Abstracto

Denticin de los mamferos consta de los dientes que se desarrollan como

rganos discretos. A partir de anterior a posterior, la denticin se divide en
regiones de
incisivos, caninos, premolares y molares tipos de dientes. Particularmente los
dientes en la regin molar son muy diversas en forma. El desarrollo de
dientes individuales implica epitelial interacciones mesenquimales que estn
mediadas por seales compartidas con otros rganos. Las partes de la molecular
Detalles de las redes de sealizacin se han establecido, particularmente en las
familias de seal de BMP, FGF, HH y Wnt, en su mayora por el anlisis del gen
respuestas de expresin y de sealizacin en ratones knockout con el desarrollo
del diente arrestado. La evidencia reciente sugiere que gran parte de la misma
cascada de sealizacin se utiliza reiteradamente durante todo el desarrollo de los
dientes. La determinacin de sucesin de la zona de los dientes, tipo de diente,
corona del diente
base y cspides individuales implica seales que regulan el crecimiento del tejido
y la diferenciacin. Tipo de diente parece estar determinada por epitelial
seales y que implican la activacin diferencial de los genes homeobox en el
mesnquima. Esta sealizacin diferencial podra haber permitido la
divergencia evolutiva de diente da forma entre los cuatro tipos de dientes. La
morfognesis dental avance est marcada por la sealizacin transitoria
centros en el epitelio correspondiente a la iniciacin de brotes dentales, coronas
dentales y cspides individuales. Los ltimos dos centros de sealizacin, la
nudo del esmalte primaria y el nudo del esmalte secundario, han sido bien
caracterizados y se cree que dirigir el crecimiento diferencial y
plegado posterior del epitelio dental. Varios miembros de la familia FGF seal
han sido implicados en el control de la clula
proliferacin alrededor de los nudos del esmalte no se dividen. Induccin
espacio-temporal de los nudos del esmalte secundario determina los patrones de
las cspides
de dientes individuales y es probable que la participacin repetida activacin e
inhibicin de la sealizacin como se sugiere para el patrn de otros epitelial
rganos.
1. Introduccin
Los estudios sobre los mecanismos moleculares que subyacen a los dientes
morfognesis han proliferado durante los 2 aos desde
la revisin de los dientes anteriores en esta revista (Thesleff y
Sharpe, 1997). En ese momento slo haba hecho evidente
que el epiteliales mesenquimales interacciones estn mediadas
por las mismas familias de seal multignica conservadas como en otros
rganos de vertebrados. Desde entonces, los detalles moleculares de

redes de sealizacin se han diseccionado en gran detalle particialmente en cuatro familias de seal, BMP, FGF, Hh y Wnt (por
crticas recientes, ver Maas y Bei, 1997; Weiss et al.,
1998a, b; Peters y Balling, 1999; Tucker y Sharpe,
1,999).
Los estudios sobre las funciones de las seales y las interacciones de tejidos
en explantes de tejido cultivado y en ratones mutantes han revelado
sealizacin inductiva y jerarquas en la transcripcin aguas abajo
factores cripcin. Esta es una tarea formidable como la expresin
de ms de 200 genes se ha estudiado en los dientes; La mayora de
los patrones de expresin ahora se pueden ver en una grfica
base de datos de www (http: //honeybee.helsinki./toothexp; Nieminen et al., 1998). Los anlisis de los patrones de expresin gnica tienen
asociaciones reveladas de numerosos genes con los dientes
morfognesis. La mayora de los datos provienen de estudios
en embriones de ratn, pero recientemente las vas de sealizacin
han comenzado a ser analizado en otras especies de vertebrados
con el objetivo de entender la base gentica de la evolucin
de los nmeros y formas de los dientes. Los dientes son excelentes
objetivos para los estudios evolutivos, porque su buena fsiles
registro permite el anlisis de los mecanismos de desarrollo
producir cambios evolutivos conocidos.
El desarrollo de la denticin de los mamferos se puede dividir
en una secuencia de eventos que comienzan con la determinacin regional
minacin de la denticin en su conjunto. Esto es seguido por la
determinacin de las subregiones de las familias de los dientes, como incidencia
sor y regiones molares. Finalmente las morfologas de individual forman los
dientes de doble dentro de cada familia diente. A continuacin
examinar la evolucin reciente de la regulacin molecular
cin de estas diferentes etapas de la morfognesis de los dientes.
2. Inicio de dientes
Dientes de mamferos se inician a partir del ectodermo cobertura
ing los maxilares, procesos frontonasal y mandibulares y
forman filas individuales en las mandbulas superior e inferior. Los dientes son
agrupados en familias de acuerdo a sus ubicaciones en specic
las mordazas. Los ratones que se han utilizado principalmente en desarrollo
estudios mentales tienen slo dos familias de dientes, un incisivo en
los molares delanteras y tres en la parte posterior de cada mitad de la
mandbulas. Las primeras etapas de desarrollo de los dientes morfolgica
camente se asemejan a otros apndices epiteliales, como los pelos
y las glndulas. En todos estos rganos, el desarrollo est regulado

