A

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

CARRERA DE QUMICA FARMACUTICA
Diseo y formulacin de un gel de uso tpico a base de metronidazol,
para el tratamiento de acn roscea y estudio de estabilidad por el
mtodo de Arrhenius.
Autor: Gabriela Alexandra Maldonado Torres

alexandra_2783@yahoo.com
Tesis para optar por el Ttulo Profesional de

QUMICA FARMACUTICA
Tutor: Dra. Liliana del Roco Naranjo Balseca

lilia_naranjo@hotmail.com
Quito, Septiembre del 2013
Gabriela Alexandra Maldonado Torres (2013). Diseo

y formulacin de un gel de uso tpico a base de
metronidazol, para el tratamiento de acn roscea y
estudio de estabilidad por el mtodo de Arrhenius.
Trabajo de investigacin para optar por el grado de
Qumica
Farmacutica.
Carrera
Farmacutica. Quito: UCE. 152 p.
ii
de
Qumica
DEDICATORIA
El presente trabajo est dedicado:
A mi madre Mnica Torres.

Por su incondicional apoyo en todo momento, por sus consejos, los
valores que ahora forman parte de m y todo aquello que me ha
permitido llegar a donde me encuentro y ser la persona que soy,
pero ms que nada por su abnegada labor.
A mis abuelitos:
Porque
sin
ellos
no
hubiese
logrado
culminar
mi
carrera
universitaria y que en conjunto con mi madre, son la inspiracin de

esta humilde servidora para luchar siempre y en todo lugar, pero
en especial a mi abuelita Fabiola Mena mi segunda madre que
ahora se encuentra con el creador y es esta conmigo siempre
iii
AGRADECIMIENTOS
A toda mi familia.
Por su enorme apoyo, ejemplo
y consejos los que me permitieron
salir adelante en los momentos ms difciles y que sin notarlo

participaron directa o indirectamente en la elaboracin de esta
tesis.
A la Universidad Central del Ecuador:

Por
permitirme cumplir mi meta de obtener una carrera
universitaria dndome la acogida en esta noble institucin.
A la Facultad de Ciencias Qumicas:

Por impartir los conocimientos que son la base para iniciar la vida
profesional.
Gracias a ustedes!
iv

Yo, Gabriela Alexandra Maldonado Torres en calidad de autor del trabajo de investigacin
realizada sobre Diseo y formulacin de un gel de uso tpico a base de metronidazol, para el
tratamiento de acn roscea y estudio de estabilidad por el mtodo de Arrhenius., por la presente
autorizo a la UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR, hacer uso de todos los contenidos que
me pertenecen o de parte de los que contienen esta obra, con fines estrictamente acadmicos o de
investigacin.
Los derechos que como autor me corresponden, con excepcin de la presente autorizacin,
seguirn vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artculos 5, 6, 8, 19 y dems
pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.
Quito, a 20 de Mayo del 2013

Por la presente, dejo constancia que he ledo la tesis presentada por el/la Seor (ita) Gabriela
Alexandra Maldonado Torres, para optar por el ttulo profesional cuyo tema es; DISEO Y
FORMULACIN DE UN GEL DE USO TPICO A BASE DE METRONIDAZOL, PARA EL
TRATAMIENTO DE ACN ROSCEA Y ESTUDIO DE ESTABILIDAD POR EL MTODO
DE ARRHENIUS la misma que rene los requerimientos, y los mritos suficientes para ser
sometida a evaluacin por el tribunal calificador
En la ciudad de Quito, a los 20 das del mes de Mayo del 2013
vi
vii

LUGAR DONDE SE REALIZ LA INVESTIGACIN
La investigacin se llev a cabo en las instalaciones de la Universidad Central del Ecuador, en la

Facultad de Ciencias Qumicas en los laboratorios de; Tecnologa Farmacutica en el diseo,
formulacin y control de calidad de materia prima; Qumica Farmacutica en lo referente a los
controles organolpticos, fisicoqumicos y estabilidad del producto elaborado.
viii
CONTENIDO
pg.
CAPTULO I.................................................................................................................................. 1
INTRODUCCIN ................................................................................................................................. 1
1.1
Planteamiento del problema ........................................................................................................ 1
1.2
Formulacin del problema ........................................................................................................... 1
1.3
Hiptesis ...................................................................................................................................... 1
1.4
Objetivos de la investigacin....................................................................................................... 2
1.4.1 Objetivo general ......................................................................................................................................... 2

1.4.2 Objetivos especficos ................................................................................................................................. 2
1.5
2
Importancia y justificacin de la investigacin ........................................................................... 2

CAPITULO II ................................................................................................................................ 3
MARCO TERICO .............................................................................................................................. 3

2.1
Antecedentes. .............................................................................................................................. 3
2.2
Fundamento terico ..................................................................................................................... 3
2.2.1 La piel. ....................................................................................................................................................... 3

2.2.2 Absorcin de frmacos a travs de la piel. ................................................................................................. 6
2.2.3 Factores que influyen en la absorcin de frmacos a travs de la piel ....................................................... 6
2.2.4 Potenciadores de la penetracin. ................................................................................................................ 7
2.2.5 Acn ........................................................................................................................................................... 9
2.2.6 Acn roscea .............................................................................................................................................. 10
2.2.7 Reologa ................................................................................................................................................... 14
2.2.8 Concentracin crtica de gelificacin. ...................................................................................................... 20
2.2.9 Dispersiones coloidales ............................................................................................................................ 21
2.2.10 Geles ........................................................................................................................................................ 24
2.2.11 Geles medicados ...................................................................................................................................... 25
2.2.12 Composicin de los geles ......................................................................................................................... 26
2.2.13 Mtodo de manufactura ........................................................................................................................... 33
2.2.14 Control de calidad ................................................................................................................................... 33
2.2.15 Estabilidad de los medicamentos............................................................................................................ 33
2.2. 16 Estudios de estabilidad ............................................................................................................................ 36
ix
pg.
2.2.17 Mtodo de Arrhenius ................................................................................................................................ 37
CAPITULO III ............................................................................................................................. 38
METODOLOGA ................................................................................................................................ 38
3.1
Tipo de investigacin................................................................................................................. 38
3.2
Poblacin y muestra: universo de estudio ................................................................................. 38
3.2.1 Poblacin: Universo de estudio ................................................................................................................ 38

3.2.2 Muestra: Universo de estudio ................................................................................................................... 38
3.3
Diseo experimental .................................................................................................................. 38
3.4 Variables ....................................................................................................................................... 38

3.5
Tcnicas e instrumentos analticos ............................................................................................ 39
3.5.1 Materias primas ........................................................................................................................................ 39

3.5.2 Equipos y materiales. ................................................................................................................................ 39
3.6
Mtodo de manufactura. ............................................................................................................. 39
3.6.1 Pre-formulacin. ........................................................................................................................................ 39

3.6.2 Formulacin final ....................................................................................................................................... 43
Formulacin N 1 ................................................................................................................................................ 43
Formulacin N 2 ............................................................................................................................................... 44
Formulacin N 3 ................................................................................................................................................ 45
3.7. Control de calidad del producto terminado. ................................................................................. 46

3.7.1 Ensayos organolpticos .............................................................................................................................. 46
3.7.2 Ensayos fsicos .......................................................................................................................................... 47
3.7.3 Ensayos qumicos ....................................................................................................................................... 49
3.7.4 Control microbiolgico ............................................................................................................................... 51
3.8
4
Estudio de estabilidad acelerada ................................................................................................ 55

CAPTULO IV ............................................................................................................................. 57
RESULTADOS Y DISCUSIN ......................................................................................................... 57

4.1 Anlisis e interpretacin estadstica de resultados obtenidos en la pre-formulacin ..................... 57
4.1.1 Anlisis de resultados de la viscosidad con el agente gelificante carbopol. ............................................. 57
Anlisis de varianza (ADEVA) de la viscosidad - Carbopol. ............................................................................. 58
Prueba de significancia de Tukey, para el agente gelificante carbopol. ............................................................... 59
4.1.2 Anlisis de resultados de la viscosidad con el gelificante carboximetilcelulosa. .................................... 60
Anlisis de varianza (ADEVA) de la viscosidad Carboximetilcelulosa. ......................................................... 61
Prueba de significancia de Tukey, para agente gelificante carboximetilcelulosa. ............................................... 62
4.1.3 Anlisis de resultados de la viscosidad con el agente gelificante goma xantan. ....................................... 64
Anlisis de varianza (ADEVA) de la viscosidad Goma xantan ....................................................................... 65
Prueba de significancia de Tukey, del agente gelificante goma xantan. .............................................................. 66
pg.
4.2
Anlisis e interpretacin estadstica de resultados obtenidos en las formulaciones definitivas 67
4.2.1 Identificacin del principio activo (metronidazol), en materia prima. ..................................................... 67

4.2.2 Valoracin del principio activo (metronidazol), en producto terminado. ................................................ 68
4.2.3 Controles de calidad en el producto terminado. ....................................................................................... 69
4.2.4 Anlisis estadstico de los resultados de los controles de calidad en el producto terminado .................. 73
Anlisis estadstico del pH .................................................................................................................................. 73
Anlisis estadstico de la viscosidad ................................................................................................................... 78
Anlisis estadstico de la concentracin de principio activo ............................................................................... 83
4.3 Comportamiento reolgico ............................................................................................................ 88

4.4
Estudio de estabilidad acelerada en el producto terminado. ...................................................... 90
4.4.1 Clculo del tiempo de vida til mediante el mtodo de Arrhenius ........................................................... 100
CAPITULO V ............................................................................................................................ 110
5.1
Conclusiones ........................................................................................................................... 110
5.2
Recomendaciones .................................................................................................................... 113
Bibliografa ................................................................................................................................ 114
xi
LISTA DE TABLAS
pg.
Tabla 2. 1. Presentaciones de formas farmacuticas con metronidazol tpico ................................. 3
Tabla 2.2 Tratamiento farmacolgico para el acn roscea ............................................................ 13
Tabla 2.3. Tipos de sistemas coloidales ........................................................................................... 23
Tabla 2.4. Propiedades farmacocinticas. ....................................................................................... 27
Tabla 2.5. Propiedades farmacodinmicas ....................................................................................... 28
Tabla 2.6. Zonas climticas para los estudios de estabilidad. .......................................................... 36
Tabla 3.1. Pre-formulacin con el agente gelificante # 1. ................................................................ 40
Tabla 3.2. Pre-formulacin con el agente gelificante # 2. ................................................................ 41
Tabla 3.3. Pre-formulacin con el agente gelificante # 3. ............................................................... 42
Tabla 3.4. Simbologa de los lotes. .................................................................................................. 43
Tabla 3.5. Frmula unitaria y de manufactura de la formulacin N 1 ............................................ 43
Tabla 3.6. Frmula unitaria y de manufactura de la formulacin N 2 ........................................... 44
Tabla 3.7. Frmula unitaria y de manufactura de la formulacin N 3 ............................................ 45
Tabla 3.8. Criterios de aceptacin para la calidad microbiolgica de formas ................................. 51
Tabla 3.9. Condiciones de almacenamiento para el estudio de estabilidad ..................................... 56
Tabla 4.1. Datos de la viscosidad. .................................................................................................... 57
Tabla 4.2. Varianza de las repeticiones. ........................................................................................... 58
Tabla 4.3. Anlisis de varianza. ....................................................................................................... 58
Tabla 4.4. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad del agentes gelificante carbopol. ....... 59
Tabla 4.5. Grupos y promedios. ....................................................................................................... 59
Tabla 4.6. Tabla de combinaciones numricas ................................................................................ 60
Tabla 4.7. Tabla de significancia...................................................................................................... 60
Tabla 4.8. Datos de viscosidad ......................................................................................................... 60
Tabla 4.9. Varianza de las repeticiones. ........................................................................................... 61
Tabla 4.10. Anlisis de ADEVA de las repeticiones........................................................................ 62
Tabla 4.11. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad de carboximetilcelulosa. ................. 62
Tabla 4.12. Tabla de grupos y promedios. ....................................................................................... 63
Tabla 4.13. Tabla de combinaciones numricas .............................................................................. 63
Tabla 4.14. Tabla de significancia.................................................................................................... 63
Tabla 4.15. Datos de viscosidad ....................................................................................................... 64
Tabla 4.16. Varianza de las repeticiones. ......................................................................................... 65
Tabla 4.17. Anlisis de ADEVA de las repeticiones........................................................................ 65
Tabla 4.18. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad de Goma xantan. ............................. 66
Tabla 4.19. Tabla de grupos y promedios. ....................................................................................... 66
Tabla 4.21. Tabla de significancia.................................................................................................... 66
Tabla 4.22. Boletn de control de calidad de producto terminado, formulacin N 1 ...................... 70
Tabla 4.25. Tabla de medias para el anlisis de ADEVA ................................................................ 73
Tabla 4.26. Anlisis de varianza (ADEVA) ..................................................................................... 73
Tabla 4.27. Valores de ANOVA del DCA para el pH. .................................................................... 74
Tabla 4.28. Anlisis de varianza para el pH. .................................................................................... 74
Tabla 4.29. Tabla de grupos y promedios ........................................................................................ 74
xii
pg.
Tabla 4.31. Tabla de significancia ................................................................................................... 75
Tabla 4.32. Valores de ANOVA del DCA para el pH. .................................................................... 75
Tabla 4.33. Anlisis de varianza para el pH. .................................................................................... 76
Tabla 4.35. Tabla de combinaciones numricas.............................................................................. 76
Tabla 4.39. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad. ........................................................ 79
Tabla 4.40. Anlisis de varianza para la viscosidad. ........................................................................ 79
Tabla 4.44. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad. ........................................................ 80
Tabla 4.45. Anlisis de varianza para la viscosidad. ........................................................................ 81
Tabla 4.51. Valores de ANOVA del DCA para la concentracin de principio activo. .................... 84
Tabla 4.52. Anlisis de varianza para la concentracin de principio activo. ................................... 84
Tabla 4.56. Valores de ANOVA del DCA parala concentracin de principio activo. ..................... 86
Tabla 4.57. Anlisis de varianza para la concentracin de .............................................................. 86
Tabla 4.61. Boletn de control de calidad durante el estudio de estabilidad. ................................... 91
Tabla 4.70. Datos de la concentracin de principio activo: Carbopol............................................ 100
Tabla 4.71. Datos y regresin lineal para orden cero. Agente gelificante: carbopol...................... 100
Tabla 4.72. Datos y regresin lineal para orden uno. Agente gelificante: carbopol ...................... 101
Tabla 4.73. Datos y regresin lineal para orden dos. Agente gelificante: carbopol ....................... 101
Tabla 4.74. Datos de las constantes de velocidad agente gelificante: carbopol .......................... 101
Tabla 4.75. Datos de la concentracin de principio activo. Ag. Gelificante: C.M.C ..................... 103
Tabla 4.76. Datos y regresin lineal para orden cero. Agente gelificante: Carboximetilcelulosa . 103
Tabla 4.77. Datos y regresin lineal para orden uno. Agente gelificante: Carboximetilcelulosa .. 104
xiii
pg.
Tabla 4.78. Datos y regresin lineal para orden dos. Agente gelificante: Carboximetilcelulosa ... 104
Tabla 4.79. Datos de las constantes de velocidad. Agente gelificante: Carboximetilcelulosa ....... 104
Tabla 4.80. Datos de la concentracin de principio activo. Agente gelificante: Goma xantan ...... 106
Tabla 4.81. Datos y regresin lineal para orden cero. Agente gelificante: Goma xantan .............. 106
Tabla 4.82. Datos y regresin lineal para orden uno. Agente gelificante: Goma xantan ............... 107
Tabla 4.83. Datos y regresin lineal para orden dos. Agente gelificante: Goma xantan................ 107
Tabla 4.84. Datos de las constantes de velocidad agente gelificante: goma xantan .................... 107
Tabla 4.85. Perodo de vida til ..................................................................................................... 109
xiv
LISTA DE FIGURAS
pg.
Figura 2.1. Corte transversal de la piel............................................................................................... 3
Figura 2.2.Estructura general de la piel.............................................................................................. 4
Figura 2.3. Estructura de la epidermis................................................................................................ 5
Figura 2.4. Potenciadores de la penetracin ....................................................................................... 8
Figura 2.5. Acn roscea .................................................................................................................. 11
Figura 2.6. Tipo de fluidos ............................................................................................................... 15
Figura 2.7: Esfuerzo cortante ( ) vs. Velocidad de deformacin (D) ............................................. 16
Figura 2.8: Viscosidad ( ) vs. Velocidad de deformacin (D) ........................................................ 16
Figura 2.9: Esfuerzo cortante ( ) vs. Velocidad de deformacin (D) ............................................. 17
Figura 2.10: Viscosidad ( ) vs. Velocidad de deformacin (D) ...................................................... 17
Figura 2.11: Esfuerzo cortante ( ) Vs. Velocidad de deformacin (D)........................................... 17
Figura 2.12: Viscosidad ( ) Vs. Velocidad de deformacin (D) ..................................................... 17
Figura 2.19. Concentracin crtica de gelificacin mtodo 1........................................................ 20
Figura 2.20. Efecto Tyndall.............................................................................................................. 21
Figura 2.21. Sistemas incoherentes .................................................................................................. 22
Figura 2.22. Sistemas coherentes ..................................................................................................... 22
Figura 2.23. Sistemas monodispersos .............................................................................................. 23
Figura 2.24. Sistemas polidispersos ................................................................................................. 23
Figura. 2.25. Gel medicado .............................................................................................................. 25
Figura 2.26. Metronidazol ................................................................................................................ 26
Figura 2.27. Clasificacin de los agentes gelificantes, de acuerdo a su origen ................................ 29
Figura 2.28. Clasificacin de los agentes gelificantes, segn su carga ............................................ 30
Figura 2.29. Mtodo de Arrhenius ................................................................................................... 37
Figura 3.1. Potencimetro Mettler Toledo S20-K ........................................................................... 47
Figura 3.2. Viscosmetro de Brookfield RVDV-II PRO ................................................................. 48
Figura 3.3. Remetro Malvern R-O ............................................................................................... 48
Figura 3.4. Espectrofotmetro infrarrojo Shimadzu 8400 S ............................................................ 49
Figura 3.5. Espectrofotmetro UV-VIS1203 SHIMADZU ............................................................. 50
Figura 3.6. Preparacin de la muestra. ............................................................................................. 50
Figura 3.7. Preparacin del estndar. ............................................................................................... 51
Figura 3.8. Procedimiento para el recuento total de microorganismos aerobios. ............................. 52
Figura 3.9. Procedimiento para el recuento total de mohos y levaduras.. ........................................ 53
Figura 3.10. Procedimiento para la identificacin de objetables...................................................... 54
Figura 4.1.Espectro infrarrojo del estndar de metronidazol. .......................................................... 67
Figura 4.2. Espectro infrarrojo obtenido de la materia prima. ......................................................... 68
Figura 4.3. Grfica de barras del anlisis estadstico de pH. .......................................................... 77
Figura 4.4. Grfica de barras del anlisis estadstico de la viscosidad. .......................................... 82
Figura 4.5. Grfica de barras del anlisis estadstico de la concentracin de principio activo. .... 87
xv
pg.
Figura 4.6. G, G vs. F reologa carbopol temperatura ambiente ................................................. 88
Figura 4.7. G, G vs. F reologa carboximetilcelulosa temperatura ambiente ............................... 88
Figura 4.8. G, G vs. F reologa goma xantan temperatura ambiente .......................................... 89
Figura 4.9. G, G vs. F reologa carbopol 30C ............................................................................ 89
Figura 4.10. G, G vs. F reologa carboximetilcelulosa 30C ...................................................... 90
Figura 4.11 Ln K Vs. 1/T . Mtodo de Arrhenius. ......................................................................... 102
Figura 4.12. Ln K Vs. 1/T. Mtodo de Arrhenius. ......................................................................... 105
Figura 4.13. Ln K Vs. 1/T. Mtodo de Arrhenius. ......................................................................... 108
xvi
GLOSARIO DE TRMINOS
Buenas prcticas de manufactura: El conjunto de procedimientos y normas destinados a
garantizar la produccin uniforme de lotes de medicamentos que satisfagan las normas de
identidad, actividad, pureza.
Gel: La FDA los define como semislidos, que pueden ser suspensiones de pequeas partculas
inorgnicas, o grandes molculas orgnicas interpenetradas por un lquido
Potenciador de la penetracin: sustancias que facilitan la absorcin del frmaco a travs de la
piel.
Acn: es una enfermedad inflamatoria de la piel causada por una infeccin bacteriana debida a
cambios de las unidades pilosebceas.
Acn Roscea: Es un trastorno inflamatorio que afecta a la zona central de la cara y se caracteriza
por un enrojecimiento exagerado, con superposicin final de ppulas, pstulas y telangiectasias
Telangiectasias: Dilatacin permanente de los vasos sanguneos preexistentes (capilares,
arteriolas, vnulas) creando pequeas lesiones focales rojas, habitualmente en piel o membranas
mucosas. La lesin se puede presentar como una lnea fina o gruesa o como un punto o ppula con
extremidades radiales.
Comedn: Pequea masa sebcea blanquecina formada por polvo y clulas epiteliales descamadas
que se acumula en el folculo de las glndulas sebceas, especialmente las de la mejilla, nariz,
frente y mentn. En la parte central se visualiza un punto ms oscuro que se produce por oxidacin
de las grasas. Si se presiona sin condiciones de limpieza, se inflama e infecta. Tambin se
denomina espinilla
Ppula: Pequea lesin cutnea de contenido slido, de menos de 1 cm de dimetro, con bordes
bien definidos y que sobre sale por encima del nivel de la piel.
Pstula: La pstula es una pequea vescula llena de lquido o pus que puede aparecer en la piel en
la parte superior de un rea inflamada o infectada.
Foliculitis: Es la inflamacin de uno o ms folculos pilosos y se puede presentar en cualquier
parte de la piel.
Contraindicacin: Situacin clnica o rgimen teraputico en el cual la administracin de un
determinado medicamento debe evitarse.
Eficacia: Aptitud de un medicamento para producir los efectos propuestos.
Envase primario: Recipiente o envase dentro del cual se coloca directamente el medicamento en
la forma farmacutica terminada.
Envase secundario: Envase definitivo de distribucin y comercializacin o material de empaque
dentro del cual se coloca el envase primario.
Esfuerzo de corte o cizalla: Se define como la fuerza por unidad de rea necesaria para alcanzar
una dada deformacin
xvii
Velocidad de corte o cizalla: Se define como el cambio de velocidad v a travs de la distancia h

entre los dos platos
Estabilidad: Aptitud de un principio activo o producto medicamentoso para mantener sus
propiedades originales dentro de las especificaciones establecidas, en relacin a su identidad,
concentracin o potencia, calidad, pureza y apariencia fsica.
Estudios acelerados de Estabilidad: Estudios diseados con el finde aumentar la tasa de
degradacin qumica o fsica de un medicamento, empleando condiciones extremas de
almacenamiento.
Estudio de Estabilidad: Pruebas que se efectan para obtener informacin sobre las condiciones
en las que se deben procesar y almacenar las materias primas o productos semielaborados o
terminados, segn sea el caso. Las pruebas de estabilidad tambin se emplean para determinar la
vida til del medicamento.
Fecha de caducidad: Fecha lmite hasta la cual se puede consumir el producto sin que cause
efectos adversos. En el caso de que en el producto se encuentre expresado solo el mes y el ao, se
considera el ltimo da del mes.
Fecha de Fabricacin: Fecha con la cual se distinguen los lotes individuales y que indican cuando
se termin la fabricacin, usualmente expresada por el mes y el ao.
Lote: Cantidad de materia prima, material de acondicionamiento o producto farmacutico que se
produce en un ciclo o serie de ciclos de fabricacin.
Medicamento: Principio activo o frmaco que debe formularse para su adecuada administracin.
Puede designarse un producto farmacutico empleado para la prevencin, diagnstico o tratamiento
de una enfermedad o estado patolgico o para modificar sistemas fisiolgicos en beneficio de la
persona a quien le fue administrado.
Principio Activo: Sustancia o mezcla de sustancias afines dotadas de un efecto farmacolgico
especfico o que, sin poseer actividad, al ser administrados al organismo la adquieren luego que
sufren cambios en su estructura qumica, como es el caso de los profrmacos.
xviii
pg.
Lista de anexos
7.1 Controles microbiolgicos agente gelificante carbopol. ...................................................... 117

