Inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina

Serotonina.
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina o (ISRS)1 son una
clase de compuestos tpicamente usados como antidepresivos en el
tratamiento de cuadros depresivos, trastornos de ansiedad, y algunos
trastornos de personalidad.

Se cree que los ISRS incrementan los niveles extracelulares del

neurotransmisor serotonina al inhibir su recaptacin hacia la clula
presinptica, por lo que aumenta la cantidad de serotonina en la hendidura
sinptica disponible para unirse al receptor postsinptico. Presentan distintos
grados de selectividad para otros transportadores de monoamina, en donde
los ISRS puros tienen una afinidad de unin dbil con los transportadores de
dopamina y norepinefrina.

Los ISRS son la primera clase de frmaco psicotrpico descubierta usando el

proceso llamado diseo racional de frmacos, un proceso que comienza con
la identificacin de un objetivo biolgico especfico y consiste en la creacin
de una molcula diseada para afectar dicho objetivo. Son los antidepresivos
ms prescritos en muchos pases.2 La eficacia de los ISRS en casos leves o
moderados de depresin ha sido cuestionada.3 4 5

ndice [ocultar]
1 Usos mdicos
1.1 Depresin
1.2 Trastorno de ansiedad generalizada
1.3 Trastorno obsesivo compulsivo
1.4 Trastornos de alimentacin
1.5 Recuperacin de accidentes cerebrovasculares
1.6 Eyaculacin precoz
2 Efectos adversos

2.1 Disfuncin sexual

2.2 Cardiovascular
2.3 Sndrome de discontinuacin
2.4 Riesgo de suicidio
2.4.1 Nios y adolescentes
2.4.2 Adultos
2.4.3 Advertencias de suicidio
2.5 Embarazo y lactancia
2.5.1 Sndrome de abstinencia neonatal
2.5.2 Alteraciones neuropsicolgicas debido al uso de ISRS durante la infancia
2.5.3 Hipertensin pulmonar persistente
2.6 Tendencias hemorrgicas
2.7 Sobredosis
3 Contraindicaciones e interacciones farmacolgicas
4 Mecanismo de accin
4.1 Comprensin bsica
4.2 Farmacodinmica
4.3 Rol en la liberacin de BDNF
4.4 Farmacogentica
4.5 Neuroproteccin
4.6 Anti-inflamatorio e inmunomodulacin
4.7 ISRS frente a los ATC
4.8 ISRS frente a Profrmacos-5-HT
4.8.1 ISRS junto con Profrmacos-5-HT
5 Vase tambin
6 Referencias

7 Enlaces externos
Usos mdicos[editar]
La indicacin principal para los ISRS es la depresin clnica. Los ISRS son
frecuentemente prescritos para los trastornos de ansiedad, tal como la fobia
social, trastornos de pnico, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastornos
de la conducta alimentaria, dolor crnico y ocasionalmente, para el trastorno
por estrs postraumtico (TEPT). Tambin son frecuentemente usados para
tratar el trastorno de despersonalizacin, aunque generalmente con
resultados insatisfactorios.6

Depresin[editar]
Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Salud y
la Excelencia Clnica (National Institute for Health and Clinical Excellence)
(NICE) para el tratamiento de primera lnea de la depresin grave y para el
tratamiento de la depresin leve a moderada que persiste despus de
medidas conservadoras, como la terapia cognitiva.7

Un estudio exhaustivo realizado por el NICE concluy que los antidepresivos

no tienen ninguna ventaja sobre el placebo en el tratamiento de la depresin
leve a corto plazo, pero que la evidencia disponible apoya el uso de
antidepresivos en el tratamiento de la distimia y otras formas de depresin
crnica leve. Los ISRS son recomendados por sobre los tricclicos debido a su
tolerabilidad superior.8

En otros estudios se lleg a la conclusin general de que los antidepresivos

son de poca utilidad clnica en casos de depresin leve a moderada, pero a
diferencia del estudio NICE, no discrimin entre los pacientes con depresin
aguda y crnica.

Dos meta-anlisis de ensayos clnicos encontr que en la depresin leve y

moderada, el efecto de los ISRS es pequeo o nulo en comparacin con el
placebo, mientras que en la depresin muy grave el efecto de los ISRS es
"sustancial".3 9 Los antidepresivos de segunda generacin aparecieron
igualmente eficaz/ineficaz.10

Un meta-anlisis ampliamente difundido de 2008 combin 35 ensayos

clnicos presentados a la FDA antes de la concesin de licencias de cuatro
nuevos antidepresivos (incluyendo los ISRS paroxetina y fluoxetina, el
antidepresivo no-ISRS nefazodona, y el IRSN (inhibidor de la recaptacin de
serotonina y norepinefrina) venlafaxina). Los autores encontraron que,
aunque el efecto de los antidepresivos frente al placebo era estadsticamente
significativo, no superaba los criterios de NICE para un efecto clnicamente
significativo. En particular, encontraron que el efecto era muy pequeo para
la depresin moderada, pero aumentaba con la gravedad hasta alcanzar
'significacin clnica' para la depresin muy grave. La relacin entre la
gravedad y la eficacia se atribuye a una reduccin del efecto placebo en
pacientes con depresin severa, ms que a un aumento en el efecto del
medicamento.9 11 12 13 14 15 Algunos investigadores han puesto en duda
la base estadstica de este estudio sugiriendo que subestima el efecto de los
antidepresivos.16 17 Una revisin de 2010 lleg a conclusiones similares: en
la depresin leve y moderada, el efecto de los ISRS es muy pequeo o nulo
en comparacin con el placebo, mientras que es clnicamente significativo en
la depresin severa.3 18 Sin embargo, este anlisis inclua slo 6 estudios de
los ms de 2.000 que se han realizado, involucraba slo 2 medicamentos, y
no inclua estudios con perodos placebo de lavado tpicamente usados como
controles.4 5

