Fundamentos de Inmunologa

6.- ACTIVACION DE LINFOCITOS.

FUNCIONES EFECTORAS DE
ANTICUERPOS Y LINFOCITOS T
Dr. Enrique Ortega Soto
Departamento de Inmunologa, IIBiomedicas

Los linfocitos B y T naive salen de los rganos linfoides primarios

a la periferia, concentrndose en los rganos linfoides secundarios
en donde la probabilidad de encontrar a su antgeno aumenta. Los
antgenos son concentrados en stos rganos linfoides,
principalmente a travs de la participacin de las clulas
dendrticas, aunque puede haber otros mecanismos.
La activacin de los linfocitos para proliferar y diferenciarse a
clulas efectoras requiere dos seales simultneas:
La primera seal es dada por el reconocimiento del antgeno a
travs de su receptor antignico TCR o BCR. Esta seal asegura o
determina la especificidad de la respuesta.
La segunda seal en realidad son varios estmulos que la clula
recibe y que son dados por citocinas y/o por molculas en la
membrana de otra clula, que interaccionan y activan otros
receptores no clonales del linfocito. Estas seales determinan
cualitativamente la respuesta.

La activacin de linfocitos T naive resulta en la produccin de linfocitos T

efectores y de clulas T de memoria.
La activacin de linfocitos T efectores resulta en la expresin de sus
capacidades efectoras: secrecin de citocinas, o citotoxicidad. En ambos
casos es necesario el reconocimiento del complejo peptido-molcula MHC
asi como segundas seales, aunque estas difieren en ambos casos.

La activacion de linfocitos T requiere de coestimulacin: la clula presentadora

expresa moleculas coestimuladoras que se unen a coreceptores. Los mejor
caracterizados son B7-1 y B7-2 (CD80, CD86) que se unen a CD28. en
ausencia de coestimulacin no hay activacin del linfocito T, el cual puede mas
bien entrar en un estado de anergia o ir a apoptosis.

La expresin de las molculas de coestimulacin por la APC

depende de factores del microambiente y de seales que brinda el
mismo linfocito T (CD40L). Hay un intercambio de seales entre el
Linfocito T y la APC

Familias B7 y CD28 de coestimuladores y coreceptores que regulan la

activacin del linfocito T.

Entre el linfocito T y la clula

presentadora de antgeno se
establecen mltiples
interacciones entre molculas
de membrana,
establecindose la interaccin
conocida como sinapsis
inmunolgica.
La activacin del linfocito T es
modulada por otras seales
(coestimulacin).

En la sinapsis, ambas clulas

se estimulan mutuamente

El receptor de antgeno de linfocitos T es un complejo formado por dos

cadenas que reconocen al complejo MHC-peptido asociadas al complejo CD3,
formado por 6 cadenas invariantes, cuyo papel es generar seales
intracelulares

Fases de la activacin de linfocitos T

1. Reconocimiento del
complejo peptido-molcula
del MHC

2. Activacin de cinasas de
tirosina y otras enzimas

3. Eventos Bioqumicos
intracelulares

4. Activacin de factores
de transcripcin

Fases tardas de sealizacin durante la activacin de linfocitos T, vas

de NF-kB, NFAT y MAPcinasas

La activacin de linfocitos T naive y linfocitos T efectores tiene diferentes

requerimientos de coestimulacin

 Cuando los linfocitos T naive CD4+ se activan,

pueden generar linfocitos T CD4+ efectores
con diferentes fenotipos.
El fenotipo adquirido depender de seales
brindadas por la clula dendrtica y por el
microambiente (citocinas principalmente)

El fenotipo del linfocito TCD4 efector esta asociado a la activacin de factores

de transcripcin especficos caractersticos de cada tipo.

Linfocitos cooperadores Th1 y Th2

La interleucina 12 es la principal citocina que favorece la diferenciacin de

linfocitos T hacia el fenotipo Th1. La IL-12 es producida por la clula
dendrtica presentadora de antgeno, bajo seales recibidas por
componentes microbianos e interfern gamma producido por clulas NK y
por linfocitos T, as como por la estimulacin a travs de CD40.

