UNIVERSIDAD CATLICA DE CUENCA

UNIDAD ACADMICA DE MEDICINA, ENFERMERA Y

CIENCIAS DE LA SALUD
FACULTAD DE MEDICINA

TEMA:
AMINOGLICOSIDOS
AUTOR:
CATEDRATICO:
Dr. Carlos Flores

CURSO:
Sptimo Ciclo B

AMINOGLICOSIDOS
NOMBRES Y ORIGEN
Los aminoglucsidos surgen desde la dcada de 1940, los
actinomicetos (bacterias) del suelo fueron investigados para elaborar
sustancias antimicrobianas. Cuando Waksman aisl la estreptomicina

a partir de una cepa de Streptomyces griseus, fue el primer

animoglucsido. Todos los frmacos de esta familia procedan a
continuacin, de forma directa o indirecta, de especies de
Streptomyces o de especies de Micromonospora.
La neomicina, la
fermentacin con
netilmicina, la
semisintticos del

kanamicina y la gentamicina son productos de

dos o tres elementos qumicos. La amikacina, la
dibekacina y la isepamicina son derivados
producto natural.

ESTRUCTURA
Todos los aminoglucsidos tienen un anillo esencial de seis elementos
con radicales del grupo amino, de ah la denominacin aminociclitol1.
El trmino descriptivo aminoglucsido es consecuencia de los enlaces
glucosdicos entre el aminociclitol y dos oms glcidos con o sin
grupo amino. La espectinomicina se diferencia en que tiene un anillo
aminociclitol, pero no tiene glcidos aminados ni enlaces glucosdicos.
El
aminociclitol
central
de
la
estreptomicina
es
la
estreptidina,mientras que para todos los dems aminoglucsidos es la
2-desoxiestreptamina. La numeracin estndar se ilustra en la figura
26-1. El anillo aminociclitol se numera en sentido contrario a las
agujas del reloj y las molculas ligadas de glcidos se numeran en
sentido de las agujas del reloj. La figura 26-1 tambin ilustra la base
estructural de los subgrupos de aminoglucsidos. La neomicina y la
paromomicina proceden de las especies de Streptomyces y tienen los
glcidos cclicos ligados en las posiciones 4 y 5 de la 2desoxiestreptamina. Ambos frmacos contiene una unin de una
pentosa caracterstica junto con dos hexosas. De los aminoglucsidos
ms utilizados, la neomicina contiene elmayor nmero de grupos
amino libres (seis).
ESTRUCTURA Y ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Los antibiticos aminoglucsidos se unen con gran afinidad a una
regin altamente conservada de nucletidos en la regin
descodificadora del ARN mensajero (ARNm) de la subunidad 30S de
los ribosomas procariotas. En el punto A (de aceptacin) se produce la
traduccin esencial del codn de ARNm y el anticodn de la ARN
aminoaciltransferasa2-4. El punto A se encuentra en la porcin 16S
del ARN de transferencia inverso de la subunidad 30S del ribosoma.
OTRAS ACTIVIDADES BIOLGICAS DE LOS AMINOGLUCOSIDOS
Los aminoglucsidos tienen otras actividades biolgicas que son
objeto de estudio hoy en da. Algunas enfermedades genticas
surgen, en cierta medida, a partir de mutaciones puntuales que
generan codones de terminacin prematura en importantes
secuencias de codificacin. Algunos ejemplos son la protena
transmembrana reguladora de la conductancia de la fibrosis qustica
(FQ), la distrofia muscular de Duchenne, el sndrome de Hurler y la
diabetes inspida nefrognica.