por las interacciones entre el epitelio y subyacente

tejidos mesenquimales.
2.1. Determinacin de la zona de los dientes
Brotes dentarios forman en una fila de la lmina dental, un
engrosamiento epitelial franja que marca el futuro arco dental
en embriones de ratn E11. Es notable que sin dientes
desarrollar fuera de la lmina y tambin que de forma variable presente
dientes supernumerarios siempre se desarrollan dentro de la fila de dientes.
En este sentido lmina dental parece asemejarse a otra
regiones embrionarias tales como la lnea de leche a lo largo de la cual el
glndulas mamarias se desarrollan y el ectodermo ANK desde
que se inician las extremidades. De hecho, la specication regional
del diente rea se piensa ahora de involucrar cnico molecular
ismos parecidas a las de otros rganos en desarrollo. Antagonistas
nistic de sealizacin entre FGF y BMP regula diversos
los procesos de desarrollo, en particular en la extremidad (Niswander y Martin, 1993; Buckland et al., 1998) y en facial
procesos (ver seccin 2.2). Inicialmente, FGF8 puede estar implicado
en el specication regional de los lados orales de la rst
arco branquial (Tucker et al., 1999). Ms tarde, FGF y BMP
determinar la ubicacin de expresin mesenquimales de PAX9,
un factor de transcripcin cuadro emparejado requerido por diente morfognesis de proceder ms all de la fase de capullo (Peters et al.,
1998). Estimula FGF8 y BMP2 y BMP4 de inhibicin
Expresin PAX9 en el ratn E10 branquial arco mesenchyme, y esta sealizacin antagnica se sugiri para determinar
explotar los sitios de grmenes dentarios (Neubuser et al., 1997). PAX9
no puede, sin embargo, ser el nico gen realizar esta funcin
debido a los brotes de dientes se desarrollan en lugares normales en PAX9
nocauts. De hecho, otros genes son ms restringido a la
lmina dental, tales como el factor de transcripcin Pitx2
(Otlx2, RIEG), el gen detrs de sndrome de Rieger comprende
ing dientes perdidos y Shh, los cuales posteriormente
convertido restringido a los grmenes dentarios forman (Fig. 1) (Keranen et al., 1999).
2.2. Determinacin de la identidad del diente
El componente mesenquimal de dientes deriva de
cresta neural en la regin del cerebro medio (Imai et al., 1996;
Kontges y Lumsden, 1996). Puesto que slo mesnquima de
origen de la cresta neural, y no el tejido mesodrmico, puede participat en la formacin del diente (Lumsden, 1988), ha sido

sugiri que la determinacin del tipo de diente puede ser

prespecied de acuerdo con los sitios de origen de la neural
clulas de la cresta (Ruch, 1995; Sharpe, 1995), al igual que el
modelado de estructuras esquelticas posteriores en arcos branquiales
(Noden, 1983;. Rijli et al, 1993). En el caso de los mamferos
denticin, cuatro tipos de dientes se considera generalmente para formar:
incisivos, caninos, premolares y molares en cada dental
lmina.
Sin embargo, los experimentos de recombinacin tejido dieron una
indicacin de que el epitelio dental temprano, y no neural
cresta, podra determinar el tipo de diente (Mina y Kollar,
1987; Lumsden, 1988). Apoyo a esta posibilidad era
dado por un trabajo reciente que descubri seales ectodrmicas
especificando el tipo de dientes (Tucker et al., 1998). los
molculas de sealizacin son mucho el mismo que en la determinacin
nacin de las regiones de los dientes. La participacin de las BMP era
demostrado en experimentos en los que la exposicin de los principios
arcos mandibulares (E9 10 ratn) a Noggin, un sistema eficaz
inhibidor de la sealizacin BMP, dio lugar a la transformacin
de los incisivos a molares (Tucker et al., 1998). BMP4, que es
expresado en la parte anterior de principios del arco mandibular
ha demostrado inhibir la expresin del gen homeobox
Barx1. Este gen se conned mesnquima molar durante
el avance de la morfognesis y su expresin se estimula
por FGF8 epitelial. Como las clulas de la cresta neural en todas las ubicaciones
son
igualmente sensible a BMP4 y FGF8 en esta etapa, que era
concluyeron que las clulas se determinan por el contacto con
seal epitelial BMP. Por lo tanto, es razonable que la
patrones dinmicos de molculas seal a principios facial
procesos dan lugar a la activacin diferencial de transcripcin clave
factores cin, concebiblemente genes homeobox cuyos specic
Se han propuesto combinaciones para determinar la identidad
de dientes (Sharpe, 1995; Thomas y Sharpe, 1998; Tucker
y Sharpe, 1999).
Un gran nmero de factores de transcripcin, adems de
Barx1 y PAX9, se han identied como objetivos para el
seales epiteliales tempranas en el arco branquial mesnquima
(Fig. 2). Por lo tanto, los FGF inducen la expresin de la homeobox
genes Lhx6 y 7, MSX1 y DLX1 y 2, BMP upregulate

