Banyak penelitian yang telah dilakukan menunjukkan aplikasi antioksidan yang

ada, seperti eritropoetin (Epo), protektif terhadap keruskan neuron pada stroke
neonatal [116,117]. Baru-baru ini, Epo terlihat menurun kemudian meningkat
pada kejang neuron hipocampus setelah kejang neonatus yang diinduksi hipoksia
pada mencit.

Disfungsi sistem saraf yang diinduksi kejang: potensi interaksi antara

epileptogenesis dan perkembangan kecacatan neurokognitif
Walaupun terdapat kematian neuron minimal pada sebagian besar model kejang
neonatus, hasil jangka panjang kejang neonatus kemungkinan diakibatkan oleh
perubahan jaringan saraf yang diinduksi oleh kejang. Bukti dari teori ini berasal
dari beberapa penelitian yang menunjukkan kerusakan elastisitas dari sinaps dan
kerusakan potensi jangka panjang serta gangguan belajar di kemudian hari pada
mencit setelah kejang neonatus [119,120]. Periode neonatus menunjukkan tahapan
perkembangan alami elastisitas sinaps ketika belajar dalam waktu cepat [121,122].
Faktor yang berperan dalam perkembangan elastisitas sinaps tersebut adalah
keunggulan eksitasi dibanding inhibis, yang juga meningkatkan kerusakan akibat
kejang, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Tetapi kejang yang terjadi
selama masa perkembangan yang sangat responsif ini menghubungkan proses
transfer sinyal yang dianggap sebagai pusat dari sinaps yang elastis. Terdapat
peningkatan yang signifikan dalam potensi sinaps yang menyerupai potensi
jangka panjang, dan aktivasi patologi ini mungkin membantu meningkatkan
epileptogenesis [123]. Sebagai tambahan, faktor pembekuan yang dimediasi GluR
berhubungan dengan fisiologi elastisitas sinaps yang mungkin di over aktivasi
oleh kejang, terutama pada otak yang sedang berkembang [123,124]. Penelitian
pada mencit menunjukkan adanya penurunan elastisitas sinaps pada jaringan saraf
seperti hippocamus setelah kejang pada usia dini, yang menunjukkan bahwa
elastisitas patologi mungkin menghambat elastisitas normal, mempengaruhi
gangguan belajar yang diobservasi setelah kejang pada usia dini [126,127].
Banyak model menunjukkan bahwa kejang neonatus mengubah elastisitas sinaps
[125], dan penelitian terbaru menggambarkan proses transfer signal molekuler

yang berubah setelah kejang usia dini [126] [127]. Selain reseptor glutamat,
inhibitor reseptor GABAA juga dapat dipengaruhi oleh kejang usia dini, yang
menghasilkan gangguan fungsi jangka panjang. Penurunan fungsi awal dan segera
pada inhibitor sinaps GABAergik yang dimediasi oleh perubahan pasca translasi
pada subunit GABAA diketahui terjadi setelah kejang yang diinduksi hipoksia
pada mencit [126]. Kejang yang diinduksi Flurothyl menghasilkan kerusakan
selektif dari inhibis GABAergik dalam satu minggu [128]. Terdapat bukti bahwa
beberapa perubahan ini terjadi dibawah reseptor glutamat permeabel Ca2+ dan
transfer sinyal Ca2+ serta terapi pasca kejang dengan antagonis GluR atau inhibitor
fosfat mungkin mengganggu perubahan patologi yang menyebabkan gangguan
jangka panjang dan epilepsi [123,126].

Antikonvulsan dan otak yang sedang berkembang

Identifikasi mekanisme yang spesifik umur untuk kejang neonatus mengarah
kepada penggunaan target terapi baru. Perhatian harus diberikan ketika merancang
terapi baru, karena kemungkinan target merupakan hal yang penting untuk
perkembangan otak normal, walaupun berkontribusi pada hipereksitabilitas sel
saraf. Selama lebih dari dua abad yang lalu, data eksperimental menunjukkan
bahwa penggunaan fenobarbital memiliki efek samping pada morfologi sel saraf
yang dikultur yang diambil dari jaringan mencit, dan observasi ini meningkatkan
perhatian tentang risiko obat ini untuk terapi kejang pada neonatus [129] [130].
Penelitian selanjutnya pada bayi mencit menunjukkan bahwa terapi harian dengan
phenobarbital atau diazepam pada usia 1 bulan menunjukkan perubahan pada
metabolisme cerebral dan tingkah laku [131] [132].
Baru-baru ini, bukti klinis menunjukkan bahwa terapi sistemik yang singkat
dengan AED konvensional seperti phenobarbital, diazepam, phenytoin, dan
valproate semuanya meningkatkan apoptosis sel saraf pada bayi imatur hewan
pengerat yang normal [133]. Selain itu antagonis NMDAR juga meningkatkan
apoptosis pada perkembangan otak hewan pengerat [63]. Tetapi antagonis
AMPAR NBQX dan topiramate tidak menimbulkan efek samping seperti itu [63]

[134], walaupun mekanisme untuk obat tersebut cenderung aman dibandingkan

dengan agen lain. Levetiracetam AED juga tidak memiliki efek apoptosis pada
otak yang sedang berkembang [135].
Meskipun adanya data-data untuk efek samping pada hewan pengerat, tidak ada
bukti adanya efek yang sama pada spesies lain dan tetap tidak diketahui apakah
mekanisme toksisitas ini relevan untuk bayi manusia. Selain itu interpretasi
penelitian toksisitas AED harus mempertimbangkan bahwa penelitian ini biasanya
dilakukan pada hewan normal dan pemakaian AED mungkin berbeda pada hewan
normal dan hewan dengan kejang.