Trastorno de ansiedad generalizada[editar]

Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Salud y
la Excelencia Clnica (National Institute for Health and Clinical Excellence)
(NICE) para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que
no haya respondido a medidas conservadoras, como las actividades de
educacin y de autoayuda. El TAG es un trastorno comn cuya caracterstica
central es la preocupacin excesiva por un nmero de acontecimientos
diferentes. Los sntomas principales son la ansiedad excesiva por mltiples
acontecimientos y temas y la dificultad para controlar los pensamientos
preocupantes que persisten durante al menos 6 meses.

Los antidepresivos proporcionan una reduccin de modesta a moderada de la

ansiedad en el TAG,19 y sus efectos son superiores a los del placebo en el
tratamiento del TAG.20 La eficacia de distintos antidepresivos es similar.19
20

Trastorno obsesivo compulsivo[editar]

Los ISRS son recomendandos para el tratamiento de segunda lnea en

pacientes adultos con trastorno obsesivo compulsivo (TOC) con deterioro
funcional leve y como tratamiento de primera lnea para las personas con
deterioro funcional moderado o grave. En los nios, los ISRS pueden ser
considerados como tratamiento de segunda lnea en aquellos pacientes con
deterioro funcional moderado-a-severo, con un control riguroso de los efectos
psiquitricos adversos.21 Los ISRS son eficaces en el tratamiento del TOC; los
pacientes tratados con ISRS son aproximadamente dos veces ms propensos
a responder al tratamiento comparados a los tratados con placebo.22 23

Trastornos de alimentacin[editar]
Los antidepresivos se recomiendan como primer paso alternativo o adicional
a los programas de auto-ayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa.19
Los ISRS (en particular la fluoxetina) son preferidos sobre otros antidepresivos
debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y su reduccin superior de los
sntomas en los ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo sigue siendo
mal caracterizada.

Recomendaciones similares se aplican al trastorno por atracn.19 Los ISRS

ofrecen reducciones a cortos plazo en el comportamiento de atracones, pero
no se han asociado con una prdida de peso significativa.24

Los ensayos clnicos han generado resultados principalmente negativos para

el uso de los ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa.25 Las guas de
tratamiento del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clnica19
recomiendan no utilizar los ISRS en este trastorno. Los de la Asociacin
Americana de Psiquiatra nota que los ISRS no confieren ninguna ventaja con
respecto a la ganancia de peso, pero que pueden ser utilizados para el
tratamiento de condiciones depresivas, de ansiedad, o trastornos obsesivocompulsivos co-existentes.24

Recuperacin de accidentes cerebrovasculares[editar]

Los ISRS se han usado en el tratamiento de pacientes con accidente
cerebrovascular, tanto para los que presentan sntomas de depresin como
para los que no los presentan. Un meta-anlisis reciente de ensayos clnicos
aleatorizados y controlados encontr un efecto estadsticamente significativo
de los ISRS en la dependencia, dficit neurolgico, la depresin y la ansiedad.

No hubo ningn efecto estadsticamente significativo sobre la mortalidad,

dficit motores, o cognicin.26

Eyaculacin precoz[editar]
Una desventaja general de los ISRS en el tratamiento de la eyaculacin
precoz es que requieren un tratamiento diario continuo para retrasar la
eyaculacin significativamente.27 Para el tratamiento ocasional "a pedido", a
pocas horas antes del coito, la clomipramina dio mejores resultados que la
paroxetina en un estudio,28 mientras que en otro estudio tanto la sertralina
como la clomipramina fueron indistinguibles de la tcnica de pausacompresin e inferiores a la paroxetina.29 La investigacin ms reciente,
realizada en 2007, sugiere que el tratamiento "a pedido" con sildenafilo
(Viagra) ofrece una mejora notable en la satisfaccin sexual y el retraso de la
eyaculacin en comparacin con la paroxetina diaria,30 con la sertralina,
paroxetina o clomipramina "a pedido",29 y con la tcnica de pausacompresin.29 30

Efectos adversos[editar]
Los efectos secundarios generales se presentan en su mayora durante las
primeras 1-4 semanas, mientras que el cuerpo se adapta al medicamento
(con la excepcin de los efectos secundarios sexuales, que tienden a ocurrir
ms tarde en el tratamiento). De hecho, a menudo toma 6-8 semanas para
que el medicamento alcance todo su potencial (el comienzo lento se
considera un inconveniente del tratamiento con ISRS). Casi todos los ISRS son
conocidos por causar uno o ms de estos sntomas:

nausea/vmitos
somnolencia
cefalea (muy comn como efecto secundario de corta duracin)
bruxismo
sueos muy vvidos o extraos
mareos
midriasis (dilatacin de la pupila)
cambios en el apetito

