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FARMACODINAMIA
JOS TESSLER (
2007
INDICE
Farmacodinamia.........................................................................pag 2
Accin y efecto farmacolgico...................................................pag 2
Niveles de accin de frmacos................................................... pag 3
Mecanismos de accin de las drogas..........................................pag 4
Drogas de accin especfica e inespecfica.................................pag 5
Mecanismos de accin inespecfica............................................pag 7
Drogas de accin especfica........................................................pag 13
Curvas dosis-respuesta................................................................pag 19
Interaccin de drogas a nivel del receptor...................................pag 25
Medicin directa de la unin droga-receptor...............................pag 34
Regulacin de receptores.............................................................pag 38
Preguntas para la autoevaluacin.................................................pag 45
CAPTULO 3
La farmacologa es la ciencia que estudia, desde todos los puntos de vista, la manera por la
cual, las funciones de los organismos vivientes son afectados por drogas o compuestos
qumicos. En este sentido, la extensin de la disciplina es realmente amplia. Restringiendo
el concepto a la farmacologa como disciplina bsica de la teraputica, podemos definir
droga o frmaco, a todo compuesto, natural (vegetal, animal, o mineral) o sinttico que se
utiliza para tratar, prevenir o diagnosticar las enfermedades de los seres vivos.
Resulta evidente que para comprender la esencia de cmo la introduccin de una sustancia
particular afecta el funcionamiento de una clula dada o de un rgano o sistema, es
fundamental el conocimiento preciso de la maquinaria bioqumica y fisiolgica que resulta
modificada por la accin del frmaco. En ese sentido es fundamental hacer notar que las
drogas no crean funciones nuevas: simplemente aumentan o disminuyen (estimulan o
inhiben) las funciones propias de una clula, tejido u organismo (segn sea el nivel de
accin que se evale).*
Si se considera que las ciencias bsicas en las que se sustenta el conocimiento cientfico de
la farmacologa no tienen ms de 110 aos de desarrollo intensivo, se comprende que la
farmacologa con bases cientficas es una disciplina realmente joven. De los datos
experimentales y clnicos de los ltimos 70 aos referidos a la accin de los frmacos
surgen interpretaciones racionales de los mecanismos por los cuales los frmacos actan y
que conforman las bases conceptuales de la farmacodinamia, dentro de la farmacologa
general.
* La terapia gnica (an en incipiente desarrollo) incorpora conceptos diferentes a esta
definicin de droga.
ACCIN Y EFECTO FARMACOLGICO
La accin de una droga es la modificacin de las funciones propias de una clula en el
sentido de su aumento o disminucin. Los frmacos no crean nuevas funciones. Ejemplo: la
accin simpaticomimtica de la noradrenalina por estimulacin de sus receptores
especficos ubicados en distintos rganos efectores. En este caso se trata de un frmaco con
accin farmacolgica propia. Pero, tambin cuando se evala la accin o efecto de un
frmaco a nivel organsmico (organismo entero), ste puede actuar por mecanismos
psicolgicos (sugestin) lo que es propio de los placebos. Al componente psicolgico de la
accin o efecto de un frmaco activo o no, se lo llama -en general- efecto placebo.
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Nivel celular
Comprende el estudio de la accin del frmaco sobre las clulas que resultan afectadas por
el mismo.
Nivel tisular
Involucra las acciones de las drogas sobre los rganos o tejidos en los que se ejerce la
accin del frmaco. En ciertos casos puede definirse la accin a este nivel y no en los
niveles inferiores por tratarse de estructuras complejas y disponerse de tcnicas limitadas de
investigacin, como es el caso del sistema nervioso central (SNC) o porque la accin de la
que se deriva su utilidad teraputica slo puede ejercerse en una estructura celular
organizada en tejidos u rganos, como el efecto de las drogas diurticas.
Tambin debe tenerse en cuenta que mecanismos autoregulatorios a nivel tisular pueden
modificar el efecto del frmaco apreciado en los niveles anteriormente descriptos.
Nivel organsmico
Implica el anlisis de las acciones en el organismo entero e importa no slo por su propia
relevancia, sino tambin porque mecanismos homeostticos, slo apreciables a este nivel,
pueden generar efectos secundarios tanto o ms importantes que los primarios: ejemplo de
las acciones directas e indirectas de la acetilcolina o el isoproterenol sobre la frecuencia
cardaca.
Nivel sociolgico:
Corresponde a la evaluacin de las interacciones entre organismos que pueden ser
modificadas por la accin de frmacos y viceversa, los factores psicosociales que
modifican los efectos de las drogas administradas con propsitos teraputicos o no. Incluye
los efectos ecolgicos, como las alteraciones de la flora bacteriana inducidas por los
antibiticos.
MECANISMO DE ACCIN DE LAS DROGAS
Cualquiera sea el efecto que una droga produzca sobre el organismo, el mismo resulta
siempre de su interaccin con ciertos componentes o constituyentes de las clulas. O, en
otras palabras, las molculas del frmaco debern ejercer alguna influencia qumica sobre
uno o ms de los constituyentes celulares, para producir la respuesta farmacolgica. Por lo
cual, las molculas del frmaco debern aproximarse a las molculas que constituyen las
clulas, lo suficiente como para alterar el funcionamiento de las mismas. Ese sitio al cual
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Especificidad biolgica
La noradrenalina posee numerosas y diferentes acciones farmacolgicas dependiendo de los
tejidos en que acta y de la densidad de receptores (1, 2, 1, 2, 3) presentes en dichas
estructuras y a los que se fija con distintos grados de afinidad.