Petunjuk di masa mendatang dan target terapi baru

Kejang neonatal refraktori tetap menjadi masalah klinis yang signifikan, dan tidak
ada pengobatan baru yang diperkenalkan selama beberapa dekade terakhir untuk
kondisi ini. Seperti yang telah dijelaskan diatas, banyak mekanisme baru dan
komponen kejang neonatus telah ditemukan. Hal ini menunjukkan adanya
kemungkinan-kemungkinan penting untuk strategi terapi baru pada populasi
neonatus beresiko kerusakan neurologis akut dan jangka panjang dari kejang
neonatal. Beberapa kelas utama agen dengan kemungkinan efek usia tertentu telah
muncul dan diringkas dalam Tabel 2. Ini termasuk modulator reseptor
neurotransmitter dan kanal ion serta transporter, senyawa anti-inflamasi,
neuroprotektor dan antioksidan. Kolaborasi interdisipliner antara neonatologi dan
ahli saraf neonatal adalah penting untuk keberhasilan studi tersebut. Penelitian
dasar mengungkapkan target terapi spesifik baru, target tersebut dapat divalidasi
dengan analisis sel dengan gen spesifik tertentu dan ekspresi protein pada sampel
otopsi manusia. Data eksperimental tentang potensi efikasi agen seperti
bumetanide, topiramate, dan levetiracetam menunjukkan hasil yang baik, namun
durasi penggunaan agen ini mungkin dibatasi oleh masalah keamanan terkait
dengan efek jangka panjang pada perkembangan otak. Uji coba

hewan dan

penelitian pada manusia harus selaras untuk memahami bagaimana data keamanan
dan efikasi dari hewan pengerat dan primata non-manusia untuk memprediksi

respon pada manusia. Sejumlah model kejang pada usia dini ada untuk penelitian
efek jangka panjang, dan ini juga bisa digunakan untuk mengetahui efek
pengobatan pada otak dan perkembangan kognitif. Uji klinis pada neonatus akan
sangat berkembang jika ada biomarker akurat

untuk efikasi terapi akut dan

kronis, tetapi untuk saat ini hanya ada EEG. Pengukuran integritas metabolik otak
seperti spectroskcopy resonansi magnetik atau spectroscopy inframerah jarak
dekat, bila dikombinasikan dengan data EEG, dapat menunjukkan pengukuran
yang baik untuk efikasi terapi. Penggunaan pemantauan dengan EEG kontinu
dalam studi klinis terapi kejang neonatal akan menjadi penting. Penghentian
kejang merupakan tujuan terapeutik penting, namun peningkatan perkembangan
saraf juga merupakan hasil yang sangat penting.

Ucapan Terima Kasih

Penulis mengakui dukungan dari the National institutes of Health (grants RO1
NS31718 and DP1 OD003347, the Epilepsy Therapy Development Project, and a
grant from Parents Against Childhood Epilepsy. Additional support was provided
from the National institutes of Health Mental retardation and Developmental
Disabilities Center (P30 HD18655)

1. Scher MS, Aso K, Beggarly ME, et al. Electrographic seizures in preterm and
full-term neonates: clinical correlates, associated brain lesions, and risk for
neurologic sequelae. Pediatrics 1993;91:128134. [PubMed: 8416475]
2. Ronen GM, Penney S, Andrews W. The epidemiology of clinical neonatal
seizures in Newfoundland: a population-based study. J.Pediatr 1999;134(1):71
75. [PubMed: 9880452]
3. Saliba RM, Annegers JF, Waller DK, et al. Incidence of neonatal seizures in
Harris County, Texas, 19921994. Am.J Epidemiol 1999;150(7):763769.
[PubMed: 10512430]

4. Tekgul H, Gauvreau K, Soul J, et al. The current etiologic profile and

neurodevelopmental outcome of seizures in term newborn infants. Pediatrics
2006;117:12701280. [PubMed: 16585324]
5. Volpe,

JJ.

Neurology of

the

newborn.

5th

edition.

Philadelphia:

Saunders/Elsevier; 2008.
6. Ronen GM, Buckley D, Penney S, et al. Long-term prognosis in children with
neonatal seizures: a population-based study. Neurology 2007;69(19):18161822.
[PubMed: 17984448]
7. Bergamasco B, Penna P, Ferrero P, et al. Neonatal hypoxia and epileptic risk: A
clinical prospective study. Epilepsia 1984;25:131146. [PubMed: 6538479]
8. Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, et al. Whole-body hypothermia for
neonates

with

hypoxicischemic

encephalopathy.

N.Engl.J.Med

2005;353(15):15741584. [PubMed: 16221780]

9. Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, et al. Selective head cooling with mild
systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised
trial. Lancet 2005;365(9460):663670. [PubMed: 15721471]
10. Coppola G, Castaldo P, Miraglia del Giudice E, et al. A novel KCNQ2 K+
channel mutation in benign neonatal convulsions and centrotemporal spikes.
Neurology 2003;61(1):131134. [PubMed: 12847176]
11. Singh NA, Westenskow P, Charlier C, et al. KCNQ2 and KCNQ3 potassium
channel genes in benign familial neonatal convulsions: expansion of the
functional and mutation spectrum. Brain 2003;126 (Pt 12):27262737. [PubMed:
14534157]
12. Coppola G, Veggiotti P, Del Giudice EM, et al. Mutational scanning of
potassium, sodium and chloride ion channels in malignant migrating partial
seizures in infancy. Brain Dev 2006;28(2):76 79. [PubMed: 16168594]
13. Claes LR, Ceulemans B, Audenaert D, et al. De novo KCNQ2 mutations in
patients with benign neonatal seizures. Neurology 2004;63(11):21552158.
[PubMed: 15596769]
14. Holden KR, Mellits ED, Freeman JM. Neonatal seizures. I. Correlation of
prenatal and perinatal events with outcomes. Pediatrics 1982;70(2):165176.
[PubMed: 7099782]