insomnio y/o cambios en el sueo

diarrea excesiva
prdida/aumento de peso (medido por un cambio en el peso corporal de 3
kilogramos)
aumento del riesgo de fracturas seas en 1,7 veces31
cambios en el comportamiento sexual (vea la siguiente seccin)
aumento de los sentimientos de depresin y ansiedad (que a veces podran
provocar ataques de pnico)
mana
temblores
disfuncin autnoma incluyendo hipotensin ortosttica, incremento o
disminucin en la sudacin
acatisia
ideacin suicida (pensamientos de suicidio)
fotosensibilidad32
parestesia
trastornos cognitivos
sndrome de secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica
Muchos de los efectos secundarios desaparecen despus de la fase de
adaptacin, cuando los efectos antidepresivos comienzan a tomar efecto. Sin
embargo, a pesar de ser llamados generales, los efectos secundarios y sus
duraciones son muy individuales y especficos al medicamento utilizado. Por
lo general, el tratamiento se inicia con una pequea dosis para ver cmo el
cuerpo del paciente reacciona con el frmaco, despus la dosis se puede
ajustar (por ejemplo, Prozac en el Reino Unido se inicia a una dosis de 20 mg,
y luego se ajusta segn sea necesario a 40 mg o 60 mg). Si el frmaco
resultara ineficaz, o los efectos secundarios se volvieran intolerables para el
paciente, otra ruta comn es cambiar el tratamiento ya sea a otro ISRS, o a
un IRSN.33

Un posible efecto secundario es la mana o hipomana. Los usuario con algn

tipo de trastorno bipolar estn bajo un riesgo mucho ms alto, sin embargo la

mana inducida por ISRS en pacientes previamente diagnosticados con

depresin unipolar podra gatillar episodios bipolares; sin embargo, segn
DSM IV-TR, el diagnstico de un trastorno bipolar requiere que los sntomas
del individuo no provengan de los efectos secundarios de medicamentos,
toxinas, abuso de drogas, u otra condicin mdica general.

Disfuncin sexual[editar]
Los ISRS pueden provocar varios tipos de disfuncin sexual tal como
anorgasmia, disfuncin erctil, y disminucin del libido.34 Los primeros
estudios encontraron que los efectos secundarios sexuales no eran
significativamente diferentes del placebo, pero dado que estos estudios se
basaron en informacin espontnea, la frecuencia fue probablemente
subestimada. En estudios ms recientes, los mdicos preguntaron
especficamente sobre dificultades sexuales, y se encontr que stas estn
presentes en entre el 17% y 41%35 36 de los pacientes, aunque la falta de
control de placebo en estos estudios significa que son posibles
subestimaciones. Esto se debe a que la liberacin de las concentraciones
extracelulares de serotonina en el cerebro disminuye la dopamina y la
norepinefrina, y esto conduce a disfuncin erctil y/o sexual.

La liberacin de receptores 5-HT2 y 5-HT3 postsinptica disminuye la

liberacin de dopamina y norepinefrina desde la sustancia negra. Un nmero
de medicamentos no estn asociados con efectos secundarios sexuales (tal
como bupropion, mirtazapina, tianeptina, agomelatina, y moclobemida,37 38
algunos de los cuales no estn asociados con un aumento de peso).

Un nmero pequeo de reportes de casos han aparecido en la literatura que

sugiere que en raros casos, la disfuncin sexual podra persistir despus de la
interrupcin del tratamiento.39

40

LAREB: http://www.lareb.nl/Over-Lareb?lang=en-GB

Por otro lado, el efecto de los ISRS para frenar la estimulacin sexual podra

ser utilizado como tratamiento; los ISRS han sido propuestos como
medicamento para tratar la eyaculacin precoz.41 La planta herbcea bienal
Lepidium meyenii andina (tambin conocido como "maca") result ser eficaz
para aliviar la disfuncin sexual inducida por los ISRS en un pequeo estudio
piloto aleatorizado de grupos paralelos, doble ciego, de bsqueda de dosis.42

No existe un tratamiento aprobado por la FDA para la disfuncin sexual

inducida por los ISRS y ha habido una falta de estudios aleatorios,
controlados con placebo, doble ciego, de posibles tratamientos. Hay
evidencia de las siguientes estrategias de manejo: para la disfuncin erctil,
la adicin de un inhibidor PDE5 tal como el sildenafilo; para la disminucin del
libido, aadir o cambiarse a bupropion; y para la disfuncin sexual en
general, cambiarse a la nefazodona.43

Cardiovascular[editar]
Los efectos secundarios cardiovasculares son muy raros con el uso de ISRS,
con una incidencia de menos de 0,0003 por ciento.44 Una serie de grandes
estudios de pacientes sin cardiopata preexistente conocida no han reportado
cambios en el electrocardiograma relacionados con el uso de ISRS.45 Ms
recientemente, sin embargo, la preocupacin por problemas cardacos han
dado lugar a una reduccin en la dosis mxima recomendada de dos tipos de
ISRS. La dosis diaria mxima recomendada de citalopram se redujo a 40 mg
para la mayora de personas y 20 mg para los mayores de 60 aos de edad y
algunos otros.46 The recommended maximum daily dose of escitalopram was
reduced to 10 mg. for those older than age 65; the maximum daily dose for
most other people remained unchanged at 20 mg.47 48 En sobredosis, la
fluoxetina se ha reportado de causar taquicardia sinusal, infarto de miocardio,
ritmo nodal, y trigeminismo. Algunos autores han sugerido la monitorizacin
electrocardiogrfica en pacientes con enfermedades cardiovasculares
preexistentes severas que toman ISRS.49