Los estudios in vitro e in vivo, e incluso un ensayo clnico preliminar

en FQ, han indicado que los aminoglucsidos pueden suprimir los
codones de terminacin prematura y restaurar las cantidades activas
fisiolgicas de la protena funcional8-15 (v. Fibrosis qustica). Se est
estudiando el mecanismo de supresin de los codones de
terminacin.
CARACTERISTICAS QUIMICAS
Los aminoglucsidos son muy solubles en agua e insolubles en
disolventes orgnicos20. La ltima propiedad se correlaciona con la
capacidad limitada de estos frmacos para atravesar membranas
celulares que contengan lpidos.
Los aminoglucsidos tienen un tamao molecular de 445-600 daltons
20. La estructura molecular no cambia por congelacin,
calentamiento hasta 100 C durante hasta 4 horas o variaciones en el
pH de la disolucin en 3,0-12 durante varias horas21-23. Los valores
de pKa de los grupos amino individuales pueden determinarse
mediante la espectroscopia con RM7. El pKa global de la gentamicina
est aproximadamente en el pH 8,420. Por tanto, con pH 7,4, los
aminoglucsidos tienen una carga positiva muy alta y son catinicos.
INACTIVACIN ENZIMTICA
Los aminoglucsidos estn sujetos a modificacin y prdida de la
actividad antimicrobiana debido a la accin de enzimas procedentes
de bacterias grampositivas y gramnegativas1. Las tres clases
conocidas de efectos enzimticos son: 1) fosforilacin dependiente de
adenosintrifosfato
(ATP) de un grupo
hidroxilo por una
fosfotransferasa, 2) adenilacin dependiente de ATP de un grupo
hidroxilo por una nucleotidiltransferasa y 3) acetilacin dependiente
de acetil coenzima A de un grupo amino por una acetiltransferasa
MECANISMOS DE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
La unin de los aminoglucsidos a los ribosomas procariotas es un
prerrequisito para la actividad antimicrobiana del frmaco. Sin
embargo, los mecanismos exactos de la actividad bactericida siguen
siendo desconocidos. La unin a los ribosomas es reversible, lo que
en general produce un efecto bacteriosttico ms que bactericida1.
La
unin al ribosoma provoca una disminucin medible de la sntesis de
protenas como consecuencia de la alteracin en la lectura del ARNm.
RESISTENCIA A LOS AMINOGLUCOSIDOS
RESISTENCIA INTRINSECA
Como con otros antimicrobianos, la resistencia a los aminoglucsidos
puede ser intrnseca o adquirida1.
La resistencia intrnseca puede ser enzimtica o no. Para que los
aminoglucsidos entren en una bacteria, debe existir una cadena de
transporte activo de electrones suficiente para generar una diferencia
de potencial elctrico a travs de la membrana. Por tanto, las

bacterias anaerobias tienen una resistencia intrnseca a los

aminoglucsidos.
Las mutaciones en el ARN ribosmico (ARNr) 16S pueden producir
resistencia. El mejor ejemplo conocido es la resistencia de
Mycobacterium tuberculosis a la estreptomicina, como consecuencia
de las mutaciones puntuales en la protena ribosmica S12 y en el
ARNr 16S. La resistencia de Mycobacterium abscessus y
Mycobacterium chelonae a la amikacina se debe a una mutacin
puntual en el ARNr 16S.
Un ejemplo de la resistencia intrnseca enzimtica son las enzimas
metiladoras que modifican el ARNr 16S. Estas enzimas se han
descrito en un nmero creciente de aislados clnicos resistentes a los
aminoglucsidos en todo el mundo45-48.
RESISTENCIA ADQUIRIDA
Disminucin de entrada y/o salida
resistencia adquirida a los
aminoglucsidos es la consecuencia de la combinacin de una menor
captacin del frmaco, la actividad de la bomba de expulsin y la
modificacin enzimtica del frmaco49-55. Los aminoglucsidos
tambin inducen la formacin de una biopelcula bacteriana con
capacidad aadida de adhesin a la superficie de la pared celular
bacteriana. La formacin de esta biopelcula es un motivo de
preocupacin en el tratamiento de las infecciones crnicas,
especialmente en aqullas con cuerpos extraos56. Adems, estudios
sobre el genoma de P. aeruginosa han sugerido otros
novedososmecanismos de resistencia57.
La baja resistencia a los aminoglucsidos atribuida a la alteracin de
la permeabilidad de la pared celular puede ser la consecuencia de los
mecanismos de expulsin del frmaco. Varios grupos han identificado
bombas de expulsin de mltiples frmacos (incluidos los
aminoglucsidos) en P. aeruginosa. Las bombas se denominan MexXY
o AmrAB49. La bomba MexXY es necesaria para el efecto inhibitorio
de los cationes divalentes sobre la actividad antibacteriana de los
aminoglucsidos frente a P. aeruginosa50.
La activacin de la bomba de expulsin MexXY tambin parece
explicar la resistencia adaptativa. La resistencia adaptativa se define
como una resistencia transitoria a los aminoglucsidos, que sigue a la
destruccin rpida y precoz dependiente de concentracin de las
bacterias sensibles35,51. El estado refractario dura ms all del
perodo postantibitico eficaz hasta el tiempo de recrecimiento. Este
fenmeno se denomina resistencia adaptativa, mejor que aparicin
de mutantes inestables. La resistencia adaptativa se ha demostrado
in vitro en modelos animales y en pacientes con FQ52,58. El efecto
dura slo unas pocas horas. Las implicaciones para el tratamiento se
analizan ms adelante (v. Tratamiento con una dosis nica diaria).
La exposicin de las bacterias sensibles a los aminoglucsidos puede
seleccionar dos tipos de subpoblaciones resistentes al frmaco. Una
subpoblacin es la consecuencia de la activacin de la bomba de
expulsin MexXY y del fenmeno de la resistencia adaptativa. La
segunda subpoblacin procede de pequeas variantes de colonia con

captacin de aminoglucsidos dependiente de energa deficiente y

puede causar un fracaso clnico del tratamiento59-61.
RESISTENCIA
DE
AMINOGLUCSIDOS

