Interleucina-1 (IL-1)

La IL-1 es primariamente producida por macrfagos y monocitos,

como tambin por clulas no inmunolgicas, tales como
138 Revista Brasileira de Anestesiologia
Vol. 61, No 2, Marzo-Abril, 2011
Oliveira, Sakata , Issy y col.
fibroblastos y clulas endoteliales activadas durante la lesin celular,
la infeccin, la invasin y la inflamacin. Existen dos tipos
conocidos: IL-1a y IL-1, con 31 a 33 kDa cada uno. Ellos actan
sobre los mismos receptores, IL-1RI y IL-1RII. El IL-1RI se
le considera el receptor activo, mientras que el IL-1RII no posee
una molcula de transduccin y es funcionalmente inactivo. La
IL-1a est estrechamente vinculada con las membranas celulares
y acta por medio de contactos celulares. Ya la IL-1 est
sintetizada como una protena precursora (Pro-IL-1), que no es
segregada en la forma activa hasta ser metabolizada por la enzima
caspasa-1. Recientemente se descubri que, el IL-1 se expresa
en neuronas nociceptivas del ganglio de la raz dorsal 1,3,5.
La IL-1 produce una inflamacin sistmica por medio de la
activacin de la ciclooxigenasa-2, con la formacin de PGE2
en el hipotlamo anterior causando fiebre. Tambin produce
la sustancia-P (SP), xido ntrico (activando la enzima oxido
ntrico sintetasa) y molculas de adherencia endotelial. Posee
una importante funcin en el desarrollo y en el mantenimiento
del dolor postoperatorio 3,5,6.
La IL-1AR (antagonista de receptor), tambin es liberada durante
la lesin tisular y no posee un efecto agonista tanto in vitro
como in vivo. As, ella puede competir con los mismos receptores
de la IL-1, actuando como un autorregulador endgeno 4.
Aunque tenga una vida media plasmtica de apenas 6
minutos, recientemente se ha venido sugiriendo que la IL-1
tiene una importante funcin en el desarrollo y en el mantenimiento
del dolor postoperatorio 1,6.
Interleucina-2 (IL-2)
La IL-2 es una protena de 15 kDa, producida principalmente por
clulas-T-CD4, y en una menor cantidad, por clulas-T-CD8+.
Acta por medio de los receptores IL-2Ra, IL-2R y IL-2R?,
usando la va intracelular JAK/STAT (Familia Janus de tirosinocinasas
/ factores de transcripcin) para estimular el crecimiento
y la proliferacin de linfocitos-T y clulas-B. Tambin induce a la
produccin de otras citocinas, como, por ejemplo, IFN? y FNT,
lo que resulta en la activacin de los monocitos, neutrfilos y
clulas matadoras naturales. De esa forma, queda demostrado
que la IL-2 contribuye para la generacin y la propagacin de las
respuestas inmunolgicas especficas del antgeno 4,5. En funcin
de que su vida media plasmtica es inferior a los 10 minutos,
la IL-2 normalmente no se detecta en las lesiones agudas 1.
Aunque los estudios in vitro indiquen que la IL-2 es proinflamatoria,
su inyeccin intraplantar genera un efecto antihiperalgsico
7. La aplicacin de IL-2 en el locus ceruleus de
ratones inhibi la sensacin nxica 8.
La IL-2 ha venido siendo extensamente estudiada en aplicaciones
clnicas, tales como la terapia oncolgica, la inmunodeficiencia
y el rechazo a los transplantes 9-12.
Interleucina-4 (IL-4)
La IL-4 es una glucoprotena de 15 kDa, con propiedades
antiinflamatorias y que es producida por linfocitos -T-CD4,
mastocitos, eosinfilos y basfilos. Posee una accin sobre
los linfocitos -T y B, clulas matadoras naturales, mastocitos,
sinoviocitos y clulas endoteliales, usando la va JAK/STAT.

