Professional Documents
Culture Documents
Volumen II;
Formas
Farmacuticas
Jos Luis Vila Jato (Editor)
I_____ __
PRJYECIC) EDri'ORIAl,
SNTESIS r^ARMAClA
Dii'cctor:
Cesar Nonibela Oino
b-'i
en
'lB ii' -
Tecnologa farmacutica
Volumen II:
ZZZPHGLOLEURVFRP
Editor:
Supervisin editorial:
P r im e r a r e im p r e s i n : m a y o 2 0 0 !
G a rd a Scinchez, M Jos
C a te d r tic a del D e p arta m en to de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Salamanca.
E C N O L O G A hARMACfUTICA
INTRODUCCIN.,,
Parte I
FORMAS FARM ACUTICAS
1, FORM AS LQ U ID A S O RA LES.....................................................
A na Celia Alonso Gonzlez
25
26
26
27
44
48
48
49
50
50
50
51
51
52
53
53
2. F O R M A S S L ID A S O R A L E S .......................................................................
M." Jos Garca Snchez y Dolores Santos Buelga
55
55
56
56
58
T e c n o l o g a
f a r m a c u t ic a
62
68
84
87
88
89
90
91
105
107
126
1.35
135
142
146
155
3. IN Y E C T A B L E S ................................ ...................................................................
M. hache, C. Lacasa y ./. Girldez
1.57
157
157
160
160
161
163
163
164
164
167
168
176
190
196
196
197
197
198
198
198
198
203
209
209
211
215
217
218
I n d ic e
218
219
219
219
3.7. Control
3.7.1.
3.7.2.
3.8. Formas
3.8.1.
4. F O R M A S D E A D M IN IS T R A C I N R E C T A L Y V A G IN A L ........... .
Marina Herrez, y Adela Martn Villodre
220
230
233
2,34
240
246
248
2.51
251
251
252
259
262
265
265
266
266
266
267
267
267
267
268
269
269
5. A E R O S O L E S F A R M A C U T IC O S ............................................................ .
Begoa Seijo Rey
273
273
273
278
278
279
280
282
290
293
1o
TrfCNOLOC5IA FARMACUTICA
6.
347
347
348
350
352
357
365
366
367
372
8. N U EV A S F O R M A S D E A D M IN IS T R A C I N
D E M E D IC A M E N T O S .................. ..................... .................................. ........ .
A ntonio M .Rabasco
383
383
383
395
416
I n d ic e
11
422
430
433
433
434
PAR'f'K n
C O N TRO L J3E CALIDAD
9. A C O N D IC T O N A M IE N T O D E LO S M E D IC A M E N T O S .................... .
Jos Luis Vila Jato, M.. Carmen Remun Lpez,
Begoa Seijo Rey y Dolores Torres Lpez
449
449
4.50
4.50
451
451
455
457
457
457
459
464
467
467
470
472
472
473
473
474
475
475
481
487
489
490
490
491
492
492
499
500
501
502
12
T e c n o l o g a
f a r m a c u t ic a
513
'14
In t r o d u c c i n
.De acuerdo con el Profesor Cadrniga, la problem tica del m edicam ento, des
de su gnesis hasta la consex'ucicSrj de una respuesta farmacolgica, se puede re p re
sentar segn el siguiente escpienia en el Cfue se sealan las fases m s significativas:
G n e s is d e un .......> D e s a r r o l l o .......> E ia b o r a c i n ....... A dm iriistracicSn ....... R e s p u e s ta
rneclicam enlo
(Prcxiucto o au ral
o sntesis qum ica)
A la vista de este esquem a, es fcil com prender que existen tres reas de p ro
yeccin inmediata que configuran la preparacin y manipulacin de los medicamentos;
rea Qumica, re a Tecnolgica y rea Biolgica. Tradicionalmente, y tam bin en
el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtencin del ttulo de
Licenciado en Farm acia se han encuadrado en alguna de las m encionadas reas, A
lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farm acia se ha que
rido destacar cada rea p ero , si aceptam os que el farm acutico debe ser un p ro fe
sional del m edicam ento, evidentem ente adquieren cada vez mayor im portancia las
m aterias que se configuran en las reas tecnolgica y biolgica.
L a F arm acia G alnica, en el esquem a expuesto anteriorm ente, se enm arcara
en las fases de desarrollo, elaboracin y adm inistracin de los m edicam entos con
vistas a la obtencin de una respuesta teraputica. Confluyen en ella aspectos encua
drados d en tro del rea qum ica com o del rea biolgica, ya que sera to talm en te
ilgico realizar el desarrollo y elaboracin de un medicamento sin conocer las carac
tersticas fsicas y qum icas de los principios activos que intervienen, as com o no
ten er en cu en ta las circunstancias con las que se va a en co n trar el m edicam ento
cuando se adm inistra a un organism o para obtener una respuesta teraputica.
E n el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farm acia G al
nica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales com o de libre con
figuracin, q u e se p u e d e n en g lo b ar todas ellas en la T ecnologa F arm acu tica,
en c u ad rad a en el re a T ecnolgica, y Biofarm acia y F arm acocintica, p e rte n e
cientes al re a Biolgica. E s indudable que la Tecnologa Farm acutica y la B io
farm acia y F arm acocintica tienen una entidad suficiente para justificar su estudio
individualizado; sin em bargo, la necesidad de recurrir a su conjunto p ara resolver
los problem as que les son propios determ ina que se m antenga el trm ino de inves
tigacin galnica com o aquella que se realiza p ara la resolucin de un pro b lem a
teraputico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnologa F ar
m acutica, la Biofarm acia y la Farm acocintica.
In t r o d u c c i n
15
16
In t r o d u c c i n
LUGAR DE AD M IN ISTR AC IO N
Corazn
Intracardiaca
Arterias
Introarerial
Venas
Intravenosa
Boca
Oral
Tracto gasrointestinai
Perora
Recto
Rectal
Uretra
Intrauretral
Vagina
Vaginal
Piel
Cutnea
Transdrmica
Tejido subcutneo
Subcutneo
Msculo
intramuscular
C avidad nasal
Intranasol
Conjuntiva
Conjuntival
Pulmn
Pulmonar
In t r o d u c c i n
LUGAR DE AD M INISTRACION
O ral
ESTADO FSICO
17
Slido
Cpsulas, comprimido5i,
[jq u id o
grageas, granuSodos
elixires, suspensiones y
emulsiones orales
Recta!
Parenera!
Slido
Supositorios
Lquido
Enemas
Siido
Lquido
vSofuciones inyectables,
suspensiones y emulsiones
inyectables
Piel y mucosas
Semislido
Pomadas
lq u id o
Gas
Aerosoles
gotas ticas
18
In t r o d u c c i n
In t r o d u c c i n
19
1960
1965
1975
1 990
<100
365
1.06?
8 .2 2 9
50
...
2
25
15
2:3
15
71
358
104 5
> 12
2 ,0
In t r o d u c c i n
In t r o d u c c i n
21
22
In t r o d u c c i n
26
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Son form as farm acuticas que contienen uno o ms frm acos disueltos en un
lquido y que, po r sus com ponentes o m odo de preparacin, no estn incluidas en
otra categora. Se adm inistran p o r va oral y se dosifican por volumen.
