Ano XV Nmeros 03 e 04 mai-ago/2010

Anlise crtica de artigos cientficos: foco nos

ensaios clnicos controlados aleatrios
Rogrio Hoefler

A medicina a cincia da incerteza e a arte da probabilidade.

E. Mumford

Introduo
Os farmacuticos podem recorrer a diversas fontes de
informao sobre medicamentos como suporte no desem
penho de atividades cotidianas como responder a questio
namentos, prover cuidados aos pacientes, tomar decises e
resolver problemas. Assim, essencial que esses profissionais
reconheam as vantagens e limitaes dessas fontes para me
lhor empreglas e sustentar suas condutas nas melhores pro
vas cientficas1.
Uma interpretao equivocada da informao pode levar
a um cuidado imprprio do paciente. Por isso, os farmacuti
cos devem ser capazes de realizar anlise crtica da literatura,
ao invs de aceitarem passivamente as concluses dos autores.
Muitos estudos que apresentam concluses positivas incluem
limitaes e erros metodolgicos que prejudicam a aplicao
dos resultados na clnica. Alm disso, cursos e palestras de
aprendizado permanente na rea mdica e farmacutica, so
bretudo os patrocinados por fabricantes de medicamentos,
habitualmente apresentam vieses e/ou imprecises; livros e
artigos de reviso narrativa podem conter informaes ten
denciosas ou com interpretaes equivocadas1.
Nesta edio do boletim, so apresentados e discutidos
alguns dos conceitos mais relevantes para subsidiar a anlise
crtica de artigos cientficos, especialmente os ensaios clnicos
controlados aleatriosa. Contudo, para o leitor alcanar maior
domnio sobre este tema, fazse necessria a leitura comple
mentar de textos de epidemiologia clnica e bioestatstica, tais
como os empregados neste artigo.

Epidemiologia clnica e estudos

epidemiolgicos
Epidemiologia clnica a cincia que faz predies sobre
pacientes individuais utilizando a contagem de eventos clnicos
a

em grupos de pacientes semelhantes e valendose de mtodos

cientficos consolidados para garantir que as predies sejam
corretas. Os objetivos da epidemiologia clnica so desenvol
ver e aplicar mtodos de observao clnica que conduzam a
concluses vlidas, evitando o engano por erros sistemticos
(vieses) e erros aleatrios (acaso). Esta abordagem permite a
obteno do tipo de informao de que os clnicos necessitam
para tomar boas decises no cuidado com o paciente2.
Em epidemiologia clnica, dois mtodos gerais so utili
zados para estabelecer os efeitos das intervenes: estudos
observacionais e estudos experimentais. Os dois se diferem no
que tange a fora cientficab e a factibilidade (ou exequibili
dade) 2.
Nos estudos observacionais sobre intervenes, o pesqui
sador simplesmente observa o que ocorre com os pacientes
que, por diversas razes, so expostos ou no a uma inter
veno; ou seja, o pesquisador colhe dados de um ou mais
grupos de pacientes sem influenciar nos eventos. A principal
vantagem desses estudos sua factibilidade ou exequibilida
de. A principal desvantagem a possibilidade de que exis
tam diferenas sistemticas nos grupos comparados, alm do
prprio tratamento, que possam levar a concluses enganosas
sobre os efeitos do mesmo2,3. Os principais tipos de estudos
observacionais so: estudos de coorte, estudos de casos e

NESTE NMERO
Anlise crtica de artigos cientficos: foco nos ensaios
clnicos controlados aleatrios.
Farmacovigilncia: Bevacizumabe hipersensibilidade e
reaes durante a infuso.
Diaadia: uso de gentamicina por via oral; uso de insulina
por infuso intravenosa.
Nova Publicao: Radiofarmcia.

 partir desta edio, substituiremos o termo ensaio clnico randomizado por ensaio clnico controlado aleatrio. Embora ambos sejam empregados com o mesmo significado, segundo especialistas,
A
ensaio clnico controlado aleatrio uma traduo mais adequada para randomized controlled trials. Alm disso, o novo termo adotado o que consta no DeCS (Descritores em Cincias da Sade),
elaborado pela Bireme (OPAS/OMS).
b Ver artigo publicado na edio anterior deste boletim: Hoefler R, Salgues EJM. Condutas fundamentadas em evidncias e a atuao do farmacutico. Boletim Farmacoteraputica 2010; Ano XV, N 02,
marabr/2010.

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controles, seguimentos e estudos transversais (ver breve des