15. McBride MC, Laroia N, Guillet R. Electrographic seizures in neonates

correlate with poor neurodevelopmental outcome. Neurology 2000;55(4):506-513.
[PubMed: 10953181]
16. Glass HC, Glidden D, Jeremy RJ, et al. Clinical Neonatal Seizures are
Independently Associated with Outcome in Infants at Risk for Hypoxic-Ischemic
Brain Injury. J Pediatr. 2009
17. Miller SP, Ramaswamy V, Michelson D, et al. Patterns of brain injury in term
neonatal encephalopathy. J.Pediatr 2005;146(4):453460. [PubMed: 15812446]
18. Kohelet D, Shochat R, Lusky A, et al. Risk factors for neonatal seizures in
very low birthweight infants: population-based survey. J.Child Neurol
2004;19(2):123128. [PubMed: 15072105]
19. Kohelet D, Shochat R, Lusky A, et al. Risk factors for seizures in very low
birthweight

infants

with

periventricular

leukomalacia.

J.Child

Neurol

2006;21(11):965970. [PubMed: 17092463]

20. Mizrahi, EM.; Kellaway, P. Diagnosis and Management of Neonatal Seizures.
Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998.
21. Clancy RR. Prolonged electroencephalogram monitoring for seizures and their
treatment. Clin Perinatol 2006;33(3):649665. vi. [PubMed: 16950317]
22. Lawrence R, Mathur A, Nguyen The Tich S, et al. A pilot study of continuous
limited-channel aEEG in term infants with encephalopathy. J Pediatr
2009;154(6):835841. e1. [PubMed: 19230897]
23. Tekgul H, Bourgeois BF, Gauvreau K, et al. Electroencephalography in
neonatal seizures: comparison of a reduced and a full 10/20 montage. Pediatr
Neurol 2005;32(3):155161. [PubMed: 15730894]
24. Navakatikyan MA, Colditz PB, Burke CJ, et al. Seizure detection algorithm
for

neonates

based

on

wave-sequence

analysis.

Clin.Neurophysiol

2006;117(6):11901203. [PubMed: 16621690]

25. Shellhaas RA, Soaita AI, Clancy RR. Sensitivity of amplitude-integrated
electroencephalography

for

neonatal

2007;120(4):770777. [PubMed: 17908764]

seizure

detection.

Pediatrics

26. Shellhaas RA, Clancy RR. Characterization of neonatal seizures by

conventional

EEG

and

singlechannel

EEG.

Clin

Neurophysiol

2007;118(10):21562161. [PubMed: 17765607]

27. Tekgul H, Bourgeois BF, Gauvreau K, et al. Electroencephalography in
neonatal seizures: comparison of a reduced and a full 10/20 montage.
Pediatr.Neurol 2005;32(3):155161. [PubMed: 15730894]
28. Clancy RR. Summary proceedings from the neurology group on neonatal
seizures. Pediatrics 2006;117(3 Pt 2) S23-S7.
29. de Vries LS, Toet MC. Amplitude integrated electroencephalography in the
full-term newborn. Clin.Perinatol 2006;33(3):619632. vi. [PubMed: 16950315]
30. Grillo E, da Silva RJ, Barbato JH Jr. Pyridoxine-dependent seizures
responding to extremely lowdose pyridoxine. Dev Med Child Neurol
2001;43(6):413415. [PubMed: 11409831]
31. Baxter P. Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responsive seizures. Dev Med
Child Neurol 2001;43 (6):416420. [PubMed: 11409832]
32. Grant PE, Yu D. Acute injury to the immature brain with hypoxia with or
without hypoperfusion. Radiol Clin North Am 2006;44(1):6377. viii. [PubMed:
16297682]
33. Bartha A, Shen J, Katz KH, et al. Neonatal Seizures: Multi-Center Variability
in Current Treatment Practices. Pediatric Research. 2007 In Press.
34. Sankar R, Painter MJ. Neonatal seizures: After all these years we still love
what doesn't work. Neurology 2005;64(5):776777. [PubMed: 15753407]
35. Booth D, Evans DJ. Anticonvulsants for neonates with seizures.
Cochrane.Database Syst.Rev. 2004 Apr; CD004218.
36. Painter MJ, Scher MS, Stein AD, et al. Phenobarbital compared with
phenytoin for the treatment of neonatal seizures. N.Engl.J.Med 1999;341(7):485
489. [PubMed: 10441604]
37. Boylan GB, Young K, Panerai RB, et al. Dynamic cerebral autoregulation in
sick newborn infants. Pediatr Res 2000;48(1):1217. [PubMed: 10879794]
38. Carmo KB, Barr P. Drug treatment of neonatal seizures by neonatologists and
paediatric neurologists. J.Paediatr.Child Health 2005;41(7):313316. [PubMed:
16014133]

