Med Clin (Barc).

2013;141(Supl 2):26-30
ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA

www.elsevier.es/medicinaclinica
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Volumen 141 - Extraordinario 2 - Noviembre 2013

Inhibidores SGLT-2: el reto de un nuevo mecanismo de accin independiente

de la insulina en el tratamiento de la diabetes tipo 2
Editor invitado: Santiago Durn Garca

Introduccin
S. Durn Garca

Limitaciones de los frmacos dependientes de insulina

para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
P. Fuente Valern y P.L. de Pablos-Velasco

www.elsevier.es/medicinaclinica

Situacin actual del control de la diabetes mellitus tipo 2

en Espaa. Identificacin de las principales barreras en la
prctica clnica diaria
I. Vinagre Torres e I. Conget Donlo

J. Franch Nadal y P. Conthe Gutirrez

J. Segura y L.M. Ruilope

26

Inhibidores SGLT-2: de la corteza del manzano y la

glucosuria familiar al tratamiento de la diabetes mellitus
tipo 2
7

Diabetes mellitus tipo 2 y obesidad: tratar la obesidad o

la diabetes?
S. Durn Garca, S. Durn Sanz y A. Durn Sanz

20

Contribucin del rin en la homeostasis de la glucosa

3

Es necesario el tratamiento integral de la diabetes

mellitus tipo 2 y los factores de riesgo cardiovascular?

D. Mauricio

31

Dapagliflozina, el primer inhibidor SGLT 2 en el

tratamiento de la diabetes tipo 2
14

O. Gonzlez Albarrn y F.J. Ampudia-Blasco

36

Contribucin del rin en la homeostasis de la glucosa

Julin Segura* y Luis Miguel Ruilope
Unidad de Hipertensin Arterial, Servicio de Nefrologa, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espaa

RESUMEN

Palabras clave:
Diabetes tipo 2
Homeostasis de la glucosa
Reabsorcin renal de glucosa

El rin est implicado en la homeostasis de la glucosa a travs de 3 mecanismos principales: la gluconeognesis renal, el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energticas renales y la reabsorcin de
glucosa en el tbulo proximal. La reabsorcin de glucosa es una de las funciones fisiolgicas renales de ms
relevancia gracias a la cual se recupera la totalidad de la glucosa filtrada, la orina queda libre de glucosa y
se evita la prdida de caloras. Aproximadamente el 90% de la glucosa es reabsorbida en el segmento S1 del
tbulo proximal, donde se localizan los transportadores SGLT2 y GLUT2, mientras que el 10% restante es
reabsorbido en el segmento S3, donde predominan SGLT1 y GLUT1. En pacientes con hiperglucemia, el rin contina reabsorbiendo glucosa, por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. La mayor parte
de la reabsorcin renal de glucosa est mediada por transportadores SGLT2. Varios estudios experimentales
y clnicos sugieren que el bloqueo farmacolgico de estos transportadores podra aportar beneficios en el
manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2.
2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Contribution of the kidney to glucose homeostasis

ABSTRACT

Keywords:
Type 2 diabetes
Glucose homeostasis
Renal glucose reabsortion

The kidney is involved in glucose homeostasis through three major mechanisms: renal gluconeogenesis,
renal glucose consumption, and glucose reabsorption in the proximal tubule. Glucose reabsorption is one
of the most important physiological functions of the kidney, allowing full recovery of filtered glucose,
elimination of glucose from the urine, and prevention of calorie loss. Approximately 90% of the glucose is
reabsorbed in the S1 segment of the proximal tubule, where glucose transporter-2 (GLUT2) and sodiumglucose transporter-2 (SGLT2) are located, while the remaining 10% is reabsorbed in the S3 segment by
SGLT1 and GLUT1 transporters. In patients with hyperglycemia, the kidney continues to reabsorb glucose,
thus maintaining hyperglycemia. Most of the renal glucose reabsorption is mediated by SGLT2. Several
experimental and clinical studies suggest that pharmacological blockade of this transporter might be
beneficial in the management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes.
2013 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin
La unidad funcional del rin es la nefrona. Cada rin contiene
aproximadamente entre 1-1,3 millones de nefronas. La nefrona se
divide en 2 estructuras fundamentales: el glomrulo y el tbulo. El
glomrulo est formado por un conglomerado de capilares con 3 capas celulares, el endotelio capilar, la membrana basal y la capa de
clulas epiteliales. Esta estructura acta como microfiltro, tanto para
agua como para otras sustancias. En el tbulo pueden distinguirse
varias porciones: tbulo proximal, asa de Henle y tbulo distal. En el

*Autor para correspondencia.