7.2 Gel de metronidazol al 1.5%: formulacin N 1; N 2 y N 3. .............................................. 119
7.3 Fichas Tcnicas....................................................................................................................... 121
xix
RESUMEN DOCUMENTAL
La presente tesis realiza el diseo y formulacin de un gel de uso tpico a base de metronidazol,
para el tratamiento de acn roscea y estudio de estabilidad por el mtodo de Arrhenius, para el
cual se parti de un estudio bibliogrfico que permiti determinar los agentes gelificantes
adecuados para las tres formulaciones y la concentracin de los mismos para elaborar la frmula de
manufactura, con lo que posteriormente se obtuvieron los productos terminados que fueron
sometidos a controles de calidad fisicoqumicos y microbiolgico, estudio de estabilidad acelerada
y anlisis reolgico; adems con los datos obtenidos tanto de la etapa de pre-formulacin y
formulacin se someti los mismos a un estudio estadstico de ADEVA y prueba de Tukey, lo que
permiti establecer como conclusin que la mejor formulacin es la obtenida con el agente
gelificante carbopol y de este modo se cumpli el objetivo principal de la investigacin.
PALABRAS CLAVE: MEDICAMENTOS INVESTIGACIN, METRONIDAZOL, GELES

(MEDICINA), MEDICAMENTOS - PRINCIPIOS ACTIVOS, MEDICAMENTOS ANLISIS,
CONTROL DE CALIDAD MEDICAMENTOS.
xx
ABSTRACT
This thesis makes the design and development of a gel-based topical metronidazole for the
treatment of acne rosacea and stability study by the Arrhenius method, for which was based on a
literature review which identified gelling agents suitable for the three formulations and the
concentration thereof to develop manufacturing formula, which subsequently finished products
obtained were subjected to quality controls physicochemical and microbiological accelerated
stability study and rheological analysis, in addition to data obtained both from the pre-formulation
and the same formulation was subjected to a statistical study of ANOVA and Tukey's test, thereby
allowing the conclusion that the best formulation is obtained with the gelling agent carbopol and
thus fulfilled the main purpose of the investigation.
KEYWORDS: DRUGS - INVESTIGATION, METRONIDAZOLE, GELS (MEDICINE),

DRUGS - ACTIVE INGREDIENTS, DRUG - ANALYSIS, QUALITY CONTROL - DRUGS.
xxi
CAPTULO I
INTRODUCCIN
1.1 Planteamiento del problema

La enfermedad del acn roscea es un problema cutneo cuyo agente causal es un parasito
denominado Demodex folliculorum, adems se relaciona con la presencia de bacterias como
Micrococcus y Staphylococcus aureus, factores hereditarios, luz solar, calor, fro, estrs y bebidas
alcohlicas.
El tratamiento es prolongado y puede requerir modificaciones que depender de la evolucin de la
patologa., habitualmente el dermatlogo recomienda
un tratamiento que se compone de
antibiticos orales como Tetraciclinas o Eritromicina y tpicos como Eritromicina, Clindamicina y

adems Metronidazol.
El tratamiento cutneo con antibitico que presenta mejores resultados en los pacientes es la
aplicacin de metronidazol como crema o gel que permite colocar sobre la piel en forma
homognea, los parmetros de concentracin que se ha determinado que son farmacolgicamente
efectivos son; 0.75% 1% y 2%, obteniendo una mejor respuesta con la concentracin del 2%. Por
lo que se plantea elaborar un gel de metronidazol al 1.5% con el objetivo de obtener una mejora
dentro de la patologa y reducir los efectos adversos que produce el principio activo; adems se
convierte en la escases de una terapia alternativa para el acn rosceo, debido a que no se elaboran
en el pas formas farmacuticas cutneas con metronidazol, y al mismo tiempo la importacin de la
nica presentacin al 0.75% agudiza el problema.(Mc Clellan, 2000)
1.2 Formulacin del problema

La falta de una forma farmacutica alternativa de uso tpico, que contenga metronidazol al 1.5%
para el tratamiento de acn rosceo y debido a que es una patologa de alta incidencia en
determinadas poblaciones del pas, se propone elaborar y presentar la mejor formulacin.
1.3 Hiptesis
El agente gelificante influye en la estabilidad fsica, qumica y microbiolgica en el producto
final?
1.4 Objetivos de la investigacin

1.4.1
Objetivo general
Disear y formular un gel de uso tpico a base de metronidazol, para el tratamiento de acn rosceo
y realizar estudio de estabilidad por el mtodo de Arrhenius.
1.4.2
Objetivos especficos
Pre-formular
gelificantes
los geles de metronidazol de uso tpico al 1.5%, variando los agentes

hasta
obtener
una
concentracin
que
proporcione
caractersticas
organolpticas, fsicas y qumicas adecuadas en el producto terminado.

Obtener las formulaciones definitivas de los geles de metronidazol de uso tpico al 1.5%,
en base a la concentracin del agente gelificante, para posteriormente realizar controles
fisicoqumicos y microbiolgicos del gel elaborado de acuerdo a las especificaciones de la
Farmacopea de los Estados Unidos USP32.
Determinar el comportamiento reolgico del gel de metronidazol al1.5%
Realizar el estudio de estabilidad de los diferentes geles y determinar el tiempo de vida til
por el mtodo de Arrhenius.
1.5 Importancia y justificacin de la investigacin
Debido a que en la actualidad existe una carencia de formas farmacuticas de uso tpico para el
tratamiento del acn roscea y por la existencia de una sola presentacin en gel a una concentracin
del 0.75% de metronidazol, se plantea elaborar un producto a una concentracin del 1.5% que se
encuentra dentro de los parmetros que permitirn obtener un efecto farmacolgico eficaz en el
paciente, producindose un alivio en el estado de salud y procurando generar una mejor calidad de
vida.
Adems con la investigacin se busca disminuir los efectos adversos que produce el metronidazol
al 2% aplicado sobre la piel como ardor, escozor, sequedad, enrojecimiento transitorio, sabor
metlico, nuseas entre otros, por lo expuesto se desea elaborar un gel de metronidazol al 1.5%.
CAPITULO II
MARCO TERICO
2.1 Antecedentes.
El acn rosceo es una patologa que afecta a las personas en distintas partes del mundo, por lo que
se elabora y comercializa gel de metronidazol a diferentes concentraciones de 0.75%, 1% y 2% en
distintos pases. Como se presenta en la tabla 2.1 descrita a continuacin: (Wilkin, 2005)
Tabla 2. 1. Presentaciones de formas farmacuticas con metronidazol tpico
PRINCIPIO
ACTIVO
Metronidazol
Metronidazol
Metronidazol
Metronidazol
Metronidazol
Metronidazol
PRESENTACIN
CONCENTRACIN
Gel.
Gel , crema
Gel.
Gel, crema
Gel.
Gel
0.75%
0.75% - 1%
0.75%
0.75% - 1%
0.75%
2%
PAS
Espaa
Mxico
Argentina
Estados Unidos de Amrica
Per
Bolivia
2.2 Fundamento terico
2.2.1 La piel.
Figura 2.1. Corte transversal de la piel
por Loiacono, Leandro,2010, Anatoma y fisiologa.

La piel es (figura 2.1):
Es el rgano ms extenso del cuerpo, ya que tiene un peso aproximado de 4200 gramos; es
decir, el 6% del peso total del cuerpo; un contenido sanguneo de 1800 ml de sangre que
significa el 30% del total de sangre del cuerpo y un superficie promedio de 1,70m2(Helman,
Farmacotcnia terica y prctica, 1981)
FUNCIONES DE LA PIEL.
Las principales funciones son:

Es una barrera selectiva frente a microorganismos y sustancias qumicas.
Es un rgano donde radican receptores nerviosos que permiten recibir informacin del medio
externo; como el tacto y temperatura
Anatoma y fisiologa de la piel. La piel puede ser descrita como una sola entidad morfolgicofuncional, pero realmente es un rgano heterogneo, como se muestra figura2.2.
Estructura general de la piel.
La piel consta de varias capas, de funcin y estructura distintas:
Figura 2.2.Estructura general de la piel
Por. Tapia, Vitn, 2012, La piel y sus partes.
La epidermis. Es la capa ms externa, relativamente deshidratada contiene del 10-25% de

agua, de un espesor aproximado de 0.2mm, es una zona avascular y cuya misin fundamental
es la de ser una barrera defensiva.
La dermis. Se encuentra por debajo de la epidermis, es una zona de soporte y de anclaje de la
epidermis, con un espesor de 3-5mm, suficiente para alojar vasos sanguneos, linfticos,
folculos pilosos, rganos nerviosos, glndulas sebceas y sudorparas.
La hipodermis. Su misin ms importante es la de actuar como aislante trmico y absorbente
mecnico de choques. Su espesor es variable en grado sumo (gordos, flacos, nios, ancianos,
etc.).(Helman, Farmacotcnia terica y prctica, 1981)
La epidermis.
Se encuentra formada por varias capas, por encima de la capa celular ms externa formada por
clulas muertas, hay una capa gaseosa o manto areo, zona generada por absorcin.(Luque, 2011)
Posee triglicridos propios de la piel y adems cidos grasos libres, escualeno y sus productos de
oxidacin fosfolpidos y varios esteroles, entre los que se destaca el alto porcentaje (20%) de
colesterol. La estructura terciaria de este colesterol y debido a su estructura molecular permite
cubrir un rea considerable con poco material.
Debajo de estas capas aparecen las distintas cubiertas celulares que constituyen la epidermis.
Las capas de la epidermis de afuera hacia dentro son las siguientes como muestra la figura 2.3:
Figura 2.3. Estructura de la epidermis

Por. Marks, James G, 2007, Principles of dermatology.
Estrato crneo. La funcin ms importante de la capa crnea es la defensa contra la abrasin

y la eliminacin de los microorganismos que se depositan en ella mediante la descamacin de
la misma.
Estrato lcido. Se encuentra por debajo del estrato crneo constituido por una capa muy fina
de dos o tres hileras de clulas aplanadas; adems esta zona es el asiento de una intensa
actividad queratognica
Estrato granuloso. Formado por
dos capas de clulas, las cuales se describen a
continuacin:
Capa mucosa de Malpighi. Formada por varias capas de clulas gruesas columnares unidas por
fibrillas, las cuales dan cohesin, elasticidad y resistencia a las acciones del exterior, tambin posee
cantidades variables de lquido intercelular, las que se ven aumentadas en la inflamacin y edema.
Capa basal o germinativa. Solo en sta capa hay reproduccin celular y se encuentra constituida
por una sola hilera de clulas en activa mitosis siendo esta la capa generadora de toda la epidermis.
5
2.2.2 Absorcin de frmacos a travs de la piel.

Absorcin percutnea. La absorcin percutnea involucra la transferencia de un frmaco desde la
superficie de la piel hacia el interior del estrato crneo, bajo un gradiente de concentracin y la
consiguiente difusin por el estrato crneo,
la epidermis y a travs de la dermis
hacia la
microcirculacin, por lo tanto la piel se comporta como una barrera pasiva ante la difusin de las
molculas.
Las vas de transferencia percutnea estn constituidas por el aparato polisebceo (folculos
pilosos), las glndulas sudorparas y el estrato crneo.
Las glndulas sudorparas representan casi una va nula de transferencia de frmacos.
El aparato polisebceo en teora puede aparecer como va alterna de penetracin.
El estrato crneo es la principal va de transferencia de frmacos, ya que los mismos pueden
penetrar a travs de las clulas y entre ellas.
La penetracin de frmacos a travs de la piel intacta involucra una va intercelular en el estrato
crneo, por lo tanto al aplicar un forma posolgica sobre la piel inicialmente hay un lapso de
induccin en el que el frmaco comienza su difusin, durante ese perodo al aparato polisebceo
ofrece un atajo para la entrada inicial de algunas molculas que llegan por esta va a la dermis.
Una vez concluido este periodo de induccin se establece un flujo uniforme, proporcional a la
concentracin del frmaco, el estrato crneo se transforma en la ruta principal y la otra queda
relegada a un papel muy accesorio. La mayora de los frmacos llegan de esta manera a la dermis,
donde la abundante irrigacin los transporta rpidamente.
2.2.3 Factores que influyen en la absorcin de frmacos a travs de la piel
Existe una serie de factores que influyen sobre la absorcin de frmacos a travs de la barrera
epidrmica, por lo que les puede clasificar en dos grupos; factores biolgicos; son inherentes a la
piel y factores fisicoqumicos; corresponden al frmaco y a su vehculo.(Gennaro. R, 2003)
a) Factores biolgicos.
Zona de aplicacin. Las palmas de las manos y de los pies son impermeables a la absorcin de
frmacos, excepto para el agua mientras que las zonas que tiene gran permeabilidad son; la piel del
escroto, la cara posterior de la oreja, el dorso de la mano, as como las zonas de flexin.
Grado de hidratacin de la piel. Para una buena absorcin es de gran importancia un grado
ptimo de hidratacin del estrato crneo, por lo tanto a mayor hidratacin del estrato crneo; mayor
es la permeabilidad de los frmacos.
Oclusin de la superficie cutnea. La oclusin de la piel con apsitos o con una pelcula de
plstico impermeable, impide la prdida de agua desde superficie de la piel, por lo tanto la oclusin
de la superficie cutnea tambin aumenta la temperatura de la piel (aproximadamente 2 a 3 C),
produciendo un mayor movimiento molecular y mayor penetracin a travs de la piel.
Temperatura de la piel. Un descenso en la temperatura corporal produce un enfriamiento
superficial y la permeabilidad disminuye razn por la cual se recomienda frotar sobre la piel la
forma farmacutica para lograr un ligero aumento de temperatura en la zona de aplicacin.
Edad de la piel. La piel ms joven es mayormente permeable a los frmacos.
b) Factores fisicoqumicos.
Tipo del frmaco. Para que un frmaco se difunda a travs del estrato crneo influye el tamao, la
forma de la molcula, las partes lipdicas y acuosas que la conforman y el pH del frmaco como del
tejido circundante.
Excipientes. Generalmente los excipientes carecen de accin farmacolgica pero sus propiedades
fsicas pueden hacer que un frmaco se absorba en mayor o en menor grado.
2.2.4 Potenciadores de la penetracin.

Los potenciadores de la penetracin son sustancias que facilitan la absorcin del frmaco a travs
de la piel la mayora poseen un efecto directo sobre la permeabilidad de la piel, aumentando la
actividad termodinmica de la penetracin como por ejemplo la glicerina, el propilenglicol y los
agentes tensioactivos.(Gennaro. R, 2003)
Los mecanismos de accin de estos potenciadores es complejo porque estas sustancias tambin
pueden aumentar la solubilidad de la penetracin, pero el efecto predominante de estos
potenciadores sobre el estrato crneo consiste en aumentar el grado de hidratacin de la piel o bien
en interrumpir su matriz lipoproteica, por lo tanto en cualquiera de los casos el resultado neto es la
disminucin de la resistencia a la difusin de la penetracin de las molculas.
El principal solvente potenciador de la penetracin que afecta a la permeabilidad de la piel es el
agua y gracias a su naturaleza oclusiva, eficacia y seguridad es considerado como el potenciador
primario de la penetracin.
Otro solvente es el dimetilsulfxido (DMSO), pero este tiene una utilidad limitada debido a su
potencial toxicidad ocular y drmica
Agentes tensioactivos tienen la capacidad de alterar la estructura, la funcin de la membrana y

aumentar la permeabilidad de la piel, pero debido a que son altamente irritantes su utilidad como
potenciadores de la penetracin es limitada.(Gennaro. R, 2003)
Los potenciadores de la penetracin que pueden ser utilizados, se encuentran a continuacin en la
figura 2.4
Solventes:
Agua
Alcoholes:
Metanol
Etanol
2-propanol
Metanol
Dimetilsulfxido
Decilmetilsulfxido
Tetradecilmetilsulfxido
lquilmetilsulfxidos:
Pirrolidonas:
2-pirrolodona
N-metil-2-pirrolidona
N-(2-hidroxietilpirrolidona)
Laurocapram.
Solventes diversos:
Acetona
Dimetilacetamida
Dimetilformamida
Tetrahidrofurfuril alcohol
Tensioactivos:
L- -aminocidos.
Sulfactantes aninicos.
Sulfactantes catinicos.
Sulfactantes anfteros.
Sulfactantes no inicos.
cidos grasos y alcoholes.
Otros:
Amidas del cido clofbico.
Hexametilenlauramida.
Enzimas proteolticas.
Terpenos y sesquiterpenos.
Urea.
N,N-dietil-m-toluamida
Figura 2.4. Potenciadores de la penetracin
Adaptado de Gennaro. R, 2003, Alfonso, Remington farmacia.
2.2.5 Acn
Definicin
La etimologa es indefinida, es decir, su origen viene del; griego achne (partcula o eflorescencia) o
del latn acnhe (punto alto). En medicina la palabra acn se emplea para designar una enfermedad
frecuente, autolimitada y de carcter polimorfo la lesin bsica es el comedn y tiene como blanco
la unidad polisebcea. (Fabella. Fabella, 2009)
Etiologa y patognesis.
La causa primordial es desconocida, pero numerosos factores tienen papel en la patognesis del
acn, las unidades polisebceas no existen en las palmas de las manos, plantas de los pies, ni en la
superficie mucosa del prepucio. El resto de la piel las posee, siendo ms abundantes en la cara, el
cuero cabelludo, la espalda y el trax, zonas denominadas reas seborreicas en donde pueden
existir hasta 900 unidades por cm2 de piel.
En el periodo de la niez las unidades polisebaseas se atrofian y crecen de nuevo en la pubertad,
continuando su aumento de tamao hasta la vida adulta; disminuyen en la ancianidad, salvo que los
niveles de andrgenos en el hombre se mantengan elevados.
Grados de acn
El acn se clasifica en distintos grados relacionados con la gravedad de las lesiones,
fundamentalmente para el tratamiento:
Acn leve. Existe la presencia de ppulas y pstulas pequeas y poco numerosas, generalmente
menos de diez.
Acn moderado. Existe un mayor nmero de ppulas, pstulas y comedones.
Acn moderadamente grave. Existen numerosas ppulas y pstulas normalmente con lesiones
nodulares infiltrantes y profundas, generalmente las reas de piel afectadas son la cara y torso de la
espalda.
Acn grave. A este grupo pertenece el acn ndulo qustico y el acn conglobata, caracterizado por
muchas lesiones nodulares grandes, dolorosas y pustulosas.
Clasificacin del acn

