Guas operativas para los CEIC.

Evaluacin de Estudios Post-autorizacin (EPA) de tipo observacional

Francisco J. de Abajo y Javier Garca del Pozo
Divisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia
Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios
ndice
1. Introduccin
2. Definicin de trminos
3. Base legal y requisitos administrativos
4. Aspectos metodolgicos
5. Aspectos ticos
6. Bibliografa
7. Figuras y tablas

1. Introduccin
Tal como establece nuestro marco jurdico, un medicamento solo se puede autorizar para su
comercializacin cuando ha demostrado su eficacia y seguridad en la poblacin de pacientes a la
que va destinado. Esto no quiere decir, sin embargo, que sean conocidos todos los aspectos
relevantes del mismo. Es ampliamente aceptado, por ejemplo, que las reacciones adversas que
son infrecuentes, o que requieren periodos de exposicin prolongados, o que ocurren solo o
preferentemente en subpoblaciones especficas de pacientes, son rara vez identificadas antes de
la comercializacin del medicamento. Esta es la justificacin principal de la farmacovigilancia y la
razn por la cual se estimula y, en ocasiones, se exige por parte de las autoridades reguladoras, la
realizacin de estudios que permitan detectar, caracterizar o cuantificar los riesgos de los
medicamentos una vez comercializados [1]. Pero no solo en la seguridad del medicamento hay
lagunas de conocimiento, tampoco su efectividad, esto es, su rendimiento en las condiciones
reales de uso, es del todo conocida, en especial la efectividad comparada con las alternativas
teraputicas [2]. Tampoco se conoce su eficiencia, de ah que interese la realizacin de estudios
farmacoeconmicos [3]. Y, en fin, la propia utilizacin cualitativa del medicamento es en muchas
ocasiones una incgnita que conviene resolver [4].
Este tipo de estudios ha recibido distintos nombres. Antes era frecuente referirse a ellos como
estudios de fase IV, o simplemente estudios de farmacovigilancia. Ahora, desde la Directiva
Europea 2001/83/CE, incorporada a nuestro ordenamiento jurdico a travs del Real Decreto
711/2002, en lo que concierne a la farmacovigilancia, se les denomina genricamente como
Estudios Post-autorizacin (EPA), y de forma ms especfica, si sus objetivos tienen que ver con

los riesgos de los medicamentos, Estudios Post-autorizacin de Seguridad (EPAS) [5]. Aunque un
EPA puede adoptar la forma de un ensayo clnico, es frecuente emplear este nombre para hacer
referencia a los que son de tipo observacional.
En Espaa, los EPA observacionales estn regulados desde la publicacin del Real Decreto
711/2002 [5]. La regulacin se consider necesaria despus de que se constatara el escaso xito
de diversas directrices y recomendaciones oficiales para evitar su uso fraudulento con fines
promocionales [6]. As, desde el ao 2002 se prohbe de un modo taxativo la utilizacin de este tipo
de estudios con tal finalidad. Tambin desde entonces, las Comunidades Autnomas ejercen el
control principal sobre ellos. No obstante, al objeto de conseguir una cierta homogeneidad en los
criterios y procedimientos, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)
public unas directrices a travs de la Circular 15/2002 [7], que han sido bsicamente seguidas por
las Comunidades Autnomas, aunque siguen existiendo algunas divergencias que complican de
manera notable la realizacin de estos estudios [8].
Uno de los elementos importantes que incorporan las directrices es la evaluacin tica por parte de
los Comits ticos de Investigacin Clnica (CEIC). Aunque es verdad que los EPA
observacionales tienen menos implicaciones ticas que los ensayos clnicos, debido a que los
medicamentos se utilizan en las condiciones de uso autorizadas, es errneo pensar que la
evaluacin por parte de un CEIC resulta innecesaria para este tipo de estudios. Como mnimo, los
elementos ligados a la privacidad y confidencialidad de los datos de carcter personal y los
problemas que plantea el consentimiento informado (por ejemplo, su misma exigencia o no), son
asuntos sobre los que un CEIC debera pronunciarse para asesorar a los
investigadores/promotores y a las instituciones de las que dependen.
El propsito del presente captulo es explicar a los miembros de los CEIC, y a todos aquellos que
de alguna manera pudieran estar concernidos con los EPA observacionales, los criterios y los
procedimientos que hoy da se aplican a este tipo de estudios y, en la medida de lo posible,
explicar las razones que hay detrs de ambos.
2. Definicin de trminos
Las primeras dificultades en relacin con los EPA proceden de la propia terminologa que se
emplea, as como de su significado e interpretacin. Por ello, es fundamental comenzar aclarando
estas cuestiones.
El Real Decreto 711/2002 de Farmacovigilancia define estudio post-autorizacin como cualquier
estudio clnico o epidemiolgico realizado durante la comercializacin de un medicamento segn
las condiciones autorizadas en su ficha tcnica, o bien en condiciones normales de uso [5]. Es
importante destacar que para que un estudio sea considerado como EPA, el medicamento o los
medicamentos deben ser el factor de exposicin fundamental investigado. Por tanto, no se
considerar como EPA aquellos estudios epidemiolgicos donde se recogen datos de
medicamentos, pero en los que stos no son el factor de investigacin fundamental investigado.
Un EPA puede adoptar la forma de un ensayo clnico, en cuyo caso deber seguir la normativa
referente a los mismos, o podr tener la consideracin de estudio observacional. Los estudios
observacionales se definen en el artculo 58 de la Ley 29/2006, de Garantas y Uso Racional de
los Medicamentos, como aquellos estudios en los que los medicamentos se prescriben de la
manera habitual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorizacin. La asignacin de
un paciente a una estrategia teraputica concreta no estar decidida de antemano por el protocolo
2

