Las citoquinas que tienen un efecto estimulador directo en la proliferacin de las

clulas progenitoras mieloides son IL-3, GM-CSF, G-CSF, M-CSF e IL-5. La eritropoy
etina
(Epo) acta sobre los progenitores eritroides. La IL-3 y el GM-CSF son citoquinas
que
actan sobre los progenitores ms tempranos, mientras que el GCSF, M-CSF, Epo e IL-5
actan sobre progenitores de linaje ms restringido.
Algunos de estos factores de crecimiento interactan con componentes de la matriz
Extracelular para contribuir a la funcin de los progenitores o clulas efectoras.
El GM-CSF es producido por linfocitos T, macrfagos, fibroblastos y clulas endoteli
ales.
Esta citoquina es un factor de sobrevida y crecimiento para progenitores
hematopoyticos, as como para precursores ms maduros tales como eritrocitos,
linfocitos T, megacariocitos, e igualmente para clulas endoteliales.
El G-CSF es producido por macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales y clulas que
conforman el estroma de la mdula sea. Este es un factor de crecimiento, diferencia
cin
y activacin de neutrnicos y sus precursores.
El M-CSF es un factor de crecimiento, diferenciacin y activacin para macrfagos y su
s
clulas progenitoras. Este es producido por mltiples fuentes, incluyendo linfocitos
monocitos, fibroblastos, clulas endoteliales, moblaste y osteoblastos.
Fig. 18. Factores de Crecimientos Hematopoyticos.
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
3.2. Otras citoquinas estimuladoras de la hematopoyesis
Varias citoquinas que no tienen un efecto directo sobre las clulas troncales o
progenitoras, pueden aumentar el efecto proliferativo de los factores estimulado
res de
colonias en combinacin con ellos. Entre estas citoquinas tenemos: SCF, IL-1, IL-4
, IL-6,
IL-7, IL-9, IL-11, IL-12.
Tabla N 4. Principales Factores de Crecimiento Hematopoyticos.
Citoquina Efecto biolgico Clula productora
IL-3 Hematopoyesis en situaciones de stress. LT activados
IL-5 Diferenciacin, proliferacin y activacin
de eosinofilos.
Linfocitos Th 2 activados
IL-7 Maduracin de LT y LB. Clulas estromales de M.O.
IL-9 Proliferacin de precursores eritroides y
de clulas T.
LT activados
IL-11 Megacariocitopoyesis. Fibroblastos de M.O.
GM-CSF Desarrollo y diferenciacin de
granulocitos y macrfagos.
LT activados
G-CSF Desarrollo y diferenciacin de
granulocitos.
Fibroblastos, clulas
endoteliales y monocitos.
M-CSF Desarrollo y diferenciacin de
macrfagos.
Monocitos y macrfagos
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
3.3. Citoquinas supresoras
Las citoquinas involucradas como molculas supresoras de la hematopoyesis son:

