Citoquinas Facil

Fundamentos de Inmunologa
Red de Interleuquinas e Interferones.

Carlos A. Parra-Lpez MD. Ph. D
PARTE II
Red de Interleuquinas e
Interferones
(visin molecular)
Citoquinas
Son molculas pequeas (30 kDa), que permiten
la comunicacin intercelular.
La mayor parte de las clulas del organismo son
productoras y a su vez son blanco de diferentes
citoquinas.
Mediadoras de procesos de la inmunidad innata y
adaptativa.
La unin de una citoquina a su receptor genera
una cascada de seales intracelulares que
conducen a la expresin de uno o varios genes en
la clula que responde.
Citoquinas: sus Efectos

Paracrino, autocrino y endocrino
Mediado por receptores especficos
Potente
Secrecin breve y autolimitada
Diverso
Las citoquinas son protenas

multi-funcionales que
participan en:
La hematopoyesis
Circulacin de las clulas
La inflamacin
Diferenciacin maduracin y activacin de diferentes

clulas del sistema inmune.
Produccin de anticuerpos de diferentes clases
Crecimiento de clulas normales y tumorales
Estructuracin y reparacin de los tejidos
Propiedades generales de las Interleuquinas.
a- Pleiotropismo: una misma interleuquina puede producir efectos distintos en

distintas clulas (Ej.: en respuesta a la IL-4: (i) los linfocitos B producen IgE; los
linfocitos T CD4+ se diferencian hacia el tipo Th2 y (iii) en el macrfago se
inhibe su accin microbicida)
b- Sinergismo: distintas interleuquinas contribuyen a lograr un mismo efecto en la
clula blanco (Ej.: El Interfern IFN y el Factor de Necrosis Tumoral- alfa
(TNF-a) aumentan la expresin de molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad sobre las clulas presentadoras del antgeno.
c- Antagonismo: una Interleuquina contrarresta el efecto producido por otra en
una misma clula (Ej.: la IL-4 inhibe la activacin del macrfago inducida por el
IFN
d- Redundancia: varias citoquinas distintas contribuyen a un mismo efecto en una
misma clula diana (Ej.: La IL-2; la IL-4 y la IL-5 contribuyen a que los
linfocitos B proliferen).
Figuras tomadas de Inmunologia de Abbas.
RECEPTORES de las interleuquinas.

a- Atendiendo a sus caractersticas estructurales y numero de cadenas hay
CINCO tipos de receptores para las interleuquinas:
(i)
Tipo I (dos cadenas). Es el tipo de receptor utilizado por la mayora
de las Interleuquinas conocidas.
IL-2
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
IL-7
IL-11
IL-12
IL-13
IL-15
GM-CSF
G-CSF
(ii)
Tipo II (dos cadenas).

IFN alfa
IFN beta
IFN gama
IL-10
(iii)
Tipo TNF (una cadena).

TNF alfa
TNF beta
Linfotoxina
(iv)
Tipo Familia del Receptor de IL-1 (una cadena).

IL-1
M-CSF
(v)
Tipo receptor de quemoquina (cadena nica con 7 dominios

transmembranales).
b- Con excepcin de los receptores para quemoquinas, la sealizacin de los

receptores para la mayora de interleuquinas tiene tres pasos
fundamentales (i) en presencia de la Interleuquina ocurre el acercamiento de las
sub-unidades que componen el receptor; (ii) fijacin de la molcula ligando
(Interleuquina) al receptor y (iii) sealizacin al ncleo.
c- Eventos bioqumicas que se suceden en cada uno de los tres pasos
importantes de la activacin de estos receptores: (i) Una vez se une el ligando
al receptor, residuos de amino-cidos (tirosina, serinas) del tallo citosolico de
estos receptores son fosforilados por protenas de la familia Janus Kinasa
(JAK). (ii) Los residuos de tirosina fosforilados son lugares de anclaje de
4
factores citosolicos de trascripcin de la familia STAT (Activadores de

Trascripcin y Sealadores de Transduccin). (iii) La protena STAT anclada se
fosforila. (iv) la protena STAT fosforilada se dimeriza. (v) El dmero de
STAT
transloca
al
ncleo y se fija al
promotor de genes
activados en esa clula
por la accin de la
interleuquina (vi) La
clula diana responde
transcribiendo los genes
activados por estos
promotores
(p.
ej.,
activacin
de
la
produccin del gene de
IFN-gama
en
un
Linfocito Th-1 luego
que la IL-12 se une a su
receptor en esa clula).
d- La cadena gama comn: Se le llama as porque es una cadena compartida por

receptores de varias interleuquinas: La cadena gama comn hace parte de los
receptores para las siguientes interleuquinas: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15.
Mutaciones en esta cadena producen varios tipos de inmuno-deficiencias (p. ej.,
XSCID, XCID, SCID).
Clasificacin de las Interleuquinas.