Correo electrnico: hta@juliansegura.com (J. Segura).
0025/7753$ - see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados

tbulo, el fluido filtrado en el glomrulo se transforma en orina tras

la reabsorcin de agua y diversos solutos.
La concentracin plasmtica de glucosa se mantiene en condiciones normales alrededor de los 90 mg/dl gracias a un exquisito equilibrio entre la absorcin intestinal de glucosa, la glucogenlisis heptica, la reabsorcin y la excrecin renal de glucosa, y la
gluconeognesis que se produce tanto en el hgado como en el rin1,2. El mantenimiento de la glucemia es de gran importancia para
evitar las consecuencias patolgicas de la hiper e hipoglucemia. Es
bien sabido que la hiperglucemia mantenida se traduce en la aparicin de afectacin retiniana, renal y neurolgica, adems de incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares1. Por otra parte,
la hipoglucemia se acompaa de sintomatologa que afecta al sistema nervioso central y contribuye al incremento de la morbilidad de

J. Segura et al / Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 2):26-30

Tabla 1
Metabolismo y transporte de la glucosa en sujetos no diabticos
Glucosa corporal total

~ 450 g/da

Consumo de glucosa

~ 250 g/da

Cerebro

~ 125 g/da

Resto del organismo

~ 125 g/da

Glucosa de la dieta

~ 180 g/da

Produccin de glucosa (gluconeognesis y glucogenlisis)

~ 70 g/da

Filtracin y reabsorcin renal de glucosa

~ 180 g/da

Concentracin plasmtica de glucosa

~ 90 mg/dl

Glucosa sangunea total

~ 4-5 g

Modificada de Wright et al .
4

distintas causas1,3. El rin est implicado en la homeostasis de la

glucosa a travs de 3 mecanismos principales: la liberacin de glucosa en el torrente sanguneo mediante la gluconeognesis, el consumo
de glucosa para satisfacer las necesidades energticas renales y la
reabsorcin de glucosa en el tbulo proximal (tabla 1)4.
Gluconeognesis renal
La liberacin de glucosa al torrente circulatorio en el organismo
se produce a travs de 2 mecanismos fundamentales: la glucogenlisis, fundamentalmente en el hgado, y la gluconeognesis, producida tanto en hgado como en rin.
Mediante la gluconeognesis se sintetiza glucosa-6-fosfato a partir de precursores como el lactato, el glicerol y diversos aminocidos.
Posteriormente, tras la accin hidroltica de la glucosa-6-fosfatasa, se
obtiene glucosa libre5.
La utilizacin de la glucosa por el rin se produce fundamentalmente en la mdula renal, mientras que la liberacin de glucosa se
produce en la corteza. Esta separacin se debe a las diferencias en la
distribucin de las enzimas implicadas a lo largo de la nefrona5. En la
mdula renal hay una importante actividad fosforilativa y glucoltica,
pero las clulas medulares carecen de glucosa-6-fosfatasa, por lo que
no pueden liberar glucosa libre a la circulacin. Por el contrario, las
clulas de la corteza renal s disponen de dicha enzima5. La gluconeognesis renal consiste en la sntesis de novo de glucosa a partir de
precursores no carbohidratos como lactato, glutamina, alanina y glicerol. Aunque es difcil de determinar, se ha estimado que la contribucin renal a la liberacin de glucosa corporal es aproximadamente
del 20%. Teniendo en cuenta que la gluconeognesis supone aproximadamente el 50% de toda la glucosa liberada, puede estimarse que
la gluconeognesis renal es responsable del 40% del total5.
Transportadores renales de glucosa
La presencia de transportadores de membrana es imprescindible
para desplazar la glucosa dentro y a travs de la clula renal. Dicho