P u ed en presentarse com o soluciones lm pidas y transparentes de sabor y olor
agradable, o com o un pro d u cto slido (polvo o granulado) para disolver ex tem
porn eam en te en el vehculo que le acom paa (agua purificada u otro).
C a p t u l o 1: Fo r m a s
l q u id a s o r a l e s
27
La elaboracin de polvos o granulados para la preparacin extem pornea de sohrd o n es orales implica m ezclar correctam ente las sustancias auxiliares con el frmaco
y seleccionar el adecuado disolvente (o mezcla de disolventes), de m odo que la incor
poracin del slido en el vehculo proporcione rpida y fcilmente una disolucin.
l.J .2 . Jarabes
28
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
D esde el jjonto de; vista de; la conservabilidad, las preparaciones altaxieaie con
centradas son las ms favorables.
Si el jarabe tuviera una concentracin de azcar igual a la de saturacin, no nece
sitara con^3ervantes, p o rcpe estara bieo protegido frente al crecim iento de ncrO'organismos. Sin embargo, un pequeo descenso de tem peratura durante el alm ace
nam iento podra producir en estos jarabes la separacin de cierta cantida.d de azcar.
E sta cantidad sera igual a la que existe en exceso con respecto a su solubilidad a la
tem peratura de alm acenam iento. Por este motivo, la mayora de los jarabes se for^'
m uan con una conceotradn de azcar cercana, pero inferior a la de saturaciii, y
se aaden agentes conservantes que previenen la proliferacin de m icroorganism os
y aseguran su estabilidad durante el perodo de alm acenam iento y utilizacin.
E s necesario considerar que, a m edida que au m enta el co n ten id o en azcar,
puede verse dificultada la disolucin de ciertos frm acos en el jarabe.
E stas preparaciones p u ed en llevar diferentes polioles, com o glieerina, sorbtol, etc., que retrasan la cristalizacin del azcar e increm entan la solubilidad de
ios diferentes com ponentes del jarabe.
P or o tra p arte, el azcar dism inuye la constante dielctrica del agua, lo cual
p u ed e facilitar la disolucin de algunas sustancias poco p olares, com o el cido
p-am inobenzoico, la quinina, el fenobarbital, etc., que por req u erir p ara su diso
lucin una constante dielctrica m enor que la del agua, son ms solubles en ja ra
be sim ple (constante dielctrica = 60) que en agua (constante dielctrica = 80).
Los ja ra b es son form as fuertem ente edulcoradas que facilitan la ad m in istra
cin oral de frmacos que tienen caracteres organolpticos desagradables. P or este
m otivo, son fcilm ente aceptados por nios y ancianos y habitualm ente prescritos
en pediatra y geriatra.
E l jarab e de regaliz se recom ienda para enm ascarar el sabor salado de los b ro
m uros, los yoduros y ios cloruros. E sta recomendacin se basa en su carcter coloi
dal y doble dulzura, la inm ediata que proporciona el azcar y la p ersisten te de la
glicirricina. T am bin sirve p ara disim ular el sabor am argo de los p rep a ra d o s que
contienen vitam inas de! com plejo B.
La gran cantidad de azcar presente en los jarab es p ro p o rcio n a una elevada
viscosidad que hace que se m antenga el sabor dulce en la boca d u ran te un tiem po
prolongado.
B) Tipos de jarabes
Existen dos tipos de jarabes: los arom ticos y los inedicam entosos.
L Jarabes arom ticos
Los jarabes aromticos, llam ados tam bin no m edicam entosos, son aquellos
que no co ntienen sustancias farm acolgicam ente activas. Son, en realid ad , solu
C a p t u l o 1: F o r m a s
l q u id a s o r a l e s
29
C U A D R O 1.1
Ja ra b e s orom fico s
JARABE DE CEREZAS
Zumo de cerezas
475 mi
Sacarosa
800 g
Etanol [957o
20 mi
1 .000 tYil
50 mi
Acido ctrico
5g
Talco
15g
Sacarosa
820 g
1 .000 mL
180g
Sacarosa
600 g
Glucosa lquida
Giicerina
Cloruro sdico
Vainillina
Benzoato sdico
Agua purificada, c.s.p.
180g
50 mL
2g
0,2 g
' 9
1.000 rriL
30
Pa r t e 1: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 1.2
Ja ra b e em tico de ip e ca cua n a (peclilrico]
Extracto lquido de ipecacuana
70 mi
cido ciorhdrico
2,5 mi
Glicerina
100 mi
1.000 mi
C U A D R O 1.3
Malete de cioreniramino
400 mg
Glicerina
25 mi
Jarabe simple
83 mi
282 mi
Benzoato sdico
1
Alcohol
Color y aromo
1g
60 m i
c.s.
j
1.000 m i
(Ca p t u l o 1: I-'o r m a s
l q u id a s o r a l e s
CUADRO 1.4
Jarabe de fosfato de codena
!
Fofifnto de codena
3 g
10 mL
20 rriL
20 mL
Agua purificada
20 rnL
,)arobe de iimn
2 00 mL
1.000 mL
CUADRO 1.5
Jarabe de sulfato ferroso
Sulfato ferroso
cido ctrico
Solucin de sorbitol
Glicerina
Benzoato sdico
Aroma
Agua purificada, c.s.p.
13,5 g
12g
350 mL
5 0 mL
c.s.
1.000 mL
32
Par te I: Fo r w \ s
f a r m a c u t ic a s
Codisolventes. C on objeto de facilitar la disolucin de co m p o n en tes alcoliolsolubles (ciertos colorantes y saborizantes), es frecuente a ad ir alcohol.
Se puede recurrir tam bin a la glicerina, que increm enta la solubilidad de
taninos y extractos vegetales en jarabes, o bien a diversos polioles.
Saborizantes. Por su alto contenido en azcar, los jarabes son form as de dosi
ficacin de sabor agradable. Sin em bargo, existen ciertas su stan cias (f r
macos u otros com ponentes del jarabe) que por su intenso sab o r d esag ra
dab le req u ie re n ad em s la inco rp o raci n de c o rre c to re s d el sabor. L os
conservantes m etilp arab n , propilparabn y b u tilp arab n tien en sab o res
poco aromticos y producen sensacin de entum ecim iento de la lengua, por
lo que se form ulan a las concentraciones efectivas mnimas.
Pueden ejercer el papel de saborizantes los jarabes de zumos, saborizan
tes sintticos (sustancias arom ticas obtenidas p o r sntesis qum ica) o p r o
ductos naturales com o la esencia de naranja, la vainillina, etc. Eln el cuadro
1 2 .6 se recoge el sabor que poseen determ inados com puestos qum icos p ro
cedentes de productos naturales.
Debido a que los jarabes son preparaciones acuosas, el saborizante debe
poseer suficiente solubilidad en agua. Si es escasam ente soluble, se aade
una pequea cantidad de alcohol al jarabe con objeto de aseg u rar la p e r
fecta disolucin del saborizante.
E n la sensacin gustativa propiam ente dicha, se distinguen cuatro sabo
res fundam entales, prim arios o bsicos: dulce, salado, cido y am argo.