MSX1 y 2, y Dlx2, y Shh induce Gli1, 2 y 3

(Vainio et al., 1993; Bei y Maas, 1998; Hardcastle et
al., 1998; Tucker et al., 1999). Varios de estos genes
Se ha demostrado que llevar a cabo funciones esenciales en este
etapa temprana del desarrollo de los dientes, ya que la eliminacin de su
funciones en los resultados de ratones transgnicos en un arresto en el diente
desarrollo en la etapa de la lmina dental. Estos mutantes son
todos los nocauts dobles e incluyen MSX1 y 2, y 3 Gli2
(incisivos superiores se desarrollan a fase de capullo) y Dlx1 y 2 (slo
molares superiores se ven afectados) (Thomas et al., 1997; Bei y
Maas, 1998; Hardcastle et al., 1998). Debido a que el diente
fenotipos slo son evidentes en dobles mutantes los pares de
factores de transcripcin son aparentemente funcionalmente redundantes.
La restriccin del fenotipo diente para molares superiores en el
Dlx1 y 2 nocauts dobles indica posicin specic
diferencias en la regulacin de la expresin de Dlx
genes en las mordazas. Aunque Dlx1 y 2 se expresan
tanto en las regiones molares superiores e inferiores, Dlx5 y 6 son
presente slo en las regiones molares inferiores (Thomas et al.,
1997; Weiss et al., 1998a, b), lo que sugiere que este ltimo
genes compensar la prdida de Dlx1 y 2 en la parte inferior
molares. Las diferencias en la expresin de la familia Dlx
genes entre los molares superiores e inferiores pueden asociar con
la determinacin regional de los molares superiores frente inferiores y
se ha sugerido para ser parte de un cdigo homeobox en determinacin del tipo de diente (Tucker y Sharpe, 1999 y referencia
cias en el mismo). Adems, los genes Dlx han demostrado
participar en un reglamento general de la derivacin de
apndices, tales como extremidades y ns (Panganiban et al.,
1997).
3. ciernes, una etapa de transicin en el desarrollo de los dientes
La etapa de desarrollo entre el inicio y dientes
morfognesis corona del diente es la formacin de un capullo de diente.
El germen dentario rst puede ser visto como una consecuencia de la
odontologa
lmina que posteriormente crece y se somete rgano-especificado
Morfognesis C. El florecimiento de la lmina tambin marcas
el desplazamiento de potencial inductivo desde el epitelio dental
para el mesnquima (Mina y Kollar, 1987). El mesenchymal respuestas a las seales epiteliales dentales han sido
estudiado intensamente durante los ltimos 3 aos por el anlisis de

los efectos de las molculas recombinantes de seal sobre dental

mesnquima mediante los ensayos de taln. Adems, los estudios en los cuales
la expresin de una variedad de posibles genes aguas abajo
han sido analizados en los ratones mutantes con diente arrestado
desarrollo han sido particularmente informativo en el
diseccin de las jerarquas de factores de transcripcin y
seales. De hecho, la fase de capullo diente es de lejos el ms
escenario frecuente de detencin del desarrollo en varios genes
ratones knockout (Fig. 2).
3.1. La iniciacin de brotes dentales est asociado con el
aparicin de centros de sealizacin epiteliales transitoria
Los factores de transcripcin inducidos a principios branquial
mesnquima arco aparentemente regulan la expresin de
seales recprocos al epitelio. Dos de estas seales
han sido tan lejos identied y estos son BMP4, la cual es
epitelial inducida por BMP4 a travs de MSX1 (Vainio et al., 1993;
Bei y Maas, 1998), y la activina bA, que es inducida por
FGF8 epitelial (Ferguson et al., 1998). Curiosamente, en
Activina
b
A golpes de gracia todos los dientes excepto los molares superiores son
detenido en desarrollo y por lo tanto el fenotipo es recproca
del Dlx1 y 2 mutantes. La expresin de Bmp4 y
Activina
b
A en el mesnquima es seguido por la iniciacin
de gemacin del epitelio en los sitios de los dientes individuales
alrededor de E11.5 en embriones de ratn. En E12, cuando una partida
brote es morfolgicamente visible intensa expresin de varios,
seales aparece en un subconjunto de clulas en ciernes. Estos transitorios,
centros de sealizacin epiteliales tempranas expresan seales en los cuatro
familias de molculas de sealizacin, as como otros genes asociados con sealizacin tales como p21, Msx2 y Lef1 (Fig. 1
y 2). Aunque estos centros de sealizacin se han detectado
en varios anlisis de la expresin gnica (Dassule y McMahon, 1998; , Que no se les ha dado Keranen et al., 1998)
mucho la atencin, y los mecanismos por los que son
formado no han sido analizados. Interacciones laterales dentro
el epitelio puede estar implicada en la restriccin del gen
expresin dominios a la centros de sealizacin, pero es probable
que las seales clave del mesnquima como BMP4 y

BA Activin estn involucrados en la iniciacin de la formacin de yemas.

Una funcin clave de la activina en esta primera etapa es sugerido por
el nding que exgena activina rescata el nocaut
fenotipo diente en E11.5 en el embrin de ratn, pero no a
etapas posteriores (Ferguson et al., 1998).
La apariencia del centro de sealizacin epitelial temprana
alrededor de E11.5 12 en embriones de ratn corresponde a la
etapa en la que el potencial para instruir a los cambios de desarrollo de los
dientes
desde el epitelio a mesnquima. En el tejido
experimentos de recombinacin por Mina y Kollar (1987),
el desarrollo de los dientes inducida E11 epitelio en todo
casos, mientras que el mesnquima era inductiva en todo
explantes realizaron a E12. Esto sugiere que mesenquimal
seales de regular la formacin de la sealizacin epitelial
centros en E11.5, pero que el mesnquima puede adquirir
la competencia plena para inducir el desarrollo del diente solamente
despus se reciben seales recprocas posteriores de la
centros de sealizacin epiteliales. Estas seales pueden funcionar en
el mantenimiento de las expresiones de muchos de los
genes mesenquimales previamente inducidos que se convierten
ms restringido al mesnquima de condensacin alrededor de la
en ciernes epitelio, pero tambin inducen nuevos genes en el
mesnquima (Fig. 2).
3.2. La elucidacin de las redes de sealizacin dentro dental
mesnquima
Las seales en las cuatro familias, BMP, FGF, Shh y Wnt,
Se han analizado ampliamente, y se ha demostrado
tener acciones moleculares distintos en mesnquima. los
seales en cada familia tiene sus propios receptores de la superficie celular
y las cascadas intracelulares son en gran parte diferente.
Sin embargo, se ha demostrado que las vas para ser integrado
a diferentes niveles en el desarrollo de los dientes como miembros de diferencia
familias seal ent activan en parte la misma transcripcional
objetivos. Tanto FGF y BMP activan MSX1 y Dlx2,
Aunque Msx2 slo se activa por BMP y por Dlx1
FGF (Vainio et al., 1993; Bei y Maas, 1998; Kettunen
y Thesleff, 1998). Lef1 puede integrar Wnt y BMP
sealizacin ya que ambas seales de inducir la expresin en Lef1
mesnquima, aunque tambin es posible que BMP hace
el mesnquima competente para la sealizacin de Wnt (Dassule y