lactoferrina, la subunidad H de ferritina, las prostaglandinas E1 y E2, TNF-a, T

NF-, IFNa, IFN-, IFN-?, TGF-, inhibina y algunos miembros de la familia de las quimioquina
s.
Factor de Necrosis Tumoral (TNF).
? Es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a las bacte
rias
gram negativas y a otros microorganismos infecciosos.
? En infecciones graves, el TNF se produce en grandes cantidades y causa
alteraciones histolgicas y clnicas sistmicas (Fig.19)
Fig. 19. Principales efectos del TNF en la regulacin de la respuesta inmune.
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS Y MECANISMOS DE TRANSDUCCIN DE
SEALES
Receptores de citoquinas
? Los receptores para las citoquinas son protenas de transmembrana altamente
especficos, siendo en su mayor parte, especficos para una especie. Es
sorprendente el hecho de que jams se haya podido demostrar que una citoquina
determinada sea capaz de inhibir la unin de otra citoquina a su receptor.
? La especificidad de especie que se le atribuye a las citoquinas podra explicars
e a
nivel de unin a su receptor.
? La interaccin entre la citoquina y su receptor es de gran afinidad.
? Las clulas pueden presentar en su superficie receptores para varias citoquinas
siendo su nmero muy bajo, entre 100 a 1.000 receptores por clula. Sin embargo
se necesita que slo una fraccin de los receptores sea ocupada para ejercer una
mxima actividad biolgica.
? El receptor funcional est, generalmente, formado por la subunidad que une la
citoquina y una o ms subunidades diferentes ms bien relacionadas con la
transduccin de la seal.
? Los receptores de las citoquinas han sido clasificados en familias de acuerdo
a
homologas estructurales, a la presencia de ciertos dominios conservados, o a
homologas funcionales.
A estas superfamilias pertenecen tambin protenas que no son, necesariamente,
receptores para citoquinas.
De acuerdo a la clasificacin basada en las semejanzas estructurales que existe en
tre los
dominios de unin, se los divide en 5 familias (Fig.20):
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
1. Receptores de Citoquinas tipo I.
2. Receptores de Citoquinas tipo II.
3. Superfamilia de las inmunoglobulinas.
4. Receptores del TNF.
5. Receptores de 7 hlices alfa transmembrana.
Fig. 20. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa 2005. Vol.25, N 2, Abril-Junio
1. Familia de receptores hematopoyticos o de tipo I.
? Familia ms numerosa
? Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y gamma.
? Se han reconocido en este grupo, las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, I
L 6, IL
7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitosmonoci
tos)
y G-CSF (Factor estimulador de colonias de Granulocitos) (Fig.21).
Fig.21. Kuby Inmunology.6ta Ed.2007
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
? La sealizacin a travs de este tipo de receptores no est bien definida aunque
se han descrito la fosforilacin en tirosinas y activacin de varias protenas
celulares en respuesta a las citoquinas, como se detalla a continuacin:
1). La citoquina provoca la dimerizacin de las dos subunidades del receptor (una

cadena
a necesaria para la unin de la citoquina y traduccin de seales y una cadena que se
requiere para la sealizacin).
2). Una serie de proten-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se unen a
las colas agrupadas de las subunidades de la cadena a se vincula con la familia
de
cinasas Janus (JAK), con lo que se esas quinasas se activan.
3). Las JAK se autofosforilan.
4). Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor
,
5). Entonces protenas de otra familia, llamada STAT (transductores de seal y
activadores de transcripcin) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de l
as
colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6). Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
7). Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del recep
tor, y en
cambio tienden a formar dmeros entre s. (Las tirosinas fosforiladas que han quedad
o
libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monmeros de STATs). Los
STAT
se translocan de los sitios de acoplamiento del receptor hacia el ncleo, donde in
ician la
transcripcin de genes especficos (Fig.22)
Fig.22. Cascada de sealizacin, a travs de receptores hamtopoyticos.
1
2
3
1
4
5
7
6
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos protenas de membrana:
Cadena alfa, que es la subunidad especfica de la citoquina, sin capacidad de envi
ar
seales al citoplasma;
Cadena beta, una subunidad transductora de seal, que a menudo no es especfica de
una sola citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas, e
ste hecho
permite explicar dos cualidades a las que ya hemos aludido: la redundancia y el
antagonismo (Fig.22, Fig.23).
Fig. 22. La mayor parte de los receptores de clase I poseen Fig.23. IL-2, posee
distintos grados de afinidad por su receptor,
dos protenas de membrana: Cadena alfa, que es la segn este formado por una, dos o
las tres cadenas,
subunidad especfica de la citoquina, Cadena beta, regulando de esta manera la int
ensidad del efecto.
una subunidad transductora de seal.
Receptores de las Citocinas Tipo I.
Fig. 24. Ejemplos de receptores tipo I .Fuente: Nature Reviews/immunology.
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
2. Familia de los receptores del tipo interfern (IFN) o Tipo II
Es una familia propia de los receptores de las entre los cuales se cuentan los d
e IFN a/
R, IFN-? e IL-10 (Fig.25)
La transduccin de la seal por estos receptores involucra la fosforilacin y activacin
de
la familia de las kinasas JAK al igual que los de la familia de tipo I.