Carece de accin en otros tejidos que no poseen receptores especficos. Por su parte, el
etanol produce a concentraciones equivalentes un efecto inhibidor ms o menos similar en
todas las clulas y tejidos y por consiguiente sus acciones farmacolgicas, a nivel celular,
son relativamente uniformes.
Especificidad qumica
Para el caso de la noradrenalina, los cambios en la estructura qumica de la molcula de la
droga se traducen en diferencias en la actividad farmacolgica y an pequeos cambios
pueden producir drsticas modificaciones del efecto: el isoproterenol es un agonista adrenrgico; su derivado clorado, dicloro-isoproterenol es antagonista (bloqueante) sobre
dichos receptores. Los estereoismeros por su parte, tienen muy diferentes potencia y
efectividad.
El etanol, por su parte, es similar, en sus acciones farmacolgicas, a una gran variedad de
compuestos de muy diferente composicin molecular, entre otros, a la mayor parte de los
anestsicos generales inhalatorios, como el ter, cloroformo, halotano, etc. Las potencias de
estos compuestos no se vinculan con sus caractersticas qumicas sino con propiedades
fisicoqumicas, en particular sus solubilidades en lpidos o los coeficientes de particin
lpido-agua. El halotano posee un carbono asimtrico, pero los dos enantimeros no poseen
diferencias significativas en su actividad farmacolgica.
Tenemos pues, un claro contraste entre dos tipos de drogas, unas en que la forma y
distribucin de las cargas en la molcula son las determinantes principales de su actividad y
aquellas en que la potencia es principalmente dependiente de propiedades fsicas.
Existencia de antagonistas especficos:
No hay modo de prevenir o antagonizar de manera especfica los efectos del alcohol. La
depresin del SNC slo es prevenida por la coadministracin de frmacos que -de por stienen efectos despertadores (cafena). Lo mismo vale para los anestsicos generales
inhalatorios que deben ser eliminados del organismo para que sus efectos desaparezcan.
Para las drogas especficas existen, por el contrario, compuestos que, carentes de por s de
efectos evidentes en los tejidos, son capaces de prevenir o bloquear los efectos de los
agonistas. Los bloqueantes - y -adrenrgicos para el caso de la noradrenalina son claros
ejemplos en este sentido.
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QUELACIN (*)
PRECIPITACIN DE PROTENAS
EDETATOS
ASTRINGENTES CUSTICOS
MODIFICACIN
DE LOS NIVELES DE
RADICALES LIBRES(*)
MODIFICACIONES
DEL MEDIO INTERNO
MECANISMOS DE
ACCIN
INESPECFICA
SOLUCIONES ELECTROLTICAS
ANESTSICOS INHALATORIOS
Adsorcin
Un adsorbente es una sustancia insoluble en cuya superficie se concentran molculas que se
encuentran en solucin. La unin del soluto a la superficie es, generalmente, de naturaleza
fsica. Los adsorbentes se utilizan para la hemoperfusin, para adsorber toxinas bacterianas
en el intestino, para adsorber txicos ingeridos por va oral (obviamente, antes de que se
absorban), etc. El carbn activado y el caoln, son ejemplos de adsorbentes.
Modificaciones en el medio interno
La administracin de sodio, potasio, bicarbonato y otros electrolitos, no producen efectos
celulares directos sino que alteran la composicin del medio extracelular y esta alteracin
es la que provoca distintas respuestas celulares. Por ejemplo, si a un paciente en acidosis
metablica se le inyecta bicarbonato de sodio por va intravenosa, se produce una
modificacin del medio interno que lleva a un mejor funcionamiento celular y a una
mejora del paciente.
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Debe distinguirse este efecto directo sobre el medio interno, del efecto de los diurticos,
que actan sobre sitios especficos en las clulas del nefrn y, como consecuencia
secundaria a su accin celular, modifican el medio interno.
Precipitacin de protenas
Los astringentes, los custicos y varios antispticos actan precipitando protenas de las
clulas. Si la precipitacin se acompaa de modificaciones irreversibles de la estructura
proteica, se habla de coagulacin.
Los astringentes son drogas que, administradas por va bucal (para efecto local en tubo
digestivo) o aplicadas sobre la piel o mucosas, precipitan las protenas ms superficiales,
creando una capa protectora contra la difusin de txicos o irritantes. Son ejemplos de
astringentes, los taninos (en desuso), el acetato de aluminio, soluciones diluidas de alcohol.
Los custicos tienen un efecto ms profundo y producen coagulacin de las protenas. Se
utilizan en algunos tratamientos dermatolgicos y odontolgicos; por ejemplo, cido
tricloroactico.
Algunos antispticos ( por ejemplo: alcohol al 70%) actan por precipitacin y coagulacin
de protenas.
