IMUNOLOGIA MDICA

Prof. Andr / Prof. Maria Imaculada / Prof. Sarah

Med 99 2015.2

AULA 1.1 INTRODUO AO SISTEMA IMUNITRIO

SI Adaptao e Manuteno da Homeostasia
Defesa Tumores/ Microrganismos invasores
Controle de infeces e tumores (mais que
eliminao do patgeno)
Analogia da balana: Imunidade e Virulncia
1. Ao excessiva do SI pode levar a dano tecidual. Ex.: IRIS
(Sndrome Inflamatria de Reconstituio Imunitria):
Imunidade - Crescimento bact.

Imunidade Ausncia de crescimento bact.

(Tratamento: Imunossupressores)
2. Comensalismo bacteriano (Microbiota) Nem sempre a
presena de microrganismos significa infeco. A retirada de
microrganismos da microbiota normal, por exemplo, pode levar
a doena.
O problema no o microrganismo em sim, mas sim a
VIRULNCIA. Ex.: Colite pseudomembranosa Tratamento com
transplante de fezes (100% de eficcia)
Muitas vezes o dano tecidual est mais relacionado
resposta imune do que ao patgeno em si
Imunologia
Estudo da resposta a infeces
Estudo do funcionamento/ Elaborao de
vacinas
Estudo da defesa contra tumores
Estudo das barreiras para transplantes
Estudo da causa de doenas
autoimunes/inflamatrias
Estudo para manipulao teraputica do SI
Resposta Imunitria Inata X Adaptativa
Inata
Rpida; Resposta Imediata
(Horas)
Receptores invariveis
Receptores pr-formados
No resulta em Expanso Clonal

Adaptativa
Mais lenta; Reposta gradativa
(Dias)
Receptores variveis
Receptores gerados a partir da
interao com agente causador

 Formao dependente de
antgenos

AULA 1.2 CLULAS DO SI E RGOS LINFIDES

Progenitora Mielide
Clulas tronco hematopoiticas
Progenitora Linfoide
1. Cls. Mielides
1.1. Moncitos / Macrfagos
Moncito Presente na circulao; Progenitor
Macrfago Presente nos tecidos; efetor
Fagocitose; Mediador inflamatrio; APC
Presentes em maior quantidade em processos
inflamatrios crnicos
1.2. Neutrfilos
50 a 70% dos leuccitos
Perodo de vida curto Continuamente renovado
Fagocitose; Desgranulao; Mediador Inflamatrio
Grnulos:
Primrios: Azuroflicos. Proteases; Protenas e
Peptdeos antimicrobianos
Secundrios: Especficos. Quelante de ferro
(Lactoferrina)
Algumas enzimas presentes em seus grnulos primrios
geram radicais livres, enquanto a lactoferrina presente em seus
grnulos secundrios atua como quelante de ferro
Apresentam-se um maior quantidade em processos
inflamatrios agudos
1.3. Clulas Dendriticas
Dendritos Tateiam o ambiente extracelular
(amostragem)
Apresentao de Antgenos
1.4. Eosinfilos
Alergias; Asma; Infeco por helmintos
Desgranulao; Mediao inflamatria; Reconhecimento
do IgE
til contra estruturas grandes demais para fagocitose
1.5. Basfilos e Mastcitos
Morfologicamente e Fisiologicamente similares
NO SO variaes um do outro

 Mastcito: Presente nos tecidos; Relacionados a processos

alrgicos e a liberao de histamina
Desgranulao; Mediadores inflamatrios
Granulcitos Proteases e Histamina

2. Cls. Linfides
2.1. Clulas NK (Natural Killers)
Linfcitos grandes
Derivadas de progenitores linfides, monitoram a
expresso do MHC I prprio na superfcie celular, induzindo
clulas que no apresentam essa protena apoptose
2.2. Linfcitos
Mononucleares
Imunidade adaptativa
Linf. B A gentes da imunidade adaptativa ou
adquirida contra microrganismos extracelulares. Atuam
na imunidade humoral produzindo anticorpos especficos
para os antgenos apresentados. Depois de ativadas,
estas clulas podem sofrer diferenciao em linfcitos B
de memria, oferecendo uma resposta rpida no caso de
uma nova apresentao do mesmo antgeno, ou em
plasmcitos, produtores de anticorpos que migram para
os tecidos conjuntivos prximos a locais de entrada de
patgeno ou sob infeco crnica. So geradas e
maturadas na medula ssea.