de un ensayo, sino que estar determinada por la prctica habitual de la medicina, y la decisin de
prescribir un medicamento determinado estar claramente disociada de la decisin de incluir al
paciente en el estudio. No se aplicar a los pacientes ninguna intervencin, ya sea diagnstica o
de seguimiento, que no sea la habitual de la prctica clnica, y se utilizarn mtodos
epidemiolgicos para el anlisis de los datos recogidos1[9]. Se entiende que en el caso de que un
EPA no se ajuste a esta definicin podra considerarse como ensayo clnico [10]. Esta definicin
tiene tres partes diferenciadas sobre las que conviene realizar algunas consideraciones.
En primer lugar, en los estudios observacionales los medicamentos se prescriben de la manera
habitual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorizacin de comercializacin, lo
que es equivalente a decir que se utilizarn de acuerdo con la ficha tcnica autorizada. Se plantea,
entonces, el problema de aquellos medicamentos que carecen de ficha tcnica, o en los que,
tenindola, el uso habitual no se encuentre recogido en ella. En el primer caso, se podran
considerar condiciones normales de la prctica clnica las recogidas en el prospecto del
medicamento o en textos de referencia. En el segundo de los casos, el titular de la autorizacin de
comercializacin, en cumplimiento del punto noveno del artculo 17 de la Ley 29/2006, debera
mantener actualizado el expediente y, por lo tanto, solicitar una variacin de la ficha tcnica. No
obstante, si la prctica clnica avala el uso del medicamento en la indicacin que se propone y ste
es, de algn modo, compatible con lo especificado en la ficha tcnica, se podra considerar que
est de acuerdo con ella, aunque no est recogido literalmente. Distinta situacin es la que se
presenta con los Estudios de Utilizacin de Medicamentos. Obviamente, stos se limitan a recoger
la realidad del uso que se hace de los mismos, independientemente de si estn o no autorizados.
En segundo lugar, la definicin de estudio observacional establece que la asignacin de un
paciente a una estrategia teraputica concreta no estar decidida de antemano por un protocolo de
ensayo, sino que estar determinada por la prctica habitual de la medicina y adems, la decisin
de prescribir un medicamento determinado estar claramente disociada de la decisin de incluir al
paciente en el estudio. Conceptualmente es obvio que solo se puede considerar un estudio como
observacional cuando el investigador no interviene en la asignacin de la exposicin, y por tanto,
cuando sta viene determinada por la pura prctica clnica. Ms problemtica resulta, no obstante,
la segunda exigencia: la disociacin entre la prescripcin y la seleccin del paciente para el
estudio, porque, aunque parece redundante respecto de la primera, introduce un matiz que tiene
que ver ms con cuestiones ticas que metodolgicas. Con esta disociacin es evidente que se
pretende evitar formalmente que los estudios observacionales se utilicen con fines espreos para
inducir al mdico a la prescripcin (los estudios de siembra, o promocionales a los que hacamos
anteriormente alusin). Pero, siendo loable la intencin, su demostracin prctica es poco menos
que imposible, habida cuenta que con frecuencia es el mismo mdico el que realiza la prescripcin
y la seleccin del paciente y slo l puede realmente saber si la seleccin del paciente ha sido
posterior (correcto) o anterior (incorrecto) a la prescripcin. Nadie fuera de su conciencia, podr
realmente demostrarlo. De ah que, siendo la disociacin conceptualmente vlida, su aplicacin
prctica por parte de agentes externos como los CEIC o las administraciones sanitarias es, en el
mejor de los casos, inviable y en el peor, arbitraria. Hubiera sido preferible no haber introducido en
una definicin tcnica ese elemento que es de estricta autorregulacin tica del mdico.
No obstante lo dicho, llama la atencin que siendo ste un aspecto tan crtico para que un estudio
pueda ser considerado como observacional o ensayo clnico, no hayan calado en nuestro medio
1

Esta definicin ha venido dada por la Directiva 2001/20/CE. En ingls se han denominado como non-interventional
trials, pero en su trasposicin a nuestro ordenamiento jurdico se prefiri la denominacin observacional por considerar
que el trmino ensayo no-intervencional es un oxmoron que careca de justificacin, en la medida que la palabra
ensayo implica normalmente una intervencin.