Para paliar el sabor cido puede ser suficiente la adicin de cloruro sdi
co o jarabes frutales de sabor cido como los de n aranja o lim n. E l sabor
am argo tarda en aparecer y luego es muy persistente. Es difcil contrarres-
a p t u l o
1 ; Fo r m a s
l q u id a s o r a l e s
33
tarlo con iiH sabor dulce porque este desaparece, m ientras el sabor am argo
persiste. E s corrveniente arm onizar el sabor am argo con la adicin de ja ra
be de cacao o de caf, ya que estas dos sustancias recuerdan el sabor amar'"'
go. El ja ra b e de cacao tiene com o ventaja su. baja viscosidad, lo que favoj"ece su rp id a elim inacin de las pap ilas gustativas. P o r ltim o, el sa b o r
salado suele disimularse con .sabores frutale.s.
Colorantes. P ara m ejorar la a:ariencia del jarab e se seleccionan colorantes
que concuerden con el saborizarite em pleado; am arillo y iraraBja para ctri
cos, rosa iote,nso para grosella, m arr n p ara chocolate, v erd e p a ra m en ta,
etc. Al igual que los saborizantes, deben ser solubles en agua o han de solubilizarse coo ayuda de una p eq u e a cantidad de alcohol.
A lgunos de los ms utilizados son el FD & C Red N 3, el FD ci C Y e b m
N 6 , el FD & C Blue N 2, el D & C Green N 5, y el D & C Orange N 5,
entre otros.
CUADRO 1.6
Sabor de algunos compuestos qumicos utilizados en la elaboracin de jarabes
SABOR
COMPUESTO
q u m ic o
Almendras amargas
Benzaldehdo
Ans
Aneoi
Cacao
Cinamao de arniio
Canela
Aldehido cinmico
Cereza
Aceoocefalo de etilo
Ciovo
Eugenoi
Coac
C apriiafo de omiio
Frambuesa
Aldehido C-20
Fresa
Eilmefilfenilglicidao
Limn
Cifra!
Nuez
BuHrofenona
Pera o pltano
Acetato de amifo
Pina
Uva
Antraniao de metilo
Vainilla
Vainillino
Vino
34
Pa r t e I; F o r m a s [f a r m a c u t ic a s
C a p t u i ,o
1; Fo r m a s
iq u i d a s o r a u e s
35
36
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
A g u a p u rific a d a (450 g)
"O g de ag u a p u rificad a
..........T o ru n ia d e aigodn
Figura 1 .1 .
Agua purificada
"'T
A zucaren
exceso
Ram a.,
lateral
Dcnsrnelro
11"r r
li
Jarabe simple
^ Placas perforadas
(pasta de pape!)
rfc
Espita de salida
Fig u r a 1 .2 . S a ca ro tiza d o r.
C a p t u l o 1 : F o r m a s
l q u id a s o r a l e s
37
2. M todos en caliente
L a aplicacin de calor facilita la disolucin del azcar y p erm ite ob ten er ja ra
bes de form a m s rpida que en fro. En la industria se em plean recipientes de ace
ro inoxidable con agitadores, calentados po r v apor de agua a ligera sobrepresin
o inyectando directam ente v apor de agua en el recipiente que contiene el agua y
la sacarosa, hasta que por disolucin se produce el jarab e de densidad deseada.
P ara com pensar las prdidas de agua p or evaporacin, inevitables en este m to
do, se p arte de 1.650 g de azcar p or cada kg de agua, que es una p roporcin a d e
cuada segn indica la experiencia. .Finalizada la disolucin, los desajustes en la co n
centracin se corrigen aadiendo suficiente agua pirrificada p ara o b te n er el peso
o volum en que se desea.
L a p reparacin de jarabes m edicam entosos en caliente slo se realiza en casos
m u y determ inados. A s, p o r ejem plo, cuando en el ja ra b e existen sustancias de
naturaleza proteica que interesa eliminar, se disuelve el azcar a tem p eratu ra infe
rior a la de ebullicin (80 C) y se eleva rpidam ente la tem p eratu ra m anteniendo
un o s m inutos la ebullicin. D e este m odo se coagulan las sustancias p roteicas y
seguidam ente se separan p o r colado.
C uando el ja ra b e m edicam entoso que se va a p rep a ra r a p artir del jarabe sim
ple elab o rad o en caliente contiene com ponentes estables al calor, stos se in co r
p o ran al ja ra b e sim ple caliente. P osteriorm ente se deja enfriar h asta la te m p e ra
tu ra am biente y se ajusta el volum en con agua.
. Si los com ponentes del jarab e m edicam entoso son term olbiles o voltiles, se
adicionan despus de h ab e r disuelto el azcar y, p ara evitar degradaciones o p r
didas, se enfra la disolucin rpidam ente a te m p eratu ra am biente.
38
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
F ren te a la ventaja de la rapidez de disolucin del azcar hay que citar las dos
grandes desventajas de los m todos en caliente: la cararnelizaciii del azcar y la
inversin de la sacarosa. E l jjripier fenm eno es la ajiaricin de im co lo r am ari
llento o pardusco debido a la accin del calor sobre la sacarosa. El proceso es taii^"
to ms acusado cuaoto m ayor sea la tem peratu ra y el tiem po d e calefaccin.
La inversin de la sacarosa (C.12H 22O,.,), po r su parte, consiste en la hidrlisis
de la m ism a, lo que da lugar a dos rnonosacridos, dextrosa (glucosa) y fructosa
(levilosa).
CAPTUI.O 1: Fo r m a s
l q u id a s o r a l e s
39
2. J arabe de sorbitol
El sorbitol es un sustituto de la sacarosa que tiene aplicacicSn, en jarabes para dia
bticos. Su p oder edulcorante es de 0,6 con resf)ecto a la sacarosa. Contiene un 70%
de p roducto seco y miscible con agua, glicerol, poliglicoles y con soluciones aleohcSiicas inferiores al 40% .
}E1 sorbitol se rnetaboliza a glucosa, pero no se absorbe en el tracto g astro in
testinal tan rpidam ente com o los azcares. Por ello no produce hipergiucem ia y
se considera com o jarabe no nutritivo. E jerce cierto efecto laxante p o r aumentar
el volum en del bolo alimenticio.
E s m enos dulce que la sacarosa y su viscosidad se reduce a la m itad. U n a m ez
cla de 70% de jarab e sim ple y 30% de jarab e de sorbitol reta rd a la cristalizacin
de la sacarosa que suele producirse durante el alm acenam iento.
Su sabor es agradable y disimula el gusto acre de ciertos frm acos, y, afiadido
a la sacarina sdica, enm ascara el sabor m etlico de la misma.
No es un buen medio de cultivo para los microorganismos, aunque deben incor
p o rarse conservantes cuando la concentracin final de sorbitol es inferior al 60% .
40
PARTE
l:
F o r m a s f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 1: F o r m a s
lc3 u id a s o r a l e s
41
I) Jarabes especiales
Son aquellos que no responden a la clsica definicin de jarab es. P ueden ser
de dos tipos; sin aztcar y ja ra b es suspensin
1.
42
i ARTE I: F o r m a s
v\ r m a c u t ic a s
2. Jarabes suspensin
Las suspensiones siruposas o jarab es suspensin no son lquidos lm pidos, ya
que contienen el frm aco disperso eii un vehculo acuoso, viscoso y duice. P u ed en
presentarse com o suspensiones listas para su administracin o com o suspen
siones de preparacin extem p o rn ea.