Estos mecanismos han sido descritos con bastante precisin para los interferones,
no as
para IL10 (Fig.26).
Fig. 25. Ligandos de receptores tipo II. Fig.26. Transduccin de seales en receptor
es tipo IFN.
Fuente: Kuby. Inmunology.6ta Ed.2007. Fuente: Nature reviews/Immunology.
3. Superfamilia de las inmunoglobulinas.
? Poseen varios dominios extracelulares de tipo Inmunoglobulinas.
? Los receptores de las citoquinas pueden contener uno o ms de estos dominios
(Fig.27, Fig.28).
? Entre los receptores para las citoquinas que pertenecen a esta familia se
encuentran IL-1R, IL-6R, FGFR ( Fibroblast Growth Factor Receptor ), PDGFR ( Platelet
Derived Growth Factor Receptor ), M-CSFR ( Macrophage Colony Stimulating Factor
Receptor ) y c-kit, tambin denominado SCFR ( Stem Cell Growth Factor Receptor )
(Fig.28).
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
Fig.27. Dominios presentes en receptores de la familia de inmunoglobulinas.
Fuente: Nature reviews/Inmunology.
? Pertenecen a una familia con actividad tirosina kinasa intrnseca.
? El mecanismo de transduccin de seal para estos receptores involucra la
oligomerizacin inducida por la unin de la citoquina. Esta oligomerizacin
produce autofosforilacin del receptor, lo que a su vez lleva a la unin de otras
protenas que contienen dominios SH-2 (dominios src homlogos que se unen a
tirosina fosforilada) y que estn involucradas en la cascada de seales.(Fig.29,
Fig.30)
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
Fig.29. Oligomerizacin inducida por la unin de la citocina. Fig. 30. Cascada de sea
les de transduccin en receptores
Con actividad tirosina kinasa intrnseca.
4. Receptores tipo TNF (Factor de Necrosis Tumoral).
? Sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cistenas.
? Ejemplos de ligandos: TNF- a, TNF- , CD40 (Fig.31).
? Ejemplos de Receptores: NGFR ( Nerve Growth Factor Receptor ), TNFR-I (p55),
TNFR-II (p75).
? Otras protenas como Fas y CD40 (la protena Fas juega un rol en la induccin de
la apoptosis y CD40 est involucrado en la activacin de los linfocitos B mediante
contacto directo con el linfocito T) pertenecen a esta familia de receptores.
? Los mecanismos de transduccin de seales de esta familia llevan a la activacin
de la expresin gnica o a la apoptosis. Estos dos mecanismos son mediados por
adaptadores moleculares (Fig. 32, Fig.33)
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Fig.31. Dominios y Ligando de Receptores tipo TNF.
Fuente Kuby Inmunology.6ta Ed.2007.
Fig. 32. Cascada de seales de transduccin.
Fig. 33. Efecto final: activacin celular o apoptosis. Fuente: Nature Reviews/Mole
cular Cell Biology.
Tal como se ha mencionado, en numerosos casos los receptores de las citoquinas e
stn
formados por dos o tres subunidades, una de las cuales tiene por funcin unir la c
itoquina
y las otras subunidades estn encargadas de transmitir la seal hacia el interior de
la
clula.
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
El receptor funcional y de alta afinidad
lo constituye el complejo formado por las
diferentes subunidades. En algunos casos la
subunidad transductora de la seal
puede ser compartida por los receptores de
varias citoquinas como es el caso de la

cadena ? del receptor de IL-2 que se une al

receptor de IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. (Fig.34)
Si consideramos adems que la subunidad que comparten estos diferentes receptores
es
la protena transductora de la seal, esto permitira explicar por qu diferentes citoqu
inas
son capaces de ejercer una misma funcin, es decir la "redundancia" de las citoqui
nas.
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Receptores Solubles.
Por otra parte, ltimamente se han descubierto