27

transporte se realiza mediante la participacin de 2 tipos de transportadores: los facilitadores del transporte de glucosa (GLUT) y los
cotransportadores de glucosa acoplados a los canales de sodio
(SGLT)6. Estos transportadores controlan el transporte y la reabsorcin de glucosa en varios tejidos, incluyendo el tbulo proximal renal, el intestino delgado, la barrera hematoenceflica y otros tejidos
perifricos6.
Los GLUT participan en el transporte pasivo de glucosa a travs de
las membranas celulares, por lo que facilitan el equilibrio de concentracin a ambos lados de la membrana6. Por el contrario, los SGLT
median el transporte de glucosa contra un gradiente de concentracin gracias al cotransporte de sodio7. La energa necesaria para este
proceso es aportada por el gradiente transmembrana de sodio, que
se mantiene por la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa6.
La tabla 2 recoge un listado descriptivo de los principales transportadores GLUT y SGLT expresados en el tejido renal8. Adems, la
mayora de ellos se expresan en otros tejidos. La mayora de las clulas expresan ms de un transportador de glucosa. Los requerimientos
energticos de cada tejido se reflejan en el tipo de transportadores
de glucosa expresados7.
De los 4 transportadores SGLT expresados en el rin (SGLT1,
SGLT2, SGLT4 y SGLT6), SGLT2 es el ms importante6,9. SGLT2 se expresa de forma predominante en la superficie luminal de las clulas
de la primera parte del tbulo proximal (segmentos S1 y S2). Se trata
de un transportador de baja afinidad y alta capacidad, con una ratio
sodio:glucosa de 1:1 (fig. 1)7,10. Varios estudios experimentales sugieren que SGLT2 es el responsable de la reabsorcin del 90% de la glucosa filtrada por el glomrulo11. El 10% restante es reabsorbido por
SGLT1, que presenta elevada afinidad y baja capacidad, con una ratio
sodio:glucosa de 2:1, y se expresa en la superficie luminal del segmento S3 del tbulo proximal7,10.
GLUT2 es el principal transportador pasivo de glucosa expresado
en el rin. Est presente en la membrana basolateral de las clulas
epiteliales de los segmentos S1 y S2 del tbulo proximal, tiene menor
afinidad por la glucosa en comparacin con los dems transportadores de tipo GLUT7,11. La funcin de GLUT2 es liberar al torrente circulatorio la glucosa reabsorbida en el tbulo proximal por los transportadores SGLT7. En el segmento S3, dicha funcin la realiza el
transportador GLUT111,12.
El papel predominante del transportador SGLT2 en la reabsorcin
renal de glucosa ha determinado que su bloqueo selectivo sea una de
las potenciales estrategias beneficiosas en pacientes con diabetes13.
Reabsorcin renal de glucosa en el sujeto sano y en el paciente
diabtico
La reabsorcin de glucosa es una de las funciones fisiolgicas renales de ms relevancia, gracias a la cual se recupera la totalidad de
la glucosa filtrada, por lo que la orina queda libre de glucosa y se
evita la prdida de caloras2.
La cantidad de glucosa filtrada por el glomrulo se define como el
producto de la concentracin plasmtica de glucosa y la tasa de fil-

Tabla 2
Distribucin y propiedades de los principales transportadores GLUT y SGLT identificados en el tejido renal
Transportador

Distribucin

Funcin en el rin
Reabsorcin de la glucosa no reabsorbida por SGLT2

SGLT1

Intestino, tbulo proximal renal (segmento S3)

SGLT2

Tbulo proximal renal (segmentos S1 y S2)

Reabsorcin de la mayor parte de la glucosa

SGLT4

Intestino, rin, hgado, cerebro, pulmn, trquea, tero, pncreas

SGLT6

Cerebro, rin, intestino

GLUT1

Muy extendido, sobre todo en eritrocitos y endotelio vascular

Liberacin a la circulacin de la glucosa reabsorbida por SGLT1

GLUT2

Hgado, pncreas, intestino, tbulo proximal renal

Liberacin a la circulacin de la glucosa reabsorbida por SGLT2

GLUT: facilitadores del transporte de glucosa; SGLT: cotransportadores de glucosa acoplados a los canales de sodio.
Modificada de O. Marsenic8.

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Segmento S1
K+

Tbulo

Na+

ATPasa

Glucosa

Vaso

1Na+

SGLT2

Glucosa

GLUT2

Segmento S1
K+

Tbulo

ATPasa

Na+

Glucosa
Vaso
2Na+

SGLT1

Glucosa

GLUT1

Ex

cre

Fil
tr

600

tad

ad

Figura 1. Transportadores de glucosa en el tbulo proximal. Modificada de O. Marsenic8.