La interleucina 4 es la principal citocina que favorece el fenotipo Th2. La IL4 es producida por el mismo linfocito T. En ausencia de IL-12 (en ausencia
de inflamacin aguda), esta IL-4 induce el fenotipo Th2 el cual es reforzado
por un mecanismo de auto-retroalimentacin

Los linfocitos Th1 secretan interfern

gamma, factor de necrosis tumoral
alfa (TNF), IL-2 y linfotoxina.

Se estimula la produccin por

linfocitos B de anticuerpos IgG
fijadores de complemento, la
activacin de neutrofilos y de
monocitos/macrfagos

Los linfocitos Th2

producen IL-4, IL-10 e
IL-5 y favorecen un tipo
de mecanismos
efectores distintos a los
inducidos por la
respuesta Th1.

Aunque los linfocitos Th1 y Th2 son los fenotipos que son los
paradigmaticos de los linfocitos T CD4+, hay al menos otras tres
subpoblaciones fenotipicamente distintas que llevan a cabo
importantes funciones:

1) Linfocitos Treguladores (Treg) cuya funcin es fundamental para

mantener la tolerancia a nivel perifrico, y para mantener la
homeostasis del sistema inmune, pues contribuyen a apagar las
respuestas inmunes Las Tregs pueden ser naturales (que emergen
del timo con ese fenotipo regulador, o inducibles, que son linfocitos T
naive que al ser activados por una dendrtica bajo circunstancias
especiales, se diferencian hacia el fenotipo regulador .
2) Linfocitos Th17, que son altos productores de IL-17 y tienen un
papel importante en la inflamacin
3) Linfocitos T foliculares, que ayudan a la activacin y cambio de
isotipo de linfocitos B

El fenotipo del linfocito TCD4 efector esta asociado a la activacin de factores

de transcripcin especficos caractersticos de cada tipo.

La activacin de un linfocito T CD4 naive para generar linfocitos TCD4 efectores

requiere la estimulacion por el TCR, el fenotipo depende del ambiente de
citocinas que exista en el ganglio linfatico.

La posible interconversin de los distintos fenotipos de linfocitos TCD4 es

un punto todava en discusin

La activacin de un linfocito T CD4 naive para generar linfocitos TCD4 efectores

requiere la estimulacin por el TCR, el fenotipo depende del ambiente de
citocinas que exista en el ganglio linftico. Distintos fenotipos participan en
distintas funciones efectoras.

 El tipo de citocinas secretadas por el linfocito T cooperador

folicular, determina el cambio de isotipo y por lo tanto la clase
o subclase de las inmunoglobulinas secretadas por la clula
plasmtica

Mecanismos de accion de celulas T reguladoras

Citotoxicidad mediada por linfocitos T citotxicos efectores

Citocinas: polipeptidos producidos en respuesta

a microbios y otros antigenos que median y
regulan la respuesta inmune y la inflamacion.

La activacin de los
linfocitos B naive lleva
a la proliferacin de la
clona y la
diferenciacion hacia
clulas plasmticas
secretoras de
anticuerpos y clulas
de memoria (UNIDAD
7)

Agregacin de BCR
por antgeno

Activacin de
cinasas de tirosina y
otras enzimas

Eventos bioquimicos
Intracelulares

Activacin de
factores de
transcripcin

El entrecruzamiento del BCR por antgeno induce varias respuestas

funcionales en el linfocito B que lo preparan para recibir la segunda
seal. Cuando el entrecruzamiento es vasto, el linfocito B puede no
requerir ayuda de linfocitos T (antigenos T-independientes)

El tipo de citocinas producidas

por el linfocito T cooperador
determina el subtipo de
anticuerpos producidos por la
clona de linfocitos B (switch de
isotipo)

Las funciones efectoras de los anticuerpos (algunas dependen del isotipo)

Despes de una respuesta primaria, permanecen linfocitos B

de memoria, asi como clulas plasmticas, cuyos tiempos de
vida media son largos (aos?), proveyendo clulas especficas
capaces de responde rpidamente a un nuevo estmulo por el
mismo antgeno.