crio destes estudos no Quadro 1).
Os estudos observacionais podem ser prospectivos ou re
trospectivos e, muitas vezes, incluem a aplicao de questio
nrios. Nos estudos retrospectivos, so colhidos dados histri
cos (referentes a eventos passados) de arquivos de pacientes
(ex.: pronturios) ou por meio de entrevistas. Nos estudos
prospectivos, os dados so colhidos no decorrer do tempo, a
partir do incio do estudo3.
Quadro 1. Principais tipos de estudos epidemiolgicos
observacionais.
Estudos de coorte (geralmente prospectivos): consis
tem em observar e comparar as incidncias (ver defi
nio adiante) de desfechos clnicos em dois ou mais
grupos de indivduos com certas caractersticas ou fa
tores de risco (ex.: incidncia de enfarte do miocrdio
entre fumantes versus nofumantes) 3.
Estudos de casos e controles (retrospectivos): consis
tem em observar e comparar as prevalncias (ver de
finio adiante) de fatores de risco para determinada
doena ou desfecho clnico, em dois grupos (ex.: pre
valncia de uso de dipirona entre indivduos interna
dos em hospital com agranulocitose versus sem agra
nulocitose) 3.
Estudos transversais (prospectivos): tambm chamados
de estudos de prevalncia no ponto, so conduzidos
durante um curto perodo de tempo. Permitem ape
nas estabelecer uma associao entre dois fatores, mas
no qual dos fatores a causa do outro3.
Estudos de seguimento: uma srie de pessoas (coorte)
observada ao longo de determinado tempo e obser
vase a prevalncia de certos eventos.
Nos estudos experimentais, sempre prospectivos, o pes
quisador realiza uma interveno, ou seja, aplica um trata
mento experimental e avalia seus efeitos ao longo de um tem
po estabelecido. Quando avaliam tratamentos em humanos
so chamados ensaios clnicos3. Nos ensaios clnicos contro
lados, o tratamento experimental comparado a tratamento
convencional, a placebo ou a notratamento.
Enfim, a busca por resposta a uma questo deve partir de
estudos de maior confiabilidade; para cada questo clnica h
um tipo de estudo mais adequado para se obter a melhor res
posta. Decises sobre terapia levam necessariamente a buscar
ensaios clnicos controlados; eventos raros podem ser melhor
estudados em estudos de casos e controles; questes sobre
prognstico so apropriadamente respondidas por estudos de
coorte; e se o problema for diagnstico, estudos transversais
podem fornecer a melhor prova cientfica4.

Conceitos importantes em
epidemiologia clnica
Incidncia e prevalncia
A incidncia de uma doena ou evento clnico referese
aos casos novos e a prevalncia aos casos existentes5.
A incidncia reflete a dinmica com que os casos apare
cem no grupo. Por exemplo, ela informa quantos, entre os
sadios, se tornam doentes em um dado perodo do tempo; ou
ento quantos, entre os doentes, apresentam uma dada com
plicao ou morrem, decorrido algum tempo. A incidncia

considerada a medida mais importante da epidemiologia.

Em muitas situaes, no entanto, o conhecimento da incidn
cia, embora desejvel, no de obteno simples, como no
caso de doenas crnicas. Na impossibilidade de medir dire
tamente a incidncia, usase a prevalncia, cuidadosamente,
como substituta da incidncia, ou estimase a incidncia a
partir de dados de prevalncia5.
A prevalncia muito til em planejamento e administra
o de servios e programas. Quando se trata de prever ne
cessidade de servios, tais como nmero de leitos, consultas
e pessoal, o conhecimento da prevalncia , na maioria das
vezes, suficiente. A incidncia um dos fatores determinantes
do nvel de prevalncia. Esta ltima representa o estoque de
casos, isto , a proporo da populao que apresenta uma
dada doena. Ela aumenta com os casos novos e decresce
com o nmero de curas e de bitos5.
Comparativamente, a incidncia como se fosse um fil
me sobre a ocorrncia da doena, enquanto a prevalncia
produz um retrato dela na coletividade. Uma dinmica e
outra, esttica5.
Eficcia, efetividade e eficincia
A epidemiologia clnica coloca os estudos anteriormente
descritos dentro dos conceitos de eficcia, efetividade e efi
cincia. Eficcia significa que uma interveno qualquer, por
exemplo, o uso de um medicamento, funciona no contexto
ideal de um ensaio clnico controlado aleatrio, onde h rgi
do controle dos procedimentos do tratamento, da observn
cia ao protocolo e do monitoramento das funes orgnicas
dos participantes da pesquisa. Diferentemente da artificialida
de que cerca os estudos de eficcia, a efetividade indica que
uma interveno funciona no mundo real, ou seja, o paciente
acompanhado no seu diaadia, em ambiente livre da rigi
dez de um ensaio clnico controlado. Por ltimo, o conceito
de eficincia indica que determinado procedimento, alm de
efetivo, economicamente vantajoso6.
Desfecho clnico, fator em estudo e desfecho substituto
A pesquisa clnica busca desenvolver meios diagnsticos e
teraputicos, medindo associaes ou relaes de causa/efeito
entre um fator em estudo e um desfecho clnico. Fator em es
tudo pode ser, por exemplo, um teste laboratorial, um exame
de imagem ou um tratamento; desfecho clnico o reconhe
cimento da doena, cura, morte, limitao funcional, compli
cao evolutiva, ou qualquer outra interferncia sobre o tem
po ou a qualidade de vida. A definio da doena pressupe,
obrigatoriamente, a presena de outras manifestaes alm de
marcadores intermedirios (desfechos substitutos), da mesma
forma que as doenas podem acontecer na ausncia deles6.
Um desfecho substituto pode enganar o raciocnio mdi
co. A reduo endoscpica de ulcerao gstrica, observada
com os antiinflamatrios inibidores da COX2, por exemplo,
no acompanhada por reduo de perfuraes e sangra
mentos. O uso equivocado de desfechos substitutos pode per
mitir a ocorrncia de mortes evitveis, como, por exemplo, o
uso profiltico de lidocana aps infarto do miocrdio, que re
duz o risco de arritmia ventricular mas aumenta a mortalidade.
Como ilustrao, seguem outros exemplos: a presena do fa
tor reumatide no significa presena da doena reumatide;
a elevao do colesterol srico no representa a doena coro
nria; a contagem de CD4 no significa infeco oportunista
no portador do HIV; a hemoglobina glicosilada no representa
a evoluo da diabete; e o abaulamento do disco interverte
bral no quer dizer que existe uma hrnia discal6.