trado glomerular (TFG)2 (glucosa filtrada = glucemia*TFG). A modo

de ejemplo, para una TFG de 125 ml/min y una glucemia de 100 mg/dl,
la carga de glucosa filtrada es de 125 mg/min (lo que supone 180 g de
glucosa al da)14. A medida que la concentracin plasmtica de glucosa aumenta, la carga de glucosa filtrada se incrementa de forma lineal (fig. 2)2,15.
En condiciones fisiolgicas con una TFG normal, toda la glucosa
filtrada es reabsorbida cuando la glucemia es < 180 mg/dl14,16. Sin embargo, cuando la glucemia excede dicha concentracin, el rin empieza a excretar glucosa en la orina. Dicha concentracin es conocida
como el umbral renal de la glucosa14,16. Adems, cuando la reabsorcin de glucosa alcanza su mxima capacidad (Tm glucosa) en el tbulo proximal aparece la glucosuria15,16. En los sujetos sanos no diabticos, el Tm glucosa se sita alrededor de los 375 mg/min16,17.
Cuando se supera el umbral renal de glucosa se produce una diferencia entre la reabsorcin real de glucosa y la terica, con el consiguiente aplanamiento de la curva de glucosa reabsorbida17. Adems, este fenmeno se produce de forma heterognea, ya que el Tm
no es igual en todas las nefronas, y depende de la longitud de estas y
del nmero de transportadores de glucosa. La glucosuria tambin
puede aparecer en presencia de concentraciones plasmticas de glucosa ms bajas en situaciones de hiperfiltracin, como ocurre por
ejemplo durante el embarazo2.
En una situacin de hiperglucemia sostenida, la reabsorcin renal
de glucosa contribuye al mantenimiento de dicha hiperglucemia17. A
medida que la glucemia aumenta, la reabsorcin de glucosa tambin
se incrementa. Varios trabajos han mostrado que en pacientes con
diabetes, la Tm glucosa es ms elevada que en sujetos no diabticos18,19. La hiperglucemia prolongada puede contribuir en la glucotoxicidad, mecanismo por el que la hiperglucemia favorece una prdida de la funcin beta pancretica (fig. 3)20,21.
Los efectos del aumento de la reabsorcin renal de glucosa en situaciones de hiperglucemia han sido motivo de varios estudios animales y con modelos celulares humanos. Las ratas diabticas hiperglucmicas presentan un incremento de la expresin gnica de
SGLT2 y GLUT2, lo que conlleva un aumento de la reabsorcin renal

400

Splay

Glucosa (mg/min)

Reabsorbida

200

Figura 2. Manejo renal de la glucosa. La tasa

de filtracin de la glucosa en el glomrulo es
proporcional a la concentracin plasmtica
de glucosa. Cuando se alcanza el transporte
mximo (Tm) de glucosa en el tbulo aparece
la glucosuria. Modificada de Silverman et al15.

Tm

0
0

200

400
Glucosa plasmtica (mg/dl)

600

800

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Resistencia a la insulina
Fallo clula

Tm glucosa
Empeoramiento de
la hiperglucemia

Glucotoxicidad

Radicales libres de oxgeno

Dao celular

Funcin clula

Resistencia a la insulina

Aporte de glucosa

Figura 3. Efectos de la reabsorcin de glucosa sobre la hiperglucemia20,21.

de glucosa17,22-25. Adems se ha descrito un incremento de la expresin de ARN mensajero de SGLT2 y GLUT2 y un aumento de la actividad transportadora en cultivos de clulas de tbulo proximal humano de pacientes con diabetes tipo 2, en comparacin con las de
sujetos sanos26. Dicha sobreexpresin est regulada por la propia hiperglucemia, ya que tras la correccin de esta se ha descrito una reduccin de la expresin gnica de SGLT217,22-25.
Conclusiones
El rin participa de forma clave en diversos procesos fisiolgicos
como el mantenimiento de una adecuada hidratacin, el equilibrio
hidroelectroltico y cido-base, y el balance de glucosa, entre otros.
En el glomrulo se produce un filtrado masivo de agua y solutos que
despus son reabsorbidos de forma selectiva por el tbulo proximal.
Cada da los riones filtran unos 180 g de glucosa, que son reabsorbidos en su totalidad en el tbulo. Aproximadamente, el 90% de la
glucosa es reabsorbido en el segmento S1, donde se localizan los
transportadores SGLT2 y GLUT2, mientras que el 10% restante es reabsorbido en el segmento S3, donde predominan SGLT1 y GLUT1.
Adems, GLUT1 y GLUT2 participan en el transporte pasivo de glucosa a travs de la membrana basolateral de las clulas tubulares. En
pacientes con hiperglucemia, el rin contina reabsorbiendo glucosa, por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. La mayor parte de la reabsorcin renal de glucosa est mediada por transportadores SGLT2. Varios estudios experimentales y clnicos sugieren que el
bloqueo farmacolgico de estos transportadores podra aportar beneficios en el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes
tipo 2.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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