a- Citoquinas tipo I: Ejemplos: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15
b- Citoquinas tipo II o Interferones
c- Citoquinas pro-inflamatorias
Citoquinas tipo I.
Citoquina
Fuente
IL-2
Linfocitos T
activados
Tamao
Accin
Receptor
153 aa
15.5 kDa
Factor de Crecimiento Linfocitos T y B,

Produccin Ig, expresin de la cadena J,
Induccin actividad LAK e infiltracin de tumores,
? actividad NK, macrfagos y monocitos, efectos
antitumorales
IL-2
IL-4
Linfocitos T
activados,
Clulas CD4+,
NK1.1+
153 aa
18 kDa
Proliferacin linfocitos B, IgG1, IgE, ?expresin

MHC II, Fc RII IL-4R y IL-2R, diferenciacin hacia
Th2
IL-4
IL-7
IL-9
Clulas
estromticas
177 aa
1725 kDa
Efectos antitumorales, factor de crecimiento de

timocitos y linfocitos T-CD8 de MEMORIA
IL-7
Linfocitos Th
activados
h144aa
14 kDa
? Actividad Linfocitos Th, progenitores eritroides,

clulas B, clulas madre, timocitos fetales
IL-9
IL-15
Monocitos
162aa
1415 KDa
Crecimiento clulas madre, desarrollo y actividad

clulas NK, proliferacin linfocitos T
IL-2
INTERFERONES (Citoquinas tipo II).

Descubiertos por su accin anti-viral.
Dos tipos de interferones Tipo 1 y Tipo 2.
Interferones de Tipo 1:
IFN-; IFN-; IFN-

Producidos por LEUCOCITOS y FIBROBLASTOS.
Comparten RECEPTOR.
FUNCIONES de los interferones Tipo I:
Inhibidores de la REPLICACION VIRAL

Activadores de las Clulas Naturalmente Asesinas (clulas NK)
Aumentan la expresin de MHC.
Inhiben la proliferacin celular.
Interferones tipo I
Descubiertos en 1957 por Isaacs y
Ledenmann.
Inducida por la infeccin viral, algunos
antgenos bacterianos, mitogenos y
por citoquinas como: IL-1, IL-2, CSF-1
y TNF.
Mediadoras de procesos de
inmunidad innata y adaptativa.
la
Interferones de Tipo I
IFN-(DCs, LB y NKs)
IFN-, IFN-fibroblastosclulas
epiteliales y macrfagos)
Comparten receptor
Efectos de los IFN de Tipo I

(Resumen)
Inhibicin de la replicacin viral
Activacin de NK
Efecto anti-tumoral: modulacin de la expresin
de MHC clase I
Inhibicin de la proliferacin de clulas
hematopoyeticas, fibroblastos, monocitos y LB
Bloquea la produccin de anticuerpos por LB
Interferones de Tipo II
Interfern-
Producido por Linfocitos T CD4+, CD8+

y NK estimulados por IL-12
Principal factor activador de los

macrfagos
Su produccin es inhibida por

Ciclosporina A y la Vitamina D3
Funciones del Interfern-
Activador de fagocitosis
Expresin MHC
Diferenciacin de linfocitos Th1
Acs opsonizantes (IgG1 y IgG3)
Inhibe produccin de IgE
Activador de Neutrfilos
Activador NK
Aplicaciones teraputicas de los IFNs

IFN-
Intranasal usado en el resfriado comn
Leucemias (clulas velludas y LMC)
Mieloma mltiple
Condiloma acuminado
IFN-
Efecto anti-tumoral
IFN-
Manejo de infecciones: toxoplasma, leishmania,
rickettsias y micobacterias.
INTERFERON-gama (INTERFERN-) (Interfern de Tipo II o

interfern inmune).
Producido por:
Linfocitos T-CD4+
Linfocitos T-CD8+
Clulas NK
FUNCIONES:
Activa fagocitosis y funciones microbicidas del Macrfago.
Aumentan la expresin de MHC.
Estimulan la diferenciacin de linfocitos T CD4+ hacia el
fenotipo Th-1.
En el humano, aumenta la produccin de anticuerpos
opsonizantes por los linfocitos B (IgG1, IgG3).
Activa las funciones microbicidas de Neutrfilo.
Activa la funcin citoltica de Clulas NK.
Aumenta la accin citoltica de linfocitos T-CD8+.
10
Citoquinas Pro-Inflamatorias
a- Familia del TNF alfa
b- Interleuquina-1
c- Quimioquinas
a- Familia del TNF alfa
TNF alfa
TNF beta
Linfotoxina
Dos tipos de RECEPTORES
TNFR-I
TNFR-II
Familia del Factor de