propuestas ms o menos imaginativas en las que, participando, por ejemplo, otros profesionales
sanitarios (mdico/enfermera o mdico/farmacutico), se establezca con claridad esta disociacin
prescripcin-inclusin.
En la tercera parte de la definicin se dice que en estos estudios no se aplicar a los pacientes
ninguna intervencin, ya sea diagnstica o de seguimiento, que no sea la habitual de la prctica
clnica. Lo cual, a primera vista, puede resultarnos razonable, pero cuando se aplica a la prctica
con demasiada literalidad puede producir efectos muy indeseables, dado que podra dar lugar a
clasificar como ensayo clnico estudios que muy pocos dudaran en considerar como
observacionales. Pinsese por un momento en un estudio de casos y controles donde una vez
seleccionados los pacientes, se les realizara una toma de muestra de sangre para analizar un
determinado metabolito o una prueba gentica. En sentido estricto, como estas pruebas no pueden
considerarse que formen parte de la prctica clnica habitual, el estudio debera ser considerado
como un ensayo clnico, lo cual sera inaceptable desde un punto de vista metodolgico. Otro
ejemplo: una simple encuesta a un paciente sobre algn aspecto relacionado con su salud podra
considerarse como que no forma parte de la prctica clnica habitual, por cuanto habitualmente los
pacientes no son interrogados de forma tan exhaustiva. Estas consideraciones pueden hacerse
extensivas a multitud de pruebas diagnsticas o de seguimiento adicionales que se justifican
nicamente por el estudio, pero no por la prctica clnica. La nica justificacin que se atisba es
que detrs de esta exigencia haya una razn de tipo tica: como en la mayor parte de los pases
europeos solo se regula el ensayo clnico y solo para ellos se ha establecido ntidamente la
exigencia de la valoracin tica por parte de un Comit, debi pensar el legislador que sera
preferible cometer la aberracin metodolgica de considerar un estudio observacional como un
ensayo clnico, a que pasaran sin una rigurosa evaluacin tica estudios observacionales en los
que se proponen unas pruebas diagnsticas o de seguimiento que implican unos riesgos
superiores a los de la prctica clnica. Es evidente que la solucin pasara por exigir a los estudios
observacionales una evaluacin tica propia que incluyera, por supuesto, entre otros importantes
elementos, la evaluacin de los riesgos para los sujetos de investigacin. Las normativas estatales
y autonmicas en Espaa caminan en esta direccin y, por tanto, no debera preocuparnos tanto la
clasificacin del estudio como su rigurosa evaluacin tica, exigindoles todo lo que un Comit
considere legtimo exigir: desde el consentimiento informado hasta, si ha lugar, la existencia de un
seguro que cubra posibles daos para los sujetos de investigacin.
Nuestra recomendacin es, por tanto, que los evaluadores tanto de los CEIC como de las
Administraciones Sanitarias tengan amplitud de miras a la hora de aplicar esta parte de la
definicin y que no se dejen llevar por una interpretacin demasiado literal. Apelar al sentido
comn y a la prudencia es siempre un buen consejo. En el volumen 9A sobre Directrices de
Farmacovigilancia para medicamentos de uso humano, se establece en el captulo sobre Estudios
Post-autorizacin de seguridad promovidos por compaas, que las entrevistas, los cuestionarios
y las muestras de sangre que se requieran en un estudio de este tipo puede ser considerados
como prctica clnica habitual [11], lo cual va en lnea con la interpretacin que aqu defendemos.
Los EPA observacionales pueden ser transversales o longitudinales. Estos ltimos, a su vez,
pueden ser de tipo cohorte (o de seguimiento) o de tipo caso-control. A su vez, cualquiera de
ambos puede ser prospectivo o retrospectivo. Solamente los estudios de seguimiento
prospectivos tienen la posibilidad de interferir con la prescripcin que realizan los mdicos y, por
tanto, es sobre ellos que recae el mayor control administrativo. En la Circular 15/2002 de la
Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios se definen como todo aquel estudio
postautorizacin de tipo observacional en el que los pacientes son seleccionados por su exposicin
a un determinado medicamento y son despus seguidos durante un perodo de tiempo suficiente
en relacin con el acontecimiento de inters. Se consideran prospectivos cuando el periodo de
4

estudio es posterior al inicio de la investigacin y retrospectivos cuando el periodo de estudio es

todo l anterior al inicio de la investigacin [7]. A efectos de la interpretacin de esta definicin
debe considerarse que el inicio de investigacin como el momento en el que comienza el
reclutamiento efectivo de los pacientes.
Por otra parte, y aunque en ocasiones ha sido motivo de discusin, parece claro que dos estudios
de corte transversal sobre unos mismos sujetos, y ambos con los mismos mtodos y fundamentos,
no pueden ser considerados como dos estudios transversales sino como uno de seguimiento.
En ocasiones se han presentado estudios en los que se pretende investigar alguna caracterstica
de pacientes que tienen en comn su participacin en un ensayo clnico previo. En estos casos, si
el ensayo ya ha concluido y los datos se van a recoger de la historia clnica de los pacientes,
puede ser aceptable su consideracin como un estudio observacional retrospectivo, por tanto un
EPA. Si el ensayo no ha concluido lo razonable es que se considere como una extensin del propio
ensayo clnico.
Por ltimo, destacar la creciente importancia de los estudios complementarios en las
autorizaciones de comercializacin, es decir aquellos estudios cuya realizacin viene impuesta
desde autoridades reguladoras (bien sea la EMEA o la propia AEMPS). Aunque no existe una
definicin legal de los mismos, la Orden SCO/3461/2003 [12] indica que en lo referente a
autorizacin y control de los mismos se regirn por la normativa aplicable a ensayos clnicos, y que
las condiciones de realizacin de estos estudios se ajustarn a las condiciones que se establezcan
en la autorizacin de comercializacin. En principio se debe interpretar que esta afirmacin se
refiere exclusivamente al procedimiento de autorizacin del estudio por la AEMPS, no siendo
aplicables otras disposiciones relativas a los ensayos clnicos como la obligatoriedad de
suscripcin de seguro o el que los medicamentos sean suministrados gratuitamente por el
promotor. El estatus de los estudios exigidos por las autoridades reguladoras quedar ms
claramente establecido en el Real Decreto de Farmacovigilancia, en trmite en el momento de
escribir estas lneas. En l se determina que cuando la realizacin de un estudio post-autorizacin
de tipo observacional sea una condicin establecida en el momento de la autorizacin de un
medicamento, o bien constituya una exigencia de la autoridad competente para aclarar cuestiones
relativas a la seguridad del medicamento, o forme parte del plan de gestin de riesgos que debe
llevar a cabo el titular requerir nicamente la autorizacin de la Agencia Espaola de
Medicamentos y Productos Sanitarios, segn los procedimientos que se establecern al efecto.
3. Base legal y requisitos administrativos
El marco legal de mbito estatal aplicable a los estudios post-autorizacin se presenta en la tabla 1
y trae causa legal en el artculo 58 de la Ley 29/3006 de Garantas y Uso Racional de los
Medicamentos y Productos Sanitarios [9]. Como consecuencia del mismo, los estudios postautorizacin se pueden clasificar en ensayos clnicos y estudios observacionales con
medicamentos. Un estudio post-autorizacin donde los tratamientos sean asignados de manera
aleatorizada se considera siempre como ensayo clnico y est sujeto al Real Decreto 223/2004
[13].
El Real Decreto 711/2002, de farmacovigilancia, asigna a la AEMPS la responsabilidad de
mantener un registro comn para todo el Estado de todas las propuestas de estudio que precisen
autorizacin previa, siendo las administraciones de las Comunidades Autnomas las responsables
de estas autorizaciones [5]. En este Real Decreto y en la Circular 15/2002 [7] que lo desarrolla se
insta a las Comunidades Autnomas a establecer las condiciones en las que se llevarn a cabo los
5

