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HISTORIA NATURAL
PATOGNICOS:
DE
LA
ENFERMEDAD
MECANISMOS
Hace ms de 50 aos pudo determinarse que esta enfermedad aparece en la juventud, por
autopsias de soldados de la guerra de Corea en que un 77% de ellos tena ya una lesin arterial
primaria llamada estra grasa. Esta permanece silenciosa por aos, creciendo lentamente,
estableciendo una lesin en el espacio subendotelial caracterizada por un acumulo de colesterol
oxidado, macrfagos, clulas musculares lisas, factores lticos y otros, siendo recubierto por una
cpsula ms o menos fibrosa. Esta lesin, alrededor de la dcada de los 40 aos de edad, en
asociacin a factores de riesgo cardiovascular y carga gentica, se complica con fisuras o ruptura
en su superficie generndose un trombo que ocluye parcial o totalmente el vaso y manifestndose
clnicamente como angina de pecho, o infarto agudo del miocardio fatal o no fatal.
La investigacin ha permitido proponer la siguiente cascada de eventos: un fenmeno inflamatorio
activo, probablemente sistmico, se presenta en la pared vascular y predispone a la vulnerabilidad
de una placa, dando como resultado la generacin, sobre ella, de un proceso trombtico, parcial o
totalmente oclusivo. Segn esto, debi existir previamente un dao sobre el endotelio vascular
denominado "disfuncin endotelial", desencadenado por seales complejas mucho tiempo atrs,
entre las clulas del endotelio, las clulas de msculo liso, los monocitos, los macrfagos y las
clulas T. Se supone que el endotelio "intacto" mantiene una accin inhibitoria sobre la adhesin y
la activacin de las clulas circulantes y es adems, fuente de factores de crecimiento, como de
relajacin y constriccin. Sus propiedades se afectan constantemente por estmulos fsicos y
qumicos crnicos, los cuales pueden hacerlo disfuncionante. De la lista de factores ya
mencionados arriba, importa adems la combinacin de diversos factores, incluyendo una carga
infecciosa que portamos habitualmente. El estmulo crnico produce aparentemente la adhesin y
migracin de monocitos hacia la ntima, sin necesidad de solucin de continuidad en la capa
endotelial. Esta adhesin es facilitada por las condiciones reolgicas del flujo, en especial el estrs
de rozamiento.
En forma simultnea, las lipoprotenas de baja densidad (LDL) que circulan en el torrente
sanguneo se pueden precipitar en esta misma pared, una vez reconocidas por medio de
receptores endoteliales. Una vez en la pared vascular y estando an en el espacio extracelular, si
son oxidadas ante la presencia de ciertos estmulos no an totalmente esclarecidos, son
iniciadoras del proceso aterognico.
El xido ntrico sintetizado por la isoforma i, permite su unin con aniones superxido, activando
factores de transcripcin (NF-kB), que promueven la expresin de molculas de adhesin (VCAM1 e ICAM-1), y el factor quimioatrayente de monocitos (MCP), con lo que se establece el puente
necesario para la adhesin y migracin de clulas inflamatorias. Se activan los macrfagos que
son capaces de generar a su vez numerosos compuestos activos y, adems, cambiar la
morfologa y composicin relativa de las placas aterosclerticas. Entre los factores ms
importantes se cuentan las interleuquinas, los aniones superxido, los factores de crecimiento
como el factor transformador de crecimiento (TGF ) y el factor derivado de plaquetas (PDGF).
La presencia de las clulas inflamatorias es crucial para cambiar una lesin aterosclertica estable
a una placa vulnerable. Se presupone que los macrfagos y los linfocitos son las clulas
inflamatorias por excelencia de la placa aterosclertica. Las clulas CD4+ que se encuentran
normalmente junto a los macrfagos, pueden expresar molculas en su superficie (por ejemplo
HLA DR), que sugieren activacin celular. Los macrfagos se convierten, de esta forma, en
clulas que presentan antgenos a los linfocitos a travs de las molculas del sistema HLA.