Sndrome de discontinuacin[editar]
Artculo principal: Sndrome de discontinuacin de ISRS
Los antidepresivos como los ISRS tienen ciertos efectos de
drogodependencia, en particular un sndrome de abstinencia. Sus
propiedades de generar dependencia (dependiendo del antidepresivo) podra
no ser tan significativo como otros frmacos psicotrpicos como las
benzodiazepinas; sin embargo, los sntomas de abstinencia podran ser

bastante severos e incluso debilitantes. Los ISRS tienen poco potencial de

abuso, pero la discontinuacin puede producir perturbadores sntomas de
abstinencia que podran ser indistinguibles de una reaparicin de la
enfermedad original.50 Dado que la dependencia fsica es una realidad, la
interrupcin debe ser discutido con un mdico antes de comenzar el
tratamiento con este tipo de medicamentos.

Al interrumpir un ISRS o IRSN algunos mdicos podran cambiar al paciente a

la fluoxetina debido a su vida media mucho ms larga. Esto podra evitar
muchos de los sntomas de abstinencia graves asociados con la
discontinuacin de ISRS/IRSN. Esto se puede hacer ya sea mediante la
administracin de una dosis nica de 20 mg de fluoxetina o comenzando con
una dosis baja de fluoxetina y poco a poco disminuyendo la dosis. Cualquier
ISRS o IRSN puede solicitarse en forma lquida, lo cual permitira una
disminucin muy gradual de la dosis. Alternativamente, un paciente que
desee dejar de tomar un ISRS/IRSN podra visitar una farmacia de
composicin en el que su receta pueda reorganizarse en dosis cada vez ms
pequeas. Por ejemplo, la dosis ms baja de Cymbalta (duloxetina) que
normalmente se puede recetar es 20 mg en cpsulas de gelatina; un
farmacutico podra dividir esta en dosis de 20, 15, 10, 5, y 2,5 mg de modo
que se pueda tener lugar a una reduccin cnica adecuada.

Riesgo de suicidio[editar]
Nios y adolescentes[editar]
Varios estudios han encontrado que el uso de ISRS se relaciona con un mayor
riesgo de conducta suicida en nios y adolescentes.51 52 53 Por ejemplo, un
anlisis hecho por la FDA en el 2004 de ensayos clnicos en nios con
trastorno depresivo mayor encontr un aumento estadsticamente
significativo de los riesgos de "posible ideacin suicida y comportamiento
suicida" en alrededor de 80%, y de agitacin y hostilidad en alrededor de
130%;54 Con poca frecuencia los estudios han sido inconcluyentes,55 sin
embargo, una reciente comparacin de la agresin y hostilidad ocurrente
durante el tratamiento con fluoxetina v/s el placebo en los nios y
adolescentes no encontr ninguna diferencia significativa entre el grupo de
fluoxetina y un grupo de placebo.56 Tambin hay evidencia de que las tasas
ms altas de prescripcin de ISRS estn asociadas con menores tasas de
suicidio en nios, aunque debido a que la evidencia es correlacional, la
verdadera naturaleza de la relacin no est clara.57

En 2004, la MHRA en el Reino Unido consider la fluoxetina (Prozac) de ser el

nico antidepresivo que ofreca una relacin riesgo-beneficio favorable en los
nios con depresin, aunque tambin se asoci con un ligero aumento en el
riesgo de autolesiones e ideacin suicida.58 Slo dos ISRS tienen licencia
para su uso en nios en el Reino Unido, la sertralina (Zoloft) y fluvoxamina
(Luvox), y slo para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. La
fluoxetina no tiene licencia para este uso59

Adultos[editar]
No est claro si los ISRS afectan el riesgo de comportamiento suicida en
adultos.

Un meta-anlisis del 2005 de los datos de compaas farmacuticas no

encontr ninguna evidencia de que los ISRS aumentaran el riesgo de suicidio,
sin embargo, efectos protectores o de riesgo importante no pueden ser
excluidos.60 Tambin entre los pacientes adultos de alto riesgo, el
tratamiento farmacolgico antidepresivo no parece estar relacionado con los
intentos de suicidio y la muerte.53
Una revisin hecho en el ao 2005 observ que los intentos de suicidio se
incrementan en los que usan los ISRS en comparacin con el placebo y en
comparacin con otras intervenciones teraputicas distintas a los
antidepresivos tricclicos. No se detect ninguna diferencia en el riesgo de
intento de suicidio entre los ISRS con los antidepresivos tricclicos.61
Por otro lado, una revisin de 2006 sugiere que el uso generalizado de los
antidepresivos en la nueva "era de los ISRS" parece haber dado lugar a una
disminucin altamente significativa en las tasas de suicidio en la mayora de
los pases con tasas altas de suicidio. El descenso es particularmente notable
en las mujeres que, en comparacin con los hombres, buscan ms ayuda
para la depresin. Recientes datos clnicos de grandes muestras en los
EE.UU. tambin han puesto de manifiesto un efecto protector de los
antidepresivos contra el suicidio.62
Un meta-anlisis hecho en el ao 2006 de ensayos controlados aleatorios
sugiere que los ISRS aumentan la ideacin suicida en comparacin con el
placebo. Sin embargo, los estudios observacionales sugieren que los ISRS no
aumentaron el riesgo de suicidio ms que los antidepresivos ms antiguos.
Los investigadores indicaron que si los ISRS aumentan el riesgo de suicidio en
algunos pacientes, el nmero de muertes adicionales es muy pequea,
porque los estudios ecolgicos han encontrado generalmente que la