 Linf. T Geradas na medula ssea e

maturadas no Timo. Tambm agentes da imunidade
adaptativa ou adquirida. Aps sua ativao, possuem o
papel de regulao das respostas imunes (TCD4+ ou
auxiliares) ou servem como clulas efetoras para a
eliminao de microrganismos intracelulares (TCD8+ ou
citotxicas).
Auxiliares: Regulao da resposta Imune (CD4+)
Citotxicos: Morte da clula alvo (CD8+)

 rgos do SI: A maior parte tem funo exclusiva de

homeostasia imunitria
1.

2.

rgos Linfides Primrios: Originam ou se diferenciam

linfcitos
1.1.
Medula ssea
Produo de clulas mielides e linfides
Maturao dos linfcitos B
1.2.
Timo
Maturao dos linfcitos T
Reduz sua funo com o avano da idade
Pr-linfocito T (Medula) Crtex do Timo Medula do
Timo
rgos linfides secundrios: So os tecidos onde ocorre a
apresentao de antgenos aos linfcitos e conseqente ativao
destas clulas.
2.1.
Bao
Polpa vermelha: Participa dos processos de hematopoiese
(produo de clulas sanguneas, principalmente em crianas) e
hemocaterese (destruio de clulas velhas, como hemcias
senescentes - com mais de 120 dias).
Polpa branca: Presena de elevado nmero de macrfagos
e linfcitos. Algo em torno de 25% do total de fagocitoses do
organismo so feitas no bao, devido a sua rica vascularizao,

onde a grande quantidade de sangue circulante por este rgo

promove a adeso de partculas estranhas ao organismo
presentes no sangue em suas clulas que iniciam o processo de
fagocitose e subsequente destruio destas partculas.
2.2.
Linfonodos e Vasos Linfticos
Local de reconhecimento dos antgenos provenientes do
epitlio e das mucosas
Circulao de lquidos (linfa a ser filtrada nos
linfonodos) provenientes dos tecidos
2.3.
MALT - Tecido Linfide associado a Mucosa
Acmulo de cls. linfides imediatamente abaixo da
mucosa - Conjuntiva
Prximo s portas de entrada
Presente prximo a microbiota normal
Contato com bactrias, fungos, vrus, protozorios,
helmintos, etc.
Reconhece antgenos a no serem combatidos pelo SI

AULA 2 Imunidade Inata

Resposta imune imediata ao dano tecidual
Etapa 1) Imediatamente do momento da leso - 0-4h
Efetores pr-formados - msicos da orquestra
Ao no especfica
Etapa 2) Inflamao Aguda - 4-96h
Componentes:
1. Peptdeos
Atuam na ativao do SI e possuem funo
efetora
De carter anfiptico, podem provocar a
ruptura da parede celular de procariotos
2. Clulas do sistema inato
Fagocitose, desgranulao, induo de
apoptose
Isolamento de microrganismos
Secreo de mediadores inflamatrios:
i.
Citocinas, quimiocitocinas,
eicosanides
ii.
Transmisso de informao
a. Fagcitos
b. Cls Dentrticas
> Longos processos citoplasmticos
> Grande variedade de TLRs e outros PRRs, reconhecendo
diversos PAMPs e DAMPs
> nicas capazes de disparar e direcionar as respostas
imunes adaptativas mediadas por cels T

3. Cls. Nk
Importantes principalmente contra vrus
intracel. e bactrias
Induz a morte de cls infectadas e produz INFg
Ativadas por IL-12 e IL-15
Sensvel a ausncia de MHC-I
Apresenta receptores ativadores e inibitrios,
e ativada quando o primeiro est ligado e o segundo
no
4. Barreiras fsicas
Barreiras Epiteliais
> Cls epitelias com junes prximas - Evita a passagem
de microrg.
> Camada externa de queratina
> Mucosas: Mucina - Prejudica fisicamente a invaso
microbiana
> Produo de defensinas e catelicidinas: subst.
antimicrobianas
5. Barreiras qumicas
pH cido (ex.: estomago e pele)
Muco, saliva: importante funo imunitria
6. Barreiras biolgicas:
Peristaltismo: carregamento de
microrganismos; evita acumulao e proliferao
Competio com a microbiota normal
(nutrientes/espao)
Receptores de padro celular no SII: Como diferenciar o prprio do
no prprio?
> Reconhecimento de padres moleculares dos patgenos
> Superfcie celular humana: protenas integrais de membrana,
glicoprotenas e carboidratos
> Superfcie celular de outros microrg.: PAMPs (Padres
Moleculares Associados a Patgeno).
Ex.: Bactrias
Gram + : cidos (tecico, lipotecico); proteinas
Gram - : LPS; peptdeoglicanos; lipoprotenas
> Normalmente so estruturas essenciais ao
funcionamento da clula