Modificacin de las concentraciones de radicales libres
Un radical libre es una molcula a uno de cuyos tomos le falta un electrn para completar
el octeto de electrones perifricos. Esta estructura lo hace fuertemente electroflico, por lo
que tiende a sustraer un electrn de otra molcula (oxidacin). Son sustancias fuertemente
reactivas y, por este motivo, de existencia efmera. La funcin radical libre se representa
como un punto al lado del tomo correspondiente ( por ejemplo: R-C indica que el tomo
al que le falta un electrn para completar el octeto, es un carbono).
Cuando por accin de las oxidasas o por otro mecanismo, el O2 recibe un electrn, se forma
el anin superxido (fig. 3-2, A). Como puede observarse en la figura, a uno de los 2
tomos de oxgeno le falta un electrn, por lo que es un radical libre ( ver el punto junto al
O2 en la figura); pero, adems, tiene 12 protones y 13 electrones, por lo que tiene una carga
negativa.
Los aniones superxido son degradados por la superxido dismutasa (la ms rpida de
todas las enzimas conocidas), que los transforma en H2O2 y O2 (fig. 3-2, B). El H2O2 puede
ser catabolizada por la catalasa a agua y O2 (fig. 3-2, C), pero si recibe un electrn, se
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descompone (fig.3-2, D) en in hidroxilo (HO-) y radical hidroxilo (HO), siendo este uno
de los radicales ms txicos.
Frente a radicales libres y otros metabolitos oxidantes, el glutatin desempea un papel
sumamente importante en la defensa de la integridad celular, actuando por 2 mecanismos:
-Reaccionando con el metabolito oxidante ( u otros fuertemente reactivos, como los agentes
alquilantes) por medio de la glutatin-S-transferasa (fig.3-2, E) y posterior formacin de
cidos mercaptricos. Muchas veces, esta reaccin se produce a velocidad significativa sin
la presencia de un catalizador, pero la velocidad aumenta notablemente si interviene la
enzima.
-Oxidndose (formacin de una unin disulfuro entre dos molculas de glutatin, fig. 3-2,
F). Este compuesto es luego reducido por la glutatin reductasa.
Durante su biotransformacin, muchos frmacos dan origen a radicales libres derivados del
O2. Otros frmacos o sus metabolitos, reaccionan directamente con el O2 generando esos
radicales libres (por ejemplo: bleomicina). Otras veces, es el mismo frmaco el que se
transforma en radical libre, como, por ejemplo, el cloroformo (Cl3CH):
Cl
H
Cl
Cl
Cl
C
Cl
OXIGENO
#(e )
ANION SUPEROXIDO
GLUTATION
REDUCIDO
-.
RADICAL O
METABOLITO
OXIDANTE
O2
H2O+O2
B
C
METABOLITO
GLUTATION-STRANSFERASA
E
F
GS
CONJUGACION
CON GLUTATION
RADICAL O
METABOLITO
NO OXIDANTE
GSSG
2 GSH
SUPEROXIDO DISMUTASA
2 O 2-.+ 2 H +
GSH
O2
METABOLITO
OXIDANTE
GLUTATION
OXIDADO
GLUTATION
REDUCIDO
H2O2+O2
TOXICO
H2O2
H2O2+e-
HO- + HO.
ION
HIDROXILO
RADICAL
HIDROXILO
CATALASA
Figura 3-2. Radicales libres derivados del O2 y mecanismos de proteccin celular contra las
agresiones oxidativas
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Otros frmacos, protegen a las clulas de la agresin oxidativa, ya sea aumentando los
niveles de glutatin (por ejemplo: acetilcistena), o disminuyendo directamente los niveles
de radicales libres u otros metabolitos oxidantes (por ejemplo: superxido dismutasa,
vitamina C, vitamina E).
Las drogas que aumentan la produccin de radicales libres y las que forman uniones
covalentes con molculas orgnicas, tienen caractersticas intermedias entre las de accin
especfica y las de accin inespecfica; todas tienen en comn:
-Actan a concentraciones propias de las drogas de accin especfica.
-Tienen especificidad qumica.
-No es posible el antagonismo especfico, ni siquiera cuando los radicales libres ( u otros
metabolitos oxidantes) se generan durante la biotransformacin de los frmacos, pues los
sistemas enzimticos que intervienen tienen escasa especificidad de sustrato.
-Carecen de especificidad biolgica en sistemas subcelulares y algunas de ellas (por
ejemplo: las bleomicinas) pueden ejercer su efecto incluso en sistemas inorgnicos. Sin
embargo, en sistemas vivos estas drogas adquieren especificidad biolgica debido a
diversas causas ajenas a su mecanismo de accin, como en los siguientes ejemplos:
Los agentes alquilantes no son generadores de radicales libres, sino que forman
uniones covalentes con molculas del medio en que se encuentran. Tienen en comn con
los radicales libres, su inespecificidad de accin a nivel molecular y la importancia del
glutatin como mecanismo de defensa celular (reaccin de la glutatin-S-transferasa, fig.32, E): Reaccionan con lpidos, protenas, ARN y ADN, pero sus efectos citotxicos parecen
estar relacionados solamente con la alquilacin del ADN (menos del 10% del total de
molculas alquiladas). El ADN existe en todas las clulas pero, sin embargo, con las dosis
utilizadas en clnica, no todas las clulas son afectadas. Las diferencias de actividad de
glutatin-S-transferasa y de otros mecanismos de defensa celular, as como las diferencias
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en la capacidad de reparacin del ADN daado, determinan diferencias en la susceptibilidad a estos agentes y la posibilidad de obtener un nivel til de especificidad biolgica,
si se utilizan dosificaciones adecuadas. Es interesante sealar que, en este caso, los
mecanismos de defensa celular son fenmenos deseables en las clulas normales e
indeseables (resistencia) en las clulas tumorales.