Este ciclo inflamatorio se ve estimulado a su vez por la intensa liberacin de citoquinas como
interleuquinas (IL-1 y 6) as como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), el cual incrementa
adicionalmente los niveles plasmticos de triglicridos, estimulando as la secrecin adicional del
factor tisular (TF) y la va extrnseca de la coagulacin.
El grado de complejidad de la actividad inmune es tal, que el proceso tiene caractersticas de
afeccin sistmica. Los marcadores de actividad inflamatoria e inmune se pueden detectar tanto
en las arterias comprometidas agudamente, como en las otras arterias. El factor tisular, clave en la
cascada trombtica, no slo es sintetizado a nivel local dentro de las placas aterosclerticas, sino
tambin en las clulas apoptticas que conviven en la placa aterosclertica y en los monocitos
circulantes, lo cual convierte al cuerpo entero en una fuente de trombosis.
Serolgicamente con la protena C reactiva (PCR) como marcador inespecfico de la inflamacin
podemos evaluar su magnitud. Su utilidad como marcador de riesgo en la prctica clnica ha sido
establecida ya que estudios han mostrado que sujetos aparentemente sanos con niveles de PCR
en los percentiles superiores, experimentaron una tasa mayor de eventos isqumicos primarios en
el seguimiento a largo plazo.
El trombo en la superficie de la placa ateromatosa se reorganiza reepitelizndose y formando
histolgicamente el aspecto de capas de cebolla, con ello crece el tamao de la placa hacia el
lumen. Este proceso est ligado firmemente con la adhesin plaquetaria, por lo que, algn
tratamiento que inhiba la adhesin de ellas, puede ser beneficioso en controlar el crecimiento de la
placa.
Stroke
10%
15.6
CHD
13%
1.8
2.5
2.7
7.1
accident
9%
5%
HIV
2.8
7%
Chest
infection
Enfermedad
vascular por edad,
2002
2000
5.2
1000
3.7
3000
15 59 aos
60 + aos
io
le
Su nc
ic e
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TA
TB
CH
D
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3
ea
rh
ar
Di
cancer
12%
3%
N 4
eo %
na
ta
l
CO
AD
TB
1.6
5%
1.2
57 millones
5000
4000
Muertes totales
ia 2.7%
Malar
6000
Muertes en miles
Other
27%
7.2
La Enfermedad
Coronaria es la principal
causa de muerte
mundial. No respeta
fronteras.
CAUSAS DE DISLIPIDEMIAS
- PRIMARIAS O GENTICAS:
160
MORTALIDAD X 10000
140
120
100
Serie1
80
60
40
20
0
1
140
160
180
200
220
240
260
280
300
COLESTEROLSERICO (mg/dl)
Segn el estudio de Framingham hay una relacin bien establecida entre niveles de col-total y colLdl y el aumento del riesgo de EC. Trabajos clnicos y estudios de observacin indican que por
GUAS
ATP III
NCEP
ATPNCEP
III Guidelines
Pacientes con
Iniciar CEV*
Droga terapia
si LDL-C
considerar si LDL-C
LDL C
LDL
160 mg/dL
2 factores riesgo
130 mg/dL
EC y equivalentes
de riesgo
(10 a-os riesgo >20%)
190 mg/dL
(160 189
189 mg/dL:
droga opcional)
opcional)
1010-aos/riesg 101020%: 130 mg/dL
LDLLDL-C meta
tratamiento
<160 mg/dL
<130 mg/dL
1010-aos/riesg <10%:
160 mg/dL
100 mg/dL
130 mg/dL
(100
(100129 mg/dL:
droga opcional)
opcional)
<100 mg/dL
<70
70 mg/dL
mg/dL **
100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L
2.-Tabaquismo:
El consumo de tabaco en Chile tiene un triste rcord mundial, es primero en mujeres en todos los
pases segn la OMS (mayo 2007) con alrededor del 37% de su poblacin, primero en hombres
en Sudamrica con un 48% de la poblacin y campen latinoamericano en jvenes entre 13 a 15
aos (aprox. 38%).