mortalidad por suicidio ha disminuido (o al menos no ha incrementado) con el

aumento del uso de ISRS.63
Un meta-anlisis adicional hecho por la FDA en el 2006 encontr un efecto de
los ISRS relacionado con la edad. Entre los adultos menores de 25 aos, los
resultados indicaron que haba un mayor riesgo de comportamiento suicida.
En los adultos entre 25 y 64 aos, el efecto parece neutral respecto a la
conducta suicida, pero posiblemente protector contra el comportamiento
suicida en adultos entre las edades de 25 y 64 aos. En los adultos mayores
de 64 aos, los ISRS parecen reducir el riesgo de comportamiento suicida.51
Advertencias de suicidio[editar]
Las conclusiones de la FDA resultaron a una advertencia de recuadro negra
en los rotulados de los ISRS y otros antidepresivos sobre el aumento del
riesgo de comportamiento suicida en los pacientes menores de 24.64 Avisos
similares de precaucin tambin fueron implementados por el Ministerio
japons de Salud.65 En el 2004, la Agencia Reguladora de Medicamentos y
Productos Sanitarios del Reino Unido emiti una advertencia sobre el
aumento de "insomnio, agitacin, prdida de peso, dolor de cabeza,
temblores, prdida de apetito, autolesiones y pensamientos suicidas" cuando
los medicamentos son utilizados por nios y adolescentes.66

La introduccin de una advertencia respecto a la asociacin entre los ISRS y

el suicidio por la FDA enel 2004 condujo a una dramtica disminucin en las
prescripciones de estos medicamentos a los jvenes. Al principio, hubo
preocupaciones de que la disminucin en las prescripciones causada por las
advertencias podra aumentar el nmero de suicidios de adolescentes en los
EE.UU.67 Sin embargo, los datos ms recientes del Centro Nacional de
Estadsticas de Salud de los EE.UU. probaron lo contrario; las tasas de suicidio
en personas menores de 25 aos han disminuido entre 2004 y 2007.68 69

Embarazo y lactancia[editar]
El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con una mayor tasa de abortos
involuntarios, defectos de nacimiento, hipertensin pulmonar persistente del
recin nacido, sndrome conductual del recin nacido, y posiblemente
problemas de comportamiento a largo plazo.70 El riesgo de aborto
espontneo se incrementa alrededor de 1,7 veces.71

La FDA emiti una declaracin el 19 de julio de 2006 indicando que las

madres lactantes que tomen ISRS deben discutir el tratamiento con sus
mdicos. Sin embargo, la literatura mdica sobre la seguridad de los ISRS ha
determinado que algunos ISRS como la sertralina y paroxetina se consideran
seguros para la lactancia materna.72 73 74

El uso materno de ISRS podra estar asociado con el autismo.75

Sndrome de abstinencia neonatal[editar]

El sndrome de abstinencia neonatal es un sndrome de abstinencia en recin
nacidos. Ha sido documentado en el tratamiento con ISRS. Para noviembre de
2003, se haban notificado un total de 93 casos de uso de ISRS asociados ya
sea con convulsiones neonatales o sndrome de abstinencia. Posteriormente,
los autores de un estudio de The Lancet concluyeron que los mdicos deben
evitar o manejar con cautela la prescripcin de estos frmacos a las mujeres
embarazadas con trastornos psiquitricos.76

Alteraciones neuropsicolgicas debido al uso de ISRS durante la

infancia[editar]
Desde principios de la dcada de los 80, los cientficos han utilizado una
tcnica llamada clomipramina neonatal para producir animales utilizados en
investigaciones de la depresin. Si a las ratas se les da el antidepresivo
tricclico clomipramina a los 8-21 das de edad, stos desarrollan cambios de
conducta en la edad adulta que se asemejan a la depresin en los seres
humanos.77 78 En 1997 Lundbeck encontr que el tratamiento con el SSRI
LU-10-134-C, que slo se diferencia de su producto citalopram por dos
tomos, podra dar resultados similares a los de la clomipramina.79
Posteriormente se encontr que el citalopram y escitalopram neonatal hace
cambios persistentes en la transmisin serotoninrgica del cerebro que
resultan en cambios de comportamiento,80 81 que son invertidos mediante
el tratamiento con antidepresivos.82 Al tratar ratones normales y knock-out
que carecen del transportador de serotonina con fluoxetina, los cientficos
mostraron que las reacciones emocionales normales en la edad adulta, como
una latencia corta para escapar de los choques elctricos en los pies y la
inclinacin a explorar nuevos entornos, dependan de la actividad de los
transportadores de serotonina durante el perodo neonatal.83 84

Sin embargo, cuando los ratones jvenes fueron tratados con el ISRN

desipramina, los ratones se desarrollaron en adultos normales, lo que sugiere

que la serotonina y la norepinefrina tienen diferentes efectos en el cerebro en
desarrollo. En los seres humanos, la etapa de desarrollo sensible a los ISRS
corresponde al ltimo trimestre hasta los primeros aos de vida. Un estudio
mostr que los nios de 4 aos de edad con exposicin perinatal a los ISRS se
comportan normalmente. Sin embargo, los ratones y ratas pequeas tambin
parecen comportarse de manera normal hasta que llegan a la pubertad y
desarrollan trastornos de conducta.85 86