McMahon, 1998). Mientras transcripcional objetivos compartidos tienen

no se ha demostrado para Shh y las otras seales, aparece MSX1
ser un componente tambin de la va de Shh, porque el
la expresin del receptor Ptc Shh, que est regulado por
Shh, depende de la expresin de MSX1 en el dental
mesnquima (Zhang et al., 1999). Curiosamente, a pesar
Shh regula la expresin de genes Gli en el mesenchyme, no estimula la expresin de MSX1 o Lef1
(Dassule y McMahon, 1998;. Hardcastle et al, 1998).
Sin embargo, en el epitelio, Shh parece reprimir la
expresin de Wnt10b (Dassule y McMahon, 1998).
Adems, a diferencia de la situacin en la extremidad, Shh no lo hace
estimular la expresin Bmp en el mesnquima dental y tampoco
Qu estimular Fgf3 y Fgf10 (Kettunen et al., 2000). Ello
Parece ser que Shh se asocia con la proliferacin epitelial,
ya que su aplicacin con cuentas induce invaginacin epitelial
nes, y como PTC2 se expresa en el epitelio dental, sealizacin
cin dentro de las clulas epiteliales puede tener lugar (Hardcastle et
. al, 1998).
Es de destacar que el requisito de genes en diferentes
las redes de sealizacin son el escenario dependiente. El anlisis de
respuestas de expresin gnica y de seal en los distintos knock
outs ha dilucidado las vas de sealizacin a este respecto
y muestran que las respuestas mesenquimales son diferentes
cuando se analiza antes de la E12 (es decir, la etapa de la lmina dental)
y despus de E12 (es decir, la fase de capullo). Por ejemplo, en PAX9
ratones knockout, MSX1, Bmp4 y Lef1 estn ausentes en el
grmenes dentarios en E13 cuando se detuvo a su desarrollo.
Por lo tanto, PAX9 parece ser aguas arriba de estos genes en E13.
En contraste, la expresin MSX1 es normal en knockouts PAX9
antes de E12 (Peters et al., 1998). Del mismo modo, en los mutantes MSX1
Expresin Dlx1 se ve afectada despus de E12, mientras que en la odontologa
expresin lmina etapa Dlx1 es normal (Bei y Maas,
1998). Tomados en conjunto, el requisito de genes diferentes
en los cambios mesnquima con el desarrollo avanzando
cin, haciendo hincapi en la naturaleza secuencial del recproco
interacciones y determinacin progresiva y diferenciacin
cin de los tejidos.
3.3. Anlisis de las vas de sealizacin asociadas con el diente
prdida durante la evolucin
Muchos linajes de mamferos han perdido parte de su

los dientes. Los roedores carecen de caninos y premolares familias de dientes

por completo lo que obviamente limita el uso de los ratones en dental
estudios. La base molecular de esta prdida evolutiva de
roedor dientes se ha investigado en ratones y campaoles
(Turescova et al., 1995;. Keranen et al, 1999). Su
diastema maxilar (la regin entre los incisivos y
molares que carecen de dientes) contiene grmenes dentarios rudimentarios
que estn presentes slo durante la embriognesis. Mientras que algunos
aspectos de la sealizacin parecen ser activo, en particular Shh y
Lef1 se expresan en los brotes dentales diastema vole hasta
su eliminacin apopttica, la expresin PAX9 se encontr que era
dbil en las yemas diastema en un desarrollista mucho antes
etapa tal. Por lo tanto, la detencin natural del desarrollo del diente de
fase de capullo en diastema roedor aparentemente involucra genes
ya participan en la formacin de la lmina dental.
Este retraso entre la causa de la detencin del desarrollo
y el cese real de la morfognesis ha sido
se muestra en algunos mutantes de ratn, es decir Lef1 (Kratochwil et
al., 1996) y activina
b
A (Ferguson et. Al, 1998). El hecho
que la morfologa y partes de la sealizacin de proceder ms all
la causa inicial de la detencin del desarrollo sugiere, adems,
que las vas de sealizacin son parte independiente
`mdulos 'durante la morfognesis dental.
Un caso extremo de la prdida de dientes se ve en las aves. A pesar de que
pjaros modernos no tienen dientes, hicieron sus antepasados, y tiene
ha especulado que las aves pueden seguir teniendo la competencia
tencia para la formacin de los dientes. Sin embargo, si los tejidos en
embriones de pollo pueden participar en la formacin del diente tiene
mantenido controvertido (Kollar y Fisher, 1980; Kollar
y Mina, 1991; Ruch, 1995). Se ha demostrado recientemente que
epitelio odontognico de embriones de ratn E11 inducida
cambios morfolgicos y moleculares similares en la neural
cresta derivados mesnquima de pollo y ratn branquial
arcos, incluyendo la induccin de la expresin gnica Msx
(Wang et al., 1998). Los efectos epiteliales podran ser tambin
imitado por perlas de BMP-liberacin en el tejido del polluelo como
se inform anteriormente para tejido de ratn (Vainio et al., 1993).
Esto indica que hay vas moleculares similares
en chick y branquiales ratn arcos y que los genes