Desde el punto de vista cientfico podra entenderse como ms lgica una clasificacin basada en la
anatoma y patolgica de las lesiones, siendo ms prctica una clasificacin clnica, es decir, en
funcin de cmo se manifiesta externamente este acn, por lo tanto podemos distinguir varios
tipos:
a) Acn vulgar. Se caracteriza por la presencia de ppulas, ndulos, pstulas con grados diversos
de inflamacin usualmente afecta cara, pecho y espalda. El 85% de la poblacin de las personas
entre los 12 y 25 aos, se ve afectada por este tipo de acn que es el ms comn.
b) Acn conglobata. Proviene del latn globus (esfera, bola); significa conglomerado de esferas, se
trata de un cuadro de abscesos, ndulos y fstulas con un contenido de material purulento, que al
cicatrizar deja depresiones y elevaciones de la piel.
c) Acn necrtica militar. Se refiere a la erupcin pustulosa y pruriginosa del cuero cabelludo, la
cual no tiene que ver con el acn vulgar.
d) Acn queloide. Se refiere a un proceso de foliculitis de la nuca, con evolucin hacia queloides
(engrosamiento de la piel), predomnate en la raza negra.
e) Acn qustico. Es aquel en el cual predominan los quistes, habitualmente se encuentra

relacionado con el acn conglobata.
f) Acn roscea. Aun cuando durante mucho tiempo se ha considerado como una forma de acn
sus caractersticas clnicas y anatomo-patolgicas le dan la consideracin suficiente como para
considerarla una entidad aparte: la roscea.
g) Acn iatrognico. Es el originado como consecuencia de los efectos secundarios de

determinados frmacos (RAM). El ejemplo tpico es el de los corticosteroides (acn esteroideo).
2.2.6 Acn roscea

Definicin.
El trmino roscea proviene del latn: parecido a rosa, se denomina as una enfermedad
inflamatoria crnica, limitada a la cara y caracterizada por telangiectasias (dilatacin de los vasos
sanguneos superficiales de la cara), eritema, ppulas y pstulas denominado tambin acn roscea,
como muestra a continuacin la figura 2.5.(Fabella. Fabella, 2009, pgs. 40-49)
10
Figura 2.5. Acn roscea
Por Fitz, Patrick; B,Thomas, 2005, Dermatology in general medicine.
Etiologa y patognesis
La causa esencial permanece desconocida, respecto a las dilataciones venosas se sabe que los vasos
sanguneos de la piel de los individuos afectados reaccionan normalmente a la epinefrina, la
norepinefrina, la acetilcolina y la histamina, por lo tanto no difieren de los vasos de las personas
normales en la respuesta al frio local.
La ingesta de alcohol sobre todo cuando es excesiva se ve relacionada por la estimulacin de la

gastrina, que a su vez afecta la inmunidad celular y favorece el eritema inducido por bradiquininas,
las cuales se cree son reflejo de los niveles elevados de catecolaminas liberadas por la mucosa
gstrica cuando se ingiere alcohol.
La administracin de algunos medicamentos como vitamina B12 y riboflavina tambin se ha
asociado con esta entidad.
Un concepto que ha recibido atencin y generado controversia es el del posible rol patognico del
Demodex folliculorum, el cual es un acaro correspondiente a la especie parsita normal de las
glndulas sebceas, sin embargo ste caro parsito no disminuye en nmero luego de tratamiento
efectivo a base de azufre, sin embargo los fenmenos inflamatorios pueden presentarse incluso en
su ausencia.
Epidemiologa
La roscea se presenta con mayor frecuencia en los adultos entre los 30 y los 50 aos, aunque
ocasionalmente se puede presentar en nios, raras veces afecta a la raza negra, sin embargo algunos
autores han encontrado la predisposicin familiar en un 30% de los casos.
11
Cuadro clnico
El acn rosceo presenta varios estadios o fases, la cuales se describen a continuacin:
Estadio I. En esta fase se presenta un eritema en parches que predomina en aquellos lugares de la
cara en los cuales se asienta el rubor emocional, el sitio ms afectado es la nariz, las mejillas, el
mentn y la parte central de la frente.
Esta fase ha sido denominada como pre-roscea.
Estadio II. Posteriormente aparece un eritema progresivo, centro facial y comienzan a insinuarse
las telangiectasias; esta etapa vascular es conocida como eritrosis o rubeosis en la mayor parte de
los pacientes aparecen despus lesiones papulosas o pustulosas, que le dan el aspecto acneiforme a
la enfermedad, sin embargo no hay presencia de comedones.
Esta fase ha sido denominada como inflamatoria.
Estadio III. En las etapas ms avanzadas las ppulas muy numerosas pueden confluir y formar
placas, particularmente en el sexo masculino aparece un engrosamiento irregular de la piel nasal
denominado rinofima y un edema indurado con engrosamiento de los rasgos faciales, el cual ha
sido denominado linfedema por roscea que corresponde al estadio ms avanzado de la
enfermedad.
Tratamiento
Pocas veces puede mejorarse por completo, pero en general se obtiene un control satisfactorio.
Tratamiento no farmacolgico. Debe evitarse cualquier estimulo capaz de producir

vasodilatacin en el rostro como la ingestin de lquidos calientes, alcohol, la exposicin solar
prolongada y las temperaturas extremas de calor o fro.
Tratamiento farmacolgico. Para el tratamiento farmacolgico del acn roscea, existen

diversos esquemas los cuales se muestran a continuacin en la tabla 2.2.
12
Tabla 2.2 Tratamiento farmacolgico para el acn roscea
DROGA DE
ELECCIN
Droga de
eleccin # 1
MEDICAMENTO
Otros
POSOLOGA
EFECTO
Clonidina
Propanolol
Flunarizina
Naloxona
Ondansetron
Espironolactona
Tetraciclina
50 mg
20 mg
10 mg
25 mg
8 mg
25 mg
1g
2 veces al da
2 veces al da
1 vez por da
Ayudan a mantener controlado el avance de

la enfermedad.
1 vez por da
Ayuda a inhibir el eritema producido por el

alcohol
Etapa inicial
Clindamicina
250 500 mg
Tpico
1 vez por da
1 aplicacin
daria
Una vez por da
Tetraciclina Doxiciclina
Azufre
Droga de
eleccin # 2
DOSIS
1 vez por da
Metronidazol
500 mg +
200 mg
Diversas
concentraciones
0,75%
Acido azelaico
20%
2 veces por da
Crotamitn
1%
1 2 veces
diarias/ 10 das
Ketoconazol
1%
Isotretinoina (Oral)
0,5mg/Kg/da
1 vez por da
Tretinoina
Retinaldehdo
0.5 % - 1%
1 aplicacin
diaria
1 aplicacin
diaria
1 aplicacin
diaria
Nota:Adaptado de Fabella. F, Rafael, (2009) Fundamentos de medicina dermatologa
13
Etapa de mantenimiento por 4 meses

Control del avance de la enfermedad.
Mejoran las afecciones oculares. Mantiene
control de la enfermedad.
Se ha demostrado control adecuado, pero los
resultados no son predecibles.
Eficiente control de la roscea. Parte de su
accin se debe a una reduccin en la
excrecin de sebo.
Durante 3 meses, producen efectos similares
al metronidazol.
Se obtienen buenos resultados por ser
acaricida.
Se obtienen buenos resultados por ser
fungicida
Se emplea para estadios avanzados, pero es
teratognico.
Puede ofrecer un efecto beneficioso en
estadios I y II
2.2.7 Reologa
Definicin
La reologa es la rama de la fsica que estudia la deformacin y flujo de la materia o un cuerpo
sometido a fuerzas mecnicas externas.(Romo, 1981)
Conceptos bsicos
Gradiente de velocidad (D). La velocidad de deslizamiento o velocidad de deformacin
indica cuan rpidamente fluye un lquido cuando se aplica una tensin de deslizamiento. Las
unidades son s-1.(Garca, 2008)
Tensin de deslizamiento (). La fuerza de cizalla se define como la fuerza por unidad de rea
que se requiere para el movimiento de un fluido. Las unidades son
Pascales.
Viscosidad. Es la medida de la resistencia a la deformacin del fluido.

Viscosidad aparente. Es la relacin entre la tensin de deslizamiento y el gradiente de
velocidad
Comportamiento reolgico de los fluidos

El comportamiento reolgico de un fluido se determina, estableciendo la relacin existente entre la
tensin de deslizamiento y el gradiente de velocidad.
El instrumento analtico adecuado para determinar el comportamiento reolgico, se denomina
Remetro, el cual tiene la capacidad de detectar el esfuerzo de deformacin () aplicado sobre un
fluido, a medida que se generan incrementos progresivos en el gradiente de velocidad (D) hasta un
determinado valor, para posteriormente disminuir los cambios en el gradiente de velocidad (D)
volviendo a su estado de reposo.(Romo, 1981)
Los fluidos se pueden clasificar segn su comportamiento reolgico, como muestra la figura 2.6
que se presenta a continuacin:
14
1.- NEWTONIANOS
Pseudoplsticos
Sin esfuerzo
umbral
Dilatantes
Independientes
del tiempo
TIPOS DE
FLUIDOS
Con esfuerzo
umbral
2.- NO
NEWTONIANOS
Plsticos
Tixotrpicos
Dependientes
del tiempo
Reopxicos
3.- VISCOELSTICOS
Figura 2.6. Tipo de fluidos
Adaptado de Romo, Luis, 1981, Coloideofsica, coloideoqumica. Fenmenos de superficie.
1.
Fluidos newtonianos
Segn la ecuacin de Newton la velocidad de flujo (o velocidad de cizalla) de un lquido, es

proporcional a la fuerza por unidad de superficie (esfuerzo de cizallamiento), capaz de producir
cizalla en el mismo. (Helman, Farmacotcnia terica y prctica, 1981, pg. 498)
15
Cuando se analiza experimentalmente una sustancia newtoniana, al representar grficamente el

esfuerzo de cizalla frente a la velocidad de cizalla, se obtienen las siguientes figuras 2.7 y 2.8:
Curva de Viscosidad
Curva de Fluidez
D
Figura 2.8: Viscosidad ( ) vs.
Velocidad de deformacin (D)
Figura 2.7: Esfuerzo cortante ( )

vs. Velocidad de deformacin (D)
2.
Fluidos no newtonianos
Por fluidos no newtonianos, se entienden todas aquellas sustancias en las cuales no se cumple la
ecuacin de flujo de Newton; como son las dispersiones heterogneas de slidos y lquidos tales
como: las disoluciones coloidales, emulsiones, suspensiones, ungentos y otros preparados
similares.
Estos fluidos a su vez se subdividen en:
Independientes del tiempo de aplicacin.
Dependientes del tiempo de aplicacin.
2.1.
Fluidos independientes del tiempo de aplicacin
Estos fluidos se pueden clasificar dependiendo de si tienen o no esfuerzo umbral, es decir, si

necesitan un mnimo valor de esfuerzo cortante para que el fluido se ponga en movimiento,
subdividindose a la vez en:
Fluidos sin esfuerzo umbral.
Fluidos con esfuerzo umbral.
16
2.1.1. Fluidos sin esfuerzo umbral

Entre los fluidos sin esfuerzo umbral encontramos los fluidos que se detallan a continuacin.
2.1.1.1.
Fluidos pseudoplsticos
Este tipo de fluidos se caracterizan por una disminucin de su viscosidad y de su esfuerzo cortante
con la velocidad de deformacin, es decir, que los sistemas pseudoplsticos se vuelven ms fluidos
cuando se agita fuertemente como se muestra en las figuras 2.9 y 2.10.(Notta, 2003)
Curva de Fluidez
Curva de Viscosidad

vs. Velocidad de deformacin (D)
2.1.1.2.
Figura 2.10: Viscosidad ( ) vs.

Fluidos dilatantes
Los fluidos dilatantes son fluidos en los que se produce un aumento de la viscosidad con la
velocidad de deformacin, es decir, un aumento del esfuerzo cortante con dicha velocidad como se
muestra en la figura 2. 11 y 2.12.
Curva de Fluidez
Curva de Viscosidad
D
Vs. Velocidad de deformacin (D)
D
Figura 2.12: Viscosidad ( ) Vs.
17
2.1.2. Fluidos con esfuerzo umbral
Son denominados tambin plstico o "cuerpos Bingham"; este tipo de fluido se comporta como un
slido hasta que sobrepasa un esfuerzo cortante mnimo (esfuerzo umbral) y a partir de dicho valor
se comporta como un lquido como muestran las figuras 2.13 y 2.14.
Curva de Viscosidad
Curva de Fluidez
D
D
2.2. Fluidos dependientes del tiempo de aplicacin:
Este tipo de fluidos se clasifican en dos tipos:
Fluidos tixotrpicos.- en los cuales su viscosidad disminuye al aumentar el tiempo de

aplicacin del esfuerzo cortante, recuperando su estado inicial despus de un reposo prolongado.
Fluidos reopxicos.- son aquellos en los cuales su viscosidad aumenta con el tiempo de
aplicacin de la fuerza y vuelven a su estado anterior tras un tiempo de reposo. (Barnes. H,
1989)
2.2.1. Fluidos tixotrpicos.
Los fluidos tixotrpicos son aquellos en los que su viscosidad disminuye al aumentar el tiempo de
aplicacin del esfuerzo cortante, recuperando su estado inicial despus de un reposo prolongado,
como muestran a continuacin las figuras 2.15 y 2.16 (Alcrudo, 1995)
18
Curva de Viscosidad
Curva de Fluidez
D
D
2.2.2. Fluidos reopxicos.
Los fluidos reopxicos, son aquellos en los cuales su viscosidad aumenta con el tiempo de
aplicacin de la fuerza y vuelven a su estado anterior tras un tiempo de reposo; presentan una
histresis inversa a los tixotrpicos, como muestran las figuras 2.17 y 2.18(Romo, 1981, pg.
496)
Curva de Fluidez
Curva de Viscosidad
D
D
19
3. Fluidos viscoelsticos
Se caracterizan por presentar a la vez tanto propiedades viscosas como elsticas, esta mezcla de
propiedades puede ser debida a la existencia en el lquido de molculas muy largas y flexibles o
tambin a la presencia de partculas lquidas o slidos dispersos.
2.2.8 Concentracin crtica de gelificacin.

Definicin. Es la concentracin a la cual un sistema adquiere las caractersticas fsicas para formar
un semislido, es decir, una viscosidad adecuada generando un aspecto de gel.(Ross, 2004)
Para la determinacin de la concentracin crtica de gelificacin, existen dos mtodos:
Mtodo #1. Se puede medir la evolucin de la viscosidad en funcin del avance de la reaccin o
formacin del gel a medida que avanza la reaccin alrededor del
punto de gelificacin, la
viscosidad tiende a infinito.
Despus del punto gel, se puede medir el mdulo elstico. Este cambio de propiedades se puede
esquematizar en la siguiente figura 2.19.
G
G
Figura 2.19. Concentracin crtica de gelificacin mtodo 1

Por Swarbrick, J, 2010, Importancia y aplicaciones de los geles en farmacia.
Mtodo #2. Consiste en medir las evoluciones de los mdulos a una frecuencia dada al final del
proceso de gelificacin, el comportamiento es como el de un lquido.
El mdulo elstico (G) aumenta ms rpido que el mdulo viscoso ( G) hasta que las dos curvas
se cruzan, el punto de gel se sita alrededor de este punto (Tung y Dynes, 1982).
Debido a que el valor de G=G depende de la frecuencia a la cual sea medido, este valor es
aproximado.
20
2.2.9 Dispersiones coloidales

Definicin
Coloide o dispersin coloidal es una sustancia cuyas partculas pueden encontrarse en suspensin
en un lquido la cual por lo menos posee dos fases separadas, de las cuales una es dispersa o fase
interna y la otra una fase continua o externa, denominada medio de dispersin o vehculo(Helman,
Farmacotcnia terica y prctica, 1981, pg. 498)
Propiedades.
a)
Dispersin de la luz. En una dispersin coloidal sus partculas gozan de la propiedad de
reflejar y refractar la luz, con el agregado de que la luz dispersa est polarizada(Grupoinfonet,
2000).
Por esta razn el trayecto que sigue el rayo luminoso en una dispersin coloidal es visualizado
gracias a las partculas coloidales, convertidas en centros emisores de luz este fenmeno se
denomina Efecto Tyndall y se vuelve ms intenso en cuanto menor sea la longitud de onda del
rayo incidente, como se muestra en la figura 2.20
Figura 2.20. Efecto Tyndall

Por Grupoinfonet, 2000, Sistemas dispersos.
Movimiento Browniano. Las partculas de una dispersin coloidal se encuentran en constante

movimiento de rotacin, este movimiento se debe a los choques no compensados de las molculas
del medio dispersante sobre las partculas coloidales, siendo suficiente para mantenerlas en
suspensin.
21
Por lo tanto;
A menor tamao de partcula; menor viscosidad del medio dispersante; mayor movimiento
Browniano(Lieberman, 1986)
Clasificacin
Las dispersiones coloidales se clasifican:
Sistemas incoherentes
Sistemas coherentes
a) Desde el punto de vista estructural:
Sistemas monodispersos
Sistemas polidispersos
b) De acuerdo al estado fsico de la materia de las fase dispersante y dispersada
a) Desde el punto de vista estructural

Sistemas incoherentes. Los sistemas incoherentes estn formados por dos fases bien definidas, una
de ellas la fase dispersante, externa o continua y la otra la fase dispersa, interna o discontinua.
En el cual la fase externa contiene dispersa la fase interna, la misma se puede encontrar en forma
de partculas slidas como en el caso de las suspensiones o en forma de gotas en el caso de las
emulsiones. Como se muestra en la figura 2.21
Figura 2.21. Sistemas incoherentes
Por Cadena, Miguel de la, 2011, Sistemas dispersos.

Sistemas coherentes. Los sistemas coherentes estn formados por dos fases entremezcladas y
estabilizadas por mecanismos fsico-qumicos como sucede con los geles. Las partculas
dispersadas se contactan entre s formando una estructura tridimensional en las que ambas fases se
interponen proporcionando al sistema propiedades fsico-qumicas y reolgicas especficas, como
se muestra en la figura 2.22
Figura 2.22. Sistemas coherentes
22
Sistemas monodispersos. Estos sistemas estn formados por partculas o gotas del mismo tamao
y tienen como fase dispersa partculas slidas o gotas del mismo tamao como se muestra en la
figura 2.23.
Figura 2.23. Sistemas monodispersos

Sistemas polidispersos. Tienen como fase dispersa partculas de diferente tamaocomo se muestra
en la figura 2.24
Figura 2.24. Sistemas polidispersos

b) De acuerdo al estado fsico de las fases dispersante y dispersada.

En la actualidad se sabe que cualquier sustancia puede alcanzar el estado coloidal ya que la fase
dispersante como la fase dispersada pueden ser; un gas, un lquido o un slido excepto que ambos
no pueden estar en estado gaseoso por lo tanto son posibles ocho sistemas coloidales, los cuales se
encuentran detallados en la tabla 2.3(Nordeste, 2000), (De la Cadena, 2011)
Tabla 2.3. Tipos de sistemas coloidales
Fase Dispersa
Fase Dispersante
( F. Interna)
(F. Externa)
Nombre
Ejemplo
Slido
Liquido
Gel o Sol
Gelatina
Slido
Gas
Aerosol
Humo
Liquido
Liquido
Emulsin
Crema
Liquido
Gas
Aerosol liquido
Niebla
Liquido
Solido
Emulsin slida
Manteca
Gas
Solido
Espuma slida
Esponja
Gas
Liquido
Espuma liquida
Crema de afeitar
Gas
Gas
Mezcla
Aire
Nota: por Gennaro, Alfonso R, 2003,Remington farmacia.
23
Ostwald realiz una segunda clasificacin de las dispersiones coloidales basada en la afinidad de
interaccin entre la fase dispersa y el medio de dispersin, de acuerdo
a este criterio las
dispersiones coloidales se clasifican en dos grandes categoras:

Lifilas.
Lifobas.
a) Dispersiones lifilas. Son aquellas dispersiones en las que existe una gran afinidad entre la
fase dispersa y el medio de dispersin por lo que existe una gran solvatacin. Si el medio de
dispersin es agua, el sistema es conocido como hidrfilo.
Las dispersiones coloidales hidrfilas pueden ser subdivididas en:
Soluciones verdaderas.
Soluciones gelificadas.
Dispersiones particuladas.
b) Dispersiones lifobas. Son aquellas dispersiones donde existe poca afinidad entre la fase
dispersa y el medio de dispersin, si el medio de dispersin es agua el sistema es denominado
hidrfobo, los cuales estn constituidos por partculas que no estn hidratadas de manera que las
molculas de agua interactan o se atraen entre s.
2.2.10 Geles
Definicin
Un gel es un sistema coloidal semirrgido con un mnimo de dos componentes (slido y lquido) en
el que ambos se extienden en forma continua a travs del sistema. En un gel las partculas
suspendidas estn organizadas en una posicin dispersa pero definida tridimensionalmente dndole
la rigidez y elasticidad al sistema.(Levine, 1996, pg. 492)(Regalado, 2010)
Factores de afectan la gelificacin con polmeros

Los factores que causan la separacin de fases, precipitacin y gelificacin de las soluciones de
polmeros son:(De la Cadena, 2011, pg. 3)
a. Temperatura. A medida que aumenta la temperatura de un gel, la separacin de fases se hace
ms evidente.
b. Concentracin del polmero. A medida que se aumenta la concentracin del polmero se
obtiene mayor consistencia del gel.
c. Peso molecular del polmero:
Los polmeros en polvo disueltos en agua con frecuencia producen la formacin temporaria de
geles los cuales hacen que el proceso de gelificacin sea ms lento, la formacin temporaria de los
24
geles se debe a la mala difusin de agua a travs del grumo de polvo y solamente gelifica las
partculas de la superficie del grumo que encierran en su interior polvo seco.
Tipos de geles
Por la afinidad de la fase dispersante con la fase dispersa los geles se clasifican en:(Cumbreo. B,
2003)
a) Geles hidrfobos. Se los denomina tambin como Oleogeles, en los cuales la fase dispersa es
de naturaleza oleosa y la fase dispersante es acuosa produciendo que las partculas no se
encuentren hidratadas porque las molculas de agua se ataren entre s, por lo tanto los geles que
se forman son inestables e irreversibles.
b) Geles hidrfilos. Tambin denominados Hidrogeles, son preparaciones cuyas bases
generalmente son agua, glicerol y propilenglicol gelificado con la ayuda de agentes gelificantes
apropiados tales como almidn, derivados de la celulosa, carbmeros, silicatos de magnesio y
aluminio.
2.2.11 Geles medicados

Las preparaciones semislidas como los geles para aplicacin cutnea se formulan para conseguir
una liberacin local de los principios activos, para su accin emoliente o protectora.
Las preparaciones semislidas para aplicacin cutnea estn constituidas por una base simple o
compuesta, en la cual habitualmente estn disueltos o dispersos uno o ms principios activos, los
principios activos utilizados pueden ser sustancias de origen natural o sinttico y estar constituidas
por un sistema de una o varias fases, como muestra la figura 2.25.(Machaca.F, 2013, pgs. 614 615)
De acuerdo con la naturaleza del agente gelificante la preparacin puede tener propiedades
hidrfilas
hidrfobas;
puede
contener
excipientes
adecuados,
como
conservantes
antimicrobianos, antioxidantes, estabilizantes, emulgentes, espesantes y agentes de penetracin.
Figura. 2.25. Gel medicado
Por Granada, Universidad de, 2002, Real farmacopea espaola.