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Um erro bsico na interpretao de pesquisa clnica to

mar os desfechos substitutos como parmetro de eficcia de
um tratamento, quando deveriam ser considerados, apenas,
como fatores preditivos auxiliares na tomada de deciso cl
nica6. Os estudos devem avaliar desfechos que sejam clini
camente relevantes, ou seja, que demonstrem real benefcio
ao paciente. Em ensaio clnico cujo objetivo seja demonstrar
a eficcia de um novo antihipertensivo, por exemplo, um
desfecho clnico relevante seria a reduo de eventos cardio
vasculares (fatais e/ou nofatais), como enfarte do miocrdio
e acidente cerebrovascular, em cinco anos de tratamento.
Vis, acaso e variao aleatria
Vis um processo em qualquer estgio da inferncia,
com tendncia a produzir resultados que se afastem sistema
ticamente dos valores verdadeiros. qualquer tendncia na
coleta, anlise, interpretao, publicao ou reviso de dados
que possa levar a concluses que sejam sistematicamente di
ferentes da verdade 2.
Embora dezenas de vieses sejam descritos na literatura, a
maioria se enquadra em uma de trs categorias:
Vis de seleo: ocorre quando so feitas comparaes
entre grupos de pacientes que diferem em outros de
terminantes de desfecho, alm do que est sendo estu
dado.
Vis de aferio: ocorre quando os mtodos de aferio
so diferentes entre grupos de pacientes.
Vis de confuso: ocorre quando dois fatores esto as
sociados (andam juntos) e o efeito de um se confun
de com ou distorcido pelo efeito do outro.
Caso 1: Um estudo foi conduzido para determinar se os exer
ccios fsicos regulares reduzem o risco de doena coronariana.
Para isso, um programa de exerccios foi oferecido aos em
pregados de uma fbrica e os ndices de eventos coronaria
nos subsequentes foram comparados entre empregados que
aderiram ao programa versus aqueles que no aderiram. Os
eventos coronarianos foram determinados por meio de exames
regulares, incluindo eletrocardiograma e reviso dos registros
de sade de rotina. O grupo que aderiu aos exerccios apre
sentou ndices mais baixos de doena coronariana. Entretanto,
um nmero menor deles era tabagista.
No Caso 1, o vis de seleo poderia estar presente se os
funcionrios que aderiram ao programa de exerccios apre
sentassem menor risco para doena coronariana mesmo antes
de o programa comear por exemplo, porque eles apresen
tavam teores mais baixos de lipdios sricos ou menos histria

familiar de doena coronariana. O vis de aferio poderia

ter ocorrido se o grupo do exerccio apresentasse uma maior
probabilidade de deteco de um evento coronariano porque
os pacientes desse grupo eram rotineiramente examinados.
Finalmente, a concluso de que o exerccio fsico diminui o
risco de doena coronariana poderia ser resultado de um vis
de confuso se a associao entre o exerccio e os eventos co
ronarianos nesse estudo especfico resultasse do fato de que
o tabagismo um fator de risco para doena coronariana e
estivesse associado com menos exerccio2.
Uma forma comum de vis de seleo ocorre quando se
submete os indivduos prselecionados para um ensaio cl
nico, antes de entrarem oficialmente no estudo, a uma inter
veno padro chamada de fase runin. Neste procedimento,
normalmente de curta durao (duas a quatro semanas), os
indivduos podem tomar placebo ou o tratamento sob inves
tigao; caso ocorra algum problema, como intolerncia ao
medicamento, o paciente no entrar no estudo. As razes
tpicas para a realizao da fase runin incluem: i. identificar
indivduos capazes de cumprir o regime de tratamento para
melhorar a adeso durante o estudo; ii. identificar pacientes
com maior predisposio a efeitos adversos ao tratamento; iii.
identificar pessoas que no cumprem os critrios especficos
de incluso1. A execuo do runin pode fazer com que o perfil
dos indivduos, efetivamente includos no ensaio clnico, seja
significantemente diferente do perfil dos pacientes atendidos
na prtica clnica real, comprometendo a validade externa do
estudo. Na publicao dos resultados de estudo que tenham
essa caracterstica, os autores devem informar qual foi a inten
o do procedimento para possibilitar anlise crtica do leitor.
As observaes sobre as doenas so normalmente feitas
sobre uma amostra de pacientes, uma vez que no possvel
estudar todos os pacientes que sofrem da doena em ques
to. Essas amostras, mesmo se selecionadas sem vis, podem
deturpar a situao na populao como um todo devido ao
acaso. Entretanto, os resultados de uma amostra sem vis ten
dem a se aproximar do valor verdadeiro. Se as observaes
fossem feitas em mais amostras de pacientes, os resultados
iriam se aglomerar em torno do valor verdadeiro. A divergn
cia entre a observao em uma amostra e o valor verdadeiro
na populao, devida exclusivamente ao acaso, chamase va
riao aleatria2.
Ao contrrio do vis, que tende a distorcer a situao para
uma direo ou outra, a variao aleatria tem tanta probabi
lidade de resultar em observaes acima do valor verdadeiro
quanto abaixo. Consequentemente, a mdia de muitas obser
vaes sem vis em amostras tende a se aproximar do valor
verdadeiro na populao, embora isso possa no ocorrer com
os resultados de amostras pequenas2.