LOS

ENTEROCOCOS

LOS

Todos los enterococos tienen resistencia intrnseca a los

aminoglucsidos con concentraciones mnimas inhibitorias.
Se atribuye al metabolismo anaerobio facultativo de los
enterococos, que reduce el potencial transmembrana y por
tanto limita la captacin del frmaco.
EPIDEMIOLOGIA
CLINICA
AMINOGLUCSIDOS

DE

LA

RESISTENCIA

La resistencia in vitro de los aislados clnicos de bacilos aerobios

gramnegativos a los aminoglucsidos vara con el frmaco
concreto, el microorganismo implicado, la naturaleza de la
poblacin de pacientes y sus enfermedades subyacentes as
como patrones locales o regionales del uso de los
aminoglucsidos.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VITRO
MICROBIOLOGIA CLNICA
Actividad de los aminoglucsidos frente a otros bacilos gramnegativos
es notable:

La estreptomicina inhibe a la Yersinia pestis

Estreptomicina y gentamicina inhibe la Francisella turalensis
Los aminoglucsidos no muestran actividad inhibitoria frente a
Stenotrophomonas maltophilia (Pseudomonas)

Entre las bacterias grampositivas aerobias tenemos:

Staphylococcus aureus sensible a meticilina, es sensible

S. aureos resistente a la meticilina son resistentes
Todos los estreptococos, incluido Streptococcus pneumoniae,
son resistentes

ESTREPTOMICINA es el aminoglucsido ms potente in vitro frente a

M. Tuberculosis
AMIKAMICINA es ms activa frente a Mycobacterium avium
intracelulare
SENSIBLE IN VITRO, indica que la CMI o la CMB in vitro se
encuentra en el intervalo de concentraciones plasmticas
alcanzadas clnicamente con la pauta tradicional de dos o tres
veces al da.

 Los aminoglucsidos se emplean con xito en el tratamiento de

infecciones celulares como: brucelosis, formas crnicas de la
bartonelosis, la tuberculosis, la tularemia, y la yersiniosis.
Los aminoglucsidos combinados con otros frmacos se usan
para tratar infecciones por estafilococos, estreptococos,
enterococos, listeria y micobacterias.
EFECTO POSTANTIBITICO

Es la supresin persistente del crecimiento bacteriano tras una

exposicin corta al antimicrobiano.
Puede medirse in vitro o en modelos animales de infeccin
Mientras ms elevada es la concentracin del aminoglucsido,
ms largo ser el EPA.
Cuando ms pequeo sea el inculo y ms elevada la presin
de oxgeno, ms largo ser el EPA.
Cuando ms bajo sea el pH del medio de anlisis ms corto ser
el EPA

SINERGIA ANTIMICROBIANA
La sinergia entre un aminoglucsido y un antimicrobiano activo
frente a la pared celular es una interaccin
El efecto de los frmacos en combinacin, es mayor que los
resultados anticipados de cada frmaco por separado. (Efecto
Aditivo).
PERITONITIS O ABCESO INTRAABDOMINAL EXPERIMENTALES
Cuando se us un tratamiento combinado con gentamicina ms las
clindamicina o metronidazol redujo la mortalidad as como la
formacin de abscesos.
Farmacologa
Administracin
Los aminoglucsidos se administran por va intravenosa durante un
periodo de 15-30 minutos. Los aminoglucsidos por va intramuscular
se absorben por completo y logran niveles plasmticos mximos a los
30-90 minutos tras su administracin. La absorcin puede retrasarse
en los pacientes con hipotensin y alteracin de la perfusin tisular.
Los aminoglucsidos se absorben mnimamente desde el aparato
digestivo. Sin embargo se han presentado casos de sordera debidos a
la administracin oral de neomicina a pacientes con encefalopata
heptica y alteracin de la funcin renal. Por el contrario los pacientes
con SIDA y criptosporidiasis grave han ingerido grandes cantidades
de paromomicina durante periodos prolongados sin signo de toxicidad
sistmica. La aplicacin tpica de aminoglucsidos sobre la piel
inflamada produce absorcin mnima o nula, los pacientes con
quemaduras extensas u otras lesiones drmicas graves pueden

