores e taquicardia

Outros agonistas 2 seletivos - Ritodrina

relaxamento do miomtrio (retardo do
trabalho de parto)
Associado aumento de morbidade materna

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao indireta
Anfetamina
1. Aumento da liberao de aminas biognicas nas terminaes sinpticas
2. Sujeitas captao como uma amina biognica
Efeitos:
*Euforia e elevao o humor
*Excitao e reduo da fadiga
* Estado de viglia - componente adrenrgico
* Performance fsica - componente adrenrgico
* Estmulo motor - componente adrenrgico e dopaminrgico
* Comportamento estereotipado componente dopaminrgico
* Reduo do apetite (centro hipotalmico da fome) componente adrenrgico
Aplicao teraputica- narcolepsia episdios irresistveis de sono (metilfenidato Ritalina
Novartis, dextroanfetamina Dexedrine- EUA), perda de peso (dietilpropiona ou amfepramona
Dualid - Ache, femproporex Desobesi ache (proibido nos EUA),) disturbio de hiperativade e
deficit de ateno em crianas (dextroanfetamina, metilfenidato)
Desencadeia tolerncia e dependncia
Efeitos adversos nervosismo, insnia, cefalia, taquicardia, hipertenso, dor abdominal,, altas
doses alucinaes, suor excessivo
Intoxicao acidificacao da urina com cloreto de amnio + anti-hipertensivo

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao indireta
Tiramina
Sem uso teraputico
Aumento da liberao de aminas biognicas nas sinapses
Presente em alguns alimentos
Interao importante com alguns antidepressivos inibidores da MAO
Cocana e Antidepressivos tricclicos
Competio pelo sistema de captao da NA no SNC
Antidepressivos inibidores da MAO
Aumento da biodisponibilidade das aminas biognicas

Farmacologia do sistema nervoso autnomo adrenrgico

Simpaticomimticos de ao mista
Efedrina
Liberao de noradrenalina na sinapse adrenrgica
Agonista inespecfico e
Uso teraputico: Broncodilatador (desuso), descongestionante nasal (desuso)
e vasopressor (pseudoefedrina esteroismero menos potente da efedrina)
alegra ,etc em geral em combinacao com um anti-histaminico
Efeitos colaterais taquicardia, hipertenso

Antagonistas Adrenrgicos
Antagonistas no-seletivos
1) Fenoxibenzamina (haloalquilamina) antagonista irreversvel ligeiramente mais
seletivo para 1
2) Fentolamina (imidazolina) antagonista competitivo reversvel no-seletivo
Uso clnico
Desuso na hipertensao
Tratamento do feocromocitoma

Hipertenso secundria ao feocromocitoma

Efeitos adversos
Hipotensao postural
Taquicardia refexa e indireta (interao com receptores 2 pr-sinapticos)

Antagonistas Adrenrgicos
Antagonistas 1 seletivos
1) Prazosin (Ncleo piperazinil quinazolina)

Ausncia de taquicarida indireta

Efeito vasodilatador venoso
Reduo da pr- e ps-carga
Efeito central na funo do sistema baroreceptor: Reduo do tnus simptico (prasozin)
Usos clnicos:
Hipertenso primria
Falncia Cardaca Congestiva (inibidores da ECA aumenta sobrevida). Efeito
nao observado com prazosin
Hiperplasia prosttica benigna (relaxamento do esfincter da bexiga e uretral)
alvio dos sintomas obstrutivos
Efeitos colaterais
Hipotensao postural (efeito de 1 dose)
Taquicardia reflexa (no observada com prasozin)
Terazosin

Doxazosin

Ao mais prolongada que Prazosin. Efeitos na proliferao celular que parecem ser
Benficos no tratamento da HPB

Antagonistas Adrenrgicos

Antagonistas 2 seletivos

Aumentam a liberao de NE na fenda sinptica

Uso Clnico hipotenso severa
Ioimbina (desuso)

Regulao Normal da Presso Arterial

1) Corao

2) Arterolas

Presso arterial = DC (Debito Cardaco) x RVP (Resistncia Vascular Perifrica)

DC = DS (Dbito sistlico) x f (Frequncia Cardaca)

3) Volemia (controle renal do volume intravascular)

4) Vasos de Capacitncia (vnulas)
Sistemas Regulatrios:
Controle Central - Centro Vasomotor Sistema baroreceptor
Controle humoral - da perfuso renal produo de renina via receptores 1 nas
celulas justaglomerulares renais, produo de renina, produco de angiotensina II
que tem efeito pressrio direto nos vasos
Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal.