C uando el frm aco presenta sabor desagradable se utiliza un derivado del m is
m o que sea poco soluble y se form ula com o jarabe suspensin. El cloranfenicol se
suele incorporar en jarabes en form a de steres poco solubles (palm itato) qu e p ro
porcionan un sabor am argo m enos intenso que el antibitico.
O tro de los m otivos p a ra p re p a ra r ja rab es suspensin es m inim izar la in e sta
bilidad del frm aco en m edio acuoso o azucarado. Se sugiere en estos casos e la
b o ra r un polvo o granulado que contenga el frm aco, que debe ser dispersado en
un vehculo acuoso de form a extem pornea.
M ed ian te un adecuado recu b rim ien to de las p artculas slidas de d eriv ad o s
poco solubles del frm aco, es posible elab o rar form as retard ad as de ad m in istra
cin oral y m odificar as a duracin de la accin farmacolgica.
J) Ensayos de jarabes
A i m argen del ensayo general de identificacin y valoracin del frm aco o fr
m acos que contienen, se realizan ios ensayos de densidad, punto de ebullicin, vis
cosidad, sacarosa y azcar invertido. Los tres prim eros ensayos son u n a m ed id a
indirecta de la concentracin de sacarosa. Tam bin se realizan pruebas p ara inves
tigar la presencia de adulterantes.
. D ensidad
La densidad de los jarabes es elevada. D ebe ser de 1,32 a 15-20 C y 1,26 a 105 C.
E stos valores rigurosos p ara el ja ra b e simple varan ligeram ente en otros jarabes.
E n el caso de jarabe simple de sacarosa una concentracin entre 61 y 66% da
una densidad de 1,30 y 1,33; para 65,01% la densidad debe ser 1,32, y p ara 63,36%,
1,31. E s decir que a una variacin de 0,01 en el valor de densidad, le co rresponde
u n a variacin de 1,63% en el contenido en sacarosa.
C a p t u x ) 1: F o r m a s
l q u id a s o r a l e s
43
2. P unto de ebullicin
A unque el ascenso ebulloscpico de una solucin con respecto al solvente p u ro
est en relacin con su concentracin, en el caso de los jarabes no se suele recurrir
a este m todo para determ inar la. corjcentracin de azcar. El m otivo es qoe eJ ja ra
be hierve a IOS C, de m odo cjue la variacin, de te m p eratu ra resu ltara pequea.
(5 C), para una gran variacin de concentracin de soluto (64% ).
3. Viscosidad
Representa, una constante fisicoqumica ms sensible que la densidad p ara eva
luar la concentracin de sacarosa, pero es necesario operar a una tem peratura .rigu
rosam ente fija. L a viscosidad en jarabes es prxim a a 190 cP a 20 C, valor co rres
p o n d ie n te al ja.rabe simple.
5. A dulterantes
A veces el ja ra b e pued e llevar adu lteran tes cuya p resencia tam bin d eb e ser
investigada,
Glucosa comercial. L a glucosa com ercial contiene dextrinas e iones de cal
cio debido a que se prep ara po r hidrlisis cida de la celulosa, neu tralizan
do el exceso de cido con carbonato clcico. L a dextrina se investiga preci
pitan d o con alcohol, lavando el precipitado y tratn d o lo coo gotas de agua
de yodo. Se produce una coloracin roja.
44
Pa r t e I: F o r a m s
f a r m a c u t ic a s
1.1.3. Elixires
C a p t u l o 1; F o r m a s
iq u id a s o r a l e s
45
res que contienen sustancias poco .solubles en agua requierei) u na pro p o rci n de
alcohol m ayor que los que poseen sustancias muy liidrosoliibles.
El contenido en alcohol de los elixires geneTalmente no excede del 20% y, excepcionalrnente, puede llegar al 50%. l:n este ltim o caso suelen diluirse an tes d e su
adm inistracin y/ envasarse y dosificarse en forma de gotas orales.
L.as fo rm u lacio n es q u e co n tie n e n en alcohol d ifc ilm e n te se c o n ta m in a n ,
p o r lo C|ue no necesitan la adicin de agentes aritirnicrobianos p ara so corisei;vaciii.
A dem s de alcohol y agua, los elixires p u ed en llevar otros disolventes, com o
el propilenglicol, el polietileiiglicol 400, la gliceriiia y el sorbitol, e incluso ten so activos, q u e se incorporan p ara aum entar la solubilidad de ios co m p o n en tes d e la
form ulacin e increm entar su estabilidad. L a glicerina tien e p ro p ie d a d e s d iso l
ventes sim ilares a las del alcohol, pero debido a su viscosidad los slidos se disuel
ven lentam ente. .El propilenglicol es tam bin miscible con agua y alcohol, p ero fre
cuentem ente se sustituye p or glicerina.
Los elixires son m enos dulces y viscosos que los jarab es p o rq u e co ntienen una
m enor proporcin de azcar y, en consecuencia, son m enos efectivos a la h o ra de
enm ascarar el sabor desagradable que tienen algunos frm acos.
El agente edulcorante suele ser un azcar cojiio la sacarosa (en cantidad in fe
rior a la que presenta en jarabes, pero superior al 20% ) o la glucosa. T am bin es
posible utilizar sorbitol, manilo!, glicerina, jarabe simple, jarabes arom ticos o edul
corantes sintticos (sacarina y aspartam e). El aspartaiiie es un ed u lco ran te artifi
cial poco soluble en agua y unas 2 0 0 veces ms dulce que la sacarosa.
En los elixires de elevado contenido alcohlico es aconsejable utilizar, en lugar
de sacarosa, un edulcorante artificial como la sacarina debido a qu e aqulla es poco
soluble en alcohol y las cantidades necesarias para edulcorar seran difciles de soiubilizar en un sistema de elevada concentracin alcohlica.
Los elixires son buenos correctores del sabor, a excepcin, en tre otros, del gus
to am argo de los brom uros alcalinos. E stos com puestos son insolubles en alcohol
y muy solubles en el lquido salival (fundam entalm ente agua), p o r lo que se m a n
tienen el tiem po suficiente sobre las papilas gustativas com o p a ra qu e p e rd u re el
sabor am argo de los mismos.
Los agentes arom atizantes m s representativos de los elixires son el de sabor
frutal (esencia de naranja y lim n), el de sabor clido (canela y clavo) y el de sabor
sedante (agua de azahar).
L a incorporacin de colorantes, acordes con el sab o r y la aplicacin te ra p u ti
ca, m ejoran el aspecto de la formulacin y hacen ms agradable la tom a de la m edi
cacin.
O tras sustancias auxiliares que p u ed en adicionarse son agentes conservantes
antim icrobianos, antioxidantes y otros com ponentes responsables de la estabilidad
y eficacia del elixir.
E n el cuadro 1.7 se recoge la form ula del elixir d e fenobarbital. que co n tien e
un 0,4% del barbitrico.
46
I^ R te 1: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 1.7
Elixir d& enoharbital
henoharhial
0,4 s
Esencia de naranja
Propilenglicol
0 ,025 mi
0 0 iriL
2 0 mi.
Alcohol
Solucin de sorbifo!
6 0 mi
Agento colorante
c.s.
100 mi
lO m t
Alcohol (95%)
lO OniL
Glicerina
2 0 0 mL
Sacarosa
320 g
1.000 mi
C U A D R O 1.9
4 mi
3 g
2 00 mL
1.000 m i
M ezclando volm enes apropiados de .los dos elixires (cuadro 1.10) es posible
conseguir vehculos de un contenido en alcohol apropiado p ara disolver frm acos
de polaridad variable.