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Quelacin
La quelacin consiste en la formacin de un complejo entre una molcula orgnica y un
metal, mediante uniones covalentes coordinadas (por ejemplo: grupo hemo). Los quelantes
son frmacos que, al complejar metales, modifican funciones celulares.
Algunos quelantes actan a nivel extracelular ayudando a eliminar metales pesados txicos
para el organismo (por ejemplo. El edetato clcico para el plomo, la desferrioxiamina para
el hierro* y el aluminio, etc.) Si mediante tcnicas especiales se introduce una de estas
sustancias en las clulas ( por ejemplo: desferrioxiamina incluida en glbulos rojos
hemolizados y luego reconstituidos), pueden ejercer su efecto a nivel intracelular.
Otros quelantes actan a nivel intracelular. Por ejemplo, el disulfiram y el
dietiltiocarbamato, son quelantes del Cu+ y del Zn++; inhiben a todas las enzimas que
utilizan a estos cationes como cofactor (por ejemplo: aldehdo deshidrogenasa, dopamina-hidroxilasa, etc.).
Al igual que las drogas que generan radicales libres, tienen caractersticas de potencia y
especificidad qumica similares a las de las drogas de accin especfica, pero carecen de
especificidad biolgica y un antagonismo especfico.
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DR
D+R
DR
DR*
D + R*
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.
[D]
[RD]
k2
k1
kd
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Sus distintas potencias (diferentes afinidades por el receptor) hacen que se ubiquen en
distinta posicin en la escala de las dosis (fig. 3-7). En el caso de los agonistas parciales, al
poseer menor actividad intrnseca que los agonistas completos, las curvas dosis-respuesta
muestra diferencias en la altura mxima alcanzada con concentraciones saturantes.
Si bien la teora de ocupacin de los receptores (Clark) con las modificaciones introducidas
por Arins y Stephenson interpretan de manera adecuada la mayor parte de los fenmenos
vinculados a la interaccin droga-receptor, no alcanzan a explicar todos los casos. Entre
ellos podemos mencionar: la desensibilizacin por exposicin a altas dosis del agonista, la
gradual desaparicin (borramiento o fading) de la respuesta luego de una exposicin
prolongada a las drogas y ciertos casos de irreversibilidad transitoria en la accin de
antagonistas competitivos (anormalidad atropnica).
Es por ello que se han postulado interpretaciones ms modernas en la interaccin drogareceptor. Es de destacar que muchas de estas son compatibles entre s, llevando de esta
manera a concebir el fenmeno en estudio, como la resultante de interacciones de diverso
tipo entre las drogas y las molculas receptoras incluidas en el medio fisicoqumico
especial de las membranas celulares o en el citoplasma. Pasaremos revista a estas distintas
teoras, de manera resumida.
Teora de las velocidades relativas de asociacin-disociacin (rate theory, Patton)
Trata de explicar la efectividad de una droga para inducir una respuesta biolgica como una
consecuencia del nmero de encuentros o interacciones de la droga con el receptor en la
unidad de tiempo y por consiguiente, de las velocidades relativas de asociacin y
disociacin entre droga y receptor. As, se explica la accin de los agonistas como drogas
con alto grado de asociacin y disociacin. Los antagonistas, por su parte se disocian
lentamente pero se asocian rpido. Esta teora, sin embargo, deja sin explicacin el efecto
de muchos agonistas que se fijan fuertemente y la mayor parte de los resultados obtenidos
en los estudios de aislamiento y caracterizacin de receptores, que se describen ms
adelante. Explica, en cambio, por qu algunos antagonistas (por ejemplo: propranolol)
tienen una duracin de efecto no explicable por sus propiedades farmacocinticas.