> Superfcie celular de clulas danificadas: DAMPs (Padres

moleculares associados ao dano)
> Leso infecciosa ou estril
> Geralmente no so liberados em clulas em apoptose
> Algumas vezes, clulas saudveis do SI podem produzir
alarminas (tipo de DAMPs) a fim de aumentar a resposta
imune inata a infeces

>Reconhecimento de PAMPs e DAMPs: PRR (Receptores de

Reconhecimento de Padro)
> Expressos na superfcie, nas vesculas fagociticas e no citosol
de diversos tipos celulares
> Quando ligados a PAMPs e DAMPs, leva a uma cascata de
transduo de sinal que promovem funes antimicrobianas e
pr-inflamatrias
> Ptns circulantes reconhecedoras de PAMPs: otimizam a
fagocitose
> Receptores gerados por GENES HERDADOS : menor
variabilidade
> No h reao padres moleculares de clulas saudveis:
Clulas saudveis no produzem ligantes para receptores
imunes inatos
e/ou Esses receptores esto localizados em
compartimentos celulares no alcanados pelas clulas
prprias e/ou Protenas regulatrias previnem a ao de
vrios componentes da imunidade inata

> Receptores Toll like (1-9)

> Reconhece: Diversas molculas microbianas (ex.: LPS e
ppg); cidos nucleicos virais;
> So glicoptns integrais que possuem em suas caudas
citoplasticas umas regio TIR
> HSPs e HMGB1: Normalmente intracelulares. Exemplos
de ptns prprias que so reconhecidas pelos TLRs (2 e 4)
em situaes de dano/morte celular.
> Especificidade: Mdulos ricos em leucina ou molculas
adaptadoras

> Vias de sinalizao:

1. Ligante + TRL =>
Alteraes conformacionais do receptor levam
ao recrutamento dos complexos TIR+ptn
adaptadora seguido pela ativao de
proteiniquinases
2. Essas ptnquinases
levam a ativao de diferentes fatores de
transcrio:
a. NFkB e
AP1: Citocinas inflamatrias (TNF e IL1); Quimiocinas; Molc. de adeso
endotelial (E-selectinas) =>
Inflamao aguda; Estimula da
imunidade adaptativa
b. IRF3 e
IRF7: INF-1a e 1b => Estado antiviral
> Receptores do Tipo NOD (NLRs)
> Citoslico
>1 Domnio repetido rico em leucina + 1 domnio NACHT
+ 1 domnio efetor
> presente em cls inflamatrias e barreiras epiteliais
> Domnio CARD:
NOD 1: Reconhece o DAP
NOD 2: Estimula a formao de defensinas.
Reconhece o dpeptdeo muramil

> Quando os oligmeros NOD reconhecem seus

ligantes peptdicos, uma mudana conformacional
ocorre e permite que os domnios CARD formem um
complexo de sinalizao com outras proteinas
(sinalosoma NOD) capaz de ativar o NK-kB, que
promove a expresso de genes inflamatrios.
> Domnio Pyrin:
> Ativados pela presena de produtos microbianos,
ATP extracelular e/ou mudanas nas quantidades
das molc e ons do citosol
> Quando ativados, ligam-se a uma protena
adaptadora e a uma Capase-1 inativa. Esse
complexo recrutado para formao de um
inflamassoma
> A caspase-1 ativada pela formao do
inflamassoma leva a formao de IL-1B a partir do
Pr-IL-1B citoslico
> Receptores do tipo RIG (RLRs):
> Citoslicos
> Respondem a cidos nucleicos virais, induzindo a
produo de INF-1 antivirais
> Distinguem RNA viral de RNA de cls prprias
> Quando ligados a seus ligantes virais, iniciam uma
cascata de sinalizao que leva fosforilao de IRFs e
NF-kB
> Sensores citoslicos de DNA
> via STING: Quando o DNA extravasado para o citosol,
diversas interaes proteicas ocorrem culminando na
translocao da protena STING para membranas do
complexo de Golgi, onde provoca a fosforilao da IRF3
=> Produo de INF-1. Essa via tambm pode estimular a
autofagia na clula afetadas
> Receptores para Carboidratos ou Receptores de
Lectina tipo C (CLRs)
> Reconhecem carboidratos na superficie de microrg.
> Facilitam a fagocitose e a secreo de citocinas da
resposta imune adaptativa
> Ptns solveis presentes no meio extracel. ou de
membrana
> Apresentam especificidade para diferentes tipos de
carboidratos
Ex.: CD206 - Receptor de manose; Dectinas-1 e 2
> Receptores Scavengers
> Expressos nos macrfagos
> Mediadores da captao de lipoprotenas oxidadas para
as clulas