39. Malingre MM, Van Rooij LG, Rademaker CM, et al. Development of an
optimal lidocaine infusion strategy for neonatal seizures. Eur.J.Pediatr
2006;165(9):598604. [PubMed: 16691409]
40. Silverstein FS, Ferriero DM. Off-label use of antiepileptic drugs for the
treatment of neonatal seizures. Pediatr Neurol 2008;39(2):7779. [PubMed:
18639748]
41. Pellock J. Antiepileptic drugs trials: neonates and infants. Epilepsy Res
2006;68(1):4245. [PubMed: 16377140]
42. Hmaimess G, Kadhim H, Nassogne MC, et al. Levetiracetam in a neonate
with malignant migrating partial seizures. Pediatr Neurol 2006;34(1):5559.
[PubMed: 16376281]
43. Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, et al. Cooling for newborns with hypoxic
ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr; CD003311.
44. Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards D, et al. The TOBY Study. Whole body
hypothermia for the treatment of perinatal asphyxial encephalopathy: a
randomised controlled trial. BMC Pediatr 2008;8:17. [PubMed: 18447921]
45. Rakhade SN, Jensen FE. Epileptogenesis in the immature brain: emerging
mechanisms. Nat Rev Neurol 2009;5(7):380391. [PubMed: 19578345]
46. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked
seizures in Rochester, Minnesota:19351984. Epilepsia 1993;34:453468.
[PubMed: 8504780]
47. Aicardi J, Chevrie JJ. A study of 239 cases. Convulsive status epilepticus in
infants and children. Epilepsia 1970;11(2):187197. [PubMed: 5270550]
48. Sanchez RM, Jensen FE. Maturational aspects of epilepsy mechanisms and
consequences for the immature brain. Epilepsia 2001;42:577585. [PubMed:
11380563]
49. Sanchez, RM.; Jensen, FE.; Pitanken, A., et al. Models of Seizures and
Epilepsy. San Diego: Elsevier Press; 2005. Modeling hypoxia-induced seizures
and hypoxic encephalopathy in the neonatal period.
50. Talos DM, Follett PL, Folkerth RD, et al. Developmental regulation of alphaamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic

acid

expression in

regional

forebrain

and relationship to

receptor

subunit

susceptibility to

hypoxic/ischemic injury. II. Human cerebral white matter and cortex. J Comp
Neurol 2006;497(1):6177. [PubMed: 16680761]
51. Haynes RL, Borenstein NS, DeSilva TM, et al. Axonal development in the
cerebral white matter of the human fetus and infant. J.Comp Neurol
2005;484(2):156167. [PubMed: 15736232]
52. Takashima S, Chan F, Becker LE, et al. Morphology of the developing visual
cortex of the human infant: a quantitative and qualitative Golgi study.
J.Neuropathol.Exp.Neurol 1980;39(4):487501.
[PubMed: 7217997]
53. Huttenlocher PR, deCourten C, Garey LJ, et al. Synaptogenesis in human
visual cortex evidence for synapse elimination during normal development.
Neurosci.Lett 1982;33:247. [PubMed: 7162689]
54. Johnston MV. Neurotransmitters and vulnerability of the developing brain.
Brain Development 1995;17(5):301306. [PubMed: 8579213]
55. Talos DM, Fishman RE, Park H, et al. Developmental regulation of alphaamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic

acid

expression in

regional

forebrain

and relationship to

receptor

subunit

susceptibility to

hypoxic/ischemic injury. I. Rodent cerebral white matter and cortex. J Comp

Neurol 2006;497(1):4260. [PubMed: 16680782]
56. Sanchez RM, Koh S, Rio C, et al. Decreased glutamate receptor 2 expression
and enhanced epileptogenesis in immature rat hippocampus after perinatal
hypoxia-induced

seizures.

J.Neurosci

2001;21(20):81548163.

[PubMed:

11588188]
57. Hollmann M, Heinemann S. Cloned glutamate receptors. Annual Review of
Neuroscience 1994;17:31108.
58. Jiang Q, Wang J, Wu X, et al. Alterations of NR2B and PSD-95 expression
after early-life epileptiform discharges in developing neurons. Int J Dev Neurosci
2007;25(3):165170. [PubMed: 17428633]
59. Wong HK, Liu XB, Matos MF, et al. Temporal and regional expression of
NMDA receptor subunit NR3A in the mammalian brain. J.Comp Neurol
2002;450(4):303317. [PubMed: 12209845]

60. Stafstrom CE, Tandon P, Hori A, et al. Acute effects of MK801 on kainic acidinduced seizures in neonatal rats. Epilepsy Res 1997;26(2):335344. [PubMed:
9095395]
61. Mares P, Mikulecka A. Different effects of two N-methyl-D-aspartate receptor
antagonists on seizures, spontaneous behavior, and motor performance in
immature rats. Epilepsy Behav 2009;14 (1):3239. [PubMed: 18786655]
62. Chen HS, Wang YF, Rayudu PV, et al. Neuroprotective concentrations of the
N-methyl-D-aspartate open-channel blocker memantine are effective without
cytoplasmic vacuolation following postischemic administration and do not block
maze learning or long-term potentiation. Neuroscience 1998;86(4):11211132.
[PubMed: 9697119]
63. Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M, et al. Blockade of NMDA receptors and
apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Science 1999;283:7074.
[PubMed: 9872743]
64. Bittigau P, Sifringer M, Ikonomidou C. Antiepileptic drugs and apoptosis in
the developing brain. Ann N Y Acad Sci 2003;993:103114. discussion 23-4.
[PubMed: 12853301]
65. Manning SM, Talos DM, Zhou C, et al. NMDA receptor blockade with
memantine attenuates white matter injury in a rat model of periventricular
leukomalacia. J Neurosci 2008;28(26):66706678. [PubMed: 18579741]
66. Kumar SS, Bacci A, Kharazia V, et al. A developmental switch of AMPA
receptor subunits in neocortical pyramidal neurons. J.Neurosci 2002;22(8):3005
3015. [PubMed: 11943803]
67. Talos DM, Follett PL, Jensen FE. Developmental regulation of AMPA receptor
subunits GluR1 and GluR2 in human neocortex. Soc Neurosci Abs. 2003
68. Shank RP, Gardocki JF, Streeter AJ, et al. An overview of the preclinical
aspects of topiramate:pharmacology, pharmacokinetics, and mechanism of action.
Epilepsia 2000;41:S3S9. [PubMed: 10768292]
69. Koh S, Tibayan FD, Simpson J, et al. NBQX or topiramate treatment
following perinatal hypoxiainduced seizures prevents later increases in seizureinduced neuronal injury. Epilepsia 2004;45(6): 569575. [PubMed: 15144420]