Teora de los cambios conformacionales inducidos (induced-fit theory)
No es incompatible con la de ocupacin de los receptores y se basa en estudios fsicos y
qumicos de cintica enzimtica, particularmente en el estudio de las estructuras
secundarias, terciarias y cuaternarias de las enzimas, estudiadas con procedimientos
biofsicos (anlisis de difraccin de rayos X) y la naturaleza de sus sitios activos. Estos no
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DR*
(biolgicamente activo)
D+R
DR
(biolgicamente inactivo)
kDR
La eficacia o actividad intrnseca de una droga depende del cociente kDR* / kDR. Dado que
los agonistas prefieren la conformacin activa del receptor ( R*) el cociente para los
mismos ser alto y desvan el equilibrio hacia DR* (R* <---- R). Por el contrario, los
antagonistas competitivos, al preferir la conformacin R del receptor, desvan el equilibrio
hacia DR (R*---->R). Se comprende que los agonistas y los antagonistas competitivos
actan en diferentes sitios de fijacin, a pesar de que una sola poblacin de receptores
exista. Los agonistas parciales, con una estructura qumica intermedia entre agonistas y
antagonistas puros, tienen afinidad por ambos sitios de fijacin, por lo cual, an en concen-
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Fenmenos de cooperatividad
Otros fenmenos complejos, como la formacin de tetrmeros a partir de unidades
oligomricas, tienden a explicar la cooperatividad en las reacciones de los receptores a
ligandos (drogas, transmisores u hormonas). Cooperatividad es el fenmeno por el cual la
fijacin del ligando en un sitio modifica positiva (aumenta) o negativamente (disminuye) la
fijacin del ligando en otros sitios de la molcula receptora. La idea deriva tambin de la
hiptesis original de Monod y col. (1965) para explicar las propiedades alostricas de
ciertas enzimas y es actualmente ampliamente utilizada en todos los intentos de explicacin
del mecanismo de accin de las drogas, incluyendo los problemas de actividad intrnseca,
desensibilizacin, receptores de reserva (spare receptors), etc.
CURVAS DOSIS-RESPUESTA
El efecto farmacolgico o respuesta biolgica consecutiva a la interaccin droga-receptor
es susceptible de medicin o cuantificacin. Las respuestas son por lo general graduales,
esto es, existe una relacin sistemtica y continua entre la dosis aplicada y la magnitud o
intensidad del efecto que dicha dosis produce. Las mediciones de las respuestas pueden
efectuarse por diversos medios, siendo el ms clsico el experimento de rgano aislado (fig.
3-3).
TRANSDUCTOR
BARRA DE SOPORTE
SOPORTE DEL
ORGANO Y
ENTRADA DE
OXIGENO
HILO
BA
CABLE AL
AMPLIFICADOR
APARATO DE
REGISTRO
(POLIGRAFO)
ORGANO
ENTRADA
SALIDA
DEL LIQUIDO NUTRICIO
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-8
-7.5 -7
-6.5
R
E
S
P
U
E
S
T
A
B
CONCENTRACION DE DROGA
R
E
S
P
U
E
S
T
A
C
LOGARITMO DE CONCENTRACION
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E80 - E20
log CE80 - log CE20
POTENCIA
100
R
E
S
P
U
E
S
T
A
90
80
70
60
EFICACIA
50
40
30
20
10
0
10-8
10-7
10-6
10-5
CE50
8
[DROGA] (M)
5
pCE50
10-4
4 pCEx
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A
R
E
S
P
U
E
S
T
A
R
E
S
P
U
E
S
T
A
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 -8
10
PENDIENTES
100
90
80
70
MAYOR
60
50
40
30
20
10
0 -8
10-7
10
MENOR
10-6
R
E
S
P
U
E
S
T
A
VARIABILIDAD
DE DOSIS
10-7
10-6
10-5
10-4
[DROGA] (M)
10-5
10-4
[DROGA] (M)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 -8
10
VARIABILIDAD
DE EFECTO
10-7
10-6
10-5
10-4
[DROGA] (M)
=
Mximo efecto obtenible en el sistema
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1/E
CONTROL
Z
1/E m
1/C
X: IGUAL CE 5 0 , MENOR Em x
Z: MENOR CE 5 0 , IGUAL Em x
-1/CE 5 0
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1/C
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[ANTAGONISTA]
log (X-1)
log [AGONISTA]
pA 2
pA X
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R
E
S
P
U
E
S
T
A
[ANTAGONISTA]
2
4
8
log [AGONISTA]
Esto indica que si una fraccin del total de receptores es bloqueada de manera irreversible,
los restantes receptores (no ocupados) son suficientes para inducir (por accin del agonista)
una respuesta biolgica mxima; slo cuando la mayor parte del total de los receptores es
bloqueada, el efecto se reduce significativamente.
Las diferencias entre las dosis bajas de un antagonista competitivo irreversible y uno
reversible, puestas en evidencia por el grfico de Schild y por la diferencia entre pA2 y pAx,
se deben a que las molculas del receptor ya unidas al antagonista irreversible han sido,
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A+R
AR
B+R
A+R
BR
B+R
Irreversible
Reversible
AR
BR
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R
E
S
P
U
E
S
T
A
[AGONISTA PARCIAL]
EFECTO MAXIMO
DEL AGONISTA
PARCIAL
0 1 2 4 8
R
E
S
P
U
E
S
T
A
EFECTO
MAXIMO DEL
AGONISTA
log [AGONISTA]
EFECTO MAXIMO
DEL AGONISTA
PARCIAL
8
4
2
1
0
B
log [AGONISTA PARCIAL]
En este caso (antagonismo funcional) dos drogas agonistas actan sobre receptores
diferentes de un mismo efector, produciendo efectos contrarios. Se diferencia de los casos 4
y 6, en que la droga B produce un efecto propio, contrario al de A, pero no modifica la
afinidad de RA ni la capacidad de respuesta celular a A. Por ejemplo, la histamina produce
contraccin del msculo liso bronquial y la adrenalina, relajacin.