A pesar de los esfuerzos por disminuir este hbito los logros son modestos por la fuerte adiccin
que produce la nicotina. Aparte de los cancergenos que posee, aumenta el estrs oxidativo y
disfuncin endotelial, favorece la trombosis con el aumento de adhesividad plaquetaria y de
factores de coagulacin como el fibringeno, aumenta los mediadores inflamatorios, aumenta los
niveles de colesterol total, col-Ldl, triglicridos y particularmente reduce los niveles de col-Hdl.
Todos estos factores favorecen la aterognesis. Adems aumenta la frecuencia cardaca, los
niveles de catecolaminas y el consumo miocrdico de oxigeno Los estudios han demostrado un
aumento de la mortalidad coronaria y por muerte sbita, aneurismas abdominales, claudicacin
intermitente, ateromatosis carotdea y accidentes vasculares cerebrales.
La relacin con enfermedad coronaria es directamente proporcional a la cantidad y tiempo de
fumar; el riesgo disminuye rpido y en forma importante. Existe un riesgo medible en la inhalacin
pasiva y, los productos bajos en alquitrn, no reducen el riesgo.
3.-Hipertensin Arterial:
Esta condicin acta directamente sobre el vaso arterial provocando dao endotelial y
favoreciendo el proceso ateroesclertico. Es un factor de riesgo independiente. Se le ha
considerado como el principal factor de mortalidad en el mundo.
La antigedad y el mal control de las cifras de presin arterial (PA) son directamente
proporcionales a la aparicin de patologa coronaria. La normalizacin precoz de las cifras
tensionales previene este cuadro.
El manejo de la hipertensin debe hacerse en conjunto con otros factores de riesgo, por lo que
diversas entidades han establecido tablas sobre como tratarla segn el riesgo global que tenga el
paciente. Las ms recientes son las de la Sociedades Europea de Hipertensin y de Cardiologa.
(2).
En algunos estudios el impacto del tratamiento sobre la reduccin de la E.C. ha sido menor que la
esperada, probablemente porque algunos antipertensivos alteran desfavorablemente otros F.R.Cv.
y porque la EC es multifactorial. Su dependencia se manifiesta grficamente como una curva j en
que una reduccin muy acentuada de PA o un alza importante de ella empeora la E.C.
era igual a la de una poblacin de no diabticos que ya haban tenido un IAM. Esto tambin era
aplicable al A.V.E. y muertes cardiovasculares.
pacientes
No diabticos
Pacientes con
Diabetes tipo 2
Infarto del
Miocardio
A.V.E.
Muertes
Cardiovasculares
Los pacientes diabticos tienen una mayor probabilidad de presentar un sndrome coronario
agudo o, incluso, muerte sbita de forma silente. Una de las principales razones del mal
pronstico de los pacientes con diabetes y cardiopata isqumica es la mayor prevalencia de
disfuncin ventricular e insuficiencia cardaca, lo que tambin se le ha llamado miocardiopata
diabtica. As mismo aumentan el riesgo de aterosclerosis carotdea; alrededor del 13% de los
pacientes diabticos de ms de 65 aos ha sufrido un accidente cardiovascular. La mortalidad por
accidente cerebrovascular es casi el triple entre ellos.