Resposta Inflamatria:
> Inflamao aguda: Acmulo de leuccitos, ptns plasmticas e
fluido derivado do sangue em tecido extravascular (local de
infeco ou leso)
> Dependente de alteraes reversveis nos vasos sanguneos
dos tec. infectados/lesados: mudana no fluxo sanguneo,
adesividade aumentada dos leuccitos circulantes,
permeabilidade aumentada nos capilares e vnulas
> Dor; Calor; Rubor; Tumor; Perda de funo
> Edema: ptns extravazadas; quantidade de sangue
> Dor: Funo imunitria. Desencoraja comportamentos que
gerem dano tecidual.
> Cls do SII: Reconhecimento (PAMPs/DAMPs); secreo de
quimotticos inflamatrios => ao sobre o endotlio
> Principais citocinas pr-inflamatrias:
- Produzidas principalmente por
macrfagos teciduais e cels dendrticas
- Ao normalmente parcrina.
Inflamao grave: endcrina
- Uma citocina pode estimular a
produo de outras
- Podem induzir a inflamao,
inibio da replicao viral ou promover a resposta
de clulas T
> Fator de Necrose Tumoral (TNF)
> Mediador da resposta inflamatria aguda a
bacterias o outros microrg. infecciosos
> Atua nos processos de coagulao
> Principalmente produzido por macrfagos: PAMPs
e DAMPS. TLRs, NLRs e RLRs podem induzir a
expresso do gene do TNF em parte pela ativao
do fator de transcrio NF-kB.
> Ativa cels endoteliais e neutrfilos
> Induz o catabolismo, a febre e a apoptose
(algumas cels)
> Grande responsvel pelo choque sptico
> Estimula a produo de IL-1
> Recrutamento de Leuccitos
> Interleucina 1 (IL-1)
> Principalmente produzido por macrfagos, cls
endoteliais e algumas cls epiteliais
> IL-1b () e IL-1a ()
> Ativao de cls endoteliais (inlfamao,
coagulao)
> Febre

> Atua no fgado, estimulando a sntese de ptns da

fase aguda
> Estimula a diferenciao de cls T imaturas em
Th17
> Liberada principalmente aps a morte da cl que
a produz
> Receptor IL-1: presente em cel epiteliais,
endoteliais, leuccitos, entre outras.
> Recrutamento de Leuccitos
> Interceucina 6 (IL-6)
> Principalmente produzido por macrfagos, cls
endoteliais e cels T
> Atua no fgado, estimulando a sntese de ptns da
fase aguda
> Estimula a diferenciao de cls T imaturas em
Th17 e a proliferao de cls B produtoras de
anticorpos
> Outras citocinas:
>IL-12
> Principalmente produzido por macrfagos e cls
dendrticas
> Estimula a diferenciao de cls T imaturas em
Th1
> Em cls NK e cls T induz a sntese de INF-g e
aumenta a atividade citotxica
> IL-18
> Principalmente produzido por macrfagos
> Produzida de maneira similar a IL-1B
> Aumenta as funes das cls NK - Sntese de INGg
> IL-15
> Principalmente produzido por macrfagos e
outras cls
> Apresentada por cls dendrticas
> Atua na proliferao e manuteno das cl NK e
TCD8+
AULA 3 COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
> MHC ou CPH. Em humanos: HLA (Antgeno de Leuccitos Humanos)
> Molcula altamente polimrficas que confere identidade s clulas
prprias;
> Genticamente determinadas

> Apresenta antgenos processados associados s cls hospedeiras

infectadas para os receptores altamente especficos das cls TCD4+ e
TCD8+;
> Uma nica cel T capaz de reconhecer um peptdeo especfico
apresentado por apenas uma de um grande nmero de MHCs que
existem

> Resduos diferentes do antgeno interagem com o TCR e o MHCR

> Segundo sinal: Estimulos adicionais necessrio resposta
completa da cel T.
> Ptns Coestimuldoras: molculas ligadas a membrana das
APCs destinadas a ativar as cls T
> Citocinas secretadas pelas APCs: funo na diferenciao de
cls T imaturas em cls T efetoras

> A funo de apresentao de antgeno aumentada na presena

de produtos microbianos e citocinas da resposta imune inata
> Ligao CD40(ou CD154)-CD40L: cls T secretam citocinas que
otimizam o processamento e a apresentao pelas APCs, bem como
aumento da produo de coestimuladores e citocinas por estas
lltimas => Retroalimentao positiva
> Estrutura molecular do MHC
> Fenda de ligao a peptdeos extracel + Domnios Ig +
Domnios transmembrana e citoplasmticos
> Os resduos polimrficos do MHC localizam se no interior e
nas adjacencias da fenda de ligao com o polipeptdeo
> Os domnios Ig no polimrficos contm locais de ligao
para o CD4/CD8 das cls T
> Cada MHC se liga a um peptdeo por vez, podendo cada
molcula de MHC se ligar a diversos tipos de pept. diferentes
> A ligao MHC/Pept. no-covalente: Estvel. Pode durar de
horas a dias.