involucrado en el desarrollo dental temprana se puede activar en

tejido polluelo con las mismas seales que en el tejido de ratn.
Sin embargo, estos, as como varios otros genes tambin regulan
el patrn de los primordios facial en ambas especies. En particular, la expresin diferencial de Bmp4 y FGF8 resultados en
los patrones de expresin complementarios de MSX1 y Barx1
expresin en el proceso mandibular tanto de ratn y
pollo, y al parecer los tejidos patrones tanto de dientes y otros
(Tucker et al, 1998;.. Barlow et al, 1999). Por lo tanto, ms
evidencia experimental todava se necesita antes de que pueda ser
llegaron a la conclusin de que los dientes pueden ser inducidas en los procesos
faciales
de las aves.
4. Regulacin de la forma del diente
La siguiente etapa en la morfognesis de los dientes es el desarrollo
de forma. El germen dentario se pliega en su punta y forma una capse asemeja a la estructura que rodea dental mesenquimales
papila. Contina el crecimiento y plegado en el epitelio
resultar en la adquisicin de la forma de la corona del diente durante
la etapa de campana. Morfognesis se acompaa de diferencial
ciacin de las clulas de dientes specic, los odontoblastos desde
mesnquima y ameloblastos de epitelio, lo que resulta
en la produccin de las matrices de dentina y esmalte, respectivamente (Fig. 2).
4.1. La transicin de la yema para coronar etapa necesita la integracin
de varias vas de sealizacin y los resultados en la induccin de
el nudo del esmalte
El germen dentario no sufre ramificacin morphogenESIS como los brotes de muchos otros rganos como las glndulas y
pulmones, pero en su lugar comienza a invaginar en su punta que lleva a
plegado a lo largo del anterio-posterior (mesio-distal) eje de la
yema. La dinmica de la transicin de la yema a la tapa
etapa se han analizado en detalle en el ratn diente molar
brotes. El plegado se inicia en el extremo anterior (mesial) del
brote y procede en la direccin posterior (distal) y
resulta en la formacin de los bucles de cuello uterino que crecen
rpidamente hacia abajo (Jernvall et al., 1998). El dental
mesnquima condensado alrededor de la yema constituye la dental
papila entre los bucles de cuello uterino y el folculo dental
que rodea el epitelio (Fig. 2).
La transicin de la yema a la etapa de tapa parece ser

un paso crtico en la morfognesis de los dientes, y marca el inicio

del desarrollo de la corona del diente. El sitio en la punta de
el germen dentario en el plegamiento de epitelio comienza marcas
la formacin del nudo del esmalte, un centro de sealizacin que
expresa muchas de las mismas seales que la temprana epitelial
centro de sealizacin (Fig. 2) (Vaahtokari et al., 1996a).
Expresin restringida de conjunto 10 seales pertenecientes a
las familias BMP, FGF, Hh y Wnt ha sido hasta ahora
reportado en el nudo del esmalte. El nudo del esmalte ha sido
sugerido a ser un importante regulador de la forma del diente, y
su induccin concebible es el requisito previo para el diente a
convertirse en la etapa de tapa. De hecho, el desarrollo del diente es
detenido en la etapa de brote en los knockouts de Lef1, MSX1,
y PAX9 (Kratochwil et al., 1996; Bei y Maas, 1998;
Peters y Balling, 1999). Como estos factores de transcripcin
son objetivos para BMP, FGF, y la sealizacin de Wnt, la formacin
de la tapa diente parece depender de nuevo sobre estos sealizacin
vas. No hay nudos del esmalte se desarrollan en el diente arrestado
brotes en los embriones de ratones mutantes y, curiosamente, un
caracterstica comn en los tres mutantes es que Bmp4 expresin
sin est ausente del mesnquima dental. BMP4, por lo tanto
es un buen candidato para una seal mesenquimales inducir la
la transicin de la yema a la etapa de tapa. Esto es apoyado por
experimentos en los que los grmenes dentarios detenidos desde MSX1
embriones mutantes continuaron morfognesis a la etapa de casquillo
in vitro cuando se aadi la protena BMP4 a la cultura
medio (Chen et al., 1996). Un papel para BMP4 specically
en la induccin del nudo del esmalte fue apoyada por in vitro
estudios en los granos de BMP4 colocan en epitelio dental aislado
Lium indujo la expresin de p21 y Msx2, dos principios
marcadores de el nudo del esmalte (Jernvall et al., 1998). Otra
gen mesenquimal recientemente identied que se requiere para
la progresin del desarrollo normal de los dientes es el dominio runt
factor de transcripcin Cbfa1 (D'Souza et al., 1999). es
expresado durante la transicin de la yema de PAC y la
mayor efecto morfogentico visible, adems de la prdida de
del hueso, es la detencin del desarrollo de los dientes de una tapa aberrante
escenario.
4.2. FGFs regulan la proliferacin celular y epitelial
morfognesis
FGF, en particular, FGF8, tienen un papel central lo antes