Coordenador:
Radif Domingos

Elaborao:
Rogrio Hoefler

FARMACOTERAPUTICA
Informativo do
Centro Brasileiro de Informao
sobre Medicamentos Cebrim
SBS Quadra 01 Bloco K
Ed. Seguradoras 8 andar
Fone: (61) 3255-6550
Fax: (61) 3321-0819
CEP 70093-900 Braslia-DF

Reviso
Emlia Vitria da Silva

e-mail: cebrim@cff.org.br
home page: http://www.cff.org.br

Farmacuticos:
Emlia Vitria da Silva / Rogrio Hoefler
Secretria:
Valnides Ribeiro de Oliveira Vianna

CFF Conselho Federal de Farmcia

Cebrim Centro Brasileiro de
Informao sobre Medicamentos

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Ensaios clnicos controlados aleatrios

O desenho metodolgico de um ensaio clnico controlado
aleatrio parecido com o de um estudo de coorte no que
tange existncia de grupo controle e de avaliao prospecti
va da influncia de um fator sobre a incidncia de desfechos
clnicos. Porm, os ensaios clnicos so submetidos a um con
trole e a um gerenciamento mais intensivos do que os estudos
de coorte. Nos ensaios clnicos, o pesquisador determina a se
leo dos grupos de tratamento, a natureza das intervenes,
as condutas durante o seguimento e a aferio dos desfechos.
Os pesquisadores conduzem um experimento, anlogo aos
feitos em laboratrio, assumindo a tarefa (com a permisso
dos pacientes) de isolar para estudo a contribuio singular de
um fator, mantendo constantes, sempre que possvel, todos os
outros determinantes do desfecho clnico2. Enquanto no estu
do de coorte as informaes so provenientes da observao
evolutiva, no ensaio clnico elas decorrem de uma interven
o teraputica dos pesquisadores7. Os ensaios clnicos con
trolados aleatrios so o padro de excelncia para estudos
cientficos sobre o efeito de tratamentos2.
Nos ensaios clnicos controlados aleatrios, os indivduos
a serem estudados so primeiro selecionados a partir de um
grande nmero de pacientes com a condio clnica de inte
resse. Ento, eles so distribudos de forma aleatria, em dois
grupos (ou mais) de pessoas com prognstico comparvel. Um
grupo, denominado grupo experimental, exposto a uma in
terveno que se acredita ser melhor do que os tratamentos
disponveis. O outro grupo, chamado de grupo controle (ou
grupo de comparao), tratado da mesma forma, exceto
que seus membros no so expostos interveno experi
mental. Os pacientes do grupo controle podem receber um
tratamento convencional, o melhor tratamento disponvel na
ocasio, ou placebo. Pode haver mais de um grupo controle.
O curso da doena , ento, registrado em ambos os grupos,
e as diferenas no desfecho so atribudas interveno2.

A razo principal para se estruturar os ensaios clnicos des

sa forma evitar o vis quando se comparam os efeitos de
duas ou mais formas de tratamento. A validade dos ensaios cl
nicos depende da semelhana entre os pacientes do grupo ex
perimental e os do grupo controle, na distribuio de todos os
determinantes do prognstico, com excesso daquele que est
sendo testado2. A comparao das incidncias de desfechos
clnicos entre os grupos do ensaio clnico permite ao pesquisa
dor avaliar os efeitos relativos dos tratamentos estudados3.
A estrutura de um ensaio clnico controlado aleatrio
mostrada na Figura 1. Todos os elementos so iguais aos de
um estudo de coorte, com excesso do tratamento, que
determinado por distribuio aleatria, e no pela escolha do
mdico ou do paciente2.
Quando h o cegamento (mascaramento), os pacientes
no sabem qual tratamento recebero; em um estudo du
plocego, nem os pacientes nem os pesquisadores o sabem3.
Se o ensaio clnico for do tipo paralelo, os pacientes so
submetidos a uma s interveno, dependendo do grupo de
alocao (experimental ou controle), do incio ao fim do es
tudo; se for cruzado, os participantes servem como seus pr
prios controles, de modo que eles so expostos a ambas as
intervenes testadas, em momentos diferentes. Em geral, os
estudos cruzados fornecem provas cintficas menos robustas
do que os paralelos, e s podem ser usados para tratamentos
que no apresentam efeitos permanentes3.

Avaliando provas provenientes de ensaios

clnicos controlados aleatrios
A avaliao de estudos individuais de teraputica, identi
ficando a presena dos elementos que os caracterizam como
consistentes, no define esses estudos como a melhor prova,
uma vez que metaanlisesc e revises sistemticasd desses
estudos individuais fornecem resultados de melhor consistn

Figura 1. Estrutura de um ensaio clnico controlado aleatrio.

Adaptado de Pereira MG. Epidemiologia: teoria e prtica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000.
* Comparao da incidncia dos efeitos: grupo experimental versus grupo controle.

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cia. No entanto, ao buscarmos a resposta para uma dvida