El mecanismo se desconoce, pero al parecer la sobreestimulacin precoz del

receptor 5HT-1, que regula la produccin de serotonina, resulta en una baja
produccin de serotonina despus de la pubertad.87

Hipertensin pulmonar persistente[editar]

La hipertensin pulmonar persistente (HTPP) es una enfermedad pulmonar
grave y potencialmente mortal, aunque rara, que ocurre poco despus del
nacimiento del recin nacido. Los recin nacidos con HTPP tienen la presin
alta en los vasos sanguneos del pulmn y no son capaces de obtener
suficiente oxgeno en su torrente sanguneo. De 1 a 2 bebs por cada 1000
nios nacidos en los EE.UU. desarrollan HTPP poco despus del nacimiento y,
con frecuencia necesitan atencin mdica intensiva. Un estudio encontr que
la HTPP es seis veces ms comunes en bebs cuyas madres tomaron un
antidepresivo ISRS despus de la 20a semana del embarazo en comparacin
con los bebs de madres que no tomaron un antidepresivo.88

Un estudio de cohorte de base poblacional, que incluy 1,6 millones de

nacimientos vivos en cinco pases nrdicos, de mujeres con las prescripciones
de ISRS rellenas despus de la 20a semana de gestacin despus de la
ltima menstruacin demostr un mayor riesgo de hipertensin pulmonar
persistente (HTPP) en comparacin con nios de control (ajustado RR 2,1, IC
95%: 1,5-3). El aumento del riesgo de la HTPP fue de magnitud similar para la
clase de frmacos ISRS (fluoxetina, citalopram, paroxetina, sertralina,
escitalopram). Este estudio mostr que el riesgo absoluto de HTPP slo
aumentara la incidencia de 0,1 a 0,3 por ciento de los nacimientos vivos con
exposicin SSRI prenatal tarda.89

Tendencias hemorrgicas[editar]

Los ISRS parecen aumentar el riesgo de hemorragias.90 Esto incluye un

aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal, hemorragia
postoperatoria,90 y hemorragia intracraneal.91 Se sabe que los ISRS causan
disfuncin plaquetaria.92 93

Sobredosis[editar]
Vase tambin: Sndrome serotoninrgico
Los ISRS parecen ser ms seguros en casos de sobredosis en comparacin
con los antidepresivos tradicionales, tales como los antidepresivos tricclicos.
Esta seguridad relativa es apoyada tanto por series clnicas y estudios de
muertes por nmero de recetas.94 Sin embargo, los informes de casos de
intoxicacin por ISRS han indicado que se puede producir toxicidad severa y
se han registrado muertes despus de ingestiones nicas masivas,95 aunque
esto es sumamente raro en comparacin con los antidepresivos tricclicos.94

Debido al amplio ndice teraputico de los ISRS, la mayora de los pacientes

tienen sntomas leves o simplemente no tienen sntomas seguidos de una
sobredosis moderada. El efecto grave ms comn despus de una sobredosis
de ISRS es el sndrome serotoninrgico; la toxicidad por serotonina se asocia
generalmente con altas sobredosis o ingestin mltiple de drogas.96 Otros
efectos significativos registrados incluyen coma, convulsiones y
cardiotoxicidad.94

El tratamiento para la sobredosis de ISRS se basa principalmente en el

cuidado sintomtico y de apoyo. La atencin mdica puede ser requerida
para la agitacin, el mantenimiento de las vas respiratorias, y el tratamiento
del sndrome serotoninrgico. La monitorizacin ECG es usualmente indicada
para detectar cualquier anomala cardiaca.

Contraindicaciones e interacciones farmacolgicas[editar]

Una contraindicacin importante de los ISRS es el uso concomitante de IMAO
(inhibidores de la monoaminooxidasa). Es probable que esto cause el
sndrome serotoninrgico.

Las personas que toman ISRS tambin deben evitar tomar pimozida (un

antipsictico derivado de la difenilbutilpiperidina). El clorhidrato de tramadol

puede, en raros casos, producir convulsiones cuando se toma en combinacin
con un SSRI o un antidepresivo tricclico. La insuficiencia heptica es otra
contraindicacin para los medicamentos de este tipo.

Los ISRS pueden aumentar los niveles en sangre y el riesgo de toxicidad de

ciertos medicamentos:

medicamentos altamente unidos a protenas como la warfarina y la digoxina

agentes antiarrtmicos como la propafenona o flecainida (Tambocor)
beta bloqueadores como el metoprolol o propranolol
antidepresivo tricclico como la amitriptilina, etc.
triptanes como el sumatriptn, etc.
benzodiazepinas como el alprazolam o diazepam
carbamazepina
cisaprida
clozapina
ciclosporina
haloperidol
fenitona
pimozida
teofilina
Ciertos medicamentos pueden aumentar la toxicidad de los ISRS:

alcohol y otros depresores del SNC

colorante azul de metileno
diurticos
IMAO - sndrome serotoninrgico potencialmente mortal

aminas simpaticomimticas como la pseudoefedrina

litio
sibutramina
MDMA (xtasis)
zolpidem(ambien)97
dextrometorfano (supresor de la tos) - aumento del riesgo del sndrome
serotoninrgico
tramadol (efecto sinrgico serotoninrgico que podra aumentar el riesgo de
convulsiones o del sndrome serotoninrgico)
petidina/meperidina - aumento del riesgo del sndrome serotoninrgico
hierba de San Juan o pausinystalia johimbe - aumento del riesgo del sndrome
serotoninrgico
Los analgsicos de la familia de frmacos AINE pueden interferir y reducir la
eficacia de los ISRS:98 99

aspirina
ibuprofeno
naproxeno
Los ISRS tambin interfieren directamente con los ligandos de los receptores
5-HT, al igual que las drogas psicodlicas y entactgenos. Los ISRS
disminuyen fuertemente los efectos de las triptaminas (por ejemplo
psilocibina y LSD), y feniletilaminas, y eliminan casi por completo los efectos
serotoninrgicos de MDMA. El mecanismo exacto que causa esta interaccin
no est an clara.