70. Koh S, Jensen F. Topiramate Blocks Perinatal Hypoxia-Induced Seizures in

Rat Pups. Ann Neurol 2001;50(3):366372. [PubMed: 11558793]
71. Liu Y, Barks JD, Xu G, et al. Topiramate extends the therapeutic window for
hypothermia-mediated neuroprotection after stroke in neonatal rats. Stroke
2004;35(6):14601465. [PubMed: 15105511]
72. Aujla PK, Fetell M, Jensen FE. Talampanel suppresses the acute and chronic
effects of seizures in a rodent neonatal seizure model. Epilepsia. 2009 In Press.
73. Swann JW, Brady RJ, Martin DL. Postnatal development of GABA-mediated
synaptic inhibition in rat hippocampus. Neuroscience 1989;28(3):551561.
[PubMed: 2710330]
74. Brooks-Kayal A, Jin H, Price M, et al. Developmental expression of
GABA(A) receptor subunit mRNAs in individual hippocampal neurons in vitro
and in vivo. Journal of Neurochemistry 1998;70 (3):10171028. [PubMed:
9489721]
75. Kapur J, Macdonald RL. Postnatal development of hippocampal dentate
granule cell g aminobutyric acid A receptor pharmacological properties.
Molecular Pharmacology 1999;55:444452. [PubMed: 10051527]
76. Jensen FE, Alvarado S, Firkusny IR, et al. NBQX blocks the acute and late
epileptogenic effects of perinatal hypoxia. Epilepsia 1995;36(10):966972.
[PubMed: 7555960]
77. Swann, J.; Moshe, SL.; Engel, J., Jr, et al. Developmental issues in animal
models Epilepsy:A comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven
Publishers; 1997. p. 467-480.
78. Dzhala VI, Staley KJ. Excitatory actions of endogenously released GABA
contribute to initiation of ictal epileptiform activity in the developing
hippocampus. J.Neurosci 2003;23(5):18401846. [PubMed: 12629188]
79. Khazipov R, Khalilov I, Tyzio R, et al. Developmental changes in GABAergic
actions and seizure susceptibility in the rat hippocampus. Eur.J.Neurosci
2004;19(3):590600. [PubMed: 14984409]
80. Loturco JJ, Owens DF, Heath MJ, et al. GABA and glutamate depolarize
cortical progenitor cells and inhibit DNA synthesis. Neuron 1995;15(6):1287
1298. [PubMed: 8845153]

81. Owens DF, Boyce LH, Davis MB, et al. Excitatory GABA responses in
embryonic and neonatal cortical slices demonstrated by gramicidin perforatedpatch recordings and calcium imaging. J.Neurosci 1996;16(20):64146423.
[PubMed: 8815920]
82. Dzhala VI, Talos DM, Sdrulla DA, et al. NKCC1 transporter facilitates
seizures in the developing brain. Nat.Med 2005;11(11):12051213. [PubMed:
16227993]
83. Dzhala VI, Brumback AC, Staley KJ. Bumetanide enhances phenobarbital
efficacy in a neonatal seizure model. Ann.Neurol 2008;63(2):222235. [PubMed:
17918265]
84. Cooper EC, Jan LY. M-channels: neurological diseases, neuromodulation, and
drug development. Arch.Neurol 2003;60(4):496500. [PubMed: 12707061]
85. Yue C, Yaari Y. KCNQ/M channels control spike afterdepolarization and burst
generation

in

hippocampal

neurons.

J.Neurosci

2004;24(19):46144624.

[PubMed: 15140933]
86. Pape HC. Queer current and pacemaker: the hyperpolarization-activated cation
current in neurons. Annu.Rev.Physiol 1996;58:299327. [PubMed: 8815797]
87. Bender RA, Brewster A, Santoro B, et al. Differential and age-dependent
expression of hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated cation channel
isoforms 14 suggests evolving roles in the developing rat hippocampus.
Neuroscience 2001;106(4):689698. [PubMed: 11682156]
88. Bender RA, Galindo R, Mameli M, et al. Synchronized network activity in
developing rat hippocampus involves regional hyperpolarization-activated cyclic
nucleotide-gated (HCN) channel function. Eur.J.Neurosci 2005;22(10):26692674. [PubMed: 16307610]
89. Iwasaki S, Momiyama A, Uchitel OD, et al. Developmental changes in
calcium channel types mediating central synaptic transmission. J.Neurosci
2000;20(1):5965. [PubMed: 10627581]
90. Noebels JL. The biology of epilepsy genes. Annu.Rev.Neurosci 2003;26:599
625. [PubMed: 14527270]