estudios post-autorizacin en el mbito de sus competencias, lo que ha dado lugar a que las
Comunidades Autnomas hayan producido una serie de normas de rango diverso (disponibles en
la web www.agemed.es). Los EPA que se consideran estudios complementarios en autorizaciones
de comercializacin sometidas a condiciones especiales se regulan en la Orden Ministerial OM
SCO/3461/2003 de 26 de noviembre [12]. Junto con las normativas estatales y autonmicas, si los
promotores de EPA son compaas farmacuticas y el objetivo primario del estudio es la seguridad
(es decir, son EPAS), deben tambin tener en cuenta las Directrices sobre EPAS del Volumen 9A,
en especial cuando se trata de estudios requeridos por las autoridades competentes [11].
En la figura 1 se presenta un esquema general de los procedimientos administrativos aplicables a
estudios clnico/epidemiolgicos realizados con seres humanos o con registros mdicos. Desde
abril de 2004, la AEMPS se encarga de clasificar los EPA que se pretendan realizar en Espaa,
para determinar, en coordinacin con las Comunidades Autnomas, el procedimiento
administrativo que debe seguir cada estudio particular. Por este motivo, se recomienda a los
promotores que se remita a la AEMPS cualquier estudio de tipo observacional que se pretenda
realizar, incluso cuando se tengan dudas sobre si se ajusta o no a la definicin de EPA o de
estudio observacional. Desde un punto de vista administrativo se pueden distinguir cuatro tipos
distintos de EPA observacionales: Estudios post-autorizacin ligados a la autorizacin o requeridos
por la autoridad reguladora una vez comercializado (EPA-LA), estudios post-autorizacin de
segumiento prospectivo (EPA-SP), estudios post-autorizacin con otros diseos (EPA-OD) y otros
estudios que no son post-autorizacin (No-EPA).
La Circular 15/2002 establece un procedimiento de registro y control que se aplica expresamente a
aquellos estudios de seguimiento prospectivo. Estos estudios deben ser evaluados y autorizados
en cada una de las Comunidades Autnomas en las que se pretenda realizar.
Con independencia de las normas mencionadas, los EPA deben cumplir la Ley Orgnica 15/1999
de 13 de diciembre de proteccin de datos de carcter personal [14] y la Ley 41/2002, de 14 de
diciembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y de derechos y obligaciones en materia
de informacin y documentacin clnica [15], y que afectan, entre otras cosas, a la confidencialidad
de los datos de carcter personal referidos a la salud que se recojan y a la necesidad de recabar el
consentimiento informado, a menos que se establezca un procedimiento de disociacin apropiado.
Dado que la normativa explcitamente seguida por las Comunidades Autnomas para los EPA de
seguimiento prospectivo son sus propias normas, recomendamos que los promotores de los
estudios revisen detalladamente las mismas, pues aunque todas ellas tienen como sustrato comn
las disposiciones de la Circular 15/2002, se dan algunas diferencias y particularidades [8]. As, en
relacin con el CEIC que evala el protocolo, un nmero importante de Comunidades Autnomas
aceptan el informe favorable de cualquier CEIC acreditado en Espaa, pero otras exigen que sea
un CEIC de su comunidad el encargado de emitir informe favorable. Por otra parte, hay que
destacar que las Comunidades Autnomas de Andaluca y Galicia someten el protocolo a
evaluacin por el CEIC regional, independientemente de si ha sido previamente evaluado o no por
otros CEIC. En estas dos Comunidades la evaluacin metodolgica, tica y administrativa tiene
lugar en un solo acto.
En la Circular 15/2002, y en bastantes de las normas autonmicas con rango reglamentario, se
describen las obligaciones de los responsables ltimos de la investigacin, que son el promotor del
estudio (persona fsica o jurdica interesada en su realizacin) y el investigador coordinador (el
profesional sanitario que dirige cientficamente el estudio). Tambin se definen y precisan las
obligaciones del monitor del estudio, que acta como vnculo entre promotor e investigadores,
asegurndose que el estudio se lleva a cabo conforme al protocolo, y de los investigadores, que
6