C a p t u l o 1 : F o r a n a s
l q u id a s o r a l e s
47
CUADRO L IO
Porcentaje do alcohol en mezclas del elixir de alto y bajo contenido alcohlico
i IIX 1)1 (AlO
( IIXIR DE ALTO
PORCENTAiE
C ( ) l'l| lh l| lK ) A | l OI !O I| ( .
DE A l. O H O L
a 10
10-20
2CK10
3040
40-50
50-60
6070
> 70
48
Par te 1: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
C) Ensayos de elixires
El ensayo especfico es la determinacin del contenido alcohlico. El grado alco^
hlico de un elixir es el porcentaje de alcohol en volumen a 20 C, es decir, el nm e
ro de m L de etaool absoluto, m edido a 20 C, existente en 100 m L de elixir. E ste
nm ero da el ttulo alcohorntrico en volum en expresado en p o rcen taje (% v/v).
E ste contenido puede expresarse en gramos de etanol en 100 gramos. El nm ero
correspondiente indica el ttulo alcohorntrico en masa (% p/p). L a relacin entre
la masa volrnica a 20 C, la densidad relativa restablecida en el vaco y el ttulo
alcohorntrico de una mezcla de agua y alcohol viene dada por las tablas de la O rga
nizacin de M etrologa Legal.
La realizacin del ensayo se lleva a cabo por picnom etra o por aerom etra, tal
como se describe en la Farm acopea Europea, previa destilacin del alcohol a valorar
1 .2 .L
Colutorios
C a p t u l o 1 ; Fo r m a s
l q u id a s o r a l e s
49
CUADRO 1.11
Colutorio de nisfafna (preparacin extemporneaj
Niskitina
Fropiionglicol, c.s.p.
5 0 0 .0 0 0 Ul
20 mL
CUADRO i ; n
Colutorio de clorhidrato de lidocana
Clorhidrato de Sidoca'ma
19
Corboximetilceiubsa sdica
2g
lOOg
50
Rarte
I: Formas fa rm a c u tic a s
Los enjuagues o buches son soluciones acuosas no viscosas que contienen sus
tancias destin ad as a refrescar, d esodorizar o realizar la antisepsia de la cavidad
bucal. En ocasiones se diluyen los colutorios p ara utilizarlos como enjuagues. Su
elaboracin se lleva a cabo de igual modo cpje los gargarisrD.os.
E n las suspensiones extem porneas, el pro d u cto slido suele ser u na m ezcla
del frm aco y sustancias auxiliares que m ejoran la estabilidad de ios productos sli
dos o bien de la suspensin final. Como agentes suspensores son habituales goma
guar, xantan o derivados de celulosa; como estabilizantes, el cido ctrico y el citrato sdico; com o edulcorantes, el azcar y la sacarina sdica, y com o conservantes,
C a p t u l o 1; F o r m a s
c s u id a s o r a i .e s
51
el rnetilparabii, el propilparabii y el benzoato sdico. En las suspensiones externporiieas puede presciiidirse del agente floculaote po r no llegar a form arse sedi
m entos com pactos de difcil redispersin. O tras sustancias qu e p u ed en in c o rp o
rarse p ara m ejorar el sabor y el aspecto son los agentes arom atizantes 5/ colorantes
h ab itualm ente em pleados en las form as orales.
El vehculo suele ser agua purificada, jarabes ii otro lquido apropiado.
L a reconstitucin se realiza m ezclando el producto slido y el veliculo, y agi
tando hasta conseguir una suspensin hom ognea.
Los com ponentes de las suspensiones orales listas p ara su adm inistracin son
el frmaco, el vehculo y las sustancias auxiliares. E n estas ltimas caben destacar
los agentes viscosizantes, los tensoactivos, los coloides hidrfilos, los disolventes,
los electrlitos, los agentes floculantes, los conservantes, los aro m atizan tes y los
colorantes.
L a elaboracin de las suspensiones orales se lleva a cabo com o la de las sus
pensiones en general.
D esde e punto de vista fisicoqumico, las suspensiones son sistem as inestables.
P or ello, el principal problem a que pued e plantear su elaboracin es el conseguir
estabilidad galnica. Asimismo, es necesario asegurar su estabilidad qumica, microbiolgica y su aceptacin por el paciente. Todo ello se consigue m ediante la adecuada
seleccin e incorporacin de las sustancias auxiliares que ya se lian citado.
52
PARTE 1: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
na acuosa, porque enm ascaran de form a efectiva el sabor poco agradable de algii"
nos frmacos, como las vitam inas liposoliibles, el aceite de hgado de bacalao, etc.
D eb id o a las caractersticas de la fase externa (niiscible con el agua), p resen tan
m ayor palatibilidad y aceptacin por parte del paciente.
La suspensin de frm acos insolubles en un vehculo emulsionado perm ite corr^
seguir formas de accin sostenida (preparados siispensiir^einulsin) y program ar
la liberacin y absorcin de los nrisinos.
1.4.1. Componentes
Los eompoDeotes bsicos de una em ulsin son la fase acuosa, la fase oleosa y
los em ulgentes form adores de la em ulsin. La fase acuosa debe ocupar un volu
m en im portante de la preparacin total para que la em ulsin sea fluida y la visco
sidad no interfiera en el vertido del producto. E st constituida p o r agua p urifica
da, disolventes hidromiseibles y las sustancias auxiliares (viscosizantes, correctores
del sabor, conservantes, etc.) que sean hidrosolubles.
A dem as de la solubilidad en agua de diehas sustancias, hay que considerar su
solubilidad en la fase oleosa, p o rq u e al form ar la em ulsin p u ed e p ro d u cirse el
rep a rto de las mismas en tre am bas fases.
L a fase acuosa se filtra p ara incorporarla a la emulsin com o solucin lm pida.
L a fase oleosa puede contener aceites y grasas comestibles que actan com o veh
culos de frm acos liposolubles o frmacos lquidos oleosos que constituyen p o r s
m ism os la fase oleosa. P a ra que la viscosidad de la preparacin no sea dem asiado
elevada, la fase oleosa no debera sobrepasar el 50% de la em ulsin final.
La eleccin del em ulgente se realiza en funcin de la naturaleza de la fase exter
n a de la em ulsin, la n atu ra lez a y cantidad de fase interna, la p o tencia ernulsificante y la com patibilidad del mismo con los com ponentes de la emulsin.
D e entre todos los agentes m odificadores de la viscosidad se prefieren los que
prom ueven la form acin de uidos plsticos o pseudoplsticos con tixotropa.
L a estabilidad qum ica de las em ulsiones se ve com prom etida por la oxidacin
de los com p o n en tes de la fase oleosa. E ste proceso est favorecido p o r la gran
superficie de la fase interna, p o r el m edio acuoso que rodea a la fase oleosa, por el
oxgeno que inevitablem ente se incorpora a la emulsin durante el proceso de fabri
cacin, po r la presencia de m etales pesados, por la luz, el calor, etc.
Los antioxidantes habitualm ente utilizados (cuadro L13) se refuerzan m edian
te la incorporacin de sustancias que tienen accin acidificante y secu estran te de
m etales (com o el cido ctrico, el tartrico o el fosfrico).
