Mecanismos fisiopatolgicos de

estrs oxidativo y disfuncin

endotelial

Definicin
A disturbance in the prooxidant-antioxidant
balance in favor of the prooxidant, leading to
potential damage
H. Sies 1991 Free Radical R

Definicin
Un radical libre es una molcula o porciones de ellas, que
presentan al menos un electrn desapareado en su
orbital ms externo y son extraordinariamente reactivos.
Esto involucra a la membrana citoplasmtica,
mitocondrial, citoesqueleto y ncleo donde se pueden
producir daos al DNA que si no son reparados se
pueden perpetuar teniendo un rol en la patogenia de
mucha enfermedades.

Oxigeno
En medicina intensiva el oxigeno es responsable de gran parte
de las lesiones en pacientes gravemente enfermos.
Halliwell. Oxford University Press. 1999.

Reaccin de Fenton

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH

Reaccin de Haber Weiss

O2- + H2O2 + Fe2+ Fe3+ + OH + OH + O2

ERN
NO
O2- + NO ONOO- (peroxinitrito)
ONOO- + H+ HONOO
HONOO OH + NOO

Generacin enzimtica

Mitocondria
XO
NADPH
Citocromo P450

Marcadores
Actividad enzimtica
Capacidad antioxidante del plasma
FRAP

Lipoperoxidacin
Malondialdehido
F2 Isoprostanos

Oxidacin protenas
Grupo carbonilo

Oxidacin DNA
8-OH-2-deoxiguanosina

Sistema de defensa antioxidante

Enzimtico
Catalasa
SOD
Glutatin peroxidasa
Especies no reactivas-poder enzimtico

No enzimtico
Glutatin reducido
Vitaminas: C, E, A
Flavonoides y polifenoles
Carotenoides
Especies reactivas ms estables, menos reactivas.
Alfa-tocoferoxilo

Dao orgnico por estrs oxidativo

HTA
ICC
IAM
Cncer
IRA
FA
Glomeruloesclerosis
Envejecimiento
Sepsis
Shock

Disfuncin endotelial

Disfuncin endotelial
Respuesta a acetilcolina
Endotelio sano
Sin endotelio
Endotelio enfermo

Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the
relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature
1980;299:373376
MOMBOULI JV, VANHOUTTE P. Endothelial dysfunction: from physiology
to therapy. J Moll Cell Cardiol 1999; 31: 61-74.

Disfuncin endotelial
Hasta hace poco tiempo, el endotelio que recubre
internamente los vasos sanguneos era visto como una
capa de clulas que slo cumpla labores de
revestimiento.

En los ltimos veinte aos, la investigacin ha revelado

que posee una extraordinaria variedad de funciones,
sobre el control del tono arterial, la coagulacin, la
fibrinolisis, y el crecimiento vascular.

Disfuncin endotelial

Mantenimiento del tono vascular

Control del crecimiento de las clulas musculares lisas.
Agregacin plaquetaria
Adhesin de monocitos y leucocitos
Trombosis.

Funcin endotelial

Oxido ntrico
El xido ntrico es un gas incoloro, escasamente soluble
en agua y fcilmente oxidable.
La molcula de NO tiene un peso molecular de 30
daltons.
Contiene un electrn no pareado en su capa exterior y
debido a ello posee las caractersticas de un radica libre
En presencia de oxgeno y agua, se oxida a nitrito y
nitrato que son sus metabolitos estables.
Su vida media es de 3-6 segundos, siendo el nitrito (NO2)
el producto ms abundante de su catabolismo.
El NO actua activando la forme soluble de la guanilciclasa
e incrementa el GMPc a nivel de la clula del msculo
liso vascular.

Oxido ntrico
El enzima que cataliza la formacin del NO a partir de Larginina es la oxido ntrico sintasa (NOS); una dioxigenasa
que existe en varias isoformas.
La familia de isoformas de la NOS se divide
principalmente en isoforma constitutiva (cNOS) e
isoforma inducible (iNOS).

Oxido ntrico
Entre los factores activadores de cNOS se encuentran:
acetilcolina, bradikinina, leucotrienos, mastocitos, PMN y
algunas neuronas. Como factores inhibidores de cNOS se
han descrito al FNT.
Factores activadores de iNOS: endotoxinas
(lipopolisacridos de las membranas celulares
bacterianas) y citoquinas (IF, FNT , FNT , IL-1).
Los inhibidores de iNOS: glucocorticoides, citoquinas
(TGF, IL-4, IL-10, etc.)
El L-NAME, L-NNMA tienen efector inhibidor inespecfico
sobre NOS

Oxido nitrico

Oxido ntrico

Complejo calcio calmodulina (CAM)

Flavn mononucletido (FMN)
Flavn adenn dinucletido (FAD)
BH4 (tetrahidrobioterina)

Endotelina
Pptido de 20 aminocidos.
Ms potente vasoconstrictor endgeno.
Es 10 veces ms potente que la Angiotensina-II, vasopresina y
neuropptido Y.
ET-1, ET-2 y ET-3.

Endotelina
ET-1 detectada en las clulas endoteliales.
La ET-2 es prevalente en el tracto gastrointestinal , rin,
y en pequeas cantidades en miocardio, placenta y
tero.
ET-3 bajos niveles en sangre. Altas concentraciones de
este pptido se describen sobre todo en cerebro, rin,
suprarrenal, pulmn e intestino.

Endotelina
Receptores de las endotelinas denominados tipo A (ETA)
y tipo B (ETB).
El ETA es altamente especfico para la ET-1 y esta
ampliamente distribuido en las clulas del msculo liso
vascular.
La unin de ET-1 al receptor ETA produce la mayora de
los efectos vasoconstrictores de este pptido.
A diferencia del receptor ETA, el ETB responde de forma
igual a todas las isoformas de endotelinas, est presente
en las clulas e inicialmente se pens que estaba
implicado en la vasodilatacin.

Prostaglandinas
Vasodilatador e inhibe la agregacin plaquetaria.
Enzimas COX-1 es constitutivamente expresada
en la mayora de los tejidos y est involucrada en
la produccin fisiolgica de las prostaglandinas.
La forma inducible, COX-2, est presente en las
clulas expuestas a agentes proinflamatorios,
incluyendo citoquinas, y es expresada en
procesos inflamatorios.