son los profesionales que contribuyen al estudio recogiendo informacin [7]. Aunque cada uno de
ellos tiene sus obligaciones especficas, la transparencia y el rigor es el comn denominador que
debe presidir la actuacin de cada uno de estos agentes. En la tabla 2 se presenta la estructura
que debe adoptar, de forma general, el protocolo de un EPA, de acuerdo con las Directrices del
Volumen 9A [11].
En la figura 1 se presenta de forma esquemtica el procedimiento administrativo que debe seguir
un EPA. El promotor del estudio, una vez ste ha sido sometido a consideracin de un CEIC
acreditado, debe presentar el protocolo junto con el material informativo que se prev enviar a los
profesionales sanitarios a la AEMPS para su clasificacin. Si el estudio es clasificado como EPASP (seguimiento prospectivo), el promotor deber enviar a los rganos competentes de la
Comunidad o Comunidades donde se pretenda iniciar el estudio y esperar su resolucin. Si el
estudio es clasificado como EPA-LA (ligado a la autorizacin) requerir solo la autorizacin de la
AEMPS. Finalmente, si el estudio es clasificado como EPA-OD (otros diseos diferentes al de
seguimiento prospectivo) o No-EPA (no se considera un EPA) no requerir la aprobacin por
parte de la AEMPS o de las Comunidades autnomas (salvo que stas hayan regulado esta
materia).
La Comunidad Autnoma dispone de un plazo que oscila entre 60 y 90 das, segn la Comunidad
Autnoma, para emitir un dictamen. Si ste fuera desfavorable, lo comunicar al CEIC, al promotor
y a la AEMPS. Si por el contrario, fuera favorable o terminara el plazo sin un dictamen desfavorable
(considerndose entonces aprobado por silencio administrativo positivo), podr comenzar el
estudio. Para ello, el promotor informar a los responsables de las entidades proveedoras de
servicios de atencin a la salud donde prevea llevarse a cabo el estudio, y les entregar el
protocolo y el documento que acredite la aprobacin del CEIC y la presentacin del mismo a las
autoridades sanitarias. Segn Comunidades, el promotor deber presentar la conformidad de las
gerencias donde se vaya a realizar el estudio antes o despus de la resolucin administrativa. En
la tabla 3 se presenta la normativa especfica y los aspectos ticos que son requeridos en las
distintas Comunidades Autnomas.
El promotor, adems, comunicar la fecha efectiva de comienzo del estudio a los rganos
competentes de las Comunidades Autnomas concernidas y a la AEMPS, y enviar un informe de
seguimiento anual, o antes si as se le solicita. Deber informar, igualmente, de las incidencias
relevantes que pudieran tener lugar y comunicar en el plazo mximo de 15 das, las sospechas de
reacciones adversas graves que se detecten al punto de contacto designado por el rgano
competente de la Comunidad Autnoma donde haya ocurrido el caso. De acuerdo con lo
establecido por las Directrices de Estudios Postautorizacin de Seguridad del Volumen 9A, se
puede conceder que para algunos diseos (estudios de casos y controles, estudios de cohorte
retrospectivos) la notificacin expeditiva (de casos individuales en periodos mximos de 15 das)
no ser necesaria si se acredita que la evaluacin individual de la causalidad no es posible o no se
considera apropiada [11]. Por ltimo, antes de los seis meses tras la finalizacin del estudio,
deber remitirse a las Comunidades Autnomas y a la AEMPS un informe final del mismo.
Un aspecto notable es la posibilidad de verificar el cumplimiento de las prescripciones legales
relativas a EPA mediante inspecciones. Estas podrn ser realizadas durante el curso del estudio o
tras su finalizacin. En este sentido, se establece que deber conservarse la documentacin del
estudio por parte del promotor y del investigador coordinador durante un plazo de cinco aos. Entre
los aspectos que se recogen como inspeccionables se pueden citar la existencia de un
responsable, la comprobacin de los documentos fuente de la informacin, la comunicacin y
aprobacin por las autoridades sanitarias, la comunicacin de reacciones adversas, aspectos
ticos, etc.
7

En el momento de escribir estas lneas se encuentra en trmite el nuevo Real Decreto de

Farmacovigilancia que sustituir al Real Decreto 711/2002 y que modifica lo establecido para los
EPA en los siguientes aspectos: a) establecimiento de un Comit de Coordinacin de EPA,
integrado por todas las Comunidades Autnomas y la AEMPS; b) el registro de estudios se hace
extensivo a todos los EPA y se indica que la AEMPS har una clasificacin previa para establecer
el procedimiento a seguir (como en este trabajo se adelanta); c) autorizacin nica por parte de la
AEMPS cuando la realizacin de un estudio post-autorizacin de tipo observacional sea una
condicin establecida en el momento de la autorizacin de un medicamento, o bien constituya una
exigencia de la autoridad competente para aclarar cuestiones relativas a la seguridad del
medicamento, o forme parte del plan de gestin de riesgos que debe llevar a cabo el titular; d)
establecimiento de procedimientos simplificados cuando se trate de estudios promovidos por las
administraciones sanitarias o financiados con fondos pblicos.
4. Aspectos metodolgicos
Se suele considerar que las primeras exigencias ticas de un estudio es que sea cientficamente
correcto y til socialmente, es decir, que el esfuerzo que se vaya a realizar y los eventuales riesgos
para los sujetos de investigacin no sean baldos sino que tenga la previsin de aportar un
conocimiento que resulte aplicable. La experiencia nos indica, sin embargo, que algunos CEIC no
prestan la misma atencin a la valoracin de los aspectos metodolgicos que a los legales y ticos,
lo cual no es apropiado al menos por dos razones: en primer lugar porque entre las funciones de
los CEIC previstas en el art. 60 de la Ley de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y
Productos Sanitarios se encuentra la ponderacin de los aspectos metodolgicos, ticos y legales
del protocolo propuesto; y en segundo lugar, porque la falta de cumplimiento de esta valoracin
metodolgica da lugar a discrepancias no deseables entre los CEIC y las Administraciones
sanitarias encargadas de la valoracin y aprobacin de los estudios en su mbito de competencia,
con los subsiguientes perjuicios para todas las partes implicadas.
De los aspectos metodolgicos, nuestro consejo es que a la hora de valorar un EPA, los CEIC
deben fijar especialmente su atencin en los siguientes: el diseo, los objetivos, el clculo del
tamao de la muestra y la duracin del seguimiento (en el caso de que sea un estudio de cohorte)
[6]. Respecto al diseo, se debe ser consciente de que son pocas las situaciones reales donde la
efectividad o la seguridad (los objetivos ms frecuentemente planteados por los estudios) se
pueden medir de manera adecuada sin contar con un grupo de comparacin adecuado. En el caso
de que en el estudio no se contemple ningn grupo de comparacin debe exigirse del
promotor/investigador una justificacin apropiada. Resulta relevante, igualmente, que se expliciten
los clculos del tamao de la muestra y que stos sean realistas, teniendo en cuenta las posibles
prdidas. Cuando el objetivo primario es la identificacin de efectos adversos no descritos debe
tenerse en cuenta que la experiencia tiempo-persona del EPA tiene que superar con creces la
base de datos del propio desarrollo clnico del medicamento si se quiere tener garantas de cumplir
con dicho objetivo. Es dudoso si en estos casos se debe requerir o no un grupo de comparacin, lo
cual depender fundamentalmente de la incidencia basal de los problemas de seguridad que
puedan atribuirse al medicamento. Cuando los posibles acontecimientos adversos tienen un
incidencia basal prxima a cero (por ejemplo: 1 por 100.000 o inferior) podra plantearse un EPA
sin grupo de comparacin, asumiendo que todos los casos que ocurran con dicho evento adverso
sern atribuibles al medicamento. Por ltimo, la duracin del seguimiento prevista debe ser
coherente con los objetivos planteados; precisamente aportar informacin sobre los efectos a largo
8