25
2.2.12 Composicin de los geles

Los geles se encuentran constituidos por; Principio activo y excipientes.(Cadena, 2011, pg. 4)
Principio activo: metronidazol
Caractersticas fisicoqumicas
Formula estructural (Figura 2.26):
Formula molecular: C6H9N3O3
Peso molecular: 171.15 g/mol
Figura 2.26. Metronidazol
Por Calam, D.H , Simmons, M.A, 1999, British

Pharmacopoeia Commission.
Nombre qumico. 1H-Imidazol-1-etanol, 2-metil-5-nitro-2-metil-5-nitromidazol-1-etanol.
Nombre genrico. Metronidazol.(Calam, 1999, pg. 871)
Descripcin. Polvo de color amarillo, de sabor amargo
Punto de fusin. Entre 159C y 163C.
Caractersticas farmacolgicas del metronidazol
Propiedades farmacocinticas
El metronidazol es un derivado nitroimidazlico, sinttico, que fue introducido en la teraputica en
el ao 1959. Las propiedades farmacocinticas se encuentran descritas en la tabla 2.4.
26
Tabla 2.4. Propiedades farmacocinticas.
PROCESO
Absorcin
Metabolismo
La vida media (t50)
Concentracin
plasmtica
DESCRIPICIN
CONCENTRACIN.
El frmaco se absorbe en forma casi En el plasma alcanza concentraciones
completa y rpida cuando se de 8 a 13 g/ml en trmino de 0.25 a
administra por va oral
4 horas.
Se metaboliza en el hgado, por

oxidacin o hidroxilacin de sus
cadenas largas alifticas, dando lugar a
distintos metabolitos, de los cuales
algunos
conservan
actividad
antibacteriana.
Es el tiempo necesario para que la
concentracin de principio activo se
reduzca a la mitad.
La administracin por va intravenosa
cada 6 horas, produce unas
concentraciones plasmticas mximas.
El tiempo de eliminacin desde la
circulacin general depende de la dosis
de administracin.
El metabolito ms importante, el 2hidroximetil metronidazol, tiene una

cierta actividad bactericida y
antiprotozoaria
El metronidazol en el plasma es de
unas 8 horas
Las concentraciones plasmticas
mximas son de 11.513 g/ml.
La mayor parte del metronidazol se

elimina en la orina (60-80%),
mientras que la eliminacin en las
heces asciende al 6-15% de la dosis.
Nota: Adaptado de Vives, E. A. 2004.Nitroimidazoles y nitrofuranos
Eliminacin
Propiedades farmacodinmicas
Las propiedades farmacocinticas se encuentran descritas en la tabla 2.5.(Fernandez, 2000)
27
Tabla 2.5. Propiedades farmacodinmicas

PARMETRO
FARMACOCINTICO
Dosis
DESCRIPCIN.
Dado su buena absorcin digestiva, la administracin po va
oral, es de 1 a 2 g/da fraccionados en 3 veces.
La duracin de los tratamientos se relaciona con la evolucin
del enfermo.
En casos graves la dosis total diaria no debe exceder los 4 g y
puede ser necesario prolongarlo 2 a 4 semanas
Para el tratamiento de la amebiasis se recomienda, en adultos,
750 mg c/8 horas, durante 10 das.
En tricomoniasis se usan 2 g por va oral en dosis nica, tanto
en el enfermo como a los contactos sexuales.
Para la giardiasis, en adultos, la dosis es de 250 mg c/8 horas
por 5 das.
El metronidazol tiene accin bactericida, amebicida.

Acta sobre las protenas que transportan electrones en la
cadena respiratoria de las bacterias anaerobias, mientras que en
otros microorganismos se introduce entre las cadenas de ADN
inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos.
Frecuentes: Dolor abdominal, nusea, vmito, diarrea. Vrtigo,
Efectos adversos
cefalea. Sabor metlico. Orina rojiza
Poco frecuente: Sequedad en la boca. Cambios de humor.
Debilidad en pies y manos, tinnitus.
Raros: Convulsiones, ataxia, inestabilidad, confusin.
Hipersensibilidad (rash, urticaria) .Sndrome de Steven
Johnson.
Disminucin de la eficacia:
Interacciones
Barbitricos, fenitona, rifampicina
Aumento de los efectos adversos:
Alcohol; reaccin tipo disulfiram.
Warfarina, fenitona y litio; disminuyen sus metabolizaciones,
aumentando sus efectos adversos.
Hipersensibilidad al frmaco o a otros derivados
Contraindicaciones
nitroimidazlicos.
Ingesta concurrente de alcohol (incluso tres das luego de
suspender el metronidazol)
Uso concurrente de disulfiram.
Embarazo, principalmente en el primer trimestre.
Amebiasis intestinal, infeccin extraintestinal por Entamoeba
Usos
histolytica, absceso heptico amebiano, antiprotozoario
(giardiasis, tricomoniasis vaginal), profilaxis de infecciones
quirrgicas
Nota: Adaptado deCONASA, 2010,Cuadro Nacional de Medicamentos Bsicos
Accin
Mecanismo de accin
28
Excipientes.
Agentes gelificantes.
Principales agentes gelificantes
Los agentes gelificantes se clasifican de acuerdo a su origen y la carga que poseen, como se
muestra en las figuras 2.27 y 2.28 respectivamente.
DE ACUERDO A SU ORIGEN
1.1 Polipptidos
Casena.
Gelatina.
Sulfato de protamida.
1.2 Polisacridos
Goma tragacanto.
Goma guar.
Goma xantan.
Goma arbiga.
Goma karaya.
Agar agar.
1. Origen natural:
2. Semisintticos:
Metilcelulosa.
Carboximetilcelulosa (CMC).
Hidroxipropilmetilcelulosa.
Hidroxietilcelulosa.
3. Polmeros Carboxibinlicos:
Carbopol.
4. Polmeros Acrlicos:
Acrilato de metilo.
Acrilato de etilo.
Poliacrilamida.
cido carboxipoliacrlico.
Copolmero acrlico.
5. Copolmeros Vinlicos:
Polivinilpirrolidona (PVP)
Alcohol polivinlico.
6. Silicatos alcalinotrreos:
Veegum.
Bentonita.
Figura 2.27. Clasificacin de los agentes gelificantes, de acuerdo a su origen
Adaptado de Gennaro, Alfonso, 2003, Remington farmacia.
29
SEGN SU CARGA
1. No inicos:
Derivados de la celulosa.
xidos de polietileno.
Alcohol polivinlico.
Goma tragacanto.
Goma arbiga.
Carbopol.
Polmeros carboxilados.
2. Aninicos:
Figura 2.28. Clasificacin de los agentes gelificantes, segn su carga
Adaptado de Gennaro, Alfonso, 2003, Remington farmacia.

.
Agentes gelificantes utilizados.
Carbopol.
Descripcin. Es un polmero sinttico de alto peso molecular y enlaces cruzados de cido acrlico;
contiene de 56% a 68% de grupos de cido carboxlico, es un polvo blanco esponjoso con un leve
olor caracterstico, higroscpico y ligeramente cido. (Budavari, 1989, pg. 1198)
Nombre qumico.Carboximetileno.
Nombre genrico.Carbomero.
Solubilidad. Soluble en agua, alcohol y glicerina.
Usos. Se emplea como agente espesante de suspensiones, dispersante y emulsionante para
productos farmacuticos, cosmticos, ceras, pinturas y otros productos industriales.
Carboximetilcelulosa.
Descripcin. Polvo granulado o fibroso, blanco ligeramente amarillento o grisceo, ligeramente
higroscpico, inodoro e inspido.(Budavari, 1989, pg. 1185)
Nombre qumico.Sal de sodio del ter carboximetlico de celulosa.
Frmula molecular. C6H7O2(OR1)(OR2)(OR3)
Nombre genrico. Carboximetilcelulosa, CMC, Goma de celulosa, CMC sdica
Solubilidad. La solubilidad es igualmente buena en agua caliente o fra dando lugar a soluciones
coloidales, es insoluble en alcohol y en la mayora de los otros solventes orgnicos.
30
Usos. Posee diversos usos, principalmente como agente espesante, pero tambin como producto
de relleno, fibra diettica, agente antigrumoso y emulsificante.
Goma xantan
Descripcin. Polvo de color blanco o blanco amarillento, que fluye libremente.(1999, pgs. 1375 1376)
Nombre genrico.Goma Xantan.
Solubilidad.Soluble en agua dando una solucin de alta viscosidad, prcticamente insoluble en
solventes orgnicos
Usos. En la industria farmacutica la goma xantan se usa para mantener en suspensin a los
antibiticos u otros frmacos y para lograr formulaciones de dosificacin uniforme o estabilizar
cremas conteniendo frmacos.
Agente neutralizante: Trietanolamina (T.E.A).

Descripcin.Es un lquido incoloro a amarillo plido, viscoso, higroscpico con un ligero olor a
amonaco, la solucin acuosa de trietanolamina es muy alcalina ya que es una base fuerte y se
combina fcilmente con cidos dbiles para formar sales.(Budavari, 1989, pg. 1722 )
Nombres qumicos. 2,2,2- nitrilotris-etanol. 2,2,2- nitrilotrietanol.
Formula molecular. N ( C2H4OH)3
Composicin elemental.C: 48.30%; H: 10.13%; O: 32.17%; N: 9.39%
Peso molecular.149.19 g/mol.
Solubilidad.Miscible en agua o alcohol. Soluble en cloroformo, ligeramente soluble en ter o
benceno.
Densidad.1.120 1.128 g/ml
Punto de fusin. 21C
Viscosidad.A 25C tiene una viscosidad de 590.5 cP.
Usos.Se lo utiliza como intermediario en la manufactura de tensioactivos, herbicidas,
especialidades textiles, ceras y pulimentos; adems se utiliza en la preparacin de emulsiones de
aceites vegetales, parafinas y ceras.
Incrementa la penetracin de lquidos orgnicos en madera y papel.
Agentes conservantes.
Metilparabeno
Descripcin. Es un polvo cristalino en forma de pequeas agujas de color blanco.(Budavari, 1989,
pg. 1307)
Nombres qumicos. Acido 4-hidroxibenzoico metil ster. Metil p-hidroxi-benzoato.
Formula molecular. C8H8O3
31
Composicin elemental.C: 63.15%; H: 5.30%; O: 31.55%.

Solubilidad.Ligeramente soluble en agua, muy soluble en alcohol, ter o acetona.
Punto de fusin.131C
Usos.Se emplea como preservante de alimentos, bebidas, cosmticos y productos farmacuticos.
Propilparabeno.
Descripcin.Es un polvo cristalino de color blanco.(Budavari, 1989, pg. 1406)
Nombres qumicos.Acido 4-hidroxibenzoico propil ster. Propil p-hidroxi-benzoato.
Formula molecular. C10H12O3
Composicin elemental.C: 66.65%; H: 6.71%; O: 26.64%.
Peso molecular. 180.20 g/mol.
Solubilidad.Prcticamente es insoluble en agua fra, ligeramente soluble en agua caliente, muy
soluble en alcohol y ter.
Punto de fusin.96 97C
Usos. Se emplea como preservante de alimentos, bebidas, cosmticos y productos farmacuticos.
En combinacin el metilparabeno y propilparabeno en concentraciones especificadas (0.18% y
0.02%), se consigue un efecto preservante mayor en relacin a su empleo de forma particular.
Agente antioxidante: Edetato disdico (EDTA)
Descripcin. Es un polvo cristalino de color blanco.(Budavari, 1989, pg. 1496)
Nombres
qumicos.
Acido
etilendiaminotetracticodisdico.
N,N-1,2-etanodibis N-
(carboximetil)-glicina .
Formula molecular. C10H14N2Na2O8
Composicin elemental. C: 35.72%; H: 4.20%; N: 8.33%; Na: 13.68% O: 38.07%.
Solubilidad. Soluble en agua
Punto de fusin.252C
Usos.Se utiliza como agente antioxidante en alimentos, productos cosmticos, farmacuticos y
otros debido a su facilidad para formar quelatos con los iones que se encuentren libres en el medio.
Vehculo principal: agua destilada
Descripcin.Lquido incoloro, inoloro e inspido.
Nombres qumicos. Agua destilada.
Formula molecular.H2O.
Miscibilidad. Etanol principalmente.
Punto de ebullicin.100C.
32
pH. 5.0 - 6.5.

Usos. Para usos de laboratorio, anlisis, investigacin y qumica.
Vehculo secundario: Propilenglicol
Descripcin. Es un lquido, incoloro, viscoso de sabor ligeramente acre y prcticamente inodoro.
Es un inhibidor de la fermentacin y del crecimiento de mohos.(Budavari, 1989, pg. 1210)
Nombres qumicos.1,2-propanediol. 1,2-propanodiol. 1,2-dihidroxipropano, metilglicol.
Frmula molecular.C3H8O2
Composicin elemental.C: 47.35%; H: 10.60%; O: 42.05%
Solubilidad.Miscible en agua, alcohol, acetona y cloroformo. Soluble en ter. Inmiscible con
aceites fijos.
Densidad.1.035- 1.037 g/ml
Usos.Se lo emplea como disolvente, conservador y humectante. Puede sustituir al etilenglicol y a la
glicerina. En la industria alimenticia se lo utiliza como emulsificante. Es un inhibidor del
crecimiento de moho y de la fermentacin.
2.2.13 Mtodo de manufactura

El mtodo de manufactura se encuentra constituido por dos procesos:(Aulton. E, 2004)
Procesos descritos
Pre-formulacin
ampliamente en el
Formulacin final.
captulo de metodologa
2.2.14 Control de calidad

El proceso de control de calidad se divide en dos sub-controles:
Procesos descritos
Control de calidad de la materia prima.
ampliamente en el
Control de calidad en producto terminado.
captulo de metodologa
2.2.15 Estabilidad de los medicamentos

Definicin
La estabilidad de un producto farmacutico puede definirse como la capacidad de una
formulacin particular, en un sistema de envase/cierre especfico, para mantenerse dentro de sus
especificaciones fsicas, qumicas, microbiolgicas, teraputicas y toxicolgicas, las cuales
aseguran su identidad, potencia, calidad y pureza.(Martinez.S, 2004)
33
Tipos de inestabilidad
Inestabilidad qumica
El principio activo o sus excipientes pueden degradarse dando como resultado sustancias que no
presentan accin farmacolgica y se reduce su estabilidad. (Banker, 2006)
Inestabilidad fsica
Pueden alterarse algunas propiedades fsicas originales como; apariencia, uniformidad, disolucin,
color, forma farmacutica, aparicin de precipitados, formacin de sedimentos, dureza, variacin
de la viscosidad, etc.
Inestabilidad microbiolgica
Puede afectarse la esterilidad o la resistencia al crecimiento bacteriano; adems algunos
microorganismos liberan toxinas o sustancias txicas que pueden dar problemas en la eficacia
teraputica, farmacutica y propiedades organolpticas.
Factores que afectan la estabilidad de los medicamentos
Los medicamentos son compuestos qumicos altamente susceptibles y vulnerables a los factores
ambientales o cambios en las condiciones de almacenamiento, los cuales provocan la ruptura de las
uniones qumicas modificando o alterando la estructura produciendo la degradacin y
descomposicin de un medicamento. (Mampaso, 1993)
La temperatura y humedad son factores determinantes en la obtencin de una estabilidad ptima
de un medicamento.
Temperatura
Al aumentar la temperatura aumenta tambin la velocidad de las reacciones qumicas, es decir, el
aumento de la temperatura produce un marcado aumento de la velocidad de reaccin,
aproximadamente un aumento de 10C puede aumentar la velocidad de las reacciones de
degradacin al doble o triple.
Humedad
Facilita el crecimiento de microorganismos, favorecen la hidrlisis de los principios activos,
produce reacciones qumicas de oxidacin de los componentes de los medicamentos y deterioro de
la forma farmacutica del producto como ablandamiento y cambio de color (tabletas).
Incompatibilidades
Las incompatibilidades generalmente son entre principio activo y excipiente, aunque tambin se
pueden producir entre principio activo, excipientes y el material del envase, la consecuencia de
estas incompatibilidades son; la degradacin del principio activo o el cambio en el aspecto de un
producto.
34
Oxgeno y otros gases

Oxigeno-aire.- La descomposicin por efecto del oxgeno es un caso comn en los productos de
uso farmacutico. Estas reacciones son producidas por la presencia de radicales libres o de oxgeno
en estado molecular.
Dixido de carbono.- Puede dar lugar a cambios en el pH de las soluciones, pudiendo producir la
precipitacin de algn compuesto, as como inducir la formacin de carbonatos insolubles.
Luz
Este factor es una gran amenaza para aquellos compuestos que sufran foto-degradacin, algunos
materiales pueden experimentar cambios en su coloracin: amarillamiento, prdida de brillo o
intensidad de color, etc. Para evitar esto, se utilizan materiales opacos o resistentes a las
radiaciones, tanto en el acondicionamiento primario como en el secundario
Envase comercial
Un envase farmacutico es un dispositivo que contiene la droga, por lo tanto el envase no debe
interactuar fsica o qumicamente con la frmula de modo de alterar la potencia, calidad o pureza
del contenido ms all de los lmites permisibles. De un modo muy general, las principales
funciones de los envases de los medicamentos consisten en proporcionar la adecuada presentacin,
proteccin, identificacin, correcta dosificacin y administracin del producto farmacutico que
contienen, as como la informacin necesaria para llevar a cabo su correcto uso.
Mecanismos que alteran la estabilidad del frmaco
Hidrlisis
Este mecanismo de degradacin involucra la descomposicin del principio activo por una reaccin
con el solvente presente, en muchos casos el solvente es agua pero pueden estar presentes cosolventes como el alcohol etlico o el propilenglicol.(Banker, 2006)
Oxidacin
Las reacciones de oxidacin son algunas de las vas importantes para producir inestabilidad en los
frmacos, generalmente el oxgeno atmosfrico es el responsable de estas reacciones conocidas
como autoxidacin.
Fotlisis
La luz del sol o la de iluminacin artificial puede ser responsable de la degradacin de algunas
molculas de frmacos, estas son reacciones que se asocian comnmente a las de oxidacin, ya que
la luz se considera el iniciador.
35
2.2. 16 Estudios de estabilidad

Los estudios de estabilidad son ensayos que se realizan a los medicamentos, con el fin de
determinar el periodo de vida til y las condiciones de almacenamiento adecuadas para que el
frmaco mantenga sus caractersticas fsicas, qumicas y microbiolgicas dentro de los lmites
especificados.
Adems un estudio de estabilidad analiza el medicamento bajo la influencia de condiciones
ambientales normales y extremas de temperatura, luz y humedad.
Existen dos tipos de estudios de estabilidad;
Estudios normales o de envejecimiento natural.
Estudios acelerados o de envejecimiento acelerado.
Estudio normal
Para un estudio de envejecimiento natural se somete las muestras del medicamento a condiciones
normales de almacenamiento, evitando variaciones ambientales excesivas y se determina
peridicamente la degradacin del principio activo.
La principal desventaja es el tiempo que se requiere para completar la prueba.
La obtencin de datos ms confiables es la ms importante de las ventajas.
Estudio acelerado
Los estudios de estabilidad acelerada son estudios destinados a aumentar la velocidad de
degradacin qumica y la modificacin fsica de una sustancia y/o alteraciones de caractersticas de
la forma farmacutica, usando condiciones forzadas de almacenamiento con el propsito de
monitorear las reacciones de degradacin, a prever el plazo de validez en las condiciones normales
de almacenamiento.(Martinez.S, 2004)
El estudio de estabilidad debe realizarse considerando el mercado para el cual est destinado el
producto y las zonas climticas en que ser utilizado. Para fines de estudios mundiales son
reconocidas 4 zonas climticas:
Tabla 2.6. Zonas climticas para los estudios de estabilidad.
Zona
Climtica
I
Condicin de
almacenamiento
21C - 45 % HR
40C 75 % HR - 3 meses
25C - 60 % HR
40C 75 % HR - 3 meses
III
Subtropical con posible

humedad elevada
Caliente / Seca
30C - 35 % HR
IV
Caliente / Hmeda
30C - 70 % HR
40C 75 % HR - 6 meses o
50C 90 % HR - 3 meses
40C 75 % HR - 6 meses o
50C 90 % HR - 3 meses
II
Definicin
Templada
36
Condiciones forzadas
2.2.17 Mtodo de Arrhenius