Los m icroorganism os tienden a proliferar en la fase acuosa de las em ulsiones,
especialm ente si son aceite/agua. Por ello, los conservadores antimicrobianos hidro
solubles son los ms eficaces.
A unque la fase acuosa es la ms suceptible de contam inacin, los m icroorga
nism os tam bin pueden proliferar en la fase oleosa. D e ah que se recom iende uti-
a p t u i .o
1; F o r m a s
l q u id a s o r a l e s
53
CUADRi'! I I
rifio i(/(iiil
Esteres dei cido glico
Butilhidroxitolueno
Bufilhiciroxianisol
Afatocoferol
LecHina
cido ascrbico, palmitafo de ascorbiio
Hdroquinono
1.4.2. Elaboracin
54
Pa r te l: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
!-
firriik rf &
2 .1 , Cpsulas
L as cpsulas son form as farm acuticas slidas destinadas g en eralm en te a la
adm inistracin oral. E stn constituidas p o r un receptculo o cubierta de gelatina
h id ratad a de form a y capacidad variables, que contiene en su in te rio r u n a d e te r
m inada cantidad de frm aco y excipientes. Las cpsulas pueden ser rgidas o b la n
das; las prim eras constan de dos elem entos independientes, habitualm ente d e fo r
m a cilindrica y, en general, contienen slidos pulverulentos; si bien, en ocasiones,
y cada vez con m s frecuencia, p u ed e n incluir pellets, granulados, m icrocpsulas,
peq u eos com prim idos, pastas sem islidas, etc,
L as cpsulas blandas estn form ad as po r u n a sola pieza, de form a esfrica u
ovoide, en cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualm ente en for
m a de dispersin lquida de n aturaleza oleosa, aunque tam bin p u ed en co n ten e r
p ro d uctos slidos. Las caractersticas elsticas de la cubierta d e estas cpsulas se
56
Fa r t e 1: F o r m a s
v^ r m a c u t ic a s
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s u d a s o r ales
57
.... Protegen e! frm aco de ageiiKis externos, ta'es com o el polvo, el aire, la luz,
e:c., aojiqiie esta proteccin no existe con resi)ecto a la hum edad. Preisentao, adems, una elevada resistencia fsica, que puede iocremeiitarse mediarr^'
te el envasado en blister.
.. - E nniascaraii, de form a eficaz, caractersticas organolpticas desagradables,
ya que las cubiertas son inspidas e incluso pueden estar arom atizadas.
....Son fcilmente ideiitiicables, tanto por parte del fabricante com o del pacierr
te, m ediante una adecuada seleccin de colores o serigraiado. E llo consti-^'
tiiye tam bin una propiedad til en situaciones de intoxicacin, al facilitar
la ideiitificaciD del posible a g e n te responsable.
Las cpsulas rgidas presentan una composicin y elaboracin sencillas. C o n
tienen un Emero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posi
bles incom patibilidades, y entre las operaciones qu e conlleva su e la b o ra
cin, adem s de la pulverizacin y mezclado, propias de los polvos, se incluye
nicam ente el llenado.
Con las cpsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se esti
m a que la variabilidad porcentual en la dosificacin es ap ro x im ad am en te
d e l l% ) .
58
Pa r t e 1: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
A ) Gelatina
La gelatina, producto de origen natural, constituye el com ponente fu n d am en
tal de las cpsulas y, hasta el m om ento, el nico coir propiedades adecu ad as p ara
su obtencin, a pesar de los esfuerzos realizados en la b squeda de o tras su stan
cias de naturaleza sinttica que pudieran sustituirla. As, entre los m ateriales alter
nativos a la gelatina que han sido ensayados se pueden citar la m etilcelulosa (nece
sita tem peraturas de 65 C p ara pasar a gel y plantea problem as de solubilidad in
vivo), la zena, el acetato de am ilosa, los derivados polivinflicos, etc. No o bstante,
estos m ateriales no han conseguido desplazar a la gelatina, cuyo uso sigue estan
do justificado por algunas de sus propiedades bsicas:
E s una sustancia no txica m uy utilizada en la industria alim entaria. Su ino
cuidad hace que su uso est aceptado en todos los pases del m undo.
a p t u l o
2 ; Fo r m a s
s u d a s o r ales
59
....- Es fcilm ente soluijle eii los fluidos biolgicos a la. te m p eratu ra corporal.
.... Constituye un buen m aterial filrngeno, con capacidad p ara fo rm ar pelcu
las desde 0 ,1 min de espesor.
....D isuelta eo agua, o en la mezcla agua-glicerol, experim enta un cam bio de
fase reversible de sol a. gel, a tem peraturas ligeram ente superiores a la tein"
peratuxa am bieate, lo cjiie facilita la form acin de las pelculas. P o r el co n
trario, otros agentes filmgenos de uso farm acutico requieren, p ara que se
efecte ei cambio de estado, la presencia de solventes orgnicos o elevadas
tem peraturas.
L a gelatina no se encuentra como tal en la n aturaleza sino qu e se o btiene p o r
hidrlisis del colgeno, una sustancia album inoidea que constituye la principal proteina de sostn del tejido conectivo de la piel, los tendones, huesos y cartlagos de
los anim ales. Segn que la hidrlisis sea cida o bsica, se o b tien en dos tipos de
g elatina (Pharmagel A y B), que se d iferencian en sus pu n to s isoelctricos. L a
gelatina utilizada en la elaboracin de las cpsulas debe ser de p rim e ra calidad y
ajustarse a las norm ativas recogidas en las correspondientes farm acopeas en lo que
se refiere al contenido m icrobiano, poder gelificante o consistencia, viscosidad, pH ,
cenizas, ausencia de arsnico y contenido en m etales pesados (<15 ppm ). L a vis
cosidad y la consistencia constituyen dos propiedades esenciales en la elaboracin
de las cpsulas. L a consistencia {bloom strength) es una m edida d e la rigidez de la
gelatina y debe ser alta p ara las cpsulas rgidas, m ientras que p a ra las b landas o
elsticas interesa que presente valores m s bajos. La viscosidad d e la solucin de
gelatina se utiliza para controlar el espesor de las pelculas de la cubierta.
L a gelatina se obtiene fcilmente m ediante el hervido en agua de la piel y h u e
sos de los animales. Sin em bargo, este procedim iento origina un p roducto im puro,
con deficientes propiedades organolpticas para el fin a qu e se destina; p o r ello, y
con objeto de conseguir una gelatina de caractersticas adecuadas, los fabricantes
recu rren a procesos de purificacin que, en la m ayor p a rte de los casos, co n stitu
yen secretos com erciales.