plazo de los tratamientos (tanto adversos como beneficiosos) es uno de los objetivos ms
relevantes de los EPA.
Otro aspecto relevante es la verificacin de que los medicamentos se utilizan de acuerdo con las
condiciones establecidas en la autorizacin de comercializacin, y por tanto recogidas en las fichas
tcnicas autorizadas. De no ser as, y aunque el tratamiento planteado sea una prctica habitual,
el estudio podra tener la consideracin de ensayo clnico y no le sera aplicable la normativa de
EPA.
Por ltimo, es recomendable que en el protocolo se recojan y expliciten los procedimientos
previstos para la comunicacin de sospechas de reacciones adversas graves.
En las Directrices sobre EPAS del Volumen 9A se discuten diferentes tipos de diseo y se sugieren
los elementos que debe reunir tanto el protocolo del estudio (tabla 2) como los informes finales
[11].
5. Aspectos ticos
La primera consideracin tica que refiere la Circular 15/2002 es que el estudio debe estar bien
diseado y debe cumplir con los principios bsicos contenidos en la ltima versin de la
Declaracin de Helsinki (a da de hoy la aprobada en Edimburgo en el ao 2000) [16].
La revisin del protocolo por un CEIC se considera una garanta para asegurar los estndares
ticos de la investigacin y que los derechos de los pacientes sean respetados, aunque se trate de
estudios observacionales. Es evidente que las derivaciones ticas de este tipo de estudios,
especialmente en lo que afecta a la valoracin de riesgos, son de menor alcance que las de los
ensayos clnicos, pero los aspectos relacionados con la confidencialidad de los datos de carcter
personal pueden ser de igual o mayor envergadura. Por esta razn, en principio todos los EPA
deben someterse a la consideracin de un CEIC acreditado. En algunos pases, cuando los EPA
se realizan utilizando registros que no contienen datos de carcter personal, se considera
innecesario el sometimiento del mismo a un CEIC, aunque se aconseja hacerlo siempre que
existan dudas sobre ciertos aspectos del estudio, como la posible repercusin de los resultados
para el grupo al que pertenecen los pacientes. Otros, en cambio, lo exigen siempre que la
informacin no sea de dominio pblico [17].
En aquellos estudios en los que se requiera entrevistar al sujeto o en los que, utilizando otras
fuentes de informacin, no se pueda adoptar un procedimiento de disociacin seguro, se deber
solicitar el consentimiento informado expreso del sujeto (por ejemplo: oral ante testigo o por
escrito) o del representante legal si es menor de edad o incapaz. La Circular 15/2002 apunta que
cuando la obtencin del consentimiento informado requiera poner en marcha medios
desproporcionados que hagan inviable el estudio, el CEIC podr valorar la posibilidad de hacer una
excepcin al mismo, siendo necesario en este caso que el estudio se considere de indudable
inters para la salud pblica y el riesgo para el sujeto, incluido el riesgo de vulneracin de su
confidencialidad, sea mnimo.
Un aspecto de cierta controversia es la obligatoriedad o no de solicitar el consentimiento
informado a los pacientes en los estudios retrospectivos cuando no se va a entrevistar a los
pacientes, pero se van a consultar datos de salud de carcter personal. Sensu estricto,
entendemos que estos estudios requeriran la obtencin del consentimiento informado, sin
embargo, parece razonable que si el CEIC considera que no es necesaria, apuntando que se trata
9

de la excepcin prevista en la Circular 15/2002, pueda aceptarse una exencin. Si quien accede a
la historia clnica es el equipo mdico que atiende al paciente se facilitaran las cosas, pero debera
disociarse o codificarse la informacin de salud de los datos de carcter personal una vez extrada.
Cuando en el EPA se considere la posibilidad de extraer muestras biolgicas se debern seguir
directrices especficas como las publicadas por el Comit de tica del Instituto de Investigacin de
Enfermedades Raras [18], as como la normativa legal vigente, como la Ley de Investigacin
Biomdica, cuando entre en vigor [19].
Con el fin de confirmar la ausencia de intenciones promocionales, en los estudios de seguimiento
prospectivo se deber expresar especficamente en el protocolo los procedimientos que se
seguirn para garantizar que no se van a modificar los hbitos de prescripcin o de dispensacin
de los profesionales involucrados.
Acrnimos utilizados en este captulo:
AEMPS: Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios
EPA: Estudio Post-autorizacin
EPAS: Estudio Post-autorizacin de Seguridad
EPA-LA: Estudio Post-autorizacin a requerimiento de las autoridades reguladoras
EPA-OD: Estudio Post-autorizacin Otros diseos diferentes al de seguimiento prospectivo
EPA-SP: Estudio Post-autorizacin observacional de seguimiento prospectivo
No-EPA: Estudio epidemiolgico que no cumple las caractersticas de un Estudio Post-autorizacin
CEIC: Comits ticos de Investigacin Clnica