> MHC I
> Apresentado por todas as clulas nucleadas
> a1/a2 = fenda de ligao com peptdeo (8 a 11 aa.)

> a3 = domnio Ig cuja sequncia de aminocidos est

conservada entre todas os MHC I; maior parte do local de
ligao da CD8+
> B2 microglobulina = Cadeia livre. Contribui para
interao com CD8+
> Regio transmembrana + poro carboxiterminal:
ancoragem
> MHC II
> APCs e cls epiteliais
> a1/b2 = fenda de ligao com peptdeo (10 a 30 aa.)
> a2/b2 = domnio Ig cuja sequncia de aminocidos est
conservada entre todas os MHC II; local de ligao da
CD4+
> Regio transmembrana + poro carboxiterminal:
ancoragem
> No havendo interao com pept., a molcula expressa
antgenos prprios
> Processamento de antgeno
> Vias de processamento: Convertem antgenos de ptns
presentes no citosol ou internalizadas do meio extracelular e
formam o complexo MHC/Antgeno
> Antgenos presentes no citosol: MHC I => TCD8+
> Antgenos capturados do meio extracelular => MHCII =>
TCD4+

> Via de processamento e apresentao de antgeno do

MHC I
> Especialmente importante para resposta a infeces
virais e cls tumorais
> Protenas no prprias, defeituosas ou tumorais
presentes no citosol so marcadas pela Ubiquitina
> Essas ptns ubiquitinizadas so processadas pelos
proteossomas
> Os peptdeos gerados ingressam no retculo
endoplasmtico transportadas ativamente pelas TAP
> A tapesina uma protena que aproxima o complexo
MHC I recm-formado TAP
> Os peptdeos agora no interior do RE so clivados pela
ERAP afim de adquirir um tamanho prrpio para a ligao
com a fenda do MHC I
> Os pepetdeos clivados se ligam ao MHC I que deixa de
ter afinidade com a tapasina
> O complexo MHC I/Pept. levado a superfcie por
vesculas exocticas, onde ser apresentado s cls
TCD8+
> Via de processamento e apresentao de antgeno do
MHC II

> Protenas antignicas so capturadas do meio

extracelular por endocitose,
> As vesculas fagocticas formadas se fundem a visculas
lisossomais formando um fagolissomo, onde as protenas
so digeridas em peptdeos
> Enquanto isso, no RE, o MHC II formado, tendo suas
cadeias inicialmente estabilizadas por chaperonas
> Em seguida, o MHC II se liga a uma cadeia invarivel
em sua fenda de ligao e transportado ao complexo de
Golgi
> A, formada uma vescula exoctica que transporta
esse complexo MHC/Ii ao encontro das vesculas
endossomais cheias de peptdeos processados
> Nas vesculas endossomais, parte da Ii digerida,
restando apenas sua poro CLIP ligada a fenda do MHC II
> Com auxlio da HLA-MD, a CLIP removida e substituida
por um peptdeo antignico de maior afinidade
> Aps a ligao com a fenda do MHC II, o peptdeo
clivado por enzimas proteolticas um tamanho
adequado para a ligao com os linfcitos TCD4+
> O complexo MHC II/Pept. levado a superfcie por
vesculas exocticas, onde ser apresentado s cls
TCD4+
> Apresentao Cruzada (Cross Priming)
> Ocorre exclusivamente em clulas dentrticas, quando as
mesmas endocitam cls infectadas por vrus ou cls tumorais
> Os antgenos endocitados so transportados para o citosol,
seguindo a via de processamento do MHC I, apresentando
antgenos s cels TCD8+ com auxlio de um coestimulador
> Ao mesmo tempo essas celulas podem processar peptdeos
gerados nas vesculas endocticas normalmente pela via do
MHC II, apresentando antgenos s cels TCD4+
> Imunogenicidade das ptns antignicas
> Uma protena antignica pode gerar diversos eptopos.
Entretanto, as cls T normalmente respondem de maneira mais
intensa e eficaz a um eptopo dessa protena: este chamado
eptopo dominante

AULA 4 FORMAO DOS LINFCITOS T, B E CLS NK

>