Antagonistas -adrenrgicos no-seletivos (1 gerao)

Principais efeitos
Efeitos ino-, crono e dromotrpicos negativos
Diminuio da liberao de renina (clulas justaglomerulares)
Efeito central que leva diminuio do tnus simptico por ao em receptores
pr-sinpticos cuja ativao promove a liberao de noradrenalina
1) Timolol

2) Propranolol
Efeito inotrpico, cronotrpico e dromotrpicos negativos
Reduz a secreo de renina
No tem efeitos redutores da PA em indivduos normais
Diminui ansiedade em baixas doses (ao central - tnus simptico)
Aumenta a resistncia das vias areas em pacientes asmticos
e em pacientes with DPOC
Reduz a glicemia em resposta ao exerccio
Mascara efeitos de hipoglicemia (taquicardia, sudorese e tremor) e pode
dificulatar a recuperao da glicemia em pacientes com Diabetes tipo I

Antagonistas adrenrgicos 1 seletivos (2 gerao)

Atenolol
Metoprolol
Efeitos
Ino-,crono- e dromotrpicos negativos

Bisoprolol

Esmolol
(ao curta)

Aplicaes teraputicas as mesmas dos antagonistas no-seletivos

Vantagens sobre os de 1 gerao

O uso de antagonistas nao seletivos podem levar a aumento da RVP por bloqueio
de receptores 2 nos vasos dos msculos esquelticos. Com a evolucao do
tratamento a RVP volta ao normal provavelmente devido diminuio da liberao
de renina e ou reduo ao nvel central da atividade simptica por ao em
receptores .
Uso mais seguro em pacientes asmticos, com DPOC (sobretudo), diabticos
(glicemia) e com doena perifrica vascular.

Antagonistas adrenrgicos no-seletivos ou 1 seletivos com outras

aes cardiovasculares (3 gerao)

Pindolol, penbutolol antagonista no-seletivos com atividade intrnseca

em receptores (agonistas parciais em receptores )

Pindolol

Penbutolol

Acebutolol

Acebutolol- antagonista 1 seletivo com atividade intrnseca em 1 (agonistas

parciais em 1)
Aplicaes teraputicas as mesmas dos antagonistas no-seletivos,
entretanto ainda sem estudos clnicos claros.
Preferncia p/ pacientes propensos a bradicardia ou queda na reserva
cardaca
Reduz a frequncia cardaca induzida por exerccio

Antagonistas adrenrgicos no-seletivos ou 1 seletivos com outras

aes cardiovasculares (3 gerao)
Celiprolol antagonista 1 seletivo com efeitos agonistas parciais em
receptores 2. Alm disso bloqueia alpha 2 perifrico e aumenta a liberao
de NO.

Labetalol antagonista no-seletivos, tem efeitos agonistas parciais em

receptores 2. Alm disso bloqueia 1. Uso pode estar associado a
hepatoxidade.

Carvedilol - antagonista no-seletivos. Alm disso bloqueia 1.Tem tambm

efeitos antioxidantes e antiproliferativos.

Antagonistas Adrenrgicos
Usos teraputicos:
1. Hipertenso (muitas vezes em associao com vasodilatador ou
diurtico)
2. Angina propanolol, timolol, metaprolol e atenolol (reduzem a
severidade e frequencia dos ataques, aumenta sobrevida do
paciente).
3. Falncia cardaca congestiva carvedilol, bisoprolol e metoprolol
pode ajudar a preservar a funo e remodelagem miocrdica
mecanismo no conhecido
4. Arritmias propanolol (ao beta 2 bloqueadora previne
hipocalemia), timolol e metaprolol
5. Aplicao tpica oftalmolgica glaucoma Levubunonol (B1
seletivo) e timolol diminuio da produo do humor aquoso
6. Aliviar ataques de pnico e ansiedade propanolol
B1-seletivos preferidos para pacientes com broncoespasmo,
diabetes, doena vascular perifrica
Atividade intrinseca em B1 Para pacientes propensos a bradicardia
3 gerao vrias outras vantagens.

Antagonistas Adrenrgicos

Contra-Indicaes dos antagonistas -adrenrgicos no-seletivos

Pacientes diabticos mascara os efeitos da hipoglicemia

(taquicardia, sudorese, tremor). Dificulta a recuperao da glicemia
em diabticos tipo I
Paciente asmtico
Propanolol diminuio do tnus simpatico contra-indicado em
indivduos com depresso
Sao contra-indicados em individuos que tem distrbio na conduo
levando bradicardia.
Podem induzir falncia cardaca em pacientes com falncia
cardaca compensada, enfarto agudo do miocrdio e cardiomegalia.
Interrupo abrupta pode levar a efeito rebote angina
regulao positiva dos receptores.