absorber el frmaco y tener riesgo de toxicidad. Los aminoglucsidos

puedes se instilados en el espacio pleural o cavidad peritoneal.
DISTRIBUCIN
Se distribuyen libremente en los espacios intersticiales de la mayora
de los tejidos. En ausencia de enfermedad o infeccin el volumen de
distribucin es 0,2-0,3 L/kg. El volumen de distribucin aumenta en
estados edematosos como la ascitis, en pacientes con quemaduras,
pacientes con fibrosis ptica y en algunas infecciones graves y
disminuye en personas obesas. Los aminoglucsidos atraviesan mal
las membranas biolgicas debido a su tamao. La carga policatinica
y la insolubilidad, con la excepcin de tbulos renales y quizs las
clulas del odo interno, que parecen tener un mecanismo inherente
de transporte. Las clulas del tbulo contorneado proximal renal
pueden concentrar los aminoglucsidos hasta niveles que superan los
del plasma o el lquido intersticial.
La administracin parenteral tiene como consecuencia una
concentracin baja del frmaco activo en secreciones bronquiales.
Pueden lograrse concentraciones ms elevadas mediante su
administracin en forma de aerosol que produzca gotas de 1-3 um de
dimetro.
Los aminoglucsidos atraviesan mal el lquido cefalorraqudeo y
barreras hematoencefalicas. la administracin en la cisterna lumbar
proporciona elevados niveles locales en el LCR, pero bajos niveles
intraventriculares, mientras que la administracin intraventricular
logra elevadas concentraciones tanto en el lquido intraventricular
como en el medular, por tanto se recomienda para meningitis
causada por bacilos gramnegativos aerobios en adultos.
Las concentraciones urinarias de los aminoglucsidos superan niveles
plasmticos mximos en 25-100 veces una hora despus de la
administracin. Debido a su absorcin en clulas tubulares renales y
su consiguiente liberacin, las concentraciones urinarias se
mantienen por encima de los niveles teraputicos durante varios das
tras dosis nica. Despus de la finalizacin de una pauta de mltiples
dosis, los niveles urinarios se mantienen por encima de los niveles
teraputicos durante das, con una semivida terminal de 48-200
horas.
Los aminoglucsidos entran con facilidad en el lquido sinovial,
penetran mal en la va biliar. En humanos las inyecciones
subconjuntivales proporcionan niveles elevados en el humor acuoso,
pero ni la administracin sistmica ni la subconjuntival en dosis
nicas logran niveles fiables en el humor vtreo en humanos. Para el
tratamiento de la endoftalmitis se recomienda la inyeccin intravtrea
directa.
EXCRECIN

De una dosis parenteral, el 99 % es eliminado sin cambios por el

rion. Menos del 1% se elimina por las heces y el 1% en la saliva. Los
aminoglucsidos sufren filtracin glomerular. Con una funcin renal
norma en adultos, ms del 90% de una dosis administrada se recuera
en la orina, sin cambios durante las 24 primeras horas, el resto se
recicla de forma lenta y vuelve a la luz tubular, con una semivida
tisular de 30-700 horas. El frmaco puede detectarse en la orina
durante 20 das o ms despus de la interrupcin del tratamiento.
FARMACOCINTICA
La primera
fase ( o distributiva) es la consecuencia de la
distribucin del frmaco desde el espacio vascular al extravascular.
Esta fase tiene una semivida de 15-30 minutos.
La segunda fase (o ) de eliminacin es la consecuencia de la
eliminacin del frmaco del plasma y del espacio extravascular. Esta
fase est determinada por la filtracin glomerular. En los adultos y
lactantes mayores de 6 meses con funcin renal normal, las
semividas varan entre 1,5 y 2,5 horas. La semivida en lactantes
menores de 1 semana o en los prematuros de bajo peso al nacer
puede ser de 8-11 horas. La semivida en recin nacidos que pesan
ms de 2kg es de aproximadamente 5 horas. La semivida eta
acortada en procesos febriles y se prolonga de forma progresiva con
cualquier proceso que disminuya la funcin renal. La prolongacin de
la semivida en las personas ancianas se debe a la reduccin de la
funcin renal relacionada con la edad.
La tercera fase (o ) consta de una eliminacin prolongada y lenta del
frmaco que se ha acumulado en el rion. Esta fase no se considera
en los clculos de la dosis.