91. Chen Y, Lu J, Pan H, et al. Association between genetic variation of

CACNA1H and childhood absence epilepsy. Ann.Neurol 2003;54(2):239243.
[PubMed: 12891677]
92. Baram TZ, Hatalski CG. Neuropeptide-mediated excitability: a key triggering
mechanism for seizure generation in the developing brain. Trends in
Neurosciences 1998;21(11):471476. [PubMed: 9829688]
93. Ju WK, Kim KY, Neufeld AH. Increased activity of cyclooxygenase-2 signals
early neurodegenerative events in the rat retina following transient ischemia.
Exp.Eye Res 2003;77(2): 137145. [PubMed: 12873443]
94. Brunson KL, Eghbal-Ahmadi M, Bender R, et al. Long-term, progressive
hippocampal cell loss and dysfunction induced by early-life administration of
corticotropin-releasing hormone reproduce the effects of early-life stress.
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 2001;98(15):88568861. [PubMed: 11447269]
95. Brunson KL, Khan N, Eghbal-Ahmadi M, et al. Corticotropin (ACTH) acts
directly on amygdala neurons to down-regulate corticotropin-releasing hormone
gene expression. Ann.Neurol 2001;49(3): 304312. [PubMed: 11261504]
96. Ivacko JA, sun R, Silverstein FS. Hypoxic-ischemic brain injury induces an
acute microglial reaction in perinatal rats. Pediatr.Res 1996;39(1):3947.
[PubMed: 8825384]
97. Dommergues MA, Plaisant F, Verney C, et al. Early microglial activation
following neonatal excitotoxic brain damage in mice: a potential target for
neuroprotection. Neuroscience 2003;121(3): 619628. [PubMed: 14568022]
98. Debillon T, Gras-Leguen C, Leroy S, et al. Patterns of cerebral inflammatory
response in a rabbit model of intrauterine infection-mediated brain lesion. Brain
Res.Dev.Brain Res 2003;145(1):3948.
99. Saliba E, Henrot A. Inflammatory mediators and neonatal brain damage.
Biol.Neonate 2001;79(34):224227. [PubMed: 11275656]
100. Billiards SS, Haynes RL, Folkerth RD, et al. Development of microglia in
the cerebral white matter of the human fetus and infant. J.Comp Neurol
2006;497(2):199208. [PubMed: 16705680]
101. Tikka T, Fiebich BL, Goldsteins G, et al. Minocycline, a tetracycline
derivative, is neuroprotective against excitotoxicity by inhibiting activation and

proliferation of microglia. J Neurosci 2001;21 (8):25802588. [PubMed:

11306611]
102. Shapiro LA, Wang L, Ribak CE. Rapid astrocyte and microglial activation
following pilocarpineinduced seizures in rats. Epilepsia 2008;49:3341. [PubMed:
18226170]
103. Vezzani A, Balosso S, Ravizza T. The role of cytokines in the
pathophysiology of epilepsy. Brain Behav.Immun 2008;22(6):797803. [PubMed:
18495419]
104. Dalmau I, Vela JM, Gonzalez B, et al. Dynamics of microglia in the
developing rat brain. J.Comp Neurol 2003;458(2):144157. [PubMed: 12596255]
105. Pfrieger FW, Barres BA. Synaptic efficacy enhanced by glial cells in vitro.
Science 1997;277(5332): 16841687. [PubMed: 9287225]
106. Stevens B, Allen NJ, Vazquez LE, et al. The classical complement cascade
mediates CNS synapse elimination. Cell 2007;131(6):11641178. [PubMed:
18083105]
107. Heo K, Cho YJ, Cho KJ, et al. Minocycline inhibits caspase-dependent and
independent cell death pathways and is neuroprotective against hippocampal
damage after treatment with kainic acid in mice. Neurosci Lett 2006;398(3):195
200. [PubMed: 16469440]
108. Lechpammer M, Manning SM, Samonte F, et al. Minocycline treatment
following hypoxic/ischaemic injury attenuates white matter injury in a rodent
model of periventricular leucomalacia. Neuropathol.Appl.Neurobiol. 2008
109. Jantzie LL, Cheung PY, Todd KG. Doxycycline reduces cleaved caspase-3
and microglial activation in an animal model of neonatal hypoxia-ischemia.
J.Cereb.Blood Flow Metab 2005;25(3):314324. [PubMed: 15647741]
110. Wasterlain CG, Niquet J, Thompson KW, et al. Seizure-induced neuronal
death in the immature brain. Prog.Brain Res 2002;135:335353. [PubMed:
12143353]
111. Stone BS, Zhang J, Mack DW, et al. Delayed neural network degeneration
after neonatal hypoxiaischemia. Ann.Neurol 2008;64(5):535546. [PubMed:
19067347]

112. Kinney, HC.; Haynes, RL.; Folkerth, RD., et al. Pathology and Genetics:
Acquired and Inherited Diseases of the Developing Nervous System. Basel: ISN
Neuropathology Press; 2004. White matter lesions in the perinatal period
(Invited).
113. Lein ES, Finney EM, McQuillen PS, et al. Subplate neuron ablation alters
neurotrophin

expression

and

ocular

dominance

column

formation.

Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1999;96(23):1349113495.
[PubMed: 10557348]
114. Kanold PO, Kara P, Reid RC, et al. Role of subplate neurons in functional
maturation of visual cortical columns. Science 2003;301(5632):521525.
[PubMed: 12881571]
115. McQuillen PS, Sheldon RA, Shatz CJ, et al. Selective vulnerability of
subplate

neurons

after

early

neonatal

hypoxia-ischemia.