10

Bibliografa
1. De Abajo FJ. Improving pharmacovigilance practice beyond spontaneous reporting. Intern J
Pharm Med 2005; 19: 209-218.
2. Ortn-Rubio V, Rodrguez-Artalejo F. De la efectividad clnica a la eficiencia social. Med Clin
1990; 95: 385-388.
3. Sacristn JA, Ortn-Rubio V, Rovira J, Prieto L, Garca-Alonso F, por el grupo ECOMED.
Evaluacin econmica en medicina. Med Clin (Barc), 2004: 122: 379-382.
4. Del Pino AM, De Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Martin-Serrano G. Uso de ticlopidina en
Espaa: un estudio de utilizacin en oficinas de farmacia. Med Clin (Barc) 2000;115: 211-213.
5. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de
medicamentos de uso humano. (BOE nm. 173, de 20 de julio de 2002, pp. 26876-26882).
6. Prez-Zafrilla B, Garca del Pozo J, Aguilar A, De Abajo FJ. Calidad de los estudios postautorizacin de tipo observacional registrados en Espaa antes de su regulacin. Med Clin
(Barc) 2006;126: 607-10.
7. Circular 15/2002 de 10 de Octubre. Procedimientos de comunicacin en materia de
Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano entre la Industria Farmacutica y el
Sistema Espaol de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Agencia Espaola
del Medicamento. Disponible en: www.agemed.es.
8. Garca Del Pozo J, De Abajo FJ. Estudios post-autorizacin de tipo observacional en Espaa.
Situacin administrativa. ICB digital 2004 (24):2-13.
9. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos
sanitarios. (BOE nm. 178, de 27 de julio de 2006, pp. 28122-28165).
10. Volume 10 - Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants.
Questions & Answers. Clinical Trial Documents. April 2006. Volumen 10. Disponible en:
http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-10/clinical_trial_qa_april_2006.pdf.
11. Volume 9A - Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on
Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use-. Cap. 7. pp87-102. Disponible en:
http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev9.htm.
12. Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II del Real
Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluacin, autorizacin, registro y
condiciones de dispensacin de especialidades farmacuticas y otros medicamentos de uso
humano fabricados industrialmente. (BOE nm. 297, de 12 de diciembre de 2003, pp. 4429244316).
13. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con
medicamentos. (BOE nm. 33, de 7 de febrero de 2004, pp. 5429-5443).
14. Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal (BOE
nm. 298, de 14 de diciembre de 1999, pp. 43088-43099).
15. Ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y de
derechos y obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica (BOE nm. 274, de
15 de noviembre de 2002, pp. 40126-40132).
11

16. De Abajo FJ. La Declaracin de Helsinki VI: una revisin necesaria, pero suficiente? Rev Esp
Salud Pblica 2001; 75: 407-420.
17. Medical Research Council. Personal Information in Medical Research. MRC Ethics Series.
Disponible en: http://www.mrc.ac.uk/Utilities/Documentrecord/index.htm?d=MRC002452.
18. Abascal M, De Abajo FJ, Campos J, Feito L, Herrera J, Jdez J, Martn-Arribas C, MartnUranga A, Pampols T, Snchez MJ, Terracini B. Comit de tica del Instituto de Investigacin
de Enfermedades Raras (IIER) Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Recomendaciones sobre
los aspectos ticos de las colecciones de muestras y bancos de materialeshumanos con fines
de investigacin biomdica. Rev Esp Salud Pblica 2007; 81: 95-111.
19. Congreso de los Diputados. Boletn Oficial de las Cortes Espaolas. Proyecto de Ley de
Investigacin Biomdica. Proyectos de Ley. 28 de marzo de 2007 Nm. 104-14.

12

Tabla 1. Marco normativo de mbito estatal aplicable a estudios post-autorizacin

con medicamentos de uso humano.

Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y

productos sanitarios.
Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de
medicamentos de uso humano*.
Circular 15/2002 de 10 de Octubre de la Agencia Espaola del Medicamento.
Anexo VI. Directrices sobre estudios post-autorizacin de tipo observacional
para medicamentos de uso humano*.
Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II del
Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluacin,
autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de especialidades
farmacuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente
(art. 2)*.
Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos
clnicos con medicamentos.
Volumen 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union
Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use-.

*Estas tres normas sern sustituidas prximamente en el nuevo Real Decreto de Farmacovigilancia y
posteriores desarrollos.

13

Tabla 2. Estructura del protocolo (Tomado con variaciones del documento

Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) de la International
Society for Pharmacoepidemiology)
Ttulo y versin del protocolo
Responsables del estudio
Promotor (Titular de la autorizacin de comercializacin)
Resumen
Tareas, hitos y cronologa
Objetivos generales y especficos y fundamentos
Revisin crtica de la literatura
Mtodos
Diseo y justificacin
Poblacin de estudio
Fuente de informacin
Definicin operativa de variables de resultado, exposicin y otras
Tamao de la muestra previsto y bases para su determinacin
Mtodos para la extraccin
Manejo de datos
Anlisis de los datos
Control de calidad
Limitaciones del diseo, de la fuente de informacin y de los mtodos de anlisis
Aspectos ticos/proteccin de los sujetos participantes
Manejo y comunicacin de reacciones adversas
Planes para la difusin de los resultados
Recursos para la realizacin del estudio y asignacin de tareas
Financiacin
Bibliografa
Modificaciones del protocolo
Anexos
*Disponible en: http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm. Incluido tambin en
el Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on
Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use.