TOXICIDAD
Con la excepcin del aminociclitol espectinomicina, los antibiticos
aminoglucsidos comparten potencial de daar los tbulos
contorneados proximales renales, lesionar cclea o el sistema
vestibular o ambos y producir bloqueo neuromuscular.
Las reacciones de hipersensibilidad son poco comunes y los
aminoglucsidos no producen inflamacin. Por tanto resulta
infrecuente la flebitis en el lugar de a perfusin intravenosa; el punto
de inyeccin intramuscular no es doloroso; la instilacin en el espacio
pleural, la cavidad abdominal o LCR no produce irritacin.
NEFROTOXICIDAD CLNICA
Varia del 0% al 50%, la incidencia en un grupo pequeo de
voluntarios jvenes sanos que recibieron una perfusin nica diaria
por 11 das de tobramicina fue nula mientras que en ancianos

infectados con enfermedad multisistemica presentaron nefrotoxicidad

aproximadamente 50%.
FACTORES QUE AUMENTAN EL
RIESGO DE TOXICIDAD
-Pacientes de edad avanzada
-Enfermedad renal persistente
-Hipotensin
-Alteracin de la funcin heptica
-Tratamiento por 3 o ms das en
altas dosis

FACTORES QUE DISMINUYEN EL

RIESGO DE TOXICIDAD
-Pacientes jvenes
-Funcin renal normal
-Normotensos
-Sin alteracin heptica
-Tratamiento hasta 3 das en bajas
dosis

OTOTOXICIDAD
Los antibioticos aminoglucosidos pueden causar lesiones cocleares y
vestibulares. en las que se incluyen prdida de audicin y mareo
inducido por estreptomicina. La ototoxicidad es una preocupacin ya
que puede ser irreversible y puede aparecer al final del tratamiento.
TOXICIDAD COCLEAR
La toxicidad por aminoglucosidos se da principalmente en las clulas
ciliares externas del rgano de Corti. Los tejidos del odo interno se
saturan con gentamicina aproximadamente en 3 horas despus de su
administracin pero la lesin coclear se determina por potenciales
evocados en el tronco del encfalo para esto requiere 3 semanas de
inyecciones diarias
El mayor riesgo de la toxicidad coclear puede ser la predisposicin
gentica. En numerosos casos se ha presentado sordera en toda la
familia tras recibir un aminoglucosidos. Se han identificado una
mutacin de ARNr 12S mitocondrial.
La toxicidad coclear puede ser unilateral o bilateral, leve agrave.
Puede producirse en das y semanas, es superior en los pacientes con
alteracin de la funcin renal. La prdida auditiva de alta frecuencia
puede producirse en ausencia de sntomas. Algunos pacientes
presentan tinutus o una sensacin de plenitud en los odos que puede
presentar una lesin precoz.

OTROS

FACTORES DE

RIESGO:

La toxicidad en humanos est relacionada con la

duracin del tratamiento con aminoglicsidos.

dosis

y la

TOXICIDAD VESTIBULAR
La clula ciliada de tipo I de la parte ms elevada de las crestas
amulares son las ms afectadas.
La presencia de nauseas vmitos y vrtigos es muy sospechosa
puede existir visin borrosa con los movimientos de la cabeza, los

sntomas se agudizan en la oscuridad cuando los ojos estn cerrados

con superficies en movimiento y entre otras situaciones que bloquean
las vas compensadoras. El nistagmo puede ser evidente.
Prevencin: Puede minimizarse un tratamiento tan corto como sea
posible clnicamente y mediante una valoracin peridica de la
funcin renal para evitar concentraciones plasmticas elevadas.
BLOQUEO NEUROMUSCULAR
El
Bloqueo
neuromuscular
en
pacientes
con
neomicina,
estreptomicina, kaamicina, tobramicina, gentamicina, amaracina, y
metilmicina,
Tambin es un factor de riesgo una rpida elevacin en las
concentraciones del frmaco. Las manifestaciones de la clnica
pueden comprender debilidad de los msculos respiratorios parlisis
flcida y dilatacin pupilar. Los reflejos tendinosos profundos pueden
estar ausentes hipo activos o presentes.se produce bloqueo debido a
la inhibicin de la liberacin presinaptica de la acetilcolina como al
bloqueo de los receptores postsinapticos de la acetilcolina. Los
aminoglucosidos pueden impedir la internalizacin del calcio en la
regin presinaptica del axn. La internalizacin del calcio debe
producirse antes de la liberacin de acetilcolina.

INDICACIONES EMPRICAS DE AMINOGLICSIDOS

INDICACIONES ESPECFICAS DE AMINOGLICSIDOS

BIBLIOGRAFIA

Enfermedades Infecciosas de Mnadell, Douglas y Bannett, sptima

edicin