5.- Sndrome Metablico:
En 1988, Gerald Reaven describi la asociacin entre hiperinsulinemia y enfermedad
cardiovascular (ECV), en pacientes con un conjunto de alteraciones como la intolerancia a la
glucosa y diabetes mellitus 2, hipertensin arterial y una dislipidemia caracterizada por triglicridos
elevados (TG) y niveles bajos de colesterol de Hdl (Hdl-col). Se le han agregado otros atributos:
obesidad vscero-abdominal, aumento de lipoprotenas LDL pequeas y densas, hiperuricemia,
aumento del factor inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) y del fibringeno,
hiperandrogenismo y ovario poliqustico en mujeres en edad frtil, hgado graso con esteatohepatitis no alcohlica, marcadores pro-inflamatorios y de disfuncin endotelial. Varias otras
anormalidades metablicas han sido asociadas con este sndrome, incluyendo la microalbuminuria
y anormalidades en fibrinolisis y coagulacin.
En 1998, la OMS (Organizacin Mundial de la Salud) propuso una definicin de unificacin y
decidi llamarle sndrome metablico, como un cuadro en que el eje central era la resistencia
insulnica la que se define como una condicin caracterizada por una menor actividad biolgica
de la hormona que se expresa en sus diferentes acciones metablicas, siendo la ms evidente en
el metabolismo de la glucosa. En la gran mayora de los pacientes hay defectos a nivel postreceptor derivados de alteraciones genticas, que son mltiples y que se expresa en presencia de
factores ambientales como la obesidad traco-abdominal, el sedentarismo, tabaquismo y de
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11
12
Los estudios usando antibiticos para prevenir eventos coronarios, salvo excepciones, no
pudieron demostrar beneficios, por lo que la teora infecciosa se dej de lado. Pero parece haber
una buena correlacin cuando hay procesos inflamatorios agudos (incluyendo infecciones) o
crnicos reagudizados y eventos como IAM. Los estudios muestran que altos niveles de IL-6 o
PCR circulantes estn relacionados con la mayor cantidad ellos. Tambin enfermedades
autoinmunes con gran cantidad de mediadores inflamatorios se asocian con una mayor
morbimortalidad cardiovascular.
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Los niveles altos de PCR parecen tener similar peso en el riesgo patognico que el Ldl-col. Los
estudios de sobrevida libre de eventos cardiovasculares se muestran en este cuadro donde se ve
que lo mejor es tener PCR u.sensible y Ldl-col bajos.
0.96
0.00
0.98
Aos de seguimiento
Tambin la PCR juega un rol crtico en el sndrome metablico. Se asocia a resistencia insulnica
e hipofibrinlisis, aadiendo una importante informacin pronostica en todos los niveles del
sndrome metablico.
8.- Otros Factores:
Hay un sinnmero de factores de riesgo cuyo peso en el total de ellos es variable. El
INTERHEART mostr que el peso de los factores de riesgo estudiados tena diferente
representacin.
Si nos fijamos en factores psicosociales, consumo de vegetales y frutas y ejercicio, el peso que
tienen sobre el riesgo en la gnesis del infarto del miocardio es de 28.8%, 12.9%, y 25.5%
respectivamente.
Respecto a los primeros hay estudios que muestran un aumento del riesgo de IAM entre
33-43% si hay depresin, introversin social, fobia o ansiedad.
En relacin a consumo de vegetales y frutas hay estudios efectuados con los profesionales
sanitarios y de enfermeras que muestran que los que estaban en el quintil ms alto de su
consumo (9 a 10 raciones/da) presentaban un riesgo de enfermedad coronaria un 20%
menor comparado con los del quintil ms bajo (2.5 -3 raciones/da). Se estim que por
cada racin ms de ellas al da, se reduca el riesgo en un 4%.
Referente a ejercicio se sabe que el ejercicio regular al menos 3 veces/semana produce
los siguientes cambios beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular: disminucin de los
niveles de triglicridos, disminucin de la PA, aumento del Hdl-col, mejora la tolerancia a la
glucosa y disminuye la depresin y ansiedad.
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9.- Homocistena:
La homocistena es un aminocido presente en el cuerpo. Su metabolismo est unido al
metabolismo de algunas vitaminas del grupo B, especialmente el cido flico, la vitamina B6 y la
vitamina B12. Cuando hay deficiencia de alguna de estas vitaminas, los niveles de homocistena
en sangre aumentan. Su incremento sobre los valores normales es un factor de riesgo
independiente, asociado a A.T.E. prematura y mayor riesgo trombtico.