El mtodo de Arrhenius se basa en una reaccin qumica en donde las molculas que se encuentran
sobre un determinado nivel de energa (energa de activacin) son las que intervienen en la
reaccin y la magnitud va a variar de una reaccin a otra o de la naturaleza del proceso as como el
nmero de molculas activadas vara de acuerdo a la reaccin
E / RT
Ae
ln K
ln A
E 1
x
R T
Dnde:
A= Factor de frecuencia del choque de las molculas (factor de Arrhenius)
K = Constante de velocidad
E = Energa de activacin (cal/mol)
R = Constante de los gases
T = Temperatura en grados absolutos
Ln K
m=E/R
1/T
Figura 2.29. Mtodo de Arrhenius
Periodo de vida til

Tiempo que transcurre a partir de la elaboracin del medicamento, hasta que el mismo ya no
cumple con las especificaciones sealadas en la farmacopea de uso oficial.
37
CAPITULO III
METODOLOGA
3.1
Tipo de investigacin
Se dise y formul un gel de uso tpico empleando como principio activo metronidazol a una
concentracin del 1.5%, por lo tanto fue una investigacin:
Experimental.- Porque a los lotes con los diferentes agentes gelificantes Carbopol,
Carboximetilcelulosa (C.M.C), Goma xantan, se los estudi bajo las mismas condiciones
experimentales.
Analtica.- Porque se estableci la comparacin estadstica entre los tratamientos en estudio.
3.2
3.2.1
Poblacin y muestra: universo de estudio

Poblacin: Universo de estudio
En la investigacin se trabaj con 3 formulaciones de metronidazol al 1.5% correspondientes a los

lotes pilotos del producto.
3.2.2
Muestra: Universo de estudio
En la investigacin se trabaj con 3 agentes gelificantes Carbopol, Carboximetilcelulosa (C.M.C),

Goma xantan, en los cuales se estudi a toda la poblacin involucrada.
3.3
Diseo experimental
En la investigacin del diseo y formulacin de un gel de uso tpico empleando como principio
activo metronidazol a una concentracin del 1.5%. Se aplic un arreglo factorial A x B x C
dispuesto en un diseo de bloques completamente al azar.
La investigacin es factorial ya que se evalan tres variables independientes y los resultados
obtenidos en la investigacin corresponden a tres lotes de gel elaborados bajo condiciones
similares, los que se constituyen en tres grupos de comparacin equivalentes.
Con los resultados obtenidos de las variables independientes se realiz el anlisis de varianza
(ADEVA). Las variables se describen a continuacin.
3.4 Variables
VARIABLES INDEPENDIENTES
A1
A2
A3
VARIABLES DEPENDIENTES
Gel de metronidazol, con carbopol.

Gel de metronidazol, con carboximetilcelulosa.
Gel de metronidazol, con goma xantan.
38
pH
Viscosidad
Concentracin de principio activo
3.5
Tcnicas e instrumentos analticos
3.5.1
Materias primas
Las materias primas empleadas en la elaboracin del gel.

1. Metronidazol.
6. Metil pararabeno
2. Carbopol.
7. Propil parabeno
3. Trietanolamina.
8. EDTA.
4. Carboximetilcelulosa (CMC).
9. Agua destilada.
5. Goma Xantan.
10. Propilenglicol
3.5.2
Equipos y materiales.
Los equipos y materiales empleados en la investigacin fueron:

1. Balanza analtica
8. Vaso de precipitacin.
2. Balanza granataria
9. Varilla de agitacin.
3. Potencimetro.
10. Esptula.
4. Espectrofotmetro UV
11. Termmetro.
5. Espectrofotmetro infrarrojo.
12. Balones aforados.
6. Viscosmetro de Brookfield.
13. Pipetas volumtricas.
7. Estufa climtica.
14. Cocineta.
3.6 Mtodo de manufactura.

El mtodo de manufactura se encuentra constituido por dos procesos:
1) Pre-formulacin.
2) Formulacin.
3.6.1 Pre-formulacin.
En la etapa de pre-formulacin se determin la concentracin de cada agente gelificante que se
muestran en las siguientes tablas 3.1, 3.2 y 3.3:
39
Agente gelificante # 1
Tabla 3.1. Pre-formulacin con el agente gelificante # 1.

Agente
gelificante
Concentracin
trietanolamina
Concentracin
(Porcentaje)
Resultados
Gel + Principio activo (p.a)
0.5
Gel transparente pero demasiado

fluido
Gel transparente pero demasiado
fluido
Gel transparente medianamente
fluido
Gel transparente pero parcialmente
fluido
Gel
transparente
de
buena
consistencia, pero pegajoso
Gel transparente de consistencia.
No es pegajoso
No se adicion p.a, porque la

consistencia no es apropiada
Gel ligeramente amarillo, pero de
consistencia levemente fluida
Gel ligeramente amarillo, pero de buena
consistencia. No es pegajoso
0.6
0.7
Carbopol
1%
0.8
0.9
1*
Nota: Al aadir trietanolamina (T.E.A) el gel empieza a tornarse transparente y su consistencia mejora notablemente. Esto es debido a que la T.E.A es una
base fuerte y neutraliza el pH, tendiendo a neutro. Por lo tanto esto es una gelificacin por neutralizacin.
La concentracin seleccionada para elaborar la formula unitaria y de manufactura fue 1%.
40
Agente gelificante # 2.

Agente gelificante
Concentracin
(Porcentaje)
Resultados
1.5
Gel blanco
pero, de
consistencia fluida
Gel blanco
pero, de
consistencia fluida
Gel blanco
de buena
consistencia
Gel transparente de buena
consistencia
Gel transparente de buena
Gel
blanco
de
buena
Gel
blanco
de
buena
No se adicion p.a, porque la consistencia no

es apropiada
es apropiada
consistencia fluida
consistencia fluida
Gel ligeramente amarillo, de consistencia
parcialmente fluida y pegajosa
Gel
ligeramente
amarillo
de
buena
consistencia. No es pegajoso.
Gel
ligeramente
amarillo
de
buena
1.6
1.7
Carboximetilcelulosa.
(C.M.C)
1.8
1.9
2
3*
Nota: En la formulacin definitiva se trabaj con una concentracin de carboximetilcelulosa al 3%, debido a que al preparar el gel para la frmula de
manufactura se tuvo que reformular y modificar la concentracin de carboximetilcelulosa, porque se realiz un cambio de materia prima.
41
Agente gelificante # 3.

Agente gelificante
Concentracin
(Porcentaje)
Resultados
1.2
Gel blanquecino, pero demasiado

fluido
Gel blanquecino pero demasiado
fluido
Gel blanquecino de buena
consistencia, pero ligeramente
Gel transparente de consistencia.
No es pegajoso

es apropiada
es apropiada
es apropiada
Gel
ligeramente
amarillo
de
buena
Gel ligeramente amarillo demasiado viscoso.
Muy pegajoso
Gel ligeramente amarillo demasiado viscoso.
Formacin de una masa.
1.3
1.4
Goma Xantan
1.5*
1.7
1.8
Nota: La gelificacin con Goma Xantan, depende directamente de la concentracin empleada de la misma. La concentracin seleccionada para elaborar la
formula unitaria y de manufactura fue 1.5%.
42
3.6.2 Formulacin final

En esta etapa se realiz la identificacin del principio activo (metronidazol), debido a que una vez
determinadas las concentraciones de los agentes gelificantes en la fase de pre-formulacin se
procede a establecer las formulas de unitaria y de manufactura de las formulaciones de gel de
metronidazol al 1.5%; en donde la formulacin N 1 est constituida por carbopol, la N 2 por
carboximetilcelulosa y la N3 por goma xantan; los dems constituyentes de las formulaciones son
los mismos y en igual concentracin, en la tabla 3.4 se denota la simbologa de los lotes empleada.
Tabla 3.4. Simbologa de los lotes.

LOTE
Lote N1
Lote N2
Lote N3
AGENTE
GELIFICANTE
Carbopol
Carboximetilcelulosa
Goma Xantan
SIMBOLOGA
GMCAR01
GMCMC01
GMGX01
SIMBOLOGA
Gel Metronidazol Carbopol 01
Gel Metronidazol Carboximetilcelulosa 01
Gel Metronidazol Goma Xantan 01
Formulacin N 1
Formula Farmacutica:
Cada 100 g contiene
Metronidazol base.................... 1.5 g
Vehculo c.s.p .................................. 100g
Tabla 3.5. Frmula unitaria y de manufactura de la formulacin N 1

FUNCIN
MATERIA PRIMA
Porcentaje
Principio activo
Agente gelificante
Neutralizante
Conservantes
Agente antioxidante
Vehculo secundario
Vehculo principal
Metronidazol
Carbopol
Trietanolamina
Metilparabeno
Propilparabeno
EDTA
Propilenglicol
Agua destilada
1.5
1
0.5
0.18
0.02
0.1
15
c.s.p
43
CANTIDAD
UNITARIA
Unidades
1.5
1
0.5
0.18
0.02
0.1
15
100
g
g
g
g
g
g
g
g
CANTIDAD
POR LOTE
Unidades
13.5
9
4.5
1.62
0.18
0.9
135
900
g
g
g
g
g
g
g
g
PROCEDIMIENTO DE MANUFACTURA
1) Pesar las materias primas.

2) Disolver en el agua destilada caliente el carbopol y el EDTA.
3) Disolver en el propilenglicol el metronidazol y los parabenos.
4) Calentar aproximadamente 30 C, con el fin de disolver el principio activo.
5) Una vez que las fases se encuentran a una temperatura de 25C, incorporar paulatinamente la
solucin que contiene el principio activo a la fase que contiene el agente gelificante.
6) Agitar fuertemente las mezcla y adicionar la trietanolamina gota a gota hasta completar 0.5%
(3- 4 gotas).
7) Dejar enfriar la mezcla a temperatura ambiente.
8) Proceder a envasar en los tubos colapsibles y sellar los mismos.
Formulacin N 2
Cada 100 g contiene
Vehculo c.s.p .................................. 100g

FUNCIN
Principio activo
Agente gelificante
Conservantes
MATERIA PRIMA
Metronidazol
C.M.C
Metilparabeno
Propilparabeno
EDTA
Propilenglicol
Agente antioxidante
Vehculo
secundario
Agua destilada
Vehculo principal
Nota: C.M.C = Carboximetilcelulosa.
Porcentaje
1.5
3
0.18
0.02
0.1
15
c.s.p
44
CANTIDAD
UNITARIA
Unidades
1.5
g
3
g
0.18
g
0.02
g
0.1
g
15
g
CANTIDAD
POR LOTE
Unidades
13.5
g
27
g
1.62
g
0.18
g
0.9
g
135
g
100
900
PROCEDIMIENTO DE MANUFACTURA.

2) Disolver en el agua destilada caliente la carboximetilcelulosa y el EDTA.
4) Calentar aproximadamente 30 C, con el fin de disolver el principio activo.
* NOTA:
En la formulacin con el agente gelificante carboximetilcelulosa, se procedi a realizar una
reformulacin de la misma, debido a que se realiz un cambio de materia prima.
Formulacin N 3
Cada 100 g contiene
Vehculo c.s.p .................................. 100g

FUNCIN
MATERIA PRIMA
Porcentaje
Principio activo
Agente gelificante
Conservantes
Agente antioxidante
Vehculo secundario
Vehculo principal
Metronidazol
Goma xantan
Metilparabeno
Propilparabeno
EDTA
Propilenglicol
Agua destilada
1.5
1.5
0.18
0.02
0.1
15
c.s.p
45
CANTIDAD
UNITARIA
Unidades
1.5
1.5
0.18
0.02
0.1
15
100
g
g
g
g
g
g
g
CANTIDAD POR
LOTE
Unidades
13.5
13.5
1.62
0.18
0.9
135
900
g
g
g
g
g
g
g
PROCEDIMIENTO DE MANUFACTURA

2) Disolver en el agua destilada caliente la goma xantan y el EDTA.
4) Calentar aproximadamente a 30 C, con el fin de disolver el principio activo.
3.7. Control de calidad del producto terminado.

3.7.1 Ensayos organolpticos
En estos ensayos como su nombre lo indica los controles son mediante los rganos de los sentidos
(color, olor, aspecto).
Color
Consiste en examinar visualmente el gel y observar si la coloracin es uniforme
Olor
Se realiza en forma directa llevando hacia la nariz el gel e identificar el olor.
Aspecto
Se lo realizar en forma visual, apreciando si hay partculas extraas; se debe observar uniformidad
y homogeneidad.
46
3.7.2 Ensayos fsicos

pH
Figura 3.1. Potencimetro Mettler Toledo S20-K
Encender el equipo que se muestra en la figura 3.1

Seleccionar en el men:
Lectura
Calibracin
Sacar el electrodo de la solucin de KCl 3M, lavar y secar.

Colocar la solucin buffer 4.1
Enjuagar el electrodo y secar
Colocar el electrodo en la solucin de 6.8.
Lavar el electrodo, secar y colocarlo en la muestra.
Apuntar la lectura del pH de la muestra.
Estndares de referencia USP 32, para pH

El pH aparente, determinado potenciomtricamente, es de 4,0 a 6,5.
NOTA:
Las mediciones tanto de la muestra como de los estndares, se deben realizar a 25C
0.2C(Convention, 2009)
47
Viscosidad
Figura 3.2. Viscosmetro de Brookfield RVDV-II PRO
Equipo; Viscosmetro de Brookfield, que se muestra en la figura 3.2.

Encender el equipo previamente nivelado.
Seleccionar el spindel adecuado en funcin de la viscosidad aparente de la sustancia.
A mayor viscosidad se selecciona un spindel de menor nmero.
Colocar el spindel en el eje del equipo.
Colocar la muestra en un vaso de precipitacin, hasta lograr cubrir el spindel.
Presionar el botn de START.
Si la lectura sobrepasa el 10%, es vlida.
Apuntar la lectura.
Reologa
Figura 3.3. Remetro Malvern R-O
48
Equipo; Remetro (figura 3.3) de geometra plana.

Encender el CPU y el monitor, que se encuentran conectados al equipo.
Abrir el programa que permite la aplicacin del software del equipo.
Limpiar el porta-muestra con alcohol.
Colocar aproximadamente 1 gramo de muestra y distribuir uniformemente.
Graduar el esfuerzo cortante.
Automticamente se obtienen las lecturas y las grficas del mdulo viscoso y mdulo elstico
vs. Frecuencia.
Se procede a realizar la interpretacin del grfico obtenido.
3.7.3 Ensayos qumicos
Identificacin del principio activo
Absorcin infrarroja
Figura 3.4. Espectrofotmetro infrarrojo Shimadzu 8400 S
Materiales y Reactivos
Estndar Metronidazol base
Muestra de Metronidazol materia prima
Lamina de poliestireno.
El equipo es un espectrofotmetro infrarrojo de trasformada de Fourier en el cual no es necesario

preparar muestras para obtener los espectros, sino que colocamos la muestra directamente en un
dispositivo llamado miracle, luego hacemos correr la radiacin infrarroja a un longitud de onda
entre 670 4000 cm-1 y comparar los espectros del estndar con el de la materia prima.
49
Valoracin del principio activo

Titulacin por el mtodo espectrofotomtrico
Figura 3.5. Espectrofotmetro UV-VIS1203 SHIMADZU
Procedimiento.
Mtodo basado en la monografa de la USP. United Pharmacopeia N 26;(Convention, 2009, pg.

1076)
Preparacin de la muestra
Procedimiento descrito en la figura 3.6
Disolver un peso
equivalente a 50mg
de principio activo
100ml de cido
clorhdrico 0.1N
Tomar 1ml de la
solucin
Figura 3.6. Preparacin de la muestra.
Adaptado de Caldern, Juan J, 1904, Farmacopea Mexicana
50
50ml de cido
clorhdrico 0.1N
Preparacin del estndar.

Procedimiento descrito en la figura 3.7
50 ml de cido
clorhdrico 0.1N
Disolver un 25mg de
estndar de metronidazol
Tomar 1ml de la
solucin
50ml de cido
clorhdrico 0.1N
Figura 3.7. Preparacin del estndar.
Adaptado de Caldern, Juan J, 1904, Farmacopea Mexicana
Leer las soluciones a una longitud de onda de 278nm.

Apuntar las lecturas obtenidas.
3.7.4 Control microbiolgico
Mtodos basados en la monografa de la USP. United Pharmacopeia N 32. Los mismos que se
encuentran descritos en los figuras 3.8, 3.9 y 3.10 respectivamente.(Convention, 2009, pg. 1086)
Criterios de aceptacin para la calidad microbiolgica de formas farmacuticas no estriles
Tabla 3.8. Criterios de aceptacin para la calidad microbiolgica de formas farmacuticas no

estriles.
FORMAS FARMACUTICAS DE USO CUTNEO
PARMETRO
LIMITE PERMITIDO
Recuento total de microorganismos aerobios
102 ufc/g
Recuento total combinado de hongos filamentosos y
101ufc/g
levaduras
Staphylococcus aureus
Ausencia
Pseudomona aeruginosa
Ausencia
Nota: Dnde: ufc: Unidades formadoras de colonia
51
Recuento total de microorganismos aerobios.
10g de muestra
+
90 ml de solucin fosfatos pH 7.2
Dilucin 10-1
Incubar:
Temperatura: 35OC
Tiempo: 24 48 horas
TCNICA DE CONTEO: Por vertido
DILUCIONES SUCESIVAS
1ml de; Dilucin 10-1

+

+
TSA
Dilucin 10-2
Conteo de unidades
formadoras de
colonia
(ufc)
NOTA:
Pasar a cajas petri
Cada una de las diluciones,
en diferentes cajas
Dilucin 10-3
ESPECIFICACIN
102ufc / g
Figura 3.8. Procedimiento para el recuento total de microorganismos aerobios.
Adaptado de United States Pharmacopoeia Convention, 2009, The United States Pharmacopoeia Pharmacopeial.
52
Recuento total combinado de mohos y levaduras.
10g de muestra
+
90 ml de Caldo Sabourand
Dilucin 10-1
Incubar:
Temperatura: 35OC
Tiempo: 24 48 horas
TCNICA DE CONTEO: Por vertido
DILUCIONES SUCESIVAS
SABOURAND
AGAR
-1
1ml de; Dilucin 10

+

+
Conteo de unidades
formadoras de
colonia
(ufc)
Dilucin 10-2
Dilucin 10-3
NOTA:
Pasar a cajas petri
Cada una de las diluciones,
en diferentes cajas
ESPECIFICACIN
101ufc / g
Figura 3.9. Procedimiento para el recuento total de mohos y levaduras..
Adaptado de United States Pharmacopoeia Convention, 2009, The United States Pharmacopoeia Pharmacopeial.
53
Identificacin de Pseudomona aeruginosa y Staphylococus aureus
10g de muestra
+
90 ml de Caldo Tripticasa y Soya
Tcnica de siembra:
Por estriado en
Cajapetri
Staphylococusaureus
Agar
Baird Parker
Agar
VoguelJhonson
Incubar:
Temperatura: 35OC
Tiempo: 24 horas
Pseudomonaaeruginosa
Agar Manitol Sal

Rojo de Fenol
Agar
Cetrimida
Incubar:
Temperatura: 35OC
Tiempo: 24 - 48 horas
Incubar:
Temperatura: 35OC
Tiempo: 24 - 48 horas
Colonias
verdosas
Colonias
negras.
Colonias
negras.
Halo
amarillo
Colonias
amarillas.
Halo
amarillo
ESPECIFICACIN
Ausencia
Figura 3.10. Procedimiento para la identificacin de objetables.