Las CDR pueden ser difciles de interpretar. Con dosis bajas de ambas drogas, pueden
confundirse con las de un antagonismo competitivo, pero con distinta pendiente en el
grfico de Schild y distinta diferencia entre pA2 y pAx. Dosis altas, pueden disminuir el
efecto mximo de una de las drogas, dependiendo de la capacidad de respuesta celular.
CASO 9: El agonista A acta sobre un receptor RA. B es agonista de un receptor RB cuya
estimulacin produce un efecto igual al de A ( = 1; = 1)
B
En este caso, se habla de agonistas funcionales. Puede haber aditividad (suma de efectos o
sinergismo de suma) o potenciacin (sinergismo de potenciacin), dependiendo de los
mecanismos involucrados.
Potenciacin
Este trmino se utiliza en dos sentidos:
- Aumento del efecto mximo. Por ejemplo, las tiazidas y la furosemida pueden dar un
efecto diurtico superior al mximo de cada una de ellas, debido a que actan a niveles
distintos del nefrn.
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FARMACODINAMIA
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CE50(B)
A: ANTAGONISMO
B: SUMA DE EFECTOS
P: POTENCIACION
DROGA B1
SOLA
A
S
P
CE50(A)
DROGA A1 SOLA
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CE50 obtenida en las preparaciones vitales (rganos aislados) al estudiar las respuestas
fisiolgicas. Estas tcnicas no discriminan entre agonistas y antagonistas, pues solamente
miden unin qumica de ligandos y no las consecuencias funcionales de esa unin.
En la figura 3-12 se describen las sucesivas etapas que permiten medir la fijacin especfica
de un ligando radioactivo a una preparacin subcelular (por ejemplo: membranas celulares)
que contiene receptores. Las diversas tcnicas se basan en incubar las fracciones
subcelulares con ligando radioactivos apropiados, solos y en presencia de un ligando fro
(no radioactivo), en concentraciones diversas, incluyendo las de saturacin. El binding total
se obtiene de los experimentos con el ligando radiactivo solo. El binding en presencia del
ligando fro corresponde a la fraccin de fijacin inespecfica. La diferencia entre ambos
valores corresponde a la fijacin especfica, a partir de la cual se estima la densidad
(concentracin) de receptores (Bmx) y la afinidad ( 1 / Kd).
En los grficos de saturacin se representan los bindings especficos (U, droga unida) en
funcin de las concentraciones de droga libre (L), obtenindose, en caso de existir un solo
sitio de unin, una hiprbola equiltera (fig. 3-13, A). La pendiente de la parte ascendente
de la hiprbola es inversamente proporcional al Kd (directamente proporcional a la
afinidad): a mayor pendiente, menor Kd-----> mayor afinidad.
La ecuacin de la hiprbola puede ser transformada para dar una relacin lineal. Una de
estas transformaciones es la que se representa en un grfico de Scatchard (fig. 3-13, B), en
el que se grafica U en funcin del cociente U / L. La pendiente es - Kd, y el Bmx es el
intercepto con el eje de las ordenadas y muestra la capacidad de unin mxima (densidad
de sitios receptores).
Otra forma de obtener una recta es con el grfico de Rosenthal (fig. 3-13, C) en el que se
grafica U / L en funcin de U. El Bmx es el intercepto en la abscisa y la pendiente es 1/Kd
( es decir, -KA).
En resumen, en el grfico de Scatchard, a mayor afinidad, menor pendiente negativa;
mientras que en el grfico de Rosenthal, a mayor afinidad corresponde una mayor
pendiente negativa. Muchas veces, en la literatura, se utiliza el nombre de Scatchard para
ambos tipos de grficos.
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FARMACODINAMIA
TEJIDO
FRACCIONAMIENTO SUBCELULAR
LIGANDO RADIACTIVO
LIGANDO RADIACTIVO
+
LIGANDO NO RADIACTIVO
BINDING
TOTAL
BINDING
INESPECIFICO
DIFERENCIA
BINDING ESPECIFICO
Si en una preparacin hay 2 tipos de receptores para un mismo ligando y no hay interaccin
entre esos receptores, los grficos de Scatchard y de Rosenthal dan una curva (fig. 3-14).
La curva obtenida es el resultado de la suma de 2 rectas, una para cada receptor. En el
grfico de Rosenthal, la curva de mayor pendiente representa el sitio de mayor afinidad y
menor capacidad (menor Bmx) mientras que la otra recta corresponde al sitio de menor
afinidad y mayor capacidad.
Otras veces, ambos sitios receptores pueden tener la misma afinidad pero diferente
densidad de receptores, o pueden tratarse de 2 sitios de diferente afinidad y la misma
densidad de receptores. Estos casos no pueden resolverse adecuadamente mediante los
grficos de Scatchard o de Rosenthal.
Los experimentos descriptos en esta seccin corresponden a un ensayo de saturacin
realizado en una preparacin de membranas. Otros experimentos bsicos son los de
inhibicin, cintica de asociacin y cintica de disociacin, y se utilizan para la mayor
parte de los sistemas receptores.