clnica de tratamento, com base em um estudo individual,
devemos levar em considerao os seguintes aspectos6:
Caractersticas dos indivduos de um estudo
(dados demogrficos)
O primeiro tipo de informao apresentada na seo re
sultados de um ensaio clnico a descrio dos indivduos
realmente includos e aleatoriamente distribudos nos grupos.
Descrevese uma viso geral da mdia dos indivduos, usu
almente apresentada em uma tabela. Tipicamente, a tabela
inclui idade mdia, proporo de gnero, estado da doena
e/ou tratamento farmacolgico entre os participantes no mo
mento da entrada no estudo. Adicionalmente, podem ser des
critos quaisquer fatores complicadores que possam afetar os
desfechos ou o resultado do estudo, tais como a proporo de
indivduos fumantes e de alcoolistas, hbitos alimentcios, etc1.
As caractersticas demogrficas dos pacientes devem ser
comparadas entre os grupos experimental e controle, no in
cio do estudo, para garantir que os grupos estejam to simi
lares quanto possvel. Os grupos no devem apresentar di
ferenas significantes se as tcnicas de distribuio aleatria
empregadas forem adequadas; mas pequenas diferenas po
dem ocorrer devido ao acaso. Diferenas significantes entre
os grupos que possam contribuir para diferenas no desfecho
precisam ser rigorosamente escrutinizadas. Se as diferenas
dos pacientes no incio do estudo forem substanciais, uma
varivel confundidora estar presente e os pesquisadores de
vem analisar os resultados para determinar se estas diferenas
afetaram o resultado do estudo. De outra forma, os resultados
podem no ser aplicveis para a prtica1.
Poder estatstico do estudo e tamanho da amostra
O poder estatstico de um ensaio clnico pode ser defini
do como a probabilidade de se identificar uma diferena de
efeito entre os grupos experimental e controle, quando ela re
almente existe. O poder estatstico influenciado por quatro
fatores: a natureza do teste estatstico, o nvel de significncia
estatstica adotado, o tamanho da amostra e a diferena espe
rada no efeito dos dois tratamentos8.
O tamanho da amostra referese ao nmero de indivdu
os distribudos aleatoriamente nos grupos de um estudo e
de importncia considervel para a validade dos resultados.
Uma amostra pequena pode impossibilitar a demonstrao
de uma diferena de efeito entre os grupos. Por outro lado,
se for utilizado um nmero excessivo de indivduos, algumas
pessoas podero ser expostas a um tratamento desnecessrio
ou nocivo1. O nmero de indivduos ideal para um ensaio
clnico dependente da magnitude esperada da diferena,
para o desfecho de interesse, entre os grupos experimental e
controle. A magnitude esperada desta diferena estimada
com base nos resultados de estudos prvios ou outros resul
tados de pesquisas que tenham avaliado a interveno. Em
geral, existe uma relao inversa entre o tamanho da amostra
e a magnitude da diferena de efeito. Uma amostra grande
necessria para detectar uma pequena diferena de efeito en
tre o grupo experimental e o controle, enquanto uma amostra
pequena pode ser suficiente para detectar diferenas grandes
entre eles1.
c

Levando em conta o conceito de poder, fica mais claro

porque um estudo com resultado sem significncia estatstica
no pode ser interpretado como prova de ausncia de efeito.
Pode ser apenas um caso de falta de poder estatstico para
demonstrar este efeito8. Usualmente, adotase um poder es
tatstico a partir de 80% como referncia, ou seja, uma pro
babilidade de 80% de se detectar uma diferena real entre os
grupos interveno e controle.
Por esta razo, de extrema importncia para os ensaios
clnicos que8:
O tamanho da amostra propicie um poder estatstico
elevado (mnimo de 80%).
O artigo publicado informe o poder estatstico, sobre
tudo quando seus resultados no alcanarem diferen
a estatisticamente significante. Se o poder for baixo,
nada se pode concluir. Se o poder for alto, podese
considerar, com um pouco mais de segurana, que os
tratamentos tenham efeitos semelhantes.
Portanto, o tamanho da amostra no deve ser determina
do com base em convenincia, arbitrariedade, ou pelo nme
ro de indivduos facilmente recrutados, mas pela necessidade
de conferir poder estatstico adequado ao estudo1.
Distribuio aleatria e cegamento (mascaramento) da
distribuio dos pacientes nos grupos comparados
A alocao dos pacientes nos grupos a serem compara
dos, de forma aleatria (ou randmica), faz com que esses
grupos, o de interveno experimental e o controle, tenham
a mesma chance de ocorrncia do evento que se espera pre
venir com o tratamento. Alm disso, promove um equilbrio
nos preditores de bom e mau prognstico, evitando exagerar,
reduzir ou contrariar os efeitos da terapia6.
O cegamento da sequncia de alocao busca impedir
que o pesquisador saiba qual o tratamento que o prximo
paciente receber, e, assim, evitar a influncia consciente ou
inconsciente na resposta dos grupos comparados6.
O objetivo principal da distribuio aleatria e do cega
mento obter o maior nmero possvel de verdadeiros posi
tivos e verdadeiros negativos na resposta teraputica6.
Para garantir cegamento ao processo de distribuio ale
atria em um ensaio clnico, a comunicao sobre a aloca
o de cada paciente em um dos grupos do estudo deve ser
codificada e remota, por meio de sistemas informatizados
e mensagens telefnicas gravadas; os tratamentos que re
cebero devem ser entregues dentro de envelopes opacos
lacrados.
Outros recursos, como a anlise por inteno de tratamen
to, o cegamento de outros elementos do estudo, como o pa
ciente, profissionais de sade, analisador, e do prprio sorteio,
tm como objetivo garantir a distribuio aleatria inicial6.
Seguimento dos pacientes e anlise por
inteno de tratamento
Em um ensaio clnico, os efeitos do tratamento devem
ser avaliados por um perodo adequado de tempo de segui
mento, na dependncia da histria natural da doena. Esse
perodo, quando encurtado pelo uso de desfechos substitu
tos, pode levar a concluses inadequadas, que exageram ou
reduzem os efeitos do tratamento6.

Metaanlise2: a combinao dos resultados de estudos (ou dos pacientes desses estudos), desde que sejam suficientemente semelhantes. Quando conduzidas da forma correta, as metaanlises fornecem
estimativas mais precisas das magnitudes de efeito do que as disponveis em qualquer um dos estudos isolados.
d Reviso sistemtica2: a reviso rigorosa de uma questo clnica especfica. sistemtica porque resume a pesquisa original, relevante questo de pesquisa, seguindo um plano com base cientfica que foi
decidido a priori e tornado explcito passo a passo. Como resultado, o leitor pode ver a fora das provas para quaisquer concluses e, em princpio, verificar a validade por si prprio. Algumas vezes, possvel
combinar os estudos, por meio de metaanlise, fornecendo uma estimativa mais precisa da magnitude do efeito.