seales epiteliales que modelan el arco branquial mesnquima

y la iniciacin del diente de regulacin (Neubuser et al., 1997; Bei
y Maas, 1998; Tucker et al., 1998, 1999). FGF son sario
Sary por diente morfognesis de proceder ms all del brote
etapa como se muestra en los ratones transgnicos que sobreexpresan una
solucin
receptor de FGF-ble negativo (Celli et al., 1998) y que carece de una
funcional isoforma FGFR2 receptor IIIb (De Moerlooze et
. al, 2000). En estos ratones la morfognesis de varios
rganos adems de los dientes fue detenido en una etapa temprana.
FGFs tambin son candidatos para ser seales clave de regulacin
el crecimiento y el plegado de la lmina epitelial despus de la fase de capullo.
La forma de los resultados de la corona del diente morphogenESIS del epitelio durante las etapas de tapa y la campana y
implica rpida proliferacin de clulas precisamente controlados en
tiempo y el espacio, as como el plegado del epitelio en el
sitios de las puntas de las futuras cspides de los dientes. Fgf4 y Fgf9 slo
expresado en las clulas del nudo del esmalte, mientras que Fgf3 es tambin
expresado en el mesnquima (Fig. 3). Fgf10, por otra
lado, se expresa slo en el mesnquima dental durante
morfognesis activo en la tapa y la campana etapas tempranas. Internacional
Curiosamente, la expresin de Fgf3 en el mesnquima es estimulacin
RELAClONADAS por los FGF epiteliales (Bei y Maas, 1998; Kettunen
et al., 2000), de nuevo que ilustra un desarrollo paralelo con la extremidad
Ment sealizacin FGF donde recproca entre el epitelio
y el mesnquima regula la expresin gnica dentro de la misma
familia de seal (Xu et al., 1998).
Todas las funciones FGF estudiado como mitgenos en culta dental
tejidos. Considerando que el FGF4 epitelial y 9 estimulan celular
proliferacin de epitelio dental tanto y el mesnquima,
FGF10 estimula efectivamente la divisin celular slo en odontologa
epitelio, pero no tiene ningn efecto mitognico sobre mesench- dental
YME (Fig. 3) (Jernvall et al., 1994;. Kettunen et al, 1.998,
2000). La abundancia de la expresin del receptor FGF
(FGFR1c, 1b y 2b isoformas) en los bucles y cervicales
en mesnquima papila dental (FGFR1c) sugiere que
estos son los tejidos diana, y esto tambin est en lnea con la
distribucin de clulas que se dividen en los grmenes de los dientes (Lesot et al.,
1996; Jernvall et al., 1998; Coin et al., 1999). Adems, tiene
sido curioso como el nudo del esmalte expresa estimulacin del crecimiento
seales ridades mientras que sus clulas permanecen-proliferativos no ellos-

mismos (Jernvall et al., 1.994, 1.998). Esto no proliferacin de

las clulas nudo del esmalte est asociado con la escasez de FGF
receptores en la zona del nudo del esmalte (Kettunen et al., 1998).
Sin embargo, un marcador anteriormente para el nudo del esmalte es ciclina
inhibidor de la quinasa dependiente de expresin de p21 en el esmalte
nudo. p21 se asocia con la salida de la fase G1 del
el ciclo celular y la diferenciacin terminal de las clulas como
las clulas del msculo y puede estar implicado en la diferenciacin
y la retirada de las clulas del nudo del esmalte de la clula
ciclo (Bloch-Zupan et al, 1998;.. Jernvall et al, 1998). Internacional
Curiosamente, p21 se expresa tambin en la ectodrmica apical
cresta, otro centro de sealizacin que expresa FGF mientras
restante no proliferativa (Parker et al., 1995).
Morfogenticamente, el FGF sealizacin combina con
reas de dividir no las clulas epiteliales (el nudo del esmalte)
rodeado de zonas de epitelios fuertemente proliferativa puede
desempear un papel central en el plegamiento de los epitelios dental (Fig. 3)
(Jernvall et al., 1994). Sin patrn distinto en la proliferacin celular
cin en el mesnquima dental se ha observado (Jernvall
et al., 1994), sugiriendo que el control temporo intrincada
de la proliferacin epitelial y la diferenciacin se requiere para
morfognesis diente.
4.3. Nudos del esmalte secundarias son actores clave en el
desarrollo de los patrones de las cspides
El nudo del esmalte es una estructura transitoria que desaparece
apoptotically. Despus de la apoptosis del nudo del esmalte en los dientes
con muchas cspides molares (como ratn), nuevos nudos de esmalte
formar en los lugares offuture puntas de las cspides. Por lo tanto, el esmalte rst
nudo y los nudos de esmalte que forman ms tarde han sido denotado
como los nudos del esmalte primario y secundario, respectivamente
(Jernvall et al., 1994). Adems, los nudos del esmalte son secundarias
no proliferativa, expresar Fgf4, y se eliminan apoptoticamente (Vaahtokari et al, 1996b;.. Coin et al, 1999). los
apoptosis de las clulas del nudo del esmalte est asociado con el
expresin de BMP4 en las clulas nudo. Este es otro caso
de un uso repetido de la misma seal en el desarrollo del diente
(LA

Berg et al., 1997), y de nuevo el papel de la BMP en diente

reects su papel en otros rganos (por ejemplo, la apoptosis en rhomboMeres, dgitos). En los nudos de esmalte, la apoptosis ha sido