Adaptado de United States Pharmacopoeia Convention, 2009, The United States Pharmacopoeia
54
3.8 Estudio de estabilidad acelerada

Tratamientos del estudio de estabilidad
Condiciones
Condicin 1
B1
Condicin 2
B2
Condicin 3
B3
Agente gelificante Carbopol

C1
Mes # 1
Mes # 2
Mes # 3
A1
A2
A3
A1B1C1
A2B1C1
A3B1C1
Agente gelificante Carboximetilcelulosa

C2
Mes # 1
Mes # 2
Mes # 3
A1
A2
A3
A1B1C2
A2B1C2
A3B1C2
Agente gelificante Goma Xantan

C3
Mes # 1
Mes # 2
Mes # 3
A1
A2
A3
A1B1C3
A2B1C3
A3B1C3
A1B2C1
A2B2C1
A3B2C1
A1B2C2
A2B2C2
A3B2C2
A1B2C3
A2B2C3
A3B2C3
A1B3C1
A2B3C1
A3B3C1
A1B3C2
A2B3C2
A3B3C2
A1B3C3
A2B3C3
A3B3C3
DONDE:
TIEMPO DE ESTUDIO
SIMBOLOGA
A1
A2
A3
TIEMPO
1 mes
2 meses
3 meses
CONDICIONES DE ESTABILIDAD
SIMBOLOGA
B1
B2
B3
SIGNIFICADO
Ambiente
30C ; 70% H.R
40C ; 70% H.R
55
AGENTE GELIFICANTE
SIMBOLOGA
C1
C2
C3
SIGNIFICADO
Carbopol
Goma Xantan
Las pruebas de estabilidad se realizan en estufas con temperatura y humedad controladas; los lotes
experimentales de los geles se someten a un estudio por un perodo de tiempo de 3 meses. Las
determinaciones fsicas, qumicas se realizarn mensualmente con el fin de recolectar datos
necesarios para realizar las comparaciones respectivas.
Tabla 3.9. Condiciones de almacenamiento para el estudio de estabilidad
Condiciones
Temperatura
Humedad
Condicin 1
Condicin 2
Condicin 3
20C 2C
30C 2C
40C 2C
50% 5% H.R.
70% 5% H.R.
70% 5% H.R.
Equipos.
Estufa Memmert (30C 2C)
Procedimiento.
Controlar la temperatura y humedad relativa dentro del rango establecido, en las estufas
climticas.
Colocar las muestras de gel de metronidazol al 1.5% que sern objeto del estudio, dentro de
las estufas climticas.
Realizar los controles fsicos y qumicos al primer bloque de muestras, es decir a tiempo cero
ya que estos sern los controles de referencia y a temperatura ambiente.
Tomar una muestra para realizar los controles fsicos y qumicos a los 30, 60, 90 das.
Finalmente realizar los clculos necesarios para determinar el periodo de vida til del producto
por el mtodo de Arrhenius.
56
CAPTULO IV
RESULTADOS Y DISCUSIN
4.1 Anlisis e interpretacin estadstica de resultados obtenidos en la pre-formulacin
A continuacin se presentan los resultados obtenidos en la etapa de pre-formulacin, en la cual se
ensayaron diferentes concentraciones de los agentes gelificantes (Carbopol, carboximetilcelulosa y
goma xantan) y sus respectivas medidas de viscosidad; adems esta fase permiti obtener la
concentracin de cada agente gelificante para posteriormente realizar las formulas unitaria y de
manufactura con el principio activo y el resto de los excipientes.
4.1.1
Anlisis de resultados de la viscosidad con el agente gelificante carbopol.
Tabla 4.1. Datos de la viscosidad.

Tratamientos
Concentracin
(%)
R1
R2
R3
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
14342
17216
20104
22888
25817
28633
14339
17220
20100
22900
25820
28630
14336
17220
20098
22902
25821
28626
43017
51656
60302
68690
77458
85889
387012
14339
17219
20101
22897
25819
28630
21501
T1
T2
T3
T4
T5
T6
Viscosidad (cP)
Tratamientos: 6
Las hiptesis que se manejan son:
Hiptesis nula (Ho): La viscosidad al 0.5% = viscosidad 0.6% = viscosidad 0.7% = viscosidad
0.8% = viscosidad 0.9% =viscosidad 1%.
Hiptesis alternativa (Ha): La viscosidad al 0.5% viscosidad 0.6% viscosidad 0.7%
viscosidad 0.8% viscosidad 0.9% viscosidad 1%.
Anlisis de resultados.
Clculos para el anlisis de varianza.
Factor de correlacin.
57
Suma de cuadrados totales.
Suma de cuadrados de tratamientos
Suma de cuadrados del error experimental.

SCE.EX = SCT - SCt
SCE.EX = 195.33
Anlisis de varianza (ADEVA) de la viscosidad - Carbopol.
Tabla 4.2. Varianza de las repeticiones.
Grupos
Tratamiento 1
Tratamiento 2
Tratamiento 3
Tratamiento 4
Tratamiento 5
Tratamiento 6
Cuenta
3
3
3
3
3
3
Suma
43017
51656
60302
68690
77458
85889
Promedio
14339
17218.66
20100.66
22896.66
25819.33
28629.66
Varianza
9
5.33
9.33
57.33
4.33
12.33
Tabla 4.3. Anlisis de varianza.

Origen de
las variaciones
Entre grupos
Dentro de los
grupos
Suma de
cuadrados
Grados de Promedio de
libertad los cuadrados
429021996.7
195.33
12
429022192
17
Total
Coeficiente de variacin.
58
85804399.33 5271260.03
16.28
Probabilidad
Valor crtico
para F
1.30619E-37
3.10
Criterio de aceptacin.
Si F calculada < F tabulada, se acepta Ho
Si F calculada > F tabulada, se acepta Ha
Interpretacin de resultados.
La F calculada obtenida (5271260.03) es mayor a F tabulada (3.10); es decir, existe una diferencia
significativa entre los valores de viscosidad de las diferentes concentraciones del agente gelificante
carbopol. Por lo tanto se acepta la hiptesis alternativa.
Prueba de significancia de Tukey, para el agente gelificante carbopol.
Tabla 4.4. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad del agentes gelificante carbopol.
Grupos
Cuenta
Suma
Promedio
Tratamiento 1
Tratamiento 2
Tratamiento 3
Tratamiento 4
Tratamiento 5
Tratamiento 6
3
3
3
3
3
3
43017
51656
60302
68690
77458
85889
14339
17218.66
20100.66
22896.66
25819.33
28629.66
Sx=
2.32
T=
4.75
11.06
VT=
Valor de Tukey al 95%

G.L. Error = 12
No. Tratamientos = 6
Tabla 4.5. Grupos y promedios.

Grupos
Promedio
Tratamiento 6
Tratamiento 5
Tratamiento 4
Tratamiento 3
Tratamiento 2
Tratamiento 1
28629.66
25819.33
22896.66
20100.66
17218.66
14339
59
Tabla 4.6. Tabla de combinaciones numricas

T
T6
T5
T4
T3
T2
T1
T6
2810.33
5733
8529
11411
14290.66
2810.33
T5
T4
T3
T2
T1
2922.66
5718.66
8600.66
11480.33
2796
5678
8557.66
2882
5761.66
2879.66
Tabla 4.7. Tabla de significancia

T
T6
T5
T4
T3
T2
T1
T6
T5
T4
T3
T2
T1
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa Dif. Significativa
Dif. Significativa Dif. Significativa Dif. Significativa
Dif. Significativa Dif. Significativa Dif. Significativa Dif. Significativa
Si el valor obtenido de la diferencia entre las medias de los tratamientos y el valor de Tukey es
mayor la diferencia es significativa y si es menor la diferencia es no significativa.
Existe diferencia significativa entre las viscosidades de las diferentes concentraciones del agente
gelificante carbopol, motivo por el cual se acepta la hiptesis alternativa.
4.1.2
Anlisis de resultados de la viscosidad con el gelificante carboximetilcelulosa.
Tabla 4.8. Datos de viscosidad

Tratamientos
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
Concentracin
(%)
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
2
3
R1
Viscosidad (cP)
R2
R3
1512
1507
1509
1613
1709
1811
1908
2011
3021
1608
1711
1815
1910
2013
3019
1610
1714
1811
1912
2015
3018
Tratamientos: 7
60
4528
4831
5134
5437
5730
6039
9058
40757
1509
1610
1711
1812
1910
2013
3019
1941

0.8% = viscosidad 0.9% =viscosidad 1%.
viscosidad 0.8% viscosidad 0.9% viscosidad 1%.

SCE.EX = SCT - SCt
SCE.EX = 69.33
Anlisis de varianza (ADEVA) de la viscosidad Carboximetilcelulosa.
Grupos
Tratamiento 1
Tratamiento 2
Tratamiento 3
Tratamiento 4
Tratamiento 5
Tratamiento 6
Tratamiento 7
Cuenta
3
3
3
3
3
3
3
Sx=
1.28
T=
4.83
6.20
VT=
Suma
4528
4831
5134
5437
5730
6039
9058
Promedio
1509.33
1610.33
1711.33
1812.33
1910
2013
3019.33

G.L. Error = 14
61
Varianza
6.33
6.33
6.33
5.33
4
4
2.33
Tabla 4.10. Anlisis de ADEVA de las repeticiones.

Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Entre grupos
Dentro de los
grupos
4601777.905
69.33333333
Grados
de
libertad
6
14
Total
4601847.238
20
Promedio de
los cuadrados
Probabilidad
Valor crtico
para F
766962.98
4.95
154867.52
6.34396E-33
2.84
La F calculada obtenida (154867.52) es mayor a F tabulada (2,84); es decir, existe una diferencia
carboximetilcelulosa. Por lo tanto se acepta la hiptesis alternativa
Prueba de significancia de Tukey, para agente gelificante carboximetilcelulosa.
Tabla 4.11. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad de carboximetilcelulosa.
Grupos
Tratamiento 1
Tratamiento 2
Tratamiento 3
Tratamiento 4
Tratamiento 5
Tratamiento 6
Tratamiento 7
Cuenta
3
3
3
3
3
3
3
Suma
4528
4831
5134
5437
5730
6039
9058
62
Promedio
1509.33
1610.33
1711.33
1812.33
1910
2013
3019.33
Tabla 4.12. Tabla de grupos y promedios.

Grupos
Tratamiento 7
Tratamiento 6
Tratamiento 5
Tratamiento 4
Tratamiento 3
Tratamiento 2
Tratamiento 1
Promedio
3019.33
2013
1910
1812.33
1711.33
1610.33
1509.33

T7
T7
T6
T5
T4
T3
T2
T1
T6
1006.33
1109.33
1207
1308
1409
1510
T5
103
200.66
301.66
402.66
503.66
T4
97.66
198.66
299.66
400.66
101
202
303
T3
101
202
T2
T1
101

T7
T6
T5
T4
T3
T2
T1
T7
T6
T5
T4
T3
T2
T1
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa Dif. Significativa
Dif. Significativa Dif. Significativa Dif. Significativa
Dif. Significativa Dif. Significativa Dif. Significativa Dif. Significativa
gelificante carboximetilcelulosa, motivo por el cual se acepta la hiptesis alternativa.
63
4.1.3
Anlisis de resultados de la viscosidad con el agente gelificante goma xantan.
Tabla 4.15. Datos de viscosidad

Tratamientos
Concentracin
(%)
R1
R2
R3
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.8
2819
3057
3230
3524
3760
4229
2817
3054
3226
3520
3757
4231
2820
3050
3229
3526
3759
4228
T1
T2
T3
T4
T5
T6
Viscosidad (cP)
8456
9161
9685
10570
11276
12688
61836
2819
3054
3228
3523
3759
4229
3435
Tratamientos: 6
1.5% = viscosidad 1.6% =viscosidad 1.8%.
viscosidad 1.5% viscosidad 1.6% viscosidad 1.8%.

SCE.EX = SCT - SCt
SCE.EX = 66.00
64
Anlisis de varianza (ADEVA) de la viscosidad Goma xantan

Grupos
Tratamiento 1
Tratamiento 2
Tratamiento 3
Tratamiento 4
Tratamiento 5
Tratamiento 6
Cuenta
3
3
3
3
3
3
Suma
8456
9161
9685
10570
11276
12688
Promedio
2818.67
3053.67
3228.33
3523.33
3758.67
4229.33
Varianza
2.33
12.33
4.33
9.33
2.33
2.33
Probabilidad
Tabla 4.17. Anlisis de ADEVA de las repeticiones.

Origen de
las variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Entre grupos
Dentro de los
grupos
3934562
66
5
12
Total
3934628
17
Promedio de
los
cuadrados
786912.4
5.5
143074.98
3.2663E-28
Valor
crtico
para F
3.10
La F calculada obtenida (143074.98) es mayor a F tabulada (3.10); es decir, existe una diferencia
goma xantan. Por lo tanto se acepta la hiptesis alternativa
65
Prueba de significancia de Tukey, del agente gelificante goma xantan.

Tabla 4.18. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad de Goma xantan.
Grupos
Tratamiento 1
Tratamiento 2
Tratamiento 3
Tratamiento 4
Tratamiento 5
Tratamiento 6
Cuenta
3
3
3
3
3
3
Sx=
1.354006401
T=
4.75
6.431530404
VT=
Suma
8456
9161
9685
10570
11276
12688
Promedio
2818.67
3053.67
3228.33
3523.33
3758.67
4229.33

G.L. Error = 12
Tabla 4.19. Tabla de grupos y promedios.

Grupos
Promedio
Tratamiento 6
Tratamiento 5
Tratamiento 4
Tratamiento 3
Tratamiento 2
Tratamiento 1
4229.33
3758.67
3523.33
3228.33
3053.67
2818.67

Tratamientos
T6
T5
T4
T3
T2
T1
T6
T5
T4
T3
T2
470.67
706.00
1001.00
1175.67
1410.67
235.33
530.33
705
940
295
469.67
704.67
174.67
409.67
235
T 1

T
T6
T5
T4
T3
T2
T 1
T6
T5
T4
T3
T2
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
Dif. Significativa
66
Dif. Significativa
T1
gelificante goma xantan, motivo por el cual se acepta la hiptesis alternativa
4.2
Anlisis e interpretacin estadstica de resultados obtenidos en las

formulaciones definitivas
En la etapa de la obtencin de las formulaciones definitivas se realizaron varios pasos desde la

identificacin del principio activo, elaboracin del producto terminado y controles de calidad en el
mismo.
4.2.1
Identificacin del principio activo (metronidazol), en materia prima.
Absorcin infrarroja
Especificacin:
El espectro de la materia prima (figura 4.1) debe ser idntico al espectro del estndar de
metronidazol.
Resultados:
Figura 4.1.Espectro infrarrojo del estndar de metronidazol.
67
Figura 4.2. Espectro infrarrojo obtenido de la materia prima metronidazol.
INTERPRETACIN:
Los espectros correspondientes al estndar de metronidazol y de la materia prima son iguales; por
lo tanto cumple con la especificacin como muestran las figuras 4.1 y 4.2.
4.2.2
Valoracin del principio activo (metronidazol), en producto terminado.
Especificacin:
La USP 32 especifica que la concentracin de Metronidazol debe encontrarse en un
rango de porcentaje que va de 90% a 110%.
Clculos.
CONCENTRACIN DEL ESTNDAR.
DATOS:
Pureza del estndar : 99.50%
Longitud de onda: 278nm
CALCULO DE LA CONCENTRACIN.
Peso del estndar:
25 mg St.
X
99.50%
100%
X = 25. 1256 mg estndar.
68
Peso terico: 25.1256 mg St.

Peso experimental: 25.2 mg St
50 ml HCl 0.1N
1 ml HCl 0.1N
0.504 mg St
50 ml HCl 0.1N
1 ml HCl 0.1N
X = 0.504 mg estndar / ml
X = 0.01008 mg estndar / ml
Concentracin del Estndar = 0.01008 mg /ml

Absorbancia del Estndar = 0.478
CONCENTRACIN DE LA MUESTRA.
DATOS:
Concentracin estndar (CSt)= 0.01008 mg/ml
Absorbancia del estndar (ASt)= 0.478
Absorbancia de la muestra (AM)= 0.475
0.01008 mg
ml
0.478
Concentracin de muestra
4.2.3
0.01008 mg/ml
100%
0.01001 mg/ml
x 0.475
0.01001 mg
ml
X = 99.37%
Controles de calidad en el producto terminado.
A continuacin se muestran en las tablas 4.22, 4.23, 4.24 los boletines de anlisis, en donde constan
los controles de calidad del producto terminado con las especificaciones y resultados obtenidos.
69
Tabla 4.22. Boletn de control de calidad de producto terminado, formulacin N 1
Nombre del producto

Fecha de fabricacin
Fecha de anlisis
Gel de metronidazol 1.5%

04 / Feb / 2011
09 / Feb /2011
ENSAYOS A REALIZAR
GMCAR01
01
Lote N
Anlisis N
ESPECIFICACIONES
RESULTADOS
ORGANOLPTICOS:
Color
Olor
Aspecto
Ligeramente amarillo
Caracterstico
Semislido homogneo
S cumple
S cumple
S cumple
FSICOS:
pH
Entre 5.5 a 7.5
7.38
14339 42112 cP
27843cP
90.0 110.0 %
99.37%
102ufc / g
101ufc/ g
< 10 ufc /g
< 10 ufc /g
Ausencia.
Ausencia.
Cumple.
Cumple.
Viscosidad.
(Spindel: 7- RPM:50 )
QUMICOS:
Metronidazol
MICROBIOLGICO:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
Objetables para formas farmacuticas
de uso cutneo
OBSERVACIONES.
Disposicin:
Aprobado
Rechazado
70
Cuarentena
Nombre del producto

Fecha de fabricacin
Fecha de anlisis

04 / Feb / 2011
09 / Feb /2011
ENSAYOS A REALIZAR
ORGANOLPTICOS:
Color
Olor
Aspecto
GMCMC01
02
Lote N
Anlisis N
ESPECIFICACIONES
RESULTADOS
Caracterstico
Semislido homogneo
S cumple
S cumple
S cumple
Entre 5.5 a 7.5
5.27
2524 3514 cP
2888cP
90.0 110.0 %
98.74%
102ufc / g
101ufc/ g
< 10 ufc /g
< 10 ufc /g
Ausencia.
Ausencia.
Cumple.
Cumple.
FSICOS:
pH
Viscosidad.
(Spindel:5- RPM:50 )
QUMICOS:
Metronidazol
MICROBIOLGICO:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
de uso cutneo
OBSERVACIONES.
Disposicin:
Aprobado
Rechazado
71
Cuarentena
Nombre del producto
Lote N
GMGX01
Fecha de fabricacin
04 / Feb / 2011
Anlisis N
03
Fecha de anlisis
09 / Feb /2011
ENSAYOS A REALIZAR
ORGANOLPTICOS:
Color
Olor
Aspecto
ESPECIFICACIONES
RESULTADOS
Caracterstico
Semislido homogneo
S cumple
S cumple
S cumple
Entre 5.5 a 7.5
6.20
1171 4228 cP
3480cP
90.0 110.0 %
98.81%
102ufc / g
101ufc/ g
< 10 ufc /g
< 10 ufc /g
Ausencia.
Ausencia.
Cumple.
Cumple.
FSICOS:
pH
Viscosidad.
(Spindel:5- RPM:50 )
QUMICOS:
Metronidazol
MICROBIOLGICO:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
de uso cutneo
OBSERVACIONES.
Disposicin:
Aprobado
Rechazado
72
Cuarentena
4.2.4
Anlisis estadstico de los resultados de los controles de calidad en el producto terminado
Anlisis estadstico del pH

Tabla 4.25. Tabla de medias para el anlisis de ADEVA
TIEMPO
CARBOPOL
CMC
GOMA XANTAN
0
30
60
90
7.40
7.33
7.08
6.95
5.27
5.22
5.42
5.40
6.20
6.15
6.20
6.11
Tabla 4.26. Anlisis de varianza (ADEVA)

Origen de
Suma de
Grados de
Promedio de
las variaciones
cuadrados
Libertad
los cuadrados
Filas (Tiempo )
0.02
0.009
0.41
0.74
4.75
Columnas (Formulacin)
6.94
3.471
150.17
7.5131E-06
5.14
Error
0.13
0.023
Total
7.10
11
73
Probabilidad
Valor crtico
para F
Criterio de decisin
HIPOTESIS NULA: Si F calculada
F tabulada; No hay diferencia significativa.
HIPOTESIS ALTERNATIVA: Si F calculada > F tabulada; Si hay diferencia significativa

Interpretacin de resultados
Tiempo. El anlisis de varianza determina que no existe una diferencia significativa durante el
tiempo de anlisis. Por lo tanto el pH de las formulaciones con los diferentes agentes gelificantes
no se ven afectadas durante el tiempo de estudio de estabilidad acelerada.
Prueba de Tuckey al 5%
TIEMPO
Tabla 4.27. Valores de ANOVA del DCA para el pH.
RESUMEN
CUENTA
SUMA
PROMEDIO
VARIANZA
18.87
6.29
1.13
30
18.69
6.23
1.11
60
18.7
6.23
0.68
90
18.45
6.15
0.59
Tabla 4.28. Anlisis de varianza para el pH.

Origen de
Suma de
Grados de
Promedio de
las variaciones
cuadrados
libertad
los cuadrados
Filas (Tiempo )
0.02
0.009
Error
0.13
0.023
Total
7.10
11
Sx=
0.08
T=
4.9
VT=
0.43
Probabilidad
para F
0.41

G.L. Error = 6
Tabla 4.29. Tabla de grupos y promedios

GRUPOS
0
30
60
90
PROMEDIOS
6.29
6.23
6.23
6.15
74
Valor crtico
0.74
4.75

TIEMPO
(Das)
0
60
30
90
60
30
0.05
0.06
0.13
0.003
0.081
0.07
90

TIEMPO
(Das)
0
60
Dif. NO significativa
30
90
60
30
90
Al realizar el anlisis estadstico comparativo de los datos de pH durante el tiempo de estudio se

determin:
Tiempo 0 das - 60 das - 90 das.- No presentan diferencia significativa.
Tiempo 60 das - 30 das 90 das.- No presentan diferencia significativa.
Tiempo 30 das - 90 das.- No presentan diferencia significativa.
En el anlisis estadstico con la prueba de Tukey determin que no existe diferencia significativa
entre los valores de pH obtenidos durante el tiempo de estudio.
Formulaciones.
Tabla 4.32. Valores de ANOVA del DCA para el pH.
RESUMEN
CARBOPOL
CMC
GOMA XANTAN
CUENTA
SUMA
4
28.75
4
21.31
4
24.65
75
PROMEDIO
7.18
5.32
6.16
VARIANZA
0.044
0.009
0.001
Tabla 4.33. Anlisis de varianza para el pH.