B) Plastificantes
M ientras que las pa.redes de las cpsulas gelatinosas rgidas son firmes, las de
las blandas son m s elsticas y flexibles. Ello se debe a qu e estas tltimas contienen
u na elevada proporcin de agente plastificante; de hecho, se definen las cpsulas
rgidas com o aquellas que contienen m enos de un 5% de plastificante, m ien tras
que las blandas contienen proporciones considerablem ente superiores (p o r lo g en e
ral 20-40%). L a proporcin de plastificante vara de acuerdo con las diferentes apli
caciones de las mismas. A s, expresando la concentraci n en fraccin de piastificante po r unidad de peso de gelatina, am bos en seco, pro p o rcio n es en tre 0,3 y 0,5
se utilizan p ara rellenos de lquidos oleosos e n tre 0,4 y 0,6; p ara rellenos oleosos
60
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
C) Colorantes
C on frecuencia, los co lo ran tes se adicionan a la gelatina con o b jeto no slo
de d o ta rla de color, sino tam bin, en la m ayora de los casos, p ara conseguir un
efecto opacificante de la cubierta. P u e d e n utilizarse co lo ra n tes solubles o p ig
m entos insoliibles; estos ltim os son los ms frecu en tem en te incorporados. Los
co lo ra n tes solubles suelen ser de origen sinttico, ya que los d e origen n atu ral
tien en escaso p oder tintorial, costes elevados y presencia d e im purezas; adem s,
la m a y o ra de ellos son fotosensibles y algunos son in e sta b les en p rese n cia de
gelatina. Los ms p opulares son los colorantes azoicos, un ejem plo tpico de los
cuales es la tartracina; sin em bargo, rec ien te m e n te h an sido d u ram e n te critica
dos, en m uchos casos sin p ru eb a s cientficas q ue confirm en su p o ten cial toxici
dad, lo que ha dado lugar a que se haya restringido el nm ero de pases que acep
ta su uso. A ctualm ente, los colorantes solubles ms utilizados son la eritrosina,
el ndigo carm n y el am arillo quinolina. Los p ro b lem as p lan tead o s p o r los colo
ran te s solubles han dado lugar a un in crem en to en el uso de p ig m en to s insoiubles, siendo uno de los m s em pleados el dixido de titan io , d e co lo r blanco y
con capacidad opacificante. C om o pigm entos co lo read o s se usan los xidos de
hierro , que pueden prop o rcio n ar color negro, rojo o am arillo. Se a ad en en fo r
m a de suspensiones acuosas, y el color conseguido dep en d e del m to d o de ap li
cacin. E n los ltim os aos, se ha extendido la tendencia a la aplicacin de colo
ra n te s solubles sobre estos pigm entos. P a ra la fabricacin de cpsulas blandas
bicolor se utilizan lacas de alum inio que evitan la transferencia de color entre las
dos capas. Los colorantes usados en p roductos farm acuticos tien en que cum plir
u n o s e stn d a re s de pureza, con objeto de p ro te g e r al con su m id o r y su uso est
reg u lad o p o r la norm ativa legal vigente en cada pas, que, d esafo rtu n ad am en te,
vara de unos a otros, lo que da lugar a que un m ism o color se consiga con difere n tre s tipos de colorantes en los distintos pases. Ein general, los colorantes u ti
lizados en la elaboracin de cpsulas son los m ism os que estn p erm itid o s p ara
fines alim entarios.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
61
D) Conservantes
Los c;oiiservar,ites se aaden a la gelatina, habitiialm ente d u ran te la solubilizacin de la m ism a, com o m edio de p rev e n ir el crecim ien to b a c te ria n o y fiingico
diJ.rante el proceso de fabricacin. H ay que considerar que, para ev itar la gelificaci(')n d urante el procesado, la solucin de gelatina se m an tien e caliente, constitU'yendo im m edio ideal para el crecim iento b ac te ria n o y eSste, ad em s de ser una
fuente de coiitamiriaciii, pu ed e alterar la viscosidad de la gelatina. Si d u ran te la
etap a de form acin de los involucros el nivel bacteriano se m an tien e bajo, se evi
ta el crecim iento de cualquier organism o duran te el alm acen am ien to de las c p
sulas, ya que el contenido en hum edad de las cpsulas termBadas, tan to duras como
blandas, suele ser escaso.
Los conservantes m s utilizados son los de accin b acteriosttica. E n tre ellos
destaca el dixido de azufre, que suele ser aadido en form a de soluciones de sulfito o m etabisuiflto sdico, en cantidades tales que la concentracin en la cpsula
final, expresada com o dixido de azufre, sea inferior a LOGO pprn. Sin em bargo,
dado que es un p otente agente reductor, puede reaccionar con ios colorantes azoi
cos, originando una p rd id a de color. O tros conservantes m uy u tilizados son los
steres del cido parahidroxibenzoico (parabenos), em pleados en concentraciones
superiores al 0,2% en peso de la cpsula term inada; dado qu e cada s te r es efecti
vo frente a diferentes espectros de m icroorganism os, es habitual utilizar com bina
ciones de ellos, siendo la com binacin ms em pleada la form ada p o r m etil y propilparabeno en la proporcin 4:1.
N um erosos cidos orgnicos, tales como el benzoico, el p ro p i n ico y el srbico, as coirio sus sales sdicas, se utilizan, en concentraciones prxim as al 1% en
peso, po r su efectividad frente a hongos y levaduras, los cuales afectan sobre todo
a las cpsulas blandas, cuando el envasado de stas cpsulas b landas no garantiza
una to tal proteccin d u ran te el alm acenam iento. L a actividad de estos com pues
tos es pH -dependiente, el efecto ptim o se obtiene a valores de p H com prendicios
en tre 4,5 y .5,5.
E) Humectantes
L a adicin de h u m e cta n te s a la gelatina tie n e dos objetiv o s fu n d am en tales:
favorecer la aplicacin de la m asa de la cubierta sobre los m oldes utilizados p a ra
su form acin y facilitar la hum ectacin y disgregacin de la cpsula una vez ad m i
n istrada en el estm ago. E l agente tensoactivo ms utilizado con este fin es el laitrilsulfato sdico, especficam ente m encionado en la USP, el cual p erm ite red u cir
eficazmente la tensin superficial de la solucin de gelatina, favoreciendo la hum ec
tacin de los moldes y, en consecuencia, la unifo.rmidad de la pelcula form ada sobre
ellos.
62
PARTE
I: FORMAS FARMACUTICAS
F) Materiales gastrorresistentes
Se pueden conferir propiedades de gastrorresistencia a las cpsulas m ediante
su tratam iento con una solucin acuosa de form aldehdo, tras coya aplicacin las
cpsolas deben ser lavadas con un solvente orgnico y posterionnente secadas, para
elim inar posibles restos del disolvente, ya que se ha cuestionado la seguridad de la
presencia de traxas de formaldehdo en estas cpsulas. U na desventaja de este m to
do es que el proceso de im perm eabilizaciii de la cubierta puede continuar d u ran
te el alm acenam iento, originando una excesiva dureza de la cpsula que p lan tee
problem as de biodisponibilidad. U n m edio de m inim izar este problem a es la adi
cin de siliconas lquidas, como puede ser el dim etiipolisiloxano, que b lo q u ean los
grupos funcionales de la m olcula de gelatina, dism inuyendo las posibilidades de
reaccionar del form aldehdo durante el alm acenam iento.
Posteriormente, se han desarrollado derivados de la celulosa (acetoftalato de celu
losa) y copolmeros acriicos (m etacrilato/cido acriico) con propiedades gastrorresistentes, que mezclados con la gelatina perm iten obtener una cubierta entrica.
La com paa farm acutica Lilly paten t , en 1976, una cpsula entrica de dos
capas, diseada para separar ia gelatina de los polmeros entricos. La preparacin
se lleva a cabo por form acin de una cubierta de gelatina, ms fina que las h abitua
les, que se sum erge en una solucin del polm ero entrico en un solvente orgnico,
quedando form ada la cubierta gastrorresistente tras la evaporacin del solvente.