Induce a la diferenciacin de linfocitos -B para producir IgG e

IgE, que son inmunoglobulinas importantes en las respuestas
alrgicas y antihelmnticas. Acta sobre los macrfagos activados
reduciendo los efectos de las citocinas IL-1, FNTa, IL-6
e IL-8, e inhibiendo la produccin de radicales libres de oxgeno.
Adems, aumenta la susceptibilidad de los macrfagos a
los efectos de los glucocorticoides 2,4.
La IL-4 posee un potencial teraputico en muchas situaciones
clnicas como por ejemplo, en la soriasis, osteoartritis,
linfoma y en el asma 13-16.
Interleucina-6 (IL-6)
La IL-6 es una glucoprotena de 22 a 27 kDa, segregada por
muchos tipos de clulas, como los macrfagos, monocitos,
eosinfilos, hepatocitos y de la gla, siendo FNTa e IL-1 potentes
inductores. Causa fiebre y activa el eje hipotlamo-hipofisario-adrenal, usando los receptores a (IL-6Ra) y la
subunidad gp130 (glucoprotena 130, miembros de la superfamilia
de receptor de citocina de la clase I). Tiene una
relacin estructural con IL-4, factor inhibidor de leucemia, eritropoyetina
y factor neurotrfico ciliar 2,4.
Esa interleucina es uno de los ms precoces e importantes
mediadores de la induccin y el control de la sntesis y la
liberacin de protenas de la fase aguda por los hepatocitos
durante los estmulos dolorosos, como el trauma, la infeccin,
la operacin y la quemadura. Posteriormente a la lesin, las
concentraciones plasmticas de IL-6 se detectan en 60 minutos,
con un pico entre 4 y 6 horas, pudiendo persistir durante
10 das. Se considera el marcador ms relevante del grado de
lesin tisular durante un procedimiento quirrgico, en que el
aumento excesivo y prolongado est asociado a una morbilidad
postoperatoria mayor 1,17-19.
La IL-6 es una citocina pro-inflamatoria que genera la madurez
y la activacin de los neutrfilos, la madurez de los macrfagos
y la diferenciacin/mantenimiento de los linfocitos -T
citotxicos y de las clulas matadoras naturales. Adems, activa
los astrocitos y la microgla, regulando la expresin de los
neuropptidos posterior a la lesin neuronal, y contribuyendo
as para su regeneracin. Pero tambin ejerce propiedades
antiinflamatorias durante la lesin, por liberar receptores solubles
de FNT (sFNTRs) e IL-1AR 1,4,5.
Interleucina-10 (IL-10)
La IL-10 es un polipptido no glucosilado con cerca de 18 kDa,
sintetizado en clulas inmunolgicas y en tejidos neuroendocrinos
y neurales. Su receptor (IL-10R) pertenece a la familia
de receptores de citocina de clase II, similar a los receptores
para interferones. La produccin de IL-10 se perjudica por
muchas citocinas, como IL-4, IL-13 y la IFN?, y tambin por
su propia autorregulacin 1,2,5Inhibe las citocinas proinflamatorias, principalmen
te FNT,
IL-1 y la IL-6, producidas por macrfagos y monocitos activados,
estimulando la produccin endgena de citocinas antiinflamatorias.
Adems, aumenta la proliferacin de mastocitos
e impide la produccin de IFN? por las clulas matadoras naturales
3,4.
Sus efectos de supresin sobre las clulas Th1 pueden ser
clnicamente tiles en la prevencin al rechazo de transplantes
y para tratar las enfermedades autoinmunes mediadas
por clulas-T, como la esclerosis mltiple y la diabetes mellitus
tipo-1. Un efecto benfico tambin puede ser observado
en la sepsis, artritis reumatoide y soriasis. Por otra parte, el