sugerido que un mecanismo de control de la duracin de

sealizacin (Vaahtokari et al, 1996b;. Jernvall et al, 1998).
y una funcin similar fue sugerida recientemente para la apopeliminacin Totic de la ARE en el esbozo de la extremidad (Pizette y
Niswander, 1999).
Los nudos del esmalte secundarias son los signos rst de especiespatrones cspides specic. Usando Fgf4 como un nudo del esmalte
marcador, la aparicin de patrones de las cspides de especies era specic
analizado recientemente por comparando el desarrollo de la
mismo diente en especies de mamferos con diferente molar
morfologas dentales. Cspide patrn se estim en
comenzar tan pronto como E15 en el ratn y vole molares, es decir,
etapa casquillo tarde cuando el desarrollo cspide no es todava evidente
morfolgicamente (Keranen et al., 1998). Por lo tanto, la molecular
seales que regulan posiciones relativas de las cspides estn activos
inmediatamente despus de la apoptosis del esmalte primaria
nudo. Mientras FGF4 y p21 parecen ser activo en la iniciativa
cin del desarrollo cspide, nica expresin Fgf4 es estrictamente
restringido a las puntas de las cspides. expresin de p21 comienza a extenderse
alrededor de los nudos del esmalte y est asociada con el cese de
la proliferacin celular y, posteriormente, junto con alguna otra
seales, incluyendo Fgf9 y Shh, con la diferenciacin de las
ameloblastos.
Un control preciso de esmalte secundaria espaciamiento nudo
debe existir durante la morfognesis ya que este proceso determina
la posicin correcta cspide y tamao que resulta en un funcional
forma del diente (Fig. 4). El patrn de expresin localizada de
Fgf4 en los nudos del esmalte secundarias se acompaa de
dominios de expresin ms difusas de otras seales como
Shh y Bmp4 (siendo este ltimo expres en el subyacente
mesnquima). Los dominios de expresin pueden ser anidados
implicada en la regulacin del crecimiento diferencial de la
epitelio dental y tambin el espaciamiento de segunda adyacentes
nudos de esmalte ary (Fig. 5). Particularmente BMPs haber sido
sugerido que desempear un papel en la formacin de patrn-peridica
ing mediante la inhibicin de la propagacin de la sealizacin de FGF (Jung et
al.,
1998). En el caso de los dientes, FGF4 podra funcionar como cspide
activador mientras BMP, y tal vez Shh (como se sugiere en
brotes pulmonares, Metzger y Krasnow, 1999), podra funcionar como
inhibidores de la regulacin de la distancia entre cspides forman

(Fig. 5). En este tipo de modelo de reaccin-difusin, la inhibidores tendran que difundir ms rpido (ms) que la activacin
res. Sin embargo, como se muestra recientemente por Hammer (1998), el
efectos de la sealizacin no tienen necesariamente que implicar
difusin de larga distancia pero tambin puede ser realizado por clula
mediada por clulas propagacin de la seal. Una diferencia obvia
cia entre los patrones de plumas y el patrn de cspide es el
nmero limitado de cspides formadas en un diente. Ser interesting para ver cul es el papel del crecimiento general de un germen del diente
juega en el control del nmero de nudos de esmalte secundarias
y cspides.
Adems de las similitudes entre los dientes y los rganos de
piel, la sealizacin moleculares implicados en la iniciacin de
cspides de los dientes se asemeja a la de la morfognesis de ramificacin de
pulmones de mamferos y de insectos trquea (Hogan, 1999; Metzger
y Krasnow, 1999). While morfognesis de pulmn es un resultado
Adems de reiterativo de nuevos brotes pulmonares hasta la punta de existencia
ing ramas, morfognesis cspide es adems reiterativa de
nuevos nudos de esmalte secundarias dentro de una corona de diente existente
base (Fig. 5). Se han propuesto pulmonares consejos brote de funcionar
como centros de sealizacin (Metzger y Krasnow, 1999) y que
podra ser anlogo a los nudos del esmalte secundaria en el
puntas de las cspides de los dientes. Sin embargo, mientras que los FGF pueden
tener simifunciones entre los rganos, en los dientes de la localizada
expresin de Fgfs es en los epitelios (Fgf4) y en los pulmones
en el mesnquima (Fgf10).
En los dientes, la evidencia actual indica tambin que gran parte simisealizacin molecular lar se utiliza desde el inicio diente
la formacin de la cspide ltimo diente (Fig. 2), y por lo tanto la
sealizacin se reiter de forma anidada progresivamente desde
lmina dental a cspides (Fig. 6). Adems de la activacin
de los centros de sealizacin, un problema fascinante es tambin el
silenciamiento reiterativo de los centros de sealizacin, ya que es presumhbilmente un requisito previo para la progresin del desarrollo de los dientes.
El silenciamiento de los nudos de esmalte se ha sugerido que
implicar la regulacin positiva de Bmp4 y la apoptosis, pero tambin es
cada vez ms evidente que el voto negativo intracelular
mecanismos pueden funcionar en paralelo con la retroalimentacin positiva
dando como resultado que indica que puede apagarse automticamente sin
ninguna nueva

seales externas (Casci et al, 1999;.. Ghiglione et al, 1999).

Queda por ver cmo estos retroalimentacin negativa cnico
ismos operan en el desarrollo del diente.
4.4. Los primeros perturbaciones en la sealizacin a travs ectodisplasina,
una
nuevo ligando de la familia TNF, puede afectar a los patrones cspide
El uso reiterado de las mismas vas de sealizacin en
desarrollo de los dientes es probable que sea la razn por nocaut
Los ratones con defectos dentales por lo general carecen por completo y los
dientes
no slo algunas cspides. Este es un problema cuando los mecanismos
del patrn de cspide se estudian. Sin embargo, un mutante natural
Tabby tiene defectos en el patrn de cspide diente. Gen Tabby es
el homlogo de ratn del ectodrmica anhidrtico humana
gen displasia (EDA) (Kere et al., 1996;. Ferguson et al,
1997; Srivastava et al., 1997). Ambos pacientes EDA y Tabby
ratones se caracteriza por el desarrollo anormal de varios
apndices epiteliales, como dientes, pelo y glndulas sudorparas.
Ectodisplasina es la protena codificada por la AED y Tabby
genes y las recientes comparaciones de secuencias han revelado que
ectodisplasina es un nuevo miembro de la necrosis tumoral
superfamilia del factor (TNF) ligando que son solubles
o unido a la membrana molculas de sealizacin (Mikkola et al.,
1,999). Protenas-TNF como no se han asociado anteriormente
con la morfognesis y las funciones de ectodisplasina son
todava no se entiende. Las principales respuestas provocadas por el
Miembros de la familia TNF son induccin de la apoptosis o clula
la supervivencia y la proliferacin.
En ratones Tabby, dientes molares patrones cspides se comprimen
como las puntas de las cspides estn cerca unos de otros o por completo
unida. Adems, los ltimos cspides en desarrollo son a menudo faltantes
cin, como es el ltimo molar en desarrollo (tercero). Un meca- probable
ISM para el patrn cspide perturbado ha propuesto
ser los nudos de esmalte secundarias fusionados (Fig. 4) (Pispa et al.,
1,999). Sin embargo, la causa ltima parece estar en el
pequeo tamao de los grmenes dentales resultantes en un pequeo primaria
nudo del esmalte. El nudo del esmalte Tabby expresa toda la seal
molculas analizadas pero a niveles muy reducidos y la
el crecimiento de los bucles de cuello uterino, es decir, la formacin de la
base de la corona del diente, es lento. Parece que en los dientes, ectodysplasin puede estar asociado con la sealizacin de FGF como FGF4 y