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Porm, nem todos os indivduos includos em um ensaio

clnico chegam ao fim do estudo. So vrias as possveis ra
zes que levam um paciente a abandonar ou a ser excludo
de um estudo, entre elas, incluemse: falta de interesse, mu
dana de residncia para outra cidade, violao do protocolo
de estudo, no observncia ao tratamento, efeitos adversos e
morte1. Perdas de seguimento dos pacientes, durante o estu
do, podem afetar as concluses, uma vez que a resposta des
conhecida desses pacientes, ao tratamento, poderia mudar os
resultados da comparao6.
O impacto da perda de seguimento sobre os resultados
de um estudo depende da quantidade de indivduos que
abandonam ou so excludos. Embora no haja um limite
estabelecido, a partir do qual haveria significante comprome
timento dos resultados1, sugerese que estudos com perda de
pacientes acima de 20% no deveriam ser aceitos6. Chalmers
et al., 1981, sugerem um limite de 15% para perdas em estu
dos de longo prazo e 10% para estudos com durao inferior
a 3 meses9.
Caso 2: Um ensaio clnico controlado aleatrio, hipottico,
testou um novo antimicrobiano em pacientes com pneumonia
adquirida na comunidade; duzentos pacientes foram selecio
nados e distribudos em dois grupos, interveno (n=100) e
controle (n=100). Ao fim do estudo, os autores concluram
que os pacientes do grupo interveno tiveram maior ndice de
cura da infeco em relao ao grupo controle, 30/40 (75%)
versus 36/90 (40%), respectivamente, considerando apenas os
pacientes que chegaram ao fim do estudo. Em uma nova an
lise dos dados, atribuindo falha do tratamento aos abandonos
por efeitos adversos (60 pacientes do grupo interveno e 10
do grupo controle), concluirmos que o ndice de cura foi mais
baixo no grupo interveno em relao ao grupo controle,
30/100 (30%) versus 36/100 (36%), respectivamente.
O Caso 2 ilustra a importncia de considerar todos os in
divduos inscritos no ensaio clnico, e no apenas aqueles que
completaram todo o perodo de seguimento, na anlise dos
resultados1.
Frequentemente, os resultados de um estudo so anali
sados usando os dados colhidos de todos os indivduos in
cludos, independentemente se eles completaram o estudo,
ou seja, as perdas de seguimento no so descartadas, mas
so consideradas como falha de tratamento. Esta tcnica
referida como anlise por inteno de tratamento. Mesmo em
casos onde o indivduo possa ter tomado apenas uma dose
do medicamento sob investigao, estes resultados ainda so
includos na anlise por inteno de tratamento. A vantagem
deste procedimento possibilitar uma melhor aproximao
da aplicao de uma interveno no contexto da prtica cl
nica real, pois assim como no estudo, os pacientes tambm
podem abandonar o uso de determinado tratamento prescri
to na clnica1.
A anlise por inteno de tratamento deve ser utilizada
para preservar a distribuio aleatria. Dessa forma, todos os
pacientes que completam o estudo so analisados nos grupos
em que foram inicialmente alocados, independentemente do
tipo de tratamento que tenham recebido6.
Nvel de significncia estatstica valor de p
Ao lermos os ensaios clnicos, frequente nos depararmos
com expresses do tipo a diferena entre os grupos foi esta
tisticamente significante ou p < 0,058.

O que se deseja com essas expresses discutir o papel

do acaso nos resultados obtidos em um ensaio clnico. Em
outras palavras, ainda que um estudo estime uma eficcia de
30%, esta diferena entre os grupos pode ser casual8.
Em estatstica, uma das maneiras de abordar essa ques
to avaliando a prova contra o que se denomina hiptese
nula, segundo a qual no existe diferena entre os efeitos das
intervenes comparadas. A fora da prova contra a hipte
se nula avaliada por meio do valor de p, que representa a
probabilidade de se observar uma diferena entre os grupos
como a que foi encontrada no estudo, quando, na verdade,
esta diferena no existe. O valor de p tambm chamado de
nvel de significncia e, quanto menor ele for, maior a prova
contra a hiptese nula. Por se tratar de uma probabilidade, o
valor de p varia entre 0 e 18.
Para efeito de tomada de deciso, muitos ensaios clnicos
consideram a probabilidade menor do que 5% (p < 0,05)
como o valor limite para definir que um efeito observado no
estudo real, no sendo decorrente do acaso. Isto , a hipte
se nula ser rejeitada caso o valor de p seja inferior a 0,05. Em
outras palavras, ser menor que 5% a probabilidade de con
cluirmos, equivocadamente, que uma interveno superior
outra. Esse erro denominado erro tipo I ou erro alfa8.
Embora esse limite de 5% para aceitar ou rejeitar a hipte
se nula seja habitual em ensaios clnicos, no existe nenhuma
obrigao de que o valor de p seja fixado nesse nvel. Depen
dendo dos riscos em se assumir uma concluso falsopositiva,
esse valor pode ser reduzido8.
Os resultados dos testes de significncia estatstica, por
meio de seus valores de p, costumam ser interpretados, equi
vocadamente, como medidas da magnitude do efeito de uma
interveno. Quem mede a magnitude do efeito de uma in
terveno a eficcia, a reduo absoluta de risco, o nmero
necessrio para tratar. O valor de p apenas informa a proba
bilidade de que uma associao, identificada no estudo, seja
um achado falsopositivo decorrente do acaso8.
importante ressaltar que o fato de um resultado no ser
estatisticamente significante no deve ser interpretado como
prova de ausncia de efeito da interveno, mas sim de que
as provas contra a hiptese nula so fracas. De outra forma,
resultados com diferenas estatsticas significantes podem no
apresentar relevncia clnica.
Intervalo de Confiana (IC)
A cada dois anos somos expostos aos resultados das pes
quisas eleitorais sobre as preferncias dos eleitores. O por
centual de votos de cada candidato apresentado sempre
seguido da informao: a margem de erro da pesquisa de
2% ou de 3%. Isso significa que sempre que fazemos uma
pesquisa, seja ela eleitoral ou um ensaio clnico, utilizando
uma frao da populao, existe certo grau de incerteza sobre
o real valor da estimativa que fazemos8.
O intervalo de confiana define os limites inferior e supe
rior de um conjunto de valores, que tem certa probabilidade
de conter no seu interior o valor verdadeiro do efeito da in
terveno em estudo. Desse modo, o processo pelo qual um
intervalo de confiana de 95% calculado tal que ele tem
95% de probabilidade de incluir o valor real da eficcia da
interveno em estudo8.
O uso do intervalo de confiana permite conhecermos a
preciso com que o estudo estima certo efeito e possibilita
dizermos se o achado estatisticamente significante para um
dado nvel de significncia. Quando o intervalo de confiana
contiver o valor nulo de efeito, o estudo ser inconclusivo
(sem significncia estatstica) 8.