antagonismo de IL-10 puede tener un efecto satisfactorio durante

la activacin de clulas-B policlonal e hiperglobulinemia
en pacientes con SIDA (sndrome de la inmunodeficiencia adquirida)
20-24.
Interleucina-13 (IL-13)
La IL-13 posee unas caractersticas estructurales y funcionales
similares a la IL-4, de la cual se diferencia por no estimular
la proliferacin de los blastocitos inducidos por mitgeno o
clones de linfocitos -T y no promover la expresin de CD8a
en clones de linfocitos T CD4. Se trata de una citocina antiinflamatoria
producida principalmente por clulas-T-CD4. Acta
en linfocitos -B y monocitos, inhibiendo la produccin de xido
ntrico y de varias citocinas, como IL-1a, IL-1, IL-6, IL-8,
IL-10, IL-12, protena inflamatoria de macrfago -1a, IFNa y
FNTa. Adems de eso, aumenta la sntesis de IL-1AR 1,4.
Interleucina-17 (IL-17)
Actualmente llamada IL-17A, es el prototipo de la familia IL17, siendo una glucoprotena homodimrica de 155 aminocidos
vinculada a un radical disulfito. Es predominantemente
producida por linfocitos-T-CD4, actuando como un homodmero
de 35 kDa en linfocitos T. La IL-17A es pro-inflamatoria,
y conduce a la formacin de IL-6 y IL-8 (quimiocina), y
de la molcula de adhesin intercelular en fibroblastos humanos
2,4.
Factor de necrosis tumoral alfa (FNTa)
El FNTa, tambin conocido como caquectina, es una citocina
pro-inflamatoria producida principalmente por monocitos, macrfagos
y linfocitos -T, que abundan en el peritoneo y en el
tejido esplncnico. Tambin est presente en las neuronas y
clulas de la gla, desempeando funciones importantes tanto
en la hiperalgesia inflamatoria como en la neuroptica. El FNT
se presenta en dos formas: una transmembrana de 26 kDa
y otra segregada de 17 kDa, ambas biolgicamente activas.
Est estructuralmente relacionado con la lintotoxina-a (LTa,
tambin llamada FNT), y posee los mismos receptores,
FNTR1 (55 kDa) y FNTR2 (75 kDa). El FNTR1 se expresa exclusivamente
en neuronas y est asociado a la mayora de los
efectos biolgicos del FNTa, incluyendo las respuestas inflamatorias
y la apoptosis. Ya el FNTR2 aparece principalmente
en macrfagos y monocitos en el ganglio de la raz dorsal,
estimulando la proliferacin de los linfocitos-T, fibroblastos y
clulas matadoras naturales 1-3.
Posteriormente al procedimiento quirrgico, al trauma o durante
las infecciones, el FNTa es uno de los mediadores ms
precoces y potentes de la respuesta inflamatoria. Aunque su
vida media plasmtica sea de apenas 20 minutos, es suficiente
para provocar cambios metablicos y hemodinmicos
importantes, y activar distalmente otras citocinas. El FNTa
es un potente inductor de metabolismo muscular y caquexia,
por estimular la liplisis e inhibir la Lipoprotena lipasa. Otras
acciones del FNTa consisten en activar la coagulacin, estimular
la expresin o la liberacin de molculas de adhesin,
PGE2, factor activador de plaquetas, glucocorticoides y eicosanoides,
e influir en la apoptosis celular 4,5.
El FNTa presenta una gran afinidad por los receptores solubles
de FNT (sFNTRs), que se derivan de los dominios extracelulares
de los FNTRs. La activacin de sFNTRs produce
una respuesta antagonista endgena a la actividad sistmica
excesiva del FNTa. Sin embargo, debemos darnos cuenta de
que los sFNTRs pueden causar efectos indeseados porque

sirven como transportadores o reservas bioactivas de FNTa

en la circulacin 1.
Factor transformador de crecimiento (FTC)
El FTC es una citocina antiinflamatoria, con cerca de 13 kDa
y 112 aminocidos en su composicin. Comprende cinco isoformas
diferentes: FTC1 a 5. Al FTC1 se le encuentra en
las meninges, plexo coroides, ganglios y nervios perifricos.
El FTC inhibe la produccin de IL-1, IL-2, IL-6 y FNT, e induce
el IL-1AR. Su RNA mensajero ser inducido despus
de la axotoma y puede estar involucrado en un mecanismo
de retroalimentacin negativa para limitar la activacin glial.
El FTC1 tambin impide que los macrfagos sinteticen el
xido ntrico, estando ese ltimo fuertemente implicado en el
desarrollo del dolor neuroptico 3,4.
Citocinas y nocicepcin
El dolor y el sistema inmunolgico se influyen mutuamente,
lo que hace difcil determinar si el bloqueo de la nocicepcin
contribuye para la reduccin de la produccin de citocinas
proinflamatorias, o viceversa, con la reduccin de la formacin
de citocinas proinflamatorias resultando en un dolor menos
intenso 25.
La idea tradicional del micro-ambiente post-trauma revela
que la migracin de leucocitos asociados a la inflamacin es
la responsable de la segregacin de los mediadores qumicos
que generan el dolor. Sin embargo, las evidencias actuales
nos sugieren que la funcin de la respuesta inflamatoria en
la generacin de dolor no est limitada apenas por efectos