Necrosis Tumoral
(TNF)
TNF(), LT- (TNF-), LT-,
CD40L, FasL
Dos tipos de receptores:
TNF-RI (DD), TNF-RII
FUNCIONES del TNF alfa:

Dosis bajas:
Aumenta la expresin de molculas de adhesin celular.
Estimula la secrecin de quimioquinas
Activacin de Macrfagos.
Activacin de Neutrfilos.
Activacin de Eosinfilos.
Dosis altas:
Pirgeno.
Aumenta la produccin de IL-1
Aumenta la produccin de IL-6
Coagulacin intravascular diseminada.
Shock sptico
11
b- Interleuquina-1.
Dos tipos: IL-1 alfa, IL-1 beta (comparten el mismo receptor y actividad
biolgica).
Dos tipos de RECEPTORES:
RECEPTOR SOLUBLE: funciona como inhibidor natural.
Mediador de respuesta inflamatoria.
Producida por Macrfagos activados.
c- Quimioquinas.
Receptor con 7 dominios transmembranales.

Producidas principalmente por leucocitos.
No regulan la produccin de otras citoquinas
SEALIZACIN DISTINTA a los dems receptores:
Receptor asociado a protenas G.
Sealizacion va MAP kinasa y Protein Kinasa C.
Participacin de segundos mensajeros (p. ej. PI3 y DAG).
Efectos de la activacin por quimioquinas en la clula:

Polimerizacin de actina.
Expresin de molculas de adhesin celular (protein as de las familias de
las INTEGRINAS Y SELECTINAS)
Cambios en la morfologa que le permiten a la clula blanco emisin de
peseudopodos y migracin durante la quimiotaxis y la fagocitosis.
Liberacin de grnulos.
Funciones de las quimioquinas:
Inducen migracin direccional y activacin de diversos tipos celulares.
Participan en procesos inflamatorios.
Desarrollo de rganos linfoides.
Trafico de linfocitos (trafico linfoide).
Procesos de reparacin tisular (curacin de heridas).
Interfieren en la diferenciacin de linfocitos T CD4 en uno los dos
subtipos Th-1 y Th-2.
Angiogenisis y angiostasis.
Algunas quimioquinas favorecen las metastsis de algunos tumores.
12
Citoquinas Anti-Inflamatorias
TGF-
(Factor Transformador del Crecimiento -1)
Citoquinas Anti-Inflamatorias
IL-10
13

Citoquinas Facil

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Red de Interleuquinas e Interferones.

Citoquinas: sus Efectos

Las citoquinas son protenas

Circulacin de las clulas

Diferenciacin maduracin y activacin de diferentes

Produccin de anticuerpos de diferentes clases

Crecimiento de clulas normales y tumorales

Estructuracin y reparacin de los tejidos

Propiedades generales de las Interleuquinas.

a- Pleiotropismo: una misma interleuquina puede producir efectos distintos en

Figuras tomadas de Inmunologia de Abbas.

RECEPTORES de las interleuquinas.

Tipo II (dos cadenas).

Tipo TNF (una cadena).

Tipo Familia del Receptor de IL-1 (una cadena).

Tipo receptor de quemoquina (cadena nica con 7 dominios

b- Con excepcin de los receptores para quemoquinas, la sealizacin de los

factores citosolicos de trascripcin de la familia STAT (Activadores de

d- La cadena gama comn: Se le llama as porque es una cadena compartida por

Clasificacin de las Interleuquinas.

Factor de Crecimiento Linfocitos T y B,

Proliferacin linfocitos B, IgG1, IgE, ?expresin

Efectos antitumorales, factor de crecimiento de

? Actividad Linfocitos Th, progenitores eritroides,

Crecimiento clulas madre, desarrollo y actividad

INTERFERONES (Citoquinas tipo II).

IFN-; IFN-; IFN-

FUNCIONES de los interferones Tipo I:

Inhibidores de la REPLICACION VIRAL

Efectos de los IFN de Tipo I

Producido por Linfocitos T CD4+, CD8+

Principal factor activador de los

Su produccin es inhibida por

Funciones del Interfern-

Aplicaciones teraputicas de los IFNs

INTERFERON-gama (INTERFERN-) (Interfern de Tipo II o

Familia del Factor de

FUNCIONES del TNF alfa:

Receptor con 7 dominios transmembranales.

Efectos de la activacin por quimioquinas en la clula:

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