DesarrollodelP roducto:

qumica,manufacturay
control.P arte2
Dra.M araElenaBottazzi
ProfesorAsociadodelDepartamentode
Microbiologa,InmunologayMedicina
TropicaldelaUniversidaddeGeorge
Washington

VacunasRecombinantes
M odeloparaelDesarrollode
P roducto

Eldesarrollodevacunas
dependede:
Patgeno.
CargadeEnfermedad.
Distribucindelpatgenoydela
enfermedad.
RespuestaInmune.
PoblacinBlanco.
El enfoque del desarrollo de vacunas es avanzar
productoshaciaelanlisisenensayosclnicos.

P untosdereferenciadeindustrias
quedesarrollanproductos
INDUSTRIAL

FASES

Desarrollo
prctico

Descubrimiento

FaseI

FaseII

FaseIII

Produccin
Aprobacin yentrega

generarn1
productoaqu

LNEADE
PRODUCCIN

Lasmejoresprcticas
industrialespredicen
que5candidatosaqu

NDA/BLA

TIEMPO

Producto
aprobado

3a7aos0.5a2aos1a2aos2a3.5 aos2.5 a4aos1a2aos

COSTODELA
$100M130M$6070M$70M100M$130M160M$190M220M$18M20M
FASE

APROBACIN

13%517%1025%1835%4570%90%

Totaldelainversindesdeeldescubrimientohastalaaprobacinparadesarrollarunsoloproductoexitoso.

Fuentes: DiM asi,etal,2007,P RTM Reports,LehmanBros.& M cKinsey2001

ESTRATEGI ASDEDESARROLLOP AR AVACUNAS

Etapa1.
I nvestigacinBsica
AnlisisyEvaluacinde
Datos
vEnfermedadBlanco
vRelacin
Husped/Patgeno
vPortafoliodeantgenos
comoposiblescandidatos
paraeldesarrollo
FactibilidadyRazonamiento
Evaluacindelos
candidatos
SeleccinyCategorizacin
vBiologaMolecular
vEstructura/Funcin
vInmunoepidemiologa
vEstudiosdeefectividad
enmodelosanimalesde
laboratorio

Etapa2.Desarrollo
deproducto
SeleccindelSistemadeExpresin
vClonacin,seleccin,caracterizacin
ygeneracindecepas
vEvaluacinderendimientoypureza
DesarrollodelProceso
vDesarrollo,optimizacinyescalade
procesosdefermentaciny
purificacin
TransferenciadeTecnologa
vProcesodeproduccindecepas
vProcesodefermentaciny
purificacin
vEnsayosparalaevaluacin,
caracterizacin,liberaciny
estabilidad
vProcesosdeformulacin
ControldeCalidadyEvaluacinde
Producto
vDesarrolloycalificacindeensayos
vEvaluacindelaestabilidad
(incursionesdetempypH)
vEstudiosdeformulacin
vEstudiosdepotenciainmunolgica
vEstudiosdeefectividadenmodelos
animalesdelaboratorio

Etapa3.Desarrollo
Clnico

Preparacinyentregade
documentos
regulatorios/ticos
vManufactura(cGMP)
vProgramasdeliberaciny
estabilidad
vDesarrollodeprotocolos
paraestudiosdetoxicologa
preclnica(GLP)
vDesarrolloypreparacin
depaqueteregulatorio
vDesarrolloypreparacin
depaquetetico
vPreparacinydiseode
protocolosclnicos
EnsayosClnicos

PlandeManejodeCalidad

P erfildelproductoyestrategia
dedesarrollodelproducto

P erfil=eldestinoprevistoparalavacunay
suuso.
Estrategia=larutaypasosparallegaral
destino.

Etapasdeldesarrollodel
producto

E
s
t
r
a
t
e
g
i
a

Descubrimiento
FactibilidaddeExpresin
ProduccinaPequeayMediaEscala
DesarrollodeProcesosdeFormulacin
ControldeCalidadIntegrado
SeleccindeEspecificacionesdeProducto

TransferenciadeTecnologaaGranEscala
Manufactura
ProgramasdeLiberacinyEstabilidad
SeguridadPreclnica/Toxicologa
Propuestaaentidadregulatoria
DesarrolloClnico
ComercializacinyLicencia

P erfil

P
l
a
n
i
f
i
c
a
c
i

P landel
P royecto

Elementosdelperfildel
producto
Descripcin
reateraputica
Indicacinyuso
Dosisyadministracin
Poblacinblanco
Edad
Gnero
Enfermedad

Contraindicaciones
Advertencias
Precauciones
Reaccionesadversas
Farmacologaclnica
Abastecimiento
Formulacin,
envase
y
almacenamiento

Elementosdelaestrategia
Introduccinyresumencientficoytcnico.
Planesdedesarrollo.
Desarrollodelproceso.
GarantadeCalidad/Controldecalidad.
Baseparalatransferenciadelatecnologa.
Estrategiaregulatoria.
Estudiospreclnicosparaconfirmareficacia.
Protocolosparaestudiospreclnicos/toxicologay
estudiosclnicos.
Detallaelperfildelproducto.