10 rescatar parcialmente los dientes de Tabby in vitro (Pispa et al.,

1,999). Curiosamente, la respuesta de la supervivencia celular de TNF
protenas est mediada por el factor de transcripcin NF-kB
que fue demostrado recientemente que se requiere para desarrollo extremidad
cin y asociado con la sealizacin de FGF (Bushdid et al.,
1998).
Las alteraciones progresivas en Tabby cspide patrn
son otro ejemplo de cmo los primeros disturbios en la sealizacin
ing puede afectar slo a algunos aspectos del desarrollo posterior. En
Dientes tabby, el espaciamiento de los nudos de esmalte secundarias, y
en consecuencia, la separacin de las cspides, se ve afectada. En contraste,
la diferenciacin de los odontoblastos y ameloblastos y
crecimiento en altura de los dientes no se ven afectados. Al igual que los
miembros
de las cuatro familias de seal ampliamente utilizados, ectodisplasina es
requerido para el desarrollo normal de los otros ectodrmica
rganos tales como varias glndulas y folculos pilosos.
5. Perspectivas
Ha sido un ajetreado 2 aos en el estudio del desarrollo dental
cin. Un mensaje bsico de los nuevos estudios ha sido el
el uso repetido de seales moleculares en diversas etapas de desarrollo. Como tambin son estas compartidas `cajas de herramientas moleculares '
compartido con otros rganos y organismos, es un bastante seguro
prediccin de que estas cascadas moleculares van a
continuar a desmoronarse. Con la cada vez ms sofisticado
la tecnologa de ratn transgnico que permite la orientacin de transgenes y knockouts condicionales ser posible para hacer
y responder a las preguntas ms precisas relativas a la sealizacin
redes en diferentes etapas de desarrollo de los dientes. Nosotros somos
Tambin aprender acerca de los mecanismos que contrarrestan, como
inhibidores de secrecin de la sealizacin y el voto negativo
mecanismos (Perrimon y McMahon, 1999). junto al
cuatro familias ampliamente usados y mayormente estudiados de sealizacin
molculas, hay muchas ms vas de sealizacin, que
estn empezando a ser dilucidado y que pueden modular y estar
integrado en los diversos niveles con los dems. El descubrimiento
de ectodisplasina como un ligando TNF ilustra un ejemplo,
y como se discuti anteriormente, esta va puede estar vinculado con
La sealizacin de FGF. Otras seales que se han asociado con
desarrollo de los dientes incluyen EGF, neurotrofinas y HGF

(Partanen et al., 1985; Tabata et al., 1996; Luukko, 1998)

pero sus funciones en la morfognesis de los dientes permanecen en gran parte
desconocido. Adems, Notch y sus ligandos muestran dinmico
patrones de expresin en los dientes, y se asocian con epitelio
lial interacciones mesenquimales (Mitsiadis et al., 1997;
Valsecchi et al., 1997). Curiosamente, la va de Notch
ha sido recientemente vinculados con las decisiones del destino celular de madre
las clulas en el epitelio del continuo crecimiento ratn incidentes
sores, y la va ha demostrado ser regulada por FGF
que estimulan la expresin de lunticos, una secrecin
toria modulador de la sealizacin de Notch (Harada et al., 1999).
Otro aspecto que probablemente recibir ms atencin es
lo que obtenemos de las seales a las molculas y tejidos estructurales.
Cmo funciona la sealizacin de transformar a los cambios de morfologa
celular
ga y la adhesin? Adems, mientras que hemos sido tigacin
tigating las cascadas moleculares compartidos, en algn lugar hay
todava los mecanismos bsicos controlar las diferencias entre
los dientes. A este respecto, el control de reiterativo secundaria
espaciamiento nudo esmalte es una cuestin central en la evolucin
cambios son para ser estudiado. Hay un activador inhibidor
mecanismo de la modulacin de la separacin de los nudos de esmalte y
no un cdigo homeobox tienen algo que ver con eso? A
este fin, las formas ms detalladas para analizar el desarrollo de
forma en relacin con los patrones de expresin de varios
genes son necesarios con el fin de vincular la induccin molecular caminomaneras de dar forma. Adems, para superar la temprana del desarrollo
detencin de la mayora de los experimentos knockout en los dientes, hay
genes candidatos (Dibujante-David et al., 1997) que podra
permitir que la focalizacin de los golpes de gracia o la sobreexpresin de
genes a etapas posteriores del desarrollo de los dientes.
Agradecimientos
Nuestro trabajo ha sido financiado por la Academia de Finlandia.
Agradecemos a Marja Mikkola, Han-Sung Jung, Pekka Nieminen,
y Patricia Wright para comentarios y sugerencias.