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FARMACODINAMIA
UNION
MAXIMA
(Bmx.)
Kd
G RA FICO DE RO S ENTHA L
G RA FICO DE S CA TCHA RD
UNION MAXIMA (Bmx)
U
L
-Kd
-1/Kd
U/L
M A Y O R A F I N I D A D , M E N O R B m x
M E N O R A F I N I D A D , M A Y O R B m x
U
L
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FARMACODINAMIA
REGULACIN DE RECEPTORES
Los receptores as como los dems componentes celulares estn en
permanente recambio. Cada tipo de receptor posee un ciclo biolgico determinado con
diferente velocidad de recambio. La velocidad de recambio queda bsicamente definida por
el equilibrio entre los procesos de sntesis (Transcripcin y maduracin del transcripto
primario, Traduccin y modificaciones post traduccionales, como por ejemplo, la
glicosilacin de receptores de membrana), movimiento o trfico a travs de los distintos
compartimentos celulares (ncleo
retculo endoplsmico
Golgi
membrana plasmtica) y degradacin (endocitosis
endosomas
lisosomas)
(fig 3-15).
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FARMACODINAMIA
MEMBRANA PLASMTICA
AGONISTA
VESCULA CUBIERTA
RECEPTOR
DEGRADADO
ENDOSOMA
APARATO DE GOLGI
R.E.
SNTESIS DE
RECEPTORES
Figura 3-15: Ciclo biolgico de receptores de membrana (ver texto), R.E (Retculo
endoplsmico).
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FARMACODINAMIA
dad de recambio puede ser lenta o rpida, pero su tasa se mantiene constante en funcin del
tiempo. Este tipo de receptores se llaman constitutivos, y la clula puede disponer todo el
tiempo de un nmero constante de ellos. Por otro lado, estn los receptores de tipo
inducible y su presencia puede variar fuertemente a travs del tiempo. En condiciones
basales puede ser casi nula, pero su sntesis se induce rpidamente ante la presencia de
determinados estmulos.
En lo que se refiere a la densidad, los receptores pueden sufrir una
regulacin que incremente su nmero (up-regulation) o que la disminuya (downregulation). Existen numerosos ejemplos de este tipo de regulacin que se describirn ms
adelante. Sin embargo, es importante destacar que la modificacin en el nmero de
receptores no es el nico mecanismo de regulacin ya que aunque no vare la cantidad,
pueden haber modificaciones en la afinidad o, lo que es ms importante, en la capacidad
para convertir la ocupacin del receptor en respuesta biolgica. Muchas veces los
mecanismos moleculares que conducen a variaciones, en definitiva, de las respuestas
mediadas por un determinado receptor son muy complejas e involucran ms de un
mecanismo. Por lo tanto, las variaciones en las respuestas mediadas por receptores celulares
se analizar en un contexto ms amplio, el de Desensibilizacin y Sensibilizacin de
receptores.
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FARMACODINAMIA
1-Desensibilizacin
En un sentido amplio, desensibilizacin es la disminucin o prdida
de respuesta de una clula a la accin de un ligando, como resultado de la accin de este
ligando sobre la clula. La desensibilizacin es un componente importante de la capacidad
homeosttica celular y tiene evidentes consecuencias de carcter fisiolgico y patolgico.
La desensibilizacin determina de alguna manera que la clula quede protegida frente a la
estimulacin excesiva o prolongada.
Se habla de desensibilizacin homloga cuando la presencia del
ligando afecta nicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho
ligando. Los mecanismos intrnsecos que pueden conducir a este tipo de desensibilizacin
pueden ser los siguientes:
1-una disminucin en la afinidad del agonista por el receptor como consecuencia de
modificaciones conformacionales del receptor.
2-una reduccin en el nmero de receptores (down-regulation) ya sea por
degradacin metablica como consecuencia de la inactivacin y secuestro hacia el
interior de la clula del receptor o debido a una reduccin en la sntesis de nuevas
molculas.
En la desensibilizacin heterloga se produce una prdida de
respuesta no slo a la accin del ligando, sino tambin a la de agonistas de otros receptores.
Por lo tanto, la reduccin de la respuesta se debe tanto a:
1-cambios en el receptor como en los elementos postreceptoriales comunes a
diversos tipos de agonistas.
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FARMACODINAMIA
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FARMACODINAMIA
Taquifilaxia y tolerancia
Cuando el proceso de desensensibilizacin se desarrolla de manera
rpida se lo denomina taquifilaxia*. Este trmino deriva del griego y significa rpida
proteccin, sugiriendo que la droga protege contra su propia accin, con una rpida
disminucin en la respuesta.
Taquifilaxia es la rpida disminucin de la sensibilidad a una droga
por la exposicin a dosis sucesivas separadas por intervalos cortos y tambin de rpida
recuperacin si el intervalo entre dosis aumenta o si se suspende el estmulo.
El trmino tolerancia* se aplica para el caso de la desensibilizacin
en forma lenta En el curso de das se observa una disminucin gradual de la respuesta o
efectividad de una droga.