Mecanismo de accin[editar]
Se cree que los ISRS actan mediante la inhibicin de la recaptacin de la
serotonina despus de haber sido liberada en la sinapsis. Cunto un individuo
responder a esto, sin embargo, depende tambin de la gentica. Adems,
se han sugerido varios otros mecanismos para el efecto deseado, por
ejemplo, neuroproteccin y anti-inflamatoria y factores inmunomoduladores.
Tomados en conjunto, los ISRS tiene varias ventajas en comparacin con los

antidepresivos tricclicos (ATC) y profrmacos 5-HT. Sin embargo, este ltimo

podra ser necesario en ciertas situaciones como complementario a los ISRS.

Comprensin bsica[editar]
Vase tambin: Sinapsis
En el cerebro, los mensajes se pasan entre dos clulas nerviosas a travs de
una sinapsis qumica, un pequeo espacio entre las clulas. La clula
(presinptica) que enva la informacin libera neurotransmisores (incluyendo
la serotonina) en la brecha sinptica. Los neurotransmisores son
posteriormente reconocidos por receptores ubicados sobre la superficie de la
clula (postsinptica) receptora, que, despus de esta estimulacin,
transmite la seal. Alrededor del 10% de los neurotransmisores se pierde en
este proceso, y el otro 90% son liberados de los receptores y retomados por
los transportadores de monoaminas que los envan de vuelta a la clula
(presinptica) transmisora (un proceso llamado recaptacin).

Para estimular la clula receptora, los ISRS inhiben la recaptacin de la

serotonina. Como resultado, la serotonina se mantiene en la brecha sinptica
ms de lo que lo hara normalmente, y puede estimular repetidamente los
receptores de la clula receptora. El modelo actual de los ISRS (la hiptesis
de la monoamina) supone que un nivel homeosttico inferior de serotonina es
el principal responsable de la depresin. Si bien esto es en los casos de
depresin mayor, los casos menores a moderados no son tan claros, y
podran de hecho ser causados por un exceso de serotonina en reas
especficas del cerebro.

Algunas investigaciones recientes apuntan a ms de un solo tipo de

sealizacin qumica - el modelo de sinapsis clsico - involucrando a la
serotonina. Los astrocitos son "clulas auxiliares" en el cerebro que no
participan directamente en la sealizacin qumica, sino que desempean un
papel importante en la homeostasis de muchos niveles qumicos en el
cerebro. Investigacin reciente100 sugiere que la serotonina es una de las
hormonas reguladas por astrocitos, y que los astrocitos recaptan,
empaquetan, y reenvan la serotonina de una manera similar a los axones
neuronales, pero no tienen los terminales post-sinpticos correspondientes,
por lo tanto, parecieran funcionar slo para controlar los niveles locales de
serotonina en el lquido cefalorraqudeo.

An ms la investigacin pone de manifiesto que el modelo actual de la

actividad antidepresiva de los ISRS podra estar mal dirigido, ya que un
medicamento que funciona de manera totalmente opuesta a los ISRS - la
tianeptina, un potenciador selectivo de recaptacin de serotonina - tambin
presenta actividad antidepresiva, especialmente en pacientes resistentes al
tratamiento con ISRS. El efecto de un ESRS en comparacin con un SSRI
requiere que la naturaleza de la sealizacin de la serotonina en las reas del
cerebro relacionadas con el estado de nimo y la cognicin necesita mayor
aclaracin. Si los disparos de serotonina son regularmente fsicas
(relacionada con las ondas cerebrales), o rpidas y discretas, entonces los
ISRS simplemente comprimen el potencial de seal en los receptores
afectados (bajando el mximo potencial y subiendo el mnimo) al causar una
seal sobrante constante (la serotonina dejada en la brecha sinptica) junto
con seales posteriores ms dbiles (debido a la disminucin de la serotonina
presinptica disponible para enviar nuevas seales). Mediante este modelo
hipottico, los ESRS aumentan la separacin potencial de la seal (mnimo a
mximo) en los sitios 5-HT afectados al reducir los niveles de serotonina libre
y aumentando la cantidad recaptada en los axones para enviar nuevas
seales.

Farmacodinmica[editar]
Los ISRS inhiben la recaptacin del neurotransmisor serotonina (5hidroxitriptamina o 5-HT) en la clula presinptica, aumentando los niveles
de 5-HT dentro de la hendidura sinptica.