J.Neurosci

2003;23(8):33083315. [PubMed: 12716938]

116. Chang YS, Mu D, Wendland M, et al. Erythropoietin improves functional and
histological outcome in neonatal stroke. Pediatr.Res 2005;58(1):106111.
[PubMed: 15879287]
117. Gonzalez FF, McQuillen P, Mu D, et al. Erythropoietin enhances long-term
neuroprotection and neurogenesis in neonatal stroke. Dev.Neurosci 2007;29(4
5):321330. [PubMed: 17762200]
118. Mikati MA, El Hokayem JA, El Sabban ME. Effects of a single dose of
erythropoietin on subsequent seizure susceptibility in rats exposed to acute
hypoxia at P10. Epilepsia 2007;48(1):175181. [PubMed: 17241225]
119. Ben Ari Y, Holmes GL. Effects of seizures on developmental processes in the
immature brain. Lancet Neurol 2006;5(12):10551063. [PubMed: 17110286]
120. Sayin U, Sutula TP, Stafstrom CE. Seizures in the developing brain cause
adverse

long-term

effectson

spatial

learning

and

anxiety.

Epilepsia

2004;45(12):15391548. [PubMed: 15571512]

121. Silverstein FS, Jensen FE. Neonatal seizures. Ann.Neurol 2007;62(2):112
120. [PubMed: 17683087]

122. Maffei A, Turrigiano G. The age of plasticity: developmental regulation of

synaptic plasticity in neocortical microcircuits. Prog.Brain Res 2008;169:211-223.
[PubMed: 18394476]
123. Rakhade SN, Zhou C, Aujla PK, et al. Early Alterations of AMPA Receptors
Mediate Synaptic Potentiation Induced by Neonatal Seizures. J. Neurosci
2008;28(32):79797990. [PubMed: 18685023]
124. Cornejo BJ, Mesches MH, Coultrap S, et al. A single episode of neonatal
seizures permanently alters glutamatergic synapses. Ann.Neurol. 2007
125. Stafstrom CE, Moshe SL, Swann JW, et al. Models of pediatric epilepsies:
strategies

and

opportunities.

Epilepsia

2006;47(8):14071414.

[PubMed:

16922889]
126. Sanchez RM, Dai W, Levada RE, et al. AMPA/kainate receptor-mediated
downregulation of GABAergic synaptic transmission by calcineurin after seizures
in the developing rat brain. J.Neurosci 2005;25(13):34423451. [PubMed:
15800199]
127. Raol YH, Lund IV, Bandyopadhyay S, et al. Enhancing GABA(A) receptor
alpha 1 subunit levels in hippocampal dentate gyrus inhibits epilepsy development
in an animal model of temporal lobe epilepsy. J.Neurosci 2006;26(44):11342
11346. [PubMed: 17079662]
128. Isaeva E, Isaev D, Khazipov R, et al. Selective impairment of GABAergic
synaptic transmission in the flurothyl model of neonatal seizures. Eur.J.Neurosci
2006;23(6):15591566. [PubMed: 16553619]
129. Bergey GK, Swaiman KF, Schrier BK, et al. Adverse effects of phenobarbital
on morphological and biochemical development of fetal mouse spinal cord
neurons in culture. Ann.Neurol 1981;9(6): 584589. [PubMed: 7259121]
130. Serrano EE, Kunis DM, Ransom BR. Effects of chronic phenobarbital
exposure on cultured mouse spinal cord neurons. Ann.Neurol 1988;24(3):429
438. [PubMed: 3228275]
131. Pereira, dV; Colin, C.; Desor, D., et al. Influence of early neonatal
phenobarbital exposure on cerebral energy metabolism and behavior. Exp.Neurol
1990;108(2):176187. [PubMed: 2335196]

132. Schroeder H, Humbert AC, Koziel V, et al. Behavioral and metabolic

consequences of neonatal exposure to diazepam in rat pups. Exp.Neurol
1995;131(1):5363. [PubMed: 7895812]
133. Bittigau P, Sifringer M, Genz K, et al. Antiepileptic drugs and apoptotic
neurodegeneration

in

the

developing

brain.

Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A

2002;99(23):1508915094. [PubMed: 12417760]

134. Glier C, Dzietko M, Bittigau P, et al. Therapeutic doses of topiramate are not
toxic to the developing rat brain. Exp.Neurol 2004;187(2):403409. [PubMed:
15144866]
135. Manthey D, Asimiadou S, Stefovska V, et al. Sulthiame but not levetiracetam
exerts neurotoxic effect in the developing rat brain. Exp.Neurol 2005;193(2):497
503. [PubMed: 15869952]
136. Mizrahi EM, Kellaway P. Characterization and classification of neonatal
seizures. Neurology 1987;37(12):18371844. [PubMed: 3683874]

Gambar 1. Elektroensefalografik kejang neonatal

Aktivitas listrik kejang dimulai di garis tengah wilayah tengah (CZ) dan kemudian
bergeser ke kiri wilayah tengah (C3). Menjelang akhir kejang, aktivitas listrik

tetap di sebelah kiri wilayah tengah, wilayah tengah garis tengah menjadi tidak
terlibat. Aktivitas kejang listrik ini terjadi pada keadaan tidak adanya aktivitas
klinis kejang pada wanita dengan usia kehamilan 40 minggu dengan hipoksiaiskemik ensefalopati. Wanita tersebut awalnya koma dan hipotonik dan, pada saat
dilakukan perekaman EEG, telah diobati dengan fenobarbital. (Dicetak ulang
dengan izin dari [136])

Gambar 2. Gambaran skematis profil perkembangan glutamat dan ekspresi dan

fungsi GABA reseptor
Periode perkembangan yang sama ditampilkan untuk tikus dan manusia di aksis x
atas dan bawah. Aktivasi depolarisasi reseptor GABA pada tikus di awal pertama
minggu setelah melahirkan dan pada manusia sampai dengan periode neonatal.
Penghambatan fungsional, secara bertahap mengalami perkembangan pada tikus
dan manusia. Sebelum pematangan penuh inhibisi yang dimediasi GABA, puncak
subtipe NMDA dan AMPA dari reseptor glutamat antara minggu pertama dan
minggu kedua setelah melahirkan pada tikus dan pada periode neonatal pada
manusia. Pengikatan reseptor kainate awalnya rendah dan secara bertahap naik ke

tingkat dewasa pada minggu keempat setelah melahirkan. Kejang neonatal

muncul pada "periode kritis" dari synaptogenesis dan perkembangan otak.
Singkatan: AMPA, -amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazole propionat; GABA,
asam -aminobutyric; NMDA, N-methyl-D-aspartate; P, hari postnatal. Diambil
dari [45]. Izin diperoleh dari Nature Neurology **.