14

Tabla 3. Normativa especfica y aspectos ticos para la autorizacin de

estudios post-autorizacin en las CC.AA.
Normas disponibles en http://www.agemed.es/actividad/invClinica/estudiosPostautorizacion.htm
CCAA

Normativa/aspectos ticos

Andaluca

Decreto 232/2002. Procedimientos Normalizados de Trabajo pblicos

para Promotores e investigadores. http://www.csalud.juntaandalucia.es/library/plantillas/externa.asp?pag=\contenidos\profesionales
/ensayosclinicos\decreto232_2002.pdf
http://www.csalud.juntaandalucia.es/principal/documentos.asp?pagina=ecnormas
No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquier
CEIC acreditado.
No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquier
CEIC acreditado.
No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquier
CEIC acreditado.
No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquier
CEIC acreditado. Plazo de resolucin 90 das. Silencio administrativo
negativo.
No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquier
CEIC acreditado.
Orden de 25-11-2004. CEIC de Castilla-La Mancha. Aprobacin por
CEIC de la Comunidad.
Instruccin 1/2003 de la Direccin General de Recursos Sanitarios.
Departamento de Salud.
http://www.gencat.net/salut/depsan/units/sanitat/html/ca/farmacia/index.ht
ml. Se admite cualquier CEIC acreditado.
Orden 730/2004. Se admite cualquier CEIC acreditado.
Orden de 8 de marzo de 2004, de la Conselleria de Sanidad, por la que
se crea la Comisin Asesora de la Conselleria de Sanidad para la
evaluacin de los estudios post-autorizacin observacionales
prospectivos.
En fase de Borrador. Se admite cualquier CEIC acreditado. Financiacin
del medicamento.
Revisin metodolgica tica y legal por el CEIC de Galicia. Revisin
econmica y firma del contrato con las Gerencias de los centros
participantes. La documentacin solicitada disponible en la pgina web
del CEIC (www.sergas.es apartado investigacin clnica).
No normativa especfica. Se admite cualquier CEIC acreditado.
Documentacin disponible en:
www.cfnavarra.es/salud/docencia.investigacion. Si no ha sido autorizado
por otra Comunidad anteriormente, informe del CEIC de Navarra.
Decreto 102/2005, por el que se regula la realizacin de estudios postautorizacin de tipo observacional con medicamentos. Dictamen
favorable del CEIC de la Comunidad Autnoma del Pas Vasco, creado
por Decreto 3/2005. Financiacin del medicamento.
En fase de Borrador. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquier
CEIC acreditado.
En fase de Borrador. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquier
CEIC acreditado.
Autorizacin por la AEMPS. Se sigue circular 15/2002. Se admite
cualquier CEIC acreditado.
Autorizacin por la AEMPS. Se sigue circular 15/2002. Se admite
cualquier CEIC acreditado.

Aragn
Asturias
Canarias
Cantabria
Castilla y Len
Castilla-La Mancha
Catalua

Comunidad de Madrid
Comunidad Valenciana

Extremadura
Galicia

Illes Balears
Navarra
Pas Vasco

La Rioja
Regin de Murcia
Ciudad Autnoma de Ceuta
Ciudad Autnoma de Melilla

15

Figura 1. Procedimientos a seguir para todos aquellos estudios

clnico/epidemiolgicos realizados con seres humanos o con registros
mdicos que pudieran ser considerados como Estudios Post-autorizacin
(EPA).

Estudio clnico/epidemiolgico realizado con seres humanos

o registros mdicos (Posible EPA)

Consulta previa a la AEMPS y clasificacin del estudio

Ensayos clnicos

EPA ligados a la
autorizacin (EPA-LA)

E. Observacionales
No-EPA

EPA

RD 223/2004
EPA seguimiento
prospectivo (EPA-SP)

Aprobacin por
un CEIC

Aprobacin por
un CEIC

Presentacin
a la AEMPS

Presentacin
a las CCAA

Autorizacin
por la AEMPS

Evaluacin en
60/90 das o
silencio positivo

Denegacin

Otros EPA
(EPA-OD)

Aprobacin por
un CEIC

Presentacin
a la AEMPS

Aprobacin por
un CEIC

Presentacin
a la AEMPS

Registro

Autorizacin por cada CA

No requiere autorizacin
previa de las CCAA/AEMPS

V.B. Gerencias y contratos

con centros*
Inicio del estudio

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* Este paso podra se innecesario en estudios que no son EPA-SP o EPA-LA. Asimismo,
en alguna Comunidad Autnoma este paso es previo a la autorizacin de la
Administracin sanitaria correspondiente.

Pie de figura:
EPA: Estudio post-autorizacin.
EPA-LA: Estudios post-autorizacin cuya realizacin tiene lugar a instancia
de las autoridades reguladoras y ligada a la autorizacin de comercializacin
(Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios o Agencia
Europea de Evaluacin de Medicamentos). Con el nuevo Real Decreto de
Farmacovigilancia se incluyen en esta va administrativa tanto los estudios
ligados a la autorizacin como los estudios de seguridad a requerimiento de
las autoridades sanitarias y los incluidos en los planes de gestin de
riesgos.
EPA-OD: Estudios post-autorizacin con diseo diferente al de seguimiento
prospectivo, por ejemplo, estudios transversales o retrospectivos.
EPA-SP: Estudio post-autorizacin de seguimiento prospectivo
No-EPA: Estudios en los que el factor de exposicin fundamental
investigado no es un medicamento; por ejemplo estudios de incidencia o de
prevalencia de enfermedades, etc.

17