BOLETIM FARMACOTERAPUTICA Ano XV Nmeros 03 e 04 mai-ago/2010

Consideraes finais
O desenvolvimento de habilidades para a anlise crtica
de artigos cientficos essencial para os farmacuticos, sobre
tudo aqueles envolvidos com atividades clnicas e seleo de
medicamentos.
A anlise da qualidade dos ensaios clnicos controlados
aleatrios inclui a verificao da consistncia da informao,
da presena de elementos bsicos que devem compor o estu
do e da relevncia dos resultados, ou seja, se foram avaliados
desfechos importantes para os pacientes e se as diferenas
encontradas foram estatisticamente significantes.
Na prxima edio, sero abordadas as medidas de efeito,
tais como risco relativo (RR), reduo absoluta de risco (RRA) e
nmero necessrio para tratar (NNT), e, a ttulo de ilustrao,
ser avaliado um ensaio clnico controlado aleatrio, conside
rando todos os conceitos j apresentados neste Boletim.

Referncias bibliogrficas:
1. Kendrach MG, Freeman MK. Controlled Clinical Trial Evalua
tion. In: Malone PM, Kier KL, Stanovich JE. Drug Information
a guide for pharmacists. 3a edio. Nova York: McGrawHill;
2006. p. 139211.

2. Fletcher RH, Fletcher SW. Epidemiologia clnica: Elementos es

senciais. 4 edio. Porto Alegre: Artmed; 2006.
3. Wiedenmayer K, Summers RS, Mackie CA, Gous AGS, Everard
M. Developing pharmacy practice: A focus on patient care. Ge
neva: World Health Organization and International Pharmaceuti
cal Federation; 2006. Disponvel em: http://www.who.int/medi
cines/publications/WHO_PSM_PAR_2006.5.pdf
4. de Lima MS, Soares BGO, Bacaltchuk J. Psiquiatria baseada em
evidncias. Revista Brasileira de Psiquiatria 2000; 22(3): 142146.
Disponvel em: http://www.scielo.br/pdf/rbp/v22n3/v22n3at.pdf.
5. Pereira MG. Epidemiologia: Teoria e Prtica. Rio de Janeiro: Gua
nabara Koogan; 2000.
6. Nobre MRC, Bernardo WM, Jatene FB. A prtica clnica basea
da em evidncias. Parte III Avaliao crtica das informaes
de pesquisas clnicas. Revista da Associao Mdica Brasileira
2004; 50(2): 2218. Disponvel em: http://www.scielo.br/pdf/
ramb/v50n2/20787.pdf.
7. Wannmacher L, Fuchs FD. Conduta teraputica embasada
em evidncias. Revista da Associao Mdica Brasileira 2000;
46(3): 237241. Disponvel em: http://www.scielo.br/pdf/ramb/
v46n3/3083.pdf.
8. Coutinho ESF, da Cunha GM. Conceitos bsicos de epidemio
logia e estatstica para a leitura de ensaios clnicos controlados.
Revista Brasileira de Psiquiatria 2005; 27(2): 146151. Disponvel
em: http://www.scielo.br/pdf/rbp/v27n2/a15v27n2.pdf.
9. Spilker B. Guide to Clinical Trials. New York: Raven Press; 1991.

Farmacovigilncia
Bevacizumabe: hipersensibilidade e reaes durante a infuso
O bevacizumabe (Avastin; Roche) um anticorpo mo
noclonal que inibe o fator de crescimento do endotlio vas
cular, empregado no tratamento de vrios tipos de cncer
metasttico.
Os profissionais da sade devem estar atentos para a
ocorrncia de reaes durante a infuso do bevacizumabe,
incluindo reaes de hipersensibilidade. Estas so comumen
te relatadas em 1% a 10% dos pacientes durante tratamento
com bevacizumabe. Em ensaios clnicos, a incidncia de tais
reaes foi estimada em at 5%.
Os sintomas relatados incluem dispnia, rubor, rash, hi
potenso ou hipertenso, dessaturao de oxignio, dor to

rcica, rigidez, nusea e vmito. Normalmente, tais reaes

cessam rapidamente aps imediata interrupo da infuso.
Tratamento com corticosteroides, antihistamnicos, oxignio
e fluidos intravenosos tambm pode ser requerido.