DescubrimientoySeleccin
deAntgenos

I dentificacin,clasificaciny
seleccindeantgenos
candidatosparaeldesarrollo
Depende de datos obtenidos mediante la
investigacinbsica.
Epidemiologa.
Inmunoprotemica.
Estudiosdelafuncin,labioqumicaylafsica
delosantgenos.
Experimentos de efectividad en modelos de
laboratorio.
Datosdealtarelevanciaobtenidosporestudios
conmolculashomlogasoheterlogas.

I dentificacin,clasificaciny
seleccindeantgenos
candidatosparaeldesarrollo
Criteriosincluyen:
Capacidaddereducircargadeenfermedad(modelosde
laboratorio).
Factibilidaddeproduccinenellaboratorio(parala
transferenciaamanufacturasdealtaescala).
Funcindelantgenoconocida.
Mecanismoinmunolgicoconocido.
Estructurabioqumicaconocida.

Razonamientosymtodoscientficosparalaevaluar
datoseidentificaryseleccionarloscandidatos
adecuados.
Objetivo:Establecerunportafoliodeantgenos
paraeldesarrollo.

Latransicindeldesarrollo
DesarrollodelProducto

Desarrollodelosanlisis

DesarrollodelProceso

Rendimiento

Pureza Adsorcin

Protena
recombinante

Duranteel
proceso

Liberacin

Formulacin
delavacuna

Estabilidad
Incursiones
deTemp.
Acelerada

Escala,
consistenciay
reproducibilidad

Largoplazo
Transferenciadetecnologa
ycGMPManufactura
GLPToxicologa

EnsayosClnicos

DesarrollodelP roceso
Procesodeproduccin.
Generacindecepas.
Generacindeprotenarecombinante(agranel).
Vacunaformulada(agranely
envasada).
Objetivo :escala,

reproducibilidadyconsistencia.
Parmetroscrticosparauna
transferenciadetecnologaexitosa.
Documentacin:Rcordsde
produccinyprocedimientos
estandarizados.

Factibilidaddeexpresin
Seleccindelsistemadeexpresin:
Levadura, bacterias, bacilos, virus, clulas, y/o
plantas.
Establecermtodosdeevaluacin.
Evaluacintempranadesolubilidadyrendimiento.
Viabilidaddeexpresinaescalasde1litro.
Objetivo:Generacinycaracterizacindecepas.
Producidas sin materiales y/o reactivos obtenidos
defuentesquecontienenorigenanimal.
Establecer ensayos para confirmar el gen
correcto,yelnmerodecopias.

Desarrollodeprocesosde
fermentacin
Transicindeescalasde1Lhacialatecnologa
defermentacin.
Parmetros
para
la
optimizacin
de
fermentacinaescalade10L:
Temperatura
pH
Oxgenodisuelto
Concentracin y ritmo de induccin de
metanol
Ritmodeagitacin
Iniciacin de actividades para la transferencia
delatecnologa.

Desarrollodeprocesosde
fermentacin
Objetivo: Produccin y caracterizacin del
materialdefermentacin.
Wet Cell Weight provee la indicacin
inicialdelrendimientodeproduccin.
Indicacin inicial de la cantidad de
contaminacin de protenas derivadas del
huspeddeexpresin.
Indicacin inicial de la inestabilidad de la
protenaaproducir.

Desarrollodeprocesosde
purificacin
Optimizacin de los pasos de purificacin
consiste en usar tipos de resinas y columnas
cromatogrficasadecuadas.
Cadaetapadelapurificacintieneunobjetivo
especfico:
Remover
protenas
contaminantes
inespecficas
Captarlaprotenarecombinante
Concentrarlasprotenas

Desarrollodeprocesosde
purificacin
Procesos compatibles para usar en procesos
de alta escala y con factibilidad de
transferenciaacompaasdemanufactura.
Resinasdebajocosto.
Objetivo: Obtener altos rendimientos de
protenas
recombinantes
puras,
a
concentraciones adecuadas y en soluciones
compatiblesparalaformulacin.

Desarrollodelaformulacin
Objetivo:Producirunaformulacinqueesestable
aunatemperaturaadecuadayenunenvase
apropiado:
Soluciones,excipientesyestabilizantes.
Proporcinprotena:adyuvante.
Compatibilidad(capacidaddeadsorcinacoplo).
Estabilidad.
Potenciainmunolgica.
Adyuvantes:
Aluminio,aceiteenagua,aguaenaceite.
OligonucleotidosCpGs.