Gambar 3. Dinamika transmisi sinaptik pada sinaps kortikal pada periode

neonatus
Pada gambar adalah sinaps rangsang glutamatergic (panel kiri) dan inhibitor
sinaps GABAergic (panel kanan). Pelepasan presinaps glutamat merupakan hasil
depolarisasi (eksitasi) dari neuron postsynaptic (panel kiri) oleh aktivasi reseptor
NMDA dan AMPA. Sebaliknya, pelepasan GABA (panel kanan) merupakan hasil
hyperpolarization (penghambatan) ketika neuron postsinaps melepaskan Cltransporter KCC2 dalamjumlah yang cukup tapi depolarisasi (eksitasi) ketika Cl
intraseluler terakumulasi akibat aksi dilawan importir Cl- NKCC1. Reseptor
glutamatergic imatur (panel kiri) terdiri dari NR2B, NR2C, NR2D, dan NR3A
subunit yang lebih tinggi dari reseptor NMDA, meningkatkan masuknya Ca2 +

dan Na + dibandingkan dengan sinaps yang matur. Selain itu, reseptor AMPA
relatif kekurangan subunit GluR2, sehingga relatif meningkatkan permeabilitas
Ca2 + dibandingkan dengan sinaps matur. Antagonis reseptor NMDA spesifik dan
antagonis reseptor AMPA mungkin terbukti menjadi target terapi spesifik usia
untuk

pengembangan

pengobatan.

Aktivasi

reseptor

GABA

biasanya

menghasilkan hiperpolarisasi dan inhibisi pada sinaps matur, oleh karena

coexpression dari NKCC1 dan KCC2, ekspresi KCC2 rendah pada periode
neonatus dibandingkan dengan di kemudian hari dan dengan demikian tingkat Clmenumpuk di intraseluler dan pembukaan reseptor GABA memungkinkan efluks
pasif Cl- keluar dari sel, sehingga terjadi depolarisasi paradoks. Selain itu,
ekspresi reseptor subunit GABAA pada otak imatur ditandai oleh lebih tingginya
subunit 4, yang secara fungsional terkait dengan berkurangnya sensitivitas
benzodiazepine. Kedua atribut dari reseptor GABA membuat agonis GABA klasik
seperti barbiturat dan benzodiazepin kurang efektif pada otak neonatus. NKCC1
kanal blocker bumetanide memiliki efek antikonvulsan bila diberikan dengan
fenobarbital, menunjukkan efek sinergis.

Tabel 1
Berbagai etiologi dari kejang neonatus
Metabolik akut
Hipoglikemia
Hipokalsemia
Hipomagnesia
Hipo atau hipernatremia
Withdrawal syndrome yang berhubungan dengan penggunaan obat
Iatrogenik yang berhubungan dengan anestesi lokal
Kelainan metabolisme yang jarang pada neonatus
Cerebrovascular
Ensefalopati hipoksik iskemik

Stroke iskemik arteri dan vena

Perdarahan intraserebral
Perdarahan intraventrikular
Perdarahan subdural
Perdarahan subarachnoid
Infeksi SSP
Meniningitis bakterial
Meningoensefalitis viral
Infeksi TORCH
Perkembangan
Disgenesis cerebral
Lain-lain
Kelainan sindrom genetik
Benign neonatal familial convulsion
Ensefalopati mioklonik awal

Tabel 2
Kandidat target potensial dan terpai dari eksperimen dan literatur
Profil
Perubahan akut

Mekanisme target
Gen

Pilihan terapi potensial

Chromatin acetylation
modifiers/histone
deacetylation inhibitors

Reseptor NMDA

(valproate)
NMDA receptor
inhibitors
(memantine, felbamate)
NR2B-specific inhibitors

Reseptor AMPA

(Ifenprodil),
AMPAR antagonists
(topiramate, talampanel,
GYKI

Transporter NKCCl Klorida

compounds)
NKCC1 inhibitor
(bumetanide
-in combination with
GABA
agonists phenobarbital,

Reseptor GABA

benzodiazepines)
GABA receptor agonists
(phenobarbital,

Fosfatase

benzodiazepines)
Phosphatase inhibitors
(FK-

Kinase

506)
Kinase inhibitors
(CaMKII
inhibitor KN-62, PKA
inhibitor
KT5720, PKC inhibitor

Perubahan

sub Inflamasi

akut

chelerythrine)
Anti-inflammatory
compounds
(ACTH), microglial
inactivators
(minocycline,

Kerusakan sel saraf

doxycycline)
Erythropoietin,
antioxidants,
NO inhibitors, NMDAR

Kanal HCN
Reseptor CBI

antagonists (memantine)
I(h)-blocker ZD7288
CB1 receptor antagonists

(SR
Perubahan

Sprouting

kronis

14176A, Rimonabant)
Protein synthesis
inhibitors
(rapamycin,

Gliosis

cycloheximide)
Anti-inflammatory
agents,
(Cox-2 inhibitors,
minocycline,
doxycycline)