Origen de
las variaciones
Columnas
(Formulacin)
Error
Total
Sx=
T=
VT=
Suma de
cuadrados
6.94
Grados de
libertad
2
Promedio de
los cuadrados
3.471
0.13
0.023
7.10
11
0.07
4.34
0.32
Probabilidad
150.17
7.5131E-06

G.L. Error = 6

GRUPOS
CARBOPOL
GOMA XANTAN
CMC
PROMEDIOS
7.18
6.16
5.32

AGENTES
GELIFICANTES
CARBOPOL
GOMA XANTAN
CMC
CARBOPOL
1.02
1.86
GOMA XANTAN
CMC
0.83

AGENTES
GELIFICANTES
CARBOPOL
CARBOPOL
GOMA XANTAN
Dif. SIGNIFICATIVA
CMC
Dif. SIGNIFICATIVA
GOMA XANTAN
Dif. SIGNIFICATIVA
76
CMC
Valor crtico
para F
5.14
pH
8
6
4
2
0
CARBOPOL
FORMULACIONES
7,19
C.M.C
5,33
GOMA XANTAN
6,16
Figura 4.3. Grfica de barras del anlisis estadstico de pH.
El anlisis estadstico de los datos de pH de los geles de metronidazol con los diferentes agentes
gelificantes determin:
Carbopol Goma Xantan Carboximetilcelulosa.- Presentan diferencias significativas, por lo
tanto los geles no son estadsticamente iguales.
En base al criterio de decisin establecido, se acepta la hiptesis alternativa.
77
Anlisis estadstico de la viscosidad

TIEMPO
CARBOPOL
CMC
GOMA XANTAN
0
30
60
90
27843
27838
27833
26924
2890
2886
2785
2695
3482
3478
3473
3367

Origen de
las variaciones
Filas ( Tiempo)
Suma
de cuadrados
Grados
de libertad
Promedio de
Probabilidad
los cuadrados
Valor
crtico para F
352746.74
117582.24
2.283113619
0.179117767
4.757062664
1598520055
799260027.3
15519.36199
7.21922E-12
5.14325285
Error
309004.98
51500.83
Total
1599181806
11
78
Criterio de decisin
Si F calculada
Si F calculada > F tabulada; Si hay diferencia significativa
tiempo de anlisis. Por lo tanto las medidas de viscosidad de las formulaciones con los diferentes
agentes gelificantes no se ven afectadas durante el tiempo de estudio de estabilidad acelerada.
Tiempo
Tabla 4.39. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad.
RESUMEN
0
30
60
90
CUENTA
3
3
3
3
SUMA
34214.33
34201
34090.66
32986
PROMEDIO
11404.77
11400.33
11363.55
10995.33
VARIANZA
202740660.7
202727061.3
203550171.6
190396636.1
Tabla 4.40. Anlisis de varianza para la viscosidad.

Origen de
las variaciones
Suma de
Grados de
Promedio de
cuadrados
libertad
los cuadrados
Filas (Tiempo )
352746.7407
117582.2469
Error
309004.9815
51500.83025
Total
1599181806
11
Sx=
T=
VT=
131.02
4.9
642.01
F
2.283113619

PROMEDIOS
11404.77
11400.33
11363.55
10995.33
79
Valor crtico
para F

G.L. Error = 6
GRUPOS
0
30
60
90
Probabilidad
0.179117767
4.757062664

TIEMPO
(Das)
0
30
60
90
30
60
4.44
41.22
409.44
36.77
405
368.22
90

TIEMPO
(Das)
0
30
60
90
30
60
90
Al realizar el anlisis estadstico comparativo con la prueba de Tukey de los datos de viscosidad
durante el tiempo de estudio se determin:
Tiempo 0 das 30 das - 60 das - 90 das.- No presentan diferencia significativa.
entre los valores de viscosidad obtenidos durante el tiempo de estudio.
Formulaciones.
Tabla 4.44. Valores de ANOVA del DCA para la viscosidad.
RESUMEN
CUENTA
SUMA
PROMEDIO
VARIANZA
CARBOPOL
110437
27609.25
208915.36
CMC
11256
2814
8611.62
GOMA XANTAN
13799
3449.75
3056.91
80
Tabla 4.45. Anlisis de varianza para la viscosidad.

Origen de
Suma de
Grados de
Promedio de
las variaciones
cuadrados
libertad
los cuadrados
Columnas
(Formulacin)
Error
1598520055
799260027.3
309004.98
51500.83
Total
1599181806
11
Sx=
113.46
T=
4.34
Probabilidad
Valor crtico
para F
15519.36199
7.21922E-12
5.14

G.L. Error = 6
492.45
VT=

GRUPOS
CARBOPOL
GOMA XANTAN
CMC
PROMEDIOS
27609.25
3449.75
2814

AGENTES
GELIFICANTES
CARBOPOL
GOMA XANTAN
CMC
CARBOPOL
24159.5
24795.25
GOMA XANTAN
CMC
635.75

AGENTES
GELIFICANTES
CARBOPOL
CARBOPOL
GOMA XANTAN
Dif. SIGNIFICATIVA
CMC
Dif. SIGNIFICATIVA
GOMA XANTAN
Dif. SIGNIFICATIVA
81
CMC
Viscosidad
4000
cP
3000
2000
1000
0
CARBOPOL
FORMULACIONES
2769
C.M.C
2814
GOMA XANTAN
3450
Figura 4.4. Grfica de barras del anlisis estadstico de la viscosidad.
El anlisis estadstico de los datos de viscosidad de los geles de metronidazol con los diferentes
agentes gelificantes determin:
Carbopol Goma Xantan Carboximetilcelulosa.- Presentan diferencias significativas, por lo
tanto los geles no son estadsticamente iguales.
Goma Xantan Carboximetilcelulosa.- Presentan diferencias significativas, por lo tanto los geles
no son estadsticamente iguales.
.
82
Anlisis estadstico de la concentracin de principio activo

TIEMPO
CARBOPOL
CMC
GOMA XANTAN
0
30
60
90
99.37
99.16
98.04
97.76
98.74
95.95
91.42
89.12
98.81
98.04
97.35
96.38

Origen de
las variaciones
Filas ( Tiempo)
Error
Suma
de cuadrados
37.82
51.22
23.92
Grados
de libertad
3
2
6
Total
112.98
11
Promedio de
los cuadrados
12.60
25.61
3.98
83
Probabilidad
3.16
6.42
0.10
0.03
Valor
crtico para F
4.75
5.14
Criterio de decisin
Si F calculada
Si F calculada > F tabulada; Si hay diferencia significativa
tiempo de anlisis. Por lo tanto las medidas de la concentracin de principio activo de las
formulaciones con los diferentes agentes gelificantes no se ven afectadas durante el tiempo de
estudio de estabilidad acelerada.
TIEMPO
Tabla 4.51. Valores de ANOVA del DCA para la concentracin de principio activo.
RESUMEN
Cuenta
Suma
Promedio
Varianza
0
30
60
90
3
3
3
3
296.92
293.15
286.80
283.25
98.97
97.71
95.60
94.41
0.11
2.65
13.23
21.56
Tabla 4.52. Anlisis de varianza para la concentracin de principio activo.

Origen de
Suma de
Grados de
Promedio de
las variaciones
cuadrados
libertad
los cuadrados
Filas (Tiempo )
Error
37.82
23.92
3
6
12.60
3.98
Total
112.98
11
Sx=
T=
VT=
1.15
4.9
5.64
Probabilidad
para F
3.16

G.L. Error = 6
84
Valor crtico
0.10
4.75

GRUPOS
PROMEDIOS
0
30
60
90
98.97
97.71
95.60
94.41

TIEMPO
(Das)
0
30
60
90
30
60
1.25
3.37
4.55
2.11
3.29
1.18
90

TIEMPO
(Das)
0
30
60
90
30
60
90
Al realizar el anlisis estadstico comparativo con la prueba de Tukey de los datos de la
concentracin de principio activo durante el tiempo de estudio se determin:
Tiempo 0 das 30 das - 60 das - 90 das.- No presentan diferencia significativa.
entre los valores de la concentracin de principio activo obtenidos durante el tiempo de estudio.
85
Formulaciones.
Tabla 4.56. Valores de ANOVA del DCA parala concentracin de principio activo.
RESUMEN
CARBOPOL
CMC
GOMA XANTAN
CUENTA
4
4
4
SUMA
394.33
375.22
390.57
PROMEDIO
VARIANZA
98.58
93.80
97.64
0.63
18.87
1.07
Tabla 4.57. Anlisis de varianza para la concentracin de principio activo

Origen de
Suma de
Grados de
Promedio de
las variaciones
cuadrados
libertad
los cuadrados
Columnas
(Formulacin)
Error
51.22
25.61
23.92
3.98
Total
112.98
11
Sx=
T=
VT=
0.99
4.34
4.33
Probabilidad
para F
6.42
0.03

G.L. Error = 6

GRUPOS
CARBOPOL
GOMA XANTAN
CMC
PROMEDIOS
98.58
97.64
93.80

AGENTES
GELIFICANTES
CARBOPOL
GOMA XANTAN
CMC
CARBOPOL
0.94
4.77
GOMA XANTAN
3.83
86
Valor crtico
CMC
5.14

AGENTES
GELIFICANTES
CARBOPOL
GOMA XANTAN
CARBOPOL
GOMA XANTAN
Dif.NO significativa.
Dif. SIGNIFICATIVA
CMC
CMC
Dif.NO significativa.
Concentracin de principio activo
100
% de p.a
98
96
94
92
90
CARBOPOL
FORMULACIONES
98,58
C.M.C
93,81
GOMA XANTAN
97,64
Figura 4.5. Grfica de barras del anlisis estadstico de la concentracin de

principio activo.
El anlisis estadstico de los datos de la concentracin de principio activo de los geles de

metronidazol con los diferentes agentes gelificantes determin:
Carbopol Goma Xantan.- No presentan diferencias significativas, por lo tanto los geles son
estadsticamente iguales.
Carbopol Carboximetilcelulosa.- Presentan diferencias significativas, por lo tanto los gelesno son
estadsticamente iguales.
Goma Xantan Carboximetilcelulosa.- No presentan diferencias significativas, por lo tanto los
geles son estadsticamente iguales.
87
4.3 Comportamiento reolgico

Las grficas obtenidas de los geles de metronidazol a diferentes condiciones, se presentan a
continuacin en las figuras 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 4.10:
a) Comportamiento reolgico gel de metronidazol 1.5% con carbopol - temperatura:
ambiente.
G Mdulo Elstico
G Mdulo Viscoso
Figura 4.6. G, G vs. F reologa carbopol temperatura ambiente
Interpretacin. En la grfica del mdulo de viscosidad G y el mdulo de elasticidad
G vs
Frecuencia, se puede observar que el gel es un fluido viscoelstico, en el cual predomina el

comportamiento elstico.
b) Comportamiento reolgico gel de metronidazol 1.5% - con carboximetilcelulosa temperatura: ambiente.
G Mdulo Viscoso
G Mdulo Elstico
Figura 4.7. G, G vs. F reologa carboximetilcelulosa temperatura ambiente
88
Interpretacin. En la grfica del mdulo de viscosidad G y el mdulo de elasticidad G vs

comportamiento viscoso.
c) Comportamiento reolgico gel de metronidazol 1.5% - con goma xantan temperatura: ambiente.
GMdulo Elstico
G Mdulo Viscoso
Figura 4.8. G, G vs. F reologa goma xantan temperatura ambiente

d) Comportamiento reolgico gel de metronidazol 1.5% - con carbopol - temperatura:
30oc; 70% H.R
GMdulo Elstico
G Mdulo Viscoso
Figura 4.9. G, G vs. F reologa carbopol 30C
89

e) Comportamiento reolgico gel de metronidazol 1.5% - con carboximetilcelulosa temperatura: 30oc; 70% H.R
G Mdulo Viscoso
GMdulo Elstico
Figura 4.10. G, G vs. F reologa carboximetilcelulosa 30C
INTERPRETACIN. En la grfica del mdulo de viscosidad G y el mdulo de elasticidad G

vs Frecuencia, se puede observar que el gel es un fluido viscoelstico, en el cual predomina el
4.4
Estudio de estabilidad acelerada en el producto terminado.
En el estudio de estabilidad acelerada se someti a los geles a diferentes condiciones mencionadas

en el captulo de metodologa, cuyos datos se encuentran resumidos en las tablas 4.61 a 4.69 que a
continuacin se muestran, de las cuales se obtuvieron los datos de concentracin del principio
activo para realizar los clculos del tiempo de vida til.
90
Tabla 4.61. Boletn de control de calidad durante el estudio de estabilidad.

PRODUCTO:
CONDICIN:
PARAMETRO
Organolptico.
Color
Olor
Aspecto
ESTUDIO DE ESTABILIDAD
Gel de Metronidazol al 1.5%
LOTE N : MGCARO1
20 C ; 50% H.R
FECHA DE FINALIZACIN:
FECHA INICIO:
09 / Febrero/2011
09 / Mayo /2011
TIEMPO CERO
PRIMER MES
SEGUNDO MES
TERCER MES
Ligeramente amarillo.
Posee olor caracterstico a
cosmtico.
Semislido
homogneo, de
buena
consistencia
y
extensibilidad.
cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia y extensibilidad.
Gel ligeramente amarillo.

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia y extensibilidad

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia
y
extensibilidad
Fsicos:
pH
Viscosidad
(spindle 7; 50 rpm )
Qumico:
Metronidazol.
7.38
27843
7.33
27838
7.08
27833
6.95
26924
99.37 %
99.16 %
98.04 %
97.76 %
Microbiolgico:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
M. Objetables:
Staphylococcus
aureus.
Ausencia
Pseudomona
Ausencia
aeruginosa
Observaciones:
Nota: Formulacin N1, condicin 1
91

PRODUCTO:
CONDICIN:
PARAMETRO
Organolptico.
Color
Olor
Aspecto
LOTE N : MGCARO1
30 C ; 70% H.R
FECHA INICIO:
09 / Febrero/2011
09 / Mayo /2011
TIEMPO CERO
PRIMER MES
SEGUNDO MES
TERCER MES
cosmtico.
Semislido
homogneo, de
buena
consistencia
y
extensibilidad.
cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia
y
extensibilidad
Fsicos:
pH
Viscosidad
Qumico:
Metronidazol.
7.38
27843
7.32
27832
7.07
27831
6.72
26922
99.37 %
99.79 %
98.18 %
96.37 %
Microbiolgico:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
M. Objetables:
Staphylococcus
aureus.
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Pseudomona
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
aeruginosa
Observaciones:.
92

PRODUCTO:
CONDICIN:
PARAMETRO
Organolptico.
Color
Olor
Aspecto
LOTE N : MGCARO1
40 C ; 70% H.R
FECHA INICIO:
09 / Febrero/2011
09 / Mayo /2011
TIEMPO CERO
PRIMER MES
SEGUNDO MES
TERCER MES
cosmtico.
Semislido
homogneo, de
buena
consistencia
y
extensibilidad.
cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia
y
extensibilidad
Fsicos:
pH
Viscosidad
Qumico:
Metronidazol.
7.38
27843
7.01
27828
7.03
27830
6.52
26919
99.37 %
99.85 %
98.11 %
95.74 %
Microbiolgico:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
M. Objetables:
Staphylococcus
aureus.
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Pseudomona
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
aeruginosa
Observaciones:.
93

PRODUCTO:
CONDICIN:
PARAMETRO
Organolptico.
Color
Olor
Aspecto
LOTE N : MGCMCO1
20 C ; 50% H.R
FECHA INICIO:
09 / Febrero/2011
09 / Mayo /2011
TIEMPO CERO
PRIMER MES
SEGUNDO MES
TERCER MES
cosmtico.
Semislido
homogneo, de
buena
consistencia
y
extensibilidad.
cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia
y
extensibilidad
Fsicos:
pH
Viscosidad
Qumico:
Metronidazol.
5.27
2890
5.22
2886
5.42
2785
5.40
2695
98.74%
95.95 %
91.42 %
89.12 %
Microbiolgico:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
M. Objetables:
Staphylococcus
aureus.
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Pseudomona
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
aeruginosa
Observaciones:.
94

PRODUCTO:
CONDICIN:
PARAMETRO
Organolptico.
Color
Olor
Aspecto
LOTE N : MGCMCO1
30 C ; 70% H.R
FECHA INICIO:
09 / Febrero/2011
09 / Mayo /2011
TIEMPO CERO
PRIMER MES
SEGUNDO MES
TERCER MES
cosmtico.
Semislido
homogneo, de
buena
consistencia
y
extensibilidad.
cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia
y
extensibilidad
Fsicos:
pH
Viscosidad
Qumico:
Metronidazol.
5.27
2890
5.21
2883
5.40
2782
5.38
2693
98.74%
97.83 %
92.39 %
88.28 %
Microbiolgico:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
M. Objetables:
Staphylococcus
aureus.
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Pseudomona
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
aeruginosa
Observaciones:.
95

PRODUCTO:
CONDICIN:
PARAMETRO
Organolptico.
Color
Olor
Aspecto
LOTE N : MGCMCO1
40 C ; 70% H.R
FECHA INICIO:
09 / Febrero/2011
09 / Mayo /2011
TIEMPO CERO
PRIMER MES
SEGUNDO MES
TERCER MES
cosmtico.
Semislido
homogneo, de
buena
consistencia
y
extensibilidad.
cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia
y
extensibilidad
Fsicos:
pH
Viscosidad
Qumico:
Metronidazol.
5.27
2890
5.17
2882
5.38
2780
5.35
2689
98.74%
98.39 %
93.72 %
88.35 %
Microbiolgico:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
M. Objetables:
Staphylococcus
aureus.
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Pseudomona
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
aeruginosa
Observaciones:.
96

PRODUCTO:
CONDICIN:
PARAMETRO
Organolptico.
Color
Olor
Aspecto
LOTE N : MGCMCO1
20 C ; 50% H.R
FECHA INICIO:
09 / Febrero/2011
09 / Mayo /2011
TIEMPO CERO
PRIMER MES
SEGUNDO MES
TERCER MES
cosmtico.
Semislido
homogneo, de
buena
consistencia
y
extensibilidad.
cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia
y
extensibilidad
Fsicos:
pH
Viscosidad
Qumico:
Metronidazol.
6.20
3482
6.15
3478
6.20
3473
6.11
3367
98.81%
98.04 %
97.35 %
96.38 %
Microbiolgico:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
M. Objetables:
Staphylococcus
aureus.
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Pseudomona
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
aeruginosa
Observaciones:.
97

PRODUCTO:
CONDICIN:
PARAMETRO
Organolptico.
Color
Olor
Aspecto
LOTE N : MGCMCO1
30 C ; 70% H.R
FECHA INICIO:
09 / Febrero/2011
09 / Mayo /2011
TIEMPO CERO
PRIMER MES
SEGUNDO MES
TERCER MES
cosmtico.
Semislido
homogneo, de
buena
consistencia
y
extensibilidad.
cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia
y
extensibilidad
Fsicos:
pH
Viscosidad
Qumico:
Metronidazol.
6.20
3482
6.14
3475
6.17
3469
6.09
3363
98.81%
98.11 %
97.21 %
95.39 %
Microbiolgico:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
M. Objetables:
Staphylococcus
aureus.
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Pseudomona
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
aeruginosa
Observaciones:.
98

PRODUCTO:
CONDICIN:
PARAMETRO
Organolptico.
Color
Olor
Aspecto
LOTE N : MGCMCO1
40 C ; 70% H.R
FECHA INICIO:
09 / Febrero/2011
09 / Mayo /2011
TIEMPO CERO
PRIMER MES
SEGUNDO MES
TERCER MES
cosmtico.
Semislido
homogneo, de
buena
consistencia
y
extensibilidad.
cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena

cosmtico.
Semislido
homogneo,
de
buena
consistencia
y
extensibilidad
Fsicos:
pH
Viscosidad
Qumico:
Metronidazol.
6.20
3482
6.13
3463
6.14
3465
6.06
3360
98.81%
99.23 %
97.97 %
94.49 %
Microbiolgico:
Aerobios totales
Mohos y levaduras
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
< 10 ufc/g
M. Objetables:
Staphylococcus
aureus.
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Pseudomona
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
aeruginosa
Observaciones:.
99
4.4.1 Clculo del tiempo de vida til mediante el mtodo de Arrhenius

Gel de metronidazol formulado con carbopol.
Los datos de concentracin de principio activo obtenidos durante el estudio de estabilidad a
diferentes condiciones del gel de metronidazol, se muestran en la siguiente tabla 4.70:
Tabla 4.70. Datos de la concentracin de principio activo: Carbopol.