Traduzido e adaptado de: MHRA. Stop press: Bevacizumab

(Avastin): hypersensitivity and infusion reactions. Drug Safety
Update.Volume 3, Issue 11 June 2010. Disponvel em:
http://www.mhra.gov.uk/Publications/Safetyguidance/DrugSafety
Update/CON084655. Acesso em: 22.06.2010.

Dia-a-Dia
Solicitao de informao
n 212/2010
PERGUNTA
Um mdico prescreveu uma ampola de gentamicina (80
mg/2 mL), diluda em meio copo de gua, para tomar de
12/12 horas, por 5 dias. Esta prtica recomendvel/possvel?
Tem eficcia teraputica? Caso no, o que devo fazer?

RESPOSTA
A gentamicina um antibacteriano aminoglicosdeo com
ao bactericida contra muitas bactrias Gramnegativas ae
rbias e contra algumas cepas de estafilococos. A gentamicina
inibe a sntese protica e gera erros de transcrio do cdigo
gentico bacteriano13.
Aps administrao oral, a gentamicina muito pouco
absorvida pelo trato gastrintestinal2,3. Seu uso por esta via,
para ao na luz intestinal, foi testado na preveno de

BOLETIM FARMACOTERAPUTICA Ano XV Nmeros 03 e 04 mai-ago/2010

colestase, em lactentes de muito baixo peso submetidos a

hiperalimentao, e no tratamento de diarria infantil (asso
ciada colestiramina). Contudo, os estudos apresentam li
mitaes metodolgicas importantes e tais indicaes ainda
no esto estabelecidas2,3. Alm da questionvel eficcia, o
uso de gentamicina oral pode induzir resistncia bacteriana
a este importante antibacteriano sistmico4.
Recomendase analisar o caso, considerando a histria
clnica do paciente e a indicao para a qual est sendo pres
crito e, se necessrio, recomendar o uso de tratamento mais
adequado.
Respondido em: 19.05.2010

Solicitao de informao
n 214/2010

Referncias
1. Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference.
London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson Mi
cromedex, Greenwood Village, Colorado. 2010. Disponvel em :
www.portaldapesquisa.com.br . Acessado em 18.05.2010.
2. Hutchison TA & Shahan DR (Eds): DRUGDEX System. MICRO
MEDEX, Inc., Greenwood Village; 2010. Disponvel em http://
www.portaldapesquisa.com.br. Acessado em 18.05.2010.
3. American Society of HealthSystem Pharmacists. AHFS Drug
Information 2009. Bethesda (MD): American Society of Heal
thSystem Pharmacists; 2009.
4. Bhatnagar S, Bhan MK, Sazawal S, Gupta U, George C, Arora NK,
et al. Efficacy of Massive Dose Oral Gentamicin Therapy in Non
bloody Persistent Diarrhea with Associated Malnutrition. Journal
of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 1992; 12: 117124.

A insulina pode ser administrada por bomba de infuso,

diluda em soluo de cloreto de sdio a 0,9%?

Para administrao intravenosa, a insulina humana regular

deve ser previamente diluda em soluo de cloreto de sdio
a 0,9%, em concentrao de 0,05 a 1 unidade/mL, ou em
soluo de glicose 5% ou 10%2.
A administrao intravenosa de insulina glulisina requer
prvia diluio em soluo de cloreto de sdio a 0,9%, em
concentrao de 1 unidade/mL. Esta insulina no compat
vel com solues de glicose2.

RESPOSTA

Respondido em: 14.05.2010.

PERGUNTA

Entre as insulinas disponveis no mercado, teoricamente,

as solveis poderiam ser administradas pela via intravenosa1.
Contudo, por falta de estudos de eficcia e segurana para
uso intravenoso, os fabricantes das insulinas asparte e lispro
no recomendam tal conduta. Dessa forma, as insulinas as
parte e lispro devem ser administradas apenas pela via subcu
tnea2.
A insulina humana regular (ao rpida) e a insulina gluli
sina (ao ultrarpida) podem ser administradas pela via in
travenosa1,2.

Referncias
1. Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference.
London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson Mi
cromedex, Greenwood Village, Colorado. 2010. Disponvel em:
http://www.portaldapesquisa.com.br. Acessado em: 13.05.2010
2. American Society of HealthSystem Pharmacists. AHFS Drug
Information 2009. Bethesda (MD): American Society of Heal
thSystem Pharmacists; 2009.

Nova Publicao
Radiofarmcia
SantosOliveira R. Radiofarmcia. So Paulo: Atheneu, 2010;
158 pginas. ISBN 9788538801283.
Radiofarmcia um livro para todos envolvidos com a
utilizao dos radiofrmacos, no campo de imagem, diag
nstico e tratamento mdico, particularmente oncolgico.
Alm de abordar teorias e aspectos gerais da radiofarm
cia, traz no seu contedo as monografias dos principais ra

diofrmacos em uso. Este livro fruto de laborosa coopera

o com a Organizao Mundial de Sade, culminando com
a permisso da publicao das monografias dos radiofrma
cos que constam na Farmacopeia Internacional.
Isso dota o livro de duplo ineditismo, tanto por ser a nica
fonte de consulta em lngua portuguesa oficialmente publica
da, como por ser o nico material atualmente disponvel com
monografias oficias de radiofrmacos tambm em portugus,
dando ao livro um aspecto oficial.
O livro pode ser adquirido diretamente na editora Athe
neu (http://www.atheneu.com.br/) ou em livrarias tcnicas.