En estudios de mdicos sanos, los con valores sobre el 12% del lmite superior normal (15
mmol/ml) tuvieron un aumento de riesgo coronario de 3 veces comparado con los de niveles
bajos. El mecanismo de accin no esta totalmente dilucidado, se piensa que produce dao y
disfuncin endotelial, aumento de la agregacin plaquetaria o interacta con el Ldl-col.
Un 10% de los I.A.M. es atribuible a alza de los niveles de homocistena.
Dentro de los factores ms comunes y patologas que producen un aumento en los niveles de este
aminocido, se encuentran: Edad avanzada, Menopausia, Insuf. renal crnica, Hipotiroidismo,
Lupus eritematoso sistmico, Niveles en plasma de vitaminas-cofactores (B6, B12, c. flico),
Transplante cardaco. Tambin ciertos medicamentos: cido nicotnico, teofilina y resinas
captadoras de cidos biliares.
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Sin embargo, se observa habitualmente que al aadir a la dieta c. flico, vitaminas B6 o B12, no
se ve mejora en el descenso de los niveles de homocistena y varios estudios tampoco han
podido demostrar beneficios clnicos al aportar estas vitaminas cofactores. Esto ha hecho pensar
que la hiperhomocisteinemia se produce por una resistencia a la accin de estas vitaminas, que
puede tener un origen gentico, ambiental o mixto.
10.- Fibringeno:
Diversos estudios han demostrado que altos niveles de fibringeno plasmtico estn
correlacionados fuertemente con enfermedad coronaria. Por otra parte los fumadores tienen
significativamente mayores niveles de fibringeno, los que tienden a normalizarse si dejan de
fumar.
En un metaanlisis de 18 estudios con mas de 4000 casos los individuos en el 1/3 superior de los
valores tenan un riesgo relativo de 80% mas E.C. que los del 1/3 inferior. Existe tambin una
estrecha relacion aterognica entre niveles de fibringeno y col-Ldl que es directamente
proporcional.
Lamentablemente a pesar de la evidencia, no ha podido generalizarse un mtodo fiel para su
determinacin, lo que hace que sus valores tengan mucha variabilidad. Hace algunos aos se
intent medirlo en unidades internacionales, lo que solo algunos laboratorios clnicos lo hacen.
Algunas estatinas bajan los niveles de fibringeno plasmtico entre ellas la Simvastatina; la
Atorvastatina ha sido controversial, ya que algunos estudios muestran una modesta disminucin y
otros un aumento significativo. Los fibratos, excepto el gemfibrozilo, reducen los niveles de
fibringeno. Los estudios al respecto debieran ser aleatorizados, descartando otros factores o
terapias que influyan en los niveles de esta protena.
BIBLIOGRAFA
1.- Yusuf S, Hawken S, unpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated
with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet
2004; 364: 937-52
2.- Bonora E, Kiechl S, Willeit J et al. Metabolic syndrome: epidemiology and more extensive
phenotypic description. Cross-sectional data from the Bruneck Study. Int J Obes Relat Metab
Disord.2003; 27: 1283-9.
3.- Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment oh High Blood Cholesterol in Adults:
Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment oh High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97.
4.- Ministerio de Salud de Chile. Encuesta Nacional de Salud.2003 www.minsal.gov.cl
5.- Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al; National Heart, Lung, and Blood Institute; American
College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials
for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation.
2004; 110: 227-39.
16
6.- Haffner SM, Lehto S, Rnnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with
type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J
Med. 1998; 339(4): 229-34.
7.- Libby P. The vascular biology of Atherosclerosis (cap. 35) En Braunwalds Heart Disease. Eds.
Zipes, Libby, Bonow, Braunwald. Philadelphia, Elsevier Science 2005 p.921.
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