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FARMACODINAMIA
2-Sensibilizacin
Es el incremento de respuesta de una clula a la accin de un
ligando. Es un fenmeno fisiolgico de adaptacin que se produce con frecuencia cuando
se desnerva una va nerviosa, se bloquea con frmacos un receptor, o cuando se depleciona
el neurotransmisor de una va nerviosa. Este proceso de sensibilizacin de las respuestas
obedece a la falta temporal de accin de un ligando sobre la clula. Los fenmenos de
adaptacin a concentraciones bajas de ligando endgeno conducen a:
1-un aumento del nmero de receptores (up-regulation) como consecuencia de
un incremento en el proceso de sntesis o una disminucin en la tasa de
degradacin.
2-un aumento en la afinidad del ligando por los receptores debido a cambios
alostricos, transformacin de receptores silenciosos o de reserva en receptores
activos.
3-cambios en los elementos post-receptoriales comunes a diversos tipos de
agonistas.
La sensibilizacin homloga es estimulada por la presencia de agonistas o
antagonistas del receptor en cuestin. En cambio en la sensibilizacin heterloga
intervienen otros ligandos, que en forma indirecta estimulan la sensibilizacin.
Un ejemplo de sensibilizacin heterloga es el producido por los
bloqueantes de canales de calcio; la disminucin de este in trae en consecuencia un
aumento del nmero de receptores 1 adrenrgicos (up-regulation) en miocardio.
Los glucocorticoides producen una sensibilizacin heterloga, con aumento
de la sntesis de receptores 2 adrenrgicos (up-regulation) en el msculo liso bronquial.
Por otro lado, el antagonista competitivo de receptores 1 adrenrgicos,
propranolol, produce sensibilizacin homloga por aumento del nmero de receptores 1
en miocardio (up-regulation).
Los inhibidores de las enzimas fosfodiesterasas, aumentan las
concentraciones de nucletidos cclicos como el GMPc, por lo tanto se produce un
incremento en las respuestas mediadas por este segundo mensajero. El producto de la
enzima-receptor, se encuentra incrementado sin que las concentraciones de su ligando, el
xido ntrico ni la propia guanilato ciclasa se hallan modificado. Este tipo de
sensibilizacin por lo tanto es un ejemplo que implica cambios en los elementos postreceptoriales comunes a diversos tipos de agonistas.
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radioactivo. Luego se vuelve a repetir el mismo experimento pero luego de haber pretratado
el tejido por tiempo prolongado con un antagonista de dichos receptores.
a) Cmo se denomina este estudio? Qu datos le permite obtener? Explique.
b) Realice el grfico correspondiente y grafique los resultados de cada experimento.
Explique las semejanzas y/o diferencias.
c) Puede conocer, a partir de este estudio, cmo variar la potencia del agonista en una
curva dosis respuesta? Explique.
7. Se utilizan dos agonistas A y B en un experimento in vitro para evaluar sus efectos sobre
la frecuencia cardaca. La CE50 de la droga A es de 10 micromoles/l y la de la droga B es
10 nanomoles/l. En ambos casos la eficacia es la misma.
a) Dibuje en un grfico con referencias las curvas correspondientes a cada droga.
Explique los datos que obtiene del mismo.
b) Dibuje el mismo grfico para el agonista A en presencia de concentraciones
crecientes de un antagonista competitivo. Explique.
c) Defina down regulation homloga. Explique con que mtodo bioqumico podra
evaluarse este proceso.
8. La droga X se metaboliza a nivel microsomal heptico. Se administra cada 24 horas y se
alcanza la meseta de las concentraciones plasmticas a las 96 horas. Se decide administrar
una dosis de carga de 300 mg. Una vez alcanzada la meseta en un intervalo entre dosis se
eliminan 50 mg de la droga pero, si X es administrada junto con la droga A, en un intervalo
entre dosis se eliminan 100 mg de X.
a) Calcule la dosis de mantenimiento de X. Justifique.
b) En cual de los 2 casos (administrada en presencia y en ausencia de la droga A) la
fraccin biodisponible es mayor? Justifique.
c) Explique el efecto que tendr la droga A sobre la eliminacin de X.
9. En un estudio de binding se evalu la densidad de sitios receptores utilizando el agonista
A. Luego se volvi a repetir el experimento pero despus de haber tratado el tejido por
tiempo prolongado con el antagonista X que acta sobre el mismo receptor que A.
a)
Represente en un grfico el resultado del primer experimento. Mencione los
datos que puede obtener del mismo y explique cada uno.
b)
Ahora represente en el mismo grfico los resultados del segundo
experimento. Explique.
c)
A partir de los datos obtenidos en este estudio Puede suponer cmo variar
la eficacia de cada una de las drogas? Explique.
10. Se evala el efecto de dos agonistas sobre la frecuencia cardaca. Se observa que con 20
mg de la droga A se alcanza el mismo efecto que con 10 mg de la droga B. Se representan
los resultados en un grfico concentracin respuesta.
a) Compare la potencia de las dos drogas. Justifique su respuesta.
b) Realice el grfico concentracin respuesta al agonista A en
presencia de concentraciones crecientes de un antagonista
competitivo. Explique el grfico.
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