Tiempo
(das)
0
30
60
90
Concentracin de principio activo ( % )

20C; 50% H.R
99.37
99.16
98.04
97.76
30C ; 70% H.R

99.37
99.79
98.18
96.37
40C ; 70% H.R

99.37
99.85
98.11
95.74
Nota:Formulacin # 1 - agente gelificante: carbopol
Determinacin del orden cintico de reaccin
Los datos de la concentracin del principio activo y clculos para la determinacin del orden de
reaccin se muestran en las tablas 4.71, 4.72, 4.73.
ORDEN CERO
Tabla 4.71. Datos y regresin lineal para orden cero. Agente gelificante: carbopol
Tiempo
(das)

20C; 50% H.R
30C ; 70% H.R
40C ; 70% H.R
0
30
60
90
A
99.37
99.16
98.04
97.76
99.475
99.37
99.79
98.18
96.37
100.019
99.37
99.85
98.11
95.74
100.162
B
R
-0.019833333
-0.959060117
-0.035366667
-0.894203613
-0.0421
-0.887200974
100
ORDEN UNO
Tabla 4.72. Datos y regresin lineal para orden uno. Agente gelificante: carbopol
Tiempo
(das)
Ln ( % principio activo)
20C; 50% H.R
30C ; 70% H.R
40C ; 70% H.R
4.598850257
4.598850257
4.598850257
30
4.596734707
4.603067978
4.60366906
60
4.585375559
4.586802529
4.586089298
90
4.582515495
4.56819495
4.561636184
4.59992352
4.605463634
4.606944497
-0.000201211
-0.000360771
-0.00043074
-0.959078285
-0.894257383
-0.887007093
ORDEN DOS
Tabla 4.73. Datos y regresin lineal para orden dos. Agente gelificante: carbopol
Tiempo
(das)
0
30
60
90
A
B
R
1 / ( % principio activo)
20C; 50% H.R
0.010063399
0.010084712
0.010199918
0.010229133
0.01005243
2.04135E-06
30C ; 70% H.R

0.010063399
0.010021044
0.010185374
0.010376673
0.009996
3.6805E-06
40C ; 70% H.R

0.010063399
0.010015023
0.010192641
0.010444955
0.009980662
4.40762E-06
0.959096484
0.894285606
0.886779895
Datos obtenidos del clculo de la constante de velocidad se muestran en la tabla 4.74 y su

respectiva grfica que se muestra en la figura 4.11.
Tabla 4.74. Datos de las constantes de velocidad agente gelificante: carbopol
Temperatura
(C)
20
30
40
Temperatura
(K)
293
303
313
1/T
0.003412969
0.00330033
0.003194888
101
K
(das) -1
0.000201211
0.000360771
0.00043074
Ln K
-8.5112
-7.9273
-7.7500
Ln k vs. 1/T
-7,6000
0,00315
-7,7000
0,0032
0,00325
1/T
0,0033
0,00335
0,0034
0,00345
Ln K (dias) -1
-7,8000
-7,9000
-8,0000
-8,1000
-8,2000
y = -3509,x + 3,527
-8,3000
-8,4000
-8,5000
-8,6000
Figura 4.11 Ln K Vs. 1/T . Mtodo de Arrhenius.
Ecuacin de Arrhenius.
ln K ln A
E
RT
ln K
3.5279 3509.4
1
T
Dnde:
Ordenada al origen = Ln A = 3.5279377
Pendiente = (-E/RT) = -3509.445
T = 25 C = 298K
ln K
ln K - 8.2487236
3.5279 3509.4
-8.2487236
1
298
0.000261592 dias -1
Por lo tanto:
t 90
0.105
K 25
0.105
401.38 dias
0.000261592
102
Gel de metronidazol formulado con carboximetilcelulosa.

diferentes condiciones del gel de metronidazol, se muestran en la tabla 4.75:
Tabla 4.75. Datos de la concentracin de principio activo. Ag. Gelificante: C.M.C

Tiempo
(das)
20C; 50% H.R
0
30
60
90
98.74
95.95
91.42
89.11
30C ; 70% H.R
40C ; 70% H.R
98.74
97.83
92.39
88.28
98.74
98.39
93.72
88.35
Nota: C.M.C = Carboximetilcelulosa.
Para la determinacin del orden cintico de reaccin se realizaron los clculos que se encuentran en
las tablas 4.76, 4.77, 4.78.
ORDEN CERO
Tabla 4.76. Datos y regresin lineal para orden cero. Agente gelificante:
Tiempo
(das)

20C; 50% H.R
30C ; 70% H.R
40C ; 70% H.R
0
30
60
90
98.74
95.95
91.42
89.11
98.74
97.83
92.39
88.28
98.74
98.39
93.72
88.35
A
B
R
98.818
-0.1114
-0.992548246
99.833
-0.122733333
-0.969870663
100.176
-0.119466667
-0.949887518
103
ORDEN UNO
Tabla 4.77. Datos y regresin lineal para orden uno. Agente gelificante:
Tiempo
(das)
20C; 50% H.R
30C ; 70% H.R
40C ; 70% H.R
0
30
60
90
A
B
R
4.592490133
4.592490133
4.592490133
4.563827222
4.515464273
4.583231278
4.526018748
4.588939173
4.540311614
4.489871562
4.593846097
4.480513581
4.604534763
4.481306199
4.608088684
-0.001187396
-0.992785777
-0.001310474
-0.968762002
-0.001273931
-0.947659118
ORDEN DOS
Tabla 4.78. Datos y regresin lineal para orden dos. Agente gelificante:
Tiempo
(das)
0
30
60
90
A
B
R
20C; 50% H.R
0.010127608
0.010422095
0.010938525
0.011222085
0.0101
0.000012666
0.992893
30C ; 70% H.R

0.010127608
0.010221813
0.010823682
0.011327594
0.0100
0.000014006
0.9674999
40C ; 70% H.R

0.010127608
0.010163635
0.010670081
0.011318619
0.0100
0.000013598
0.945251
Datos obtenidos del clculo de la constante de velocidad, se muestran en la tabla 4.79 y su

respectiva grfica que se muestra en la figura 4.12.
Tabla 4.79. Datos de las constantes de velocidad. Agente gelificante:
Temperatura
(C)
20
30
40
Temperatura
(K)
293
303
313
1/T
0.003412969
0.00330033
0.003194888
104
K
(das) -1
0.001187396
0.001310474
0.001273931
Ln K
-6.7360
-6.6374
-6.6656
Ln K Vs. 1/T
-6,6200
Ln K ( das) -1
0,00315
-6,6400
0,0032
1/T
0,0033
0,00325
0,00335
0,0034
-6,6600
-6,6800
-6,7000
y = -328,8x - 5,593
-6,7200
-6,7400
-6,7600
Figura 4.12. Ln K Vs. 1/T. Mtodo de Arrhenius.
ln K ln A
E
RT
ln K
5.5936 328.85
1
T
Dnde:
Ordenada al origen = Ln A = -5.593575891
Pendiente = (-E/RT) = -328.84717335
T = 25C = 298 K
ln K
ln K - 6.6970898
5.5936 328.85
1
298
-6.6970898
0.0012344dias -1
Por lo tanto:
t 90
0.105
K 25
0.105
85.95 dias
0.001234499
105
0,00345
Gel de metronidazol formulado con goma xantan.

diferentes condiciones del gel de metronidazol, se muestran en la tabla 4.80:
Tabla 4.80. Datos de la concentracin de principio activo. Agente gelificante: Goma
xantan
Tiempo
(das)
0
30
60
90

20C ; 50% H.R
98.81
98.04
97.35
96.38
30C ; 70% H.R
40C ; 70% H.R
98.81
98.11
97.21
95.39
98.81
99.23
97.97
94.49
Para la determinacin del orden cintico de reaccin se realizaron clculos con la concentracin del
principio activo y se encuentran en las tablas 4.81, 4.82, 4.83.
ORDEN CERO
Tabla 4.81. Datos y regresin lineal para orden cero. Agente gelificante: Goma xantan
Tiempo
(das)

20C; 50% H.R
30C ; 70% H.R
0
30
60
90
A
B
98.81
98.04
97.35
96.38
98.842
-0.0266
98.81
98.11
97.21
95.39
99.054
-0.0372
98.81
99.23
97.97
94.49
99.758
-0.0474
-0.997422079
-0.973805677
-0.852016519
106
40C ; 70% H.R
ORDEN UNO
Tabla 4.82. Datos y regresin lineal para orden uno. Agente gelificante: Goma xantan
Tiempo
(das)
0
30
60
90
A
B
R
20C; 50% H.R
30C ; 70% H.R
4.593198814
4.585375559
4.578312732
4.568298711
4.593560924
-0.00027254
-0.9972
4.593198814
4.586089298
4.576873587
4.557973751
4.595767498
-0.00038297
-0.9727
40C ; 70% H.R

4.593198814
4.597440388
4.584661309
4.548494009
4.602982654
-0.00048964
-0.8512
ORDEN DOS
Tabla 4.83. Datos y regresin lineal para orden dos. Agente gelificante: Goma xantan
Tiempo
(das)
20C; 50% H.R
30C ; 70% H.R
40C ; 70% H.R
0
30
60
90
A
0.010120433
0.010199918
0.010272214
0.010375597
0.0101
0.010120433
0.010192641
0.010287008
0.010483279
0.0101
0.010120433
0.010077598
0.010207206
0.01058313
0.0100
B
R
0.0000027926
0.9969
0.00000394
0.9715
0.00000506
0.8503
Datos obtenidos del clculo de la constante de velocidad, se muestran en la tabla 4.84 y su

respectiva grfica que se muestra en 4.13.
Tabla 4.84. Datos de las constantes de velocidad agente gelificante: goma xantan
Temperatura
(C)
20
30
40
Temperatura
(K)
293
303
313
1/T
0.003412969
0.00330033
0.003194888
107
K
(das) -1
0.00027254
0.00038297
0.00048964
Ln K
-8.2077
-7.8676
-7.6218
Ln K Vs. 1/T
-7,5000
0,00315
-7,6000
0,0032
0,00325
1/T
0,0033
0,00335
0,0034
0,00345
Ln K ( das)-1
-7,7000
-7,8000
-7,9000
-8,0000
y = -2690,x + 0,986
-8,1000
-8,2000
-8,3000
Figura 4.13. Ln K Vs. 1/T. Mtodo de Arrhenius.
ln K ln A
E
RT
ln K
0.9864 2690.3
1
T
Dnde:
Ordenada al origen = Ln A = 0.986354181
Pendiente = (-E/RT) = -2690.316322
T = 25C = 298 K
ln K
0.9864 2690.3
ln K - 8.0415529
8.0415529
1
298
0.0003218 das
Por lo tanto:
t90
0.105
K 25
0.105
326.28 das
0.0003211809
108
Tabla 4.85. Perodo de vida til
FORMULACIN
AGENTE GELIFICANTE
DAS
Formulacin 1
Carbopol
401.38
Formulacin 2
85.05
Formulacin 3
Agente gelificante
326.28
109
CAPITULO V
5.1 Conclusiones
1) En la etapa de la pre-formulacin se logr determinar las concentraciones adecuadas de los tres
agentes gelificantes, las cuales son; Carbopol 1%, Carboximetilcelulosa 2% (Al elaborar la
frmula de manufactura se realiz una reformulacin, por lo que la concentracin utilizada fue
3% de carboximetilcelulosa), Goma xantan 1.5%, las cuales fueron seleccionada por el aspecto
fsico:
Carbopol 1%.- En esta formulacin se obtuvo un gel, con aspecto ligeramente parecido a un
cremigel.
Carboximetilcelulosa 3%.-
La formulacin N2 present un ligero problema por cambio de
materia prima, por lo que al determinar la concentracin de gelificacin adecuada se obtuvo en

primera instancia como dato 2%, pero al momento de realizar la manufactura para el lote se
produjo una reformulacin en la cual el 3% de C.M.C es el adecuado para obtener un gel de
caractersticas fisicoqumicas adecuadas.
Goma xantan 1.5%.- La concentracin descrita es menor en relacin a la de Carboximetilcelulosa,
tomando en cuenta que poseen caractersticas semejantes como materia prima. En la elaboracin
del gel la adicin de principio activo tuvo un efecto distinto al de las dos frmulas anteriores, es
decir, se produjo un aumento de la viscosidad.
2) El estudio estadstico en la fase de pre-formulacin de los datos de concentracin del agente

gelificante y las medidas de viscosidad determin que existe una diferencia significativa entre
los mismos, por lo tanto cada gel posee sus propias caracterstica, motivo por el cual las tres
formulaciones fueron sometidas a estudio de estabilidad acelerada.
3) En la etapa de pre-formulacin de la investigacin se observ que la adicin de principio activo

en las formulaciones que contiene carbopol y carboximetilcelulosa, provoc fluidez en la
concentracin de gelificacin determinada inicialmente.
4) La formulacin N 1; N 2 y N 3 cumplen con las especificaciones tanto organolpticas,

fsicas, qumicas y microbiolgicas.
5) Los controles microbiolgicos de los geles de metronidazol permiten concluir que en el
recuento total de microorganismos aerobios y en el recuento total combinado de hongos
110
filamentosos y levaduras se encuentran dentro de los parmetros establecidos por la USP 32.
As como la ausencia de los microorganismos objetables especficos para la forma farmacutica.
Por lo tanto se puede concluir que las materias primas y el proceso de elaboracin del producto
fue desarrollado dentro de los parmetros establecidos, es decir, se cumplieron con las buenas
prcticas de manufactura.
6) El parmetro de pH estadsticamente no presentan variacin significativa durante el tiempo de

estudio en la Formulacin N 1; N 2 y N 3, en las cuales el agente gelificante varia. Adems
el estudio estadstico determin que existe una diferencia significativa entre las formulaciones.
Por lo tanto el anlisis estadstico del ANOVA en cuanto al pH establece que no existe una
diferencia significativa entre los tiempos, es decir, que estadsticamente el pH no ha cambiado
durante su tiempo de vida til independientemente de la formulacin desde el tiempo cero hasta
tiempo noventa.
7) El parmetro de viscosidad estadsticamente no presenta variacin significativa durante el
tiempo de estudio en la Formulacin N 1; N 2 y N 3, en las cuales el agente gelificante varia
y simultneamente establece que existe una diferencia significativa entre las formulaciones.
Por lo tanto el anlisis estadstico del ANOVA en cuanto a la viscosidad
establece que no
existe una diferencia significativa entre los tiempos, es decir, que estadsticamente la viscosidad
no ha cambiado durante su tiempo de vida til independientemente de la formulacin desde el
tiempo cero hasta tiempo noventa.
8) La concentracin de principio activo estadsticamente no presenta variacin significativa

durante el tiempo de estudio en la Formulacin N 1; N 2 y N 3, en las cuales el agente
gelificante varia. Por lo tanto el anlisis estadstico del ANOVA en cuanto al tiempo de
degradacin establece que no existe una diferencia significativa entre los tiempos, es decir, que
estadsticamente la concentracin de principio activo no ha cambiado durante su tiempo de vida
til independientemente de la formulacin desde el tiempo cero hasta tiempo noventa
9)
La herramienta estadstica de Tukey con un nivel de confianza del 95%, permite establecer
grupos y diferencias estadsticas entre los mismos, concluyndose lo siguiente:
Se establecieron dos grupos:
GRUPO 1.- Las mejores formulaciones, entre las cuales se encuentran la formulacin 1- agente
gelificante carbopol y la formulacin 3- agente gelificante goma xantan.
GRUPO 2.- La peor formulacin siendo esta la constituida por el agente gelificante
carboximetilcelulosa.
111
10) La conclusin anteriormente descrita es obtenida con el siguiente fundamento estadstico.

GRUPO 1.- La formulacin 1 y formulacin 3 no presentan diferencias significativas en el
tiempo y se mantienen dentro de los rangos establecidos para cada ensayo de los controles de
calidad.
GRUPO 2.- La formulacin 2 presenta diferencia significativa con respecto al grupo 1, adems
se encuentra fuera del rango establecido para la concentracin de principio activo, siendo este
uno de los controles de calidad ms importantes.
11) El comportamiento reolgico de los geles, se determin en el remetro de geometra plana
obtenindose como resultado que los tres geles tienen un comportamiento viscoelstico,
determinado en las grficas mediante los mdulos viscoso (G) y elstico (G), a temperatura
ambiente:
Gel de metronidazol al 1.5% - Agente gelificante carbopol.- Predomina el comportamiento
elstico.
Gel de metronidazol al 1.5% - Agente gelificante carboximetilcelulosa.- Predomina el
Gel de metronidazol al 1.5% - Agente gelificante Goma xantan.-
Predomina el
12) La temperatura posee una gran influencia sobre el comportamiento reolgico de los geles
elaborados, es decir, que el almacenamiento del producto debe ser en condiciones de
temperatura y humedad controladas, evitando elevaciones drsticas de temperatura.
13) El estudio de estabilidad por el mtodo de Arrhenius permiti determinar lo siguiente:

Formulacin N 1.- Tiene un tiempo de vida til es 401.38 das.
Formulacin N 2.- Tiene un tiempo de vida til es 85.05 das
Formulacin N 3.- Tiene un tiempo de vida til es 326.28 das
14) Se dise y formul un gel de uso tpico a base de metronidazol, para el tratamiento de acn
rosceo y se realiz estudio de estabilidad por el mtodo de Arrhenius, en el cual se determin
que las mejores formulaciones fueron las que contienen como agentes gelificantes carbopol y
goma xantan. Siendo de las dos formulaciones aquella que contiene al agente gelificante
carbopol porque tiene el mejor tiempo de vida til.
112
5.2 Recomendaciones
Para la presente investigacin se sugiere:

1) La inestabilidad producida en la formulacin N2, se debe a que el pH es acido, a pesar de
encontrarse dentro de las especificaciones, la adicin de un regulador de pH podra mejorar el
tiempo de vida til.
2) La determinacin de la mejor formulacin se realiz desde el punto de vista qumico y
estadstico por lo que se propone realizar un estudio in-vivo de la misma, para complementar la
investigacin estableciendo poblaciones y efectividad en las mismas.
113
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116
7 Anexos
7.1 Controles microbiolgicos agente gelificante carbopol.
RECUENTO TOTAL DE BACTERIAS

Agar de soya tripticasena; no existe crecimiento
RECUENTO TOTAL DE MOHOS Y LEVADURAS

Sabourand agar; no existe crecimiento
117
Control de bacterias objetables

Bacteria:Staphylococcus aureus
Medio: Vogel Johnson
CONTROL POSITIVO
MUESTRA
Bacteria: Pseudomona aeruginosa

Medio: Agar Cetrimida
CONTROL POSITIVO
MUESTRA
118
7.2 Gel de metronidazol al 1.5%: formulacin N 1; N 2 y N 3.
Formulacin N 1
Formulacin N 2
119
Formulacin N 3
120
7.3 Fichas tcnicas
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130

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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

Autor: Gabriela Alexandra Maldonado Torres

Tesis para optar por el Ttulo Profesional de

Tutor: Dra. Liliana del Roco Naranjo Balseca

Quito, Septiembre del 2013

Gabriela Alexandra Maldonado Torres (2013). Diseo

Farmacutica. Quito: UCE. 152 p.

El presente trabajo est dedicado:

A mi madre Mnica Torres.

universitaria y que en conjunto con mi madre, son la inspiracin de

Por su enorme apoyo, ejemplo

y consejos los que me permitieron

salir adelante en los momentos ms difciles y que sin notarlo

A la Universidad Central del Ecuador:

permitirme cumplir mi meta de obtener una carrera

universitaria dndome la acogida en esta noble institucin.

A la Facultad de Ciencias Qumicas:

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

Quito, a 20 de Mayo del 2013

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

En la ciudad de Quito, a los 20 das del mes de Mayo del 2013

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

LUGAR DONDE SE REALIZ LA INVESTIGACIN

La investigacin se llev a cabo en las instalaciones de la Universidad Central del Ecuador, en la

Planteamiento del problema ........................................................................................................ 1

Formulacin del problema ........................................................................................................... 1

1.4.1 Objetivo general ......................................................................................................................................... 2

Importancia y justificacin de la investigacin ........................................................................... 2

MARCO TERICO .............................................................................................................................. 3

Fundamento terico ..................................................................................................................... 3

2.2.1 La piel. ....................................................................................................................................................... 3

CAPITULO III ............................................................................................................................. 38

Poblacin y muestra: universo de estudio ................................................................................. 38

3.2.1 Poblacin: Universo de estudio ................................................................................................................ 38

Diseo experimental .................................................................................................................. 38

3.4 Variables ....................................................................................................................................... 38

Tcnicas e instrumentos analticos ............................................................................................ 39

3.5.1 Materias primas ........................................................................................................................................ 39

Mtodo de manufactura. ............................................................................................................. 39

3.6.1 Pre-formulacin. ........................................................................................................................................ 39

3.7. Control de calidad del producto terminado. ................................................................................. 46

Estudio de estabilidad acelerada ................................................................................................ 55

RESULTADOS Y DISCUSIN ......................................................................................................... 57

Anlisis e interpretacin estadstica de resultados obtenidos en las formulaciones definitivas 67

4.2.1 Identificacin del principio activo (metronidazol), en materia prima. ..................................................... 67

4.3 Comportamiento reolgico ............................................................................................................ 88

Estudio de estabilidad acelerada en el producto terminado. ...................................................... 90

CAPITULO V ............................................................................................................................ 110

Conclusiones ........................................................................................................................... 110

Recomendaciones .................................................................................................................... 113

Bibliografa ................................................................................................................................ 114

Velocidad de corte o cizalla: Se define como el cambio de velocidad v a travs de la distancia h

7.1 Controles microbiolgicos agente gelificante carbopol. ...................................................... 117

PALABRAS CLAVE: MEDICAMENTOS INVESTIGACIN, METRONIDAZOL, GELES

KEYWORDS: DRUGS - INVESTIGATION, METRONIDAZOLE, GELS (MEDICINE),

1.1 Planteamiento del problema

un tratamiento que se compone de

antibiticos orales como Tetraciclinas o Eritromicina y tpicos como Eritromicina, Clindamicina y

1.2 Formulacin del problema

1.4 Objetivos de la investigacin

los geles de metronidazol de uso tpico al 1.5%, variando los agentes

organolpticas, fsicas y qumicas adecuadas en el producto terminado.