Sin embargo, hay un efecto contrarrestante: los niveles altos de serotonina

no slo activarn los receptores postsinpticos, sino que tambin inundan los
autorreceptores presinpticos, que sirven como un sensor de
retroalimentacin para la clula. La activacin de los autorreceptores
(mediante agonistas como la serotonina) desencadena una disminucin en la
produccin de serotonina. La deficiencia de serotonina resultante persiste
durante un tiempo, ya que la inhibicin del transportador es el causante
primario de la deficiencia y por lo tanto, no es capaz de compensar la
deficiencia de serotonina. El cuerpo se adapta gradualmente a esta situacin
mediante la reduccin (regulacin negativa) de la sensibilidad de los
autorreceptores.101

Otro proceso de adaptacin provocado por los ISRS es la regulacin a la baja

de los receptores postsinpticos de serotonina 5-HT2A. Despus del uso de

un SSRI, puesto que hay ms serotonina disponible, la respuesta es disminuir

el nmero de receptores postsinpticos a lo largo del tiempo, y en el largo
plazo esto modifica la relacin de serotonina/receptor. Esta regulacin a la
baja del 5-HT2A se produce cuando los efectos antidepresivos de los ISRS se
hacen evidentes. Adems, los pacientes depresivos y suicidas fallecidos han
tenido ms receptores 5-HT2A que los pacientes normales. Estas
consideraciones sugieren que la hiperactividad del 5-HT2A est implicada en
la patognesis de la depresin.102

La mayora de los receptores de serotonina sobre la superficie de la clula

estn acoplados a una protena G en su interior. Estas protenas activan o
inhiben segundos mensajeros, que a su vez afectan a los factores de
transcripcin. Los factores de transcripcin son protenas que se ajustan al
principio de un gen y le dicen a la clula que empiece a utilizarlo.

Estas lentas adaptaciones neurofisiolgicas del tejido cerebral son la razn

del porqu es necesario por lo general varias semanas de uso continuo de
SSRI para que el efecto antidepresivo se manifieste completamente,102 y
porqu el aumento de la ansiedad es un efecto secundario comn en los
primeros das o semanas de uso.

Rol en la liberacin de BDNF[editar]

Los ISRS actan sobre las vas de seales tales como AMPc (AMP cclico) en la
clula postsinptica neuronal, lo que lleva a la liberacin del factor
neurotrfico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF aumenta el crecimiento y
la supervivencia de las neuronas corticales y las sinapsis.103

Farmacogentica[editar]
Vase tambin: Farmacogentica
Grandes cuerpos de investigacin estn dedicados al uso de marcadores
genticos para predecir si los pacientes respondern a los ISRS o tendrn
efectos secundarios que causarn su interrupcin, aunque estas pruebas an
no estn listas para su uso clnico generalizado.104 El polimorfismo de
nucletido simple del gen 5-HT(2A) correlacion con la interrupcin de
paroxetina debido a los efectos secundarios en un grupo de pacientes
ancianos con depresin mayor, pero no as con la interrupcin de mirtazapina

(un antidepresivo no ISRS).105

Neuroproteccin[editar]
Estudios sugieren que los ISRS podran promover el crecimiento de nuevas
conexiones neuronales o la neurognesis en ratas.106 Adems, los ISRS
podran proteger contra la neurotoxicidad causada por otros compuestos (por
ejemplo, la fenfluramina), as como de la depresin en s. Se ha encontrado
que los ISRS inducen la muerte celular programada en el linfoma de Burkitt y
en tumores cerebrales neuroblastoma y glioma con un efecto mnimo en el
tejido normal.107 108

Anti-inflamatorio e inmunomodulacin[editar]
Estudios recientes muestran que procesos de citoquinas pro-inflamatorias
tienen lugar durante la depresin, la mana y el trastorno bipolar, adems de
enfermedades somticas (tal como la hipersensibilidad autoinmune) y es
posible que los sntomas que se manifiestan en estas enfermedades
psiquitricas estn siendo atenuadas por los efectos farmacolgicos de los
antidepresivos sobre el sistema inmune.109 110 111 112 113

Los ISRS han demostrado efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios

contra procesos de citoquinas pro-inflamatorias, especficamente en la
regulacin del interfern gamma (IFN-) y la interleucina-10 (IL-10), as como
el TNF-alfa y la interleucina-6 (IL-6). Tambin se ha demostrado que los
antidepresivos suprimen la regulacin positiva de TH1.114 115 116 117

Futuros antidepresivos serotonrgicos podran ser diseados para dirigirse

especficamente al sistema inmune ya sea mediante el bloqueo de las
acciones de las citoquinas pro-inflamatorias o el aumento de la produccin de
citocinas anti-inflamatorias.118

ISRS frente a los ATC[editar]

Los ISRS son descritos como 'selectivos' porque afectan slo a las bombas
responsables de la recaptacin de la serotonina, a diferencia de los
antidepresivos anteriores, que tambin afectan a otros neurotransmisores
monoaminas, y como resultado, los ISRS tienen menos efectos secundarios.

No parece haber una diferencia significativa en la eficacia entre los ISRS y los
antidepresivos tricclicos, que eran la clase de antidepresivos ms
comnmente usada antes del desarrollo de los ISRS.119

Sin embargo, los ISRS tienen la importante ventaja de que su dosis txica es
alta, y, por lo tanto, son mucho ms difcil de usar como medio para cometer
suicidio. Adems, tienen menos y ms leves efectos secundarios. Los
antidepresivos tricclicos tambin tienen un mayor riesgo de efectos
secundarios cardiovasculares graves, algo que los ISRS carecen.