Las cpsulas tambin se pueden recubrir con materiales entricos m ediante los
m todos clsicos de recubrim iento, siendo la tcnica ms em pleada 1a suspensin
en lecho fluido. Los polm eros aplicados m ed ian te esta tcnica (ac eto ftalato de
polivinilo, polm eros del cido m etacrlieo, etc.) se disuelven en solventes orgni
cos voltiles, norm alm ente con adicin de un plastificante (propilenglicol, dietilfta lato , dibutilftalato, etc.) p a ra m e jo rar la flexibilidad y resistencia del re c u b ri
m iento y dism inuir la perm eabilidad al vapor.
Las cpsulas de gelatina blandas, tam bin denom inadas elsticas , estn cons
tituidas por una cubierta continua de gelatina que rodea a un m aterial de relleno,
gen eralm en te de n aturaleza lquida. E ste tipo de cpsulas se form an, rellen an y
cierran en una nica o peracin y p u ed e n p rese n tar d iferen tes form as (oblonga,
elptica, e sf ric a ,...) y tam aos (figura 2.1).
Las cpsulas blandas resultan tiles, com o form a de dosificacin en d eterm i
nadas situaciones:
C uando se desea incorporar frm acos susceptibles de hidrlisis u oxidacin
en sistem as cerrados, con objeto de po rporcionar proteccin fren te al aire
u otros agentes externos, durante el periodo de alm acenam iento.
C a p t u l o 2 : F o r m a s
s u d a s o r ales
63
..- Cuando es necesario form ular altas dosis de un frm aco con baja cpacidad
de com presin, lo que dificulta su incorporacin en com prim idos.
('"liando se preseata.ii problem as de flujo o m ezclado del frm aco en estado
pulverulento, lo que origina una dosificacin inexacta del mismo si se BCorpora en form a de polvo a las form ulaciones.
....Cuando el frm aco es dbilm ente soluble en agua o jugo gstrico y, p o r ta n
to, en form a scSIida p resenta una baja biodisponibilidad.
R ed o n d e ad a
Oval
O blonga
T u b u lar
0,05-6 mi
0,5--6,5ml
0,125-25 mi
0,15-30 oil
A u nque estas dificultades pueden ser resueltas utilizando otras estrategias far~
m acotcnicas (granulacin, preparacin en condiciones controladas de hum edad
y oxgeno, etc.), la incorporacin del frm aco a cpsulas blandas soluciona satis
factoriam ente todos los problem as m encionados, ya que su elaboracin no req u ie
re procesos de com presin, la disolucin o dispersin del frm aco en m.edios oleo
sos le proporciona u n a proteccin efectiva frente a la oxidacin o la hidrlisis, se
optim iza la uniform idad de contenido al dosificarse el frm aco, en form a lquida,
m ed ian te bom bas volum tricas y, finalm ente, en esta fo rm a se au m en ta el re a
superficial, m ejorando la biodisponibilidad.
Sin em bargo, no p u ed e n iiic o ip o ia is e a cpsulas b lan d as sustancias lquidas
que puedan migrar a travs de la rnbiei ca, tales como agua en una proporcin supe
rior al 5% , sustancias hidrosoiubles de bajo peso m olecular y com puestos orgni
cos voltiles.
P o r o tra parte, a diferencia de las cpsulas duras, su p rep araci n es com pleja
y slo puede llevarse a cabo a gran escala y con equipos altam ente especializados.
64
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 2 ; F o r m a s
s l id a s o r a l e s
65
Figura 2.2. Esquema del jjrocedimiento de Upjohn para la preparacin de cpsulas de gelatina
blanda.
66
PARTE I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
las lminas form adas pasan entre unas matrices rotatorias troqueladas, situadas ta n
gencialm ente, al tiempo que el m aterial de relleno, a 20 C, es inyectado a travs de
bom bas volumtricas entre las cIqs lminas. La fuerza que imprime el lquido inyec
tado expande la lmina de gelatina, originando pequeas bolsas cuyo tamao y for
ma depender de las m atrices utilizadas. Los extrem os de estas bolsas soo sellados
y cortados po r accin de la presin y el calor al que estn sometidas, siendo recogi
das en recipientes que coiitierieii solventes refrigerados, p ara evitar la adhesin de
unas cpsulas a otras. E ste m todo, al igual que el anterior, perm ite la produccin
de cpsulas bicolores de diferentes tam aos y formas.
U na adaptacin m o derna de este m todo, puesta a punto por los L aboratorios
Lederle, perm ite la formulacin de polvos secos en estas cpsulas e, incluso, m edian
te el uso de un adaptador, se pueden incorporar com prim idos en una pelcula de
gelatina.
\ I
./
f lp w
Figura 2,3. Esquema del procedimiento de Scherer para la fabricacin de cpsulas blandas.
M a t e r i a l d e r e l e iv
Fig u r a 2.4.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
67
S o l iic i n d e g c ia ti n a
C) Condiciones de almacenamiento
T radicionalm ente, las cpsulas se envasaban en recipientes de vidrio o co n te
nedores de plstico que, en ocasiones, poseen u n a sustancia desecante p ara p rev e
nir la adsorcin excesiva de hum edad. Sin em bargo, en la actualidad, las cpsulas
suelen envasarse en blisters de plstico o alum inio, que aseguran u n a m ayor p ro
teccin de las form as unitarias. Las cpsulas que contienen aceites corno lquido de
relleno son bastante estables en climas tem plados, incluso aunque los envases que
las contienen no garanticen la proteccin frente a la hum edad. Si los productos que
contienen son lquidos higroscpicos, deb en protegerse frente a la hum edad, incor
p o rn dose en envases tales com o frascos de vidrio con tapones de rosca o blisters
que aseguren una total herm eticidad. A dem s de la hum edad, la tem p eratu ra p u e
de desem peiiar un papel im p o rtan te en la estabilidad de las cpsulas blandas, de
m anera que su alm acenam iento en reas de climas clidos puede causar la d efo r
macin, ruptura o fusin de las mismas, especialm ente si la tem p eratu ra supera los
40 C du ran te largos perodos de tiem po, aun cuando su envasado garantiza p r o
teccin frente a la entrada de hum edad.
A dem s, las cpsulas blandas tiene m ayor tendencia que las rgidas a reb la n
decerse y adherirse unas a otras, por lo que, de form a general, p ara conseguir una
b u en a estab ilid ad de estas foi'm as, d e b e n m a n ten erse en lugares fresco s ( te m
p era tu ra inferior a 30 C) y secos.
r
68
Parte I: Fo r m a s
farmacuticas
Las cpsulas gelatinosas rgidas estn constituidas por dos secciones cilindricas
redondeadas en un extrem o. U na de ellas, de mayor longitud (cuerpo), est d esti
nada a alojar el m ateria! de; relleno, m ientras que la ms corta y de m ayor d im e
tro (tapa) acta com o cierre de la cpsula, ajustando sobre el cuerpo p ara form ar
una unidad cerrada. E n la actualidad, la preparacin de los receptculos est to ta l
m ente indostrializada; se com ercializan en ocho tam aos diferentes, n u m erad o s
desde 000 (el m ayor), a 5 (el ms pequeo). P ara uso farm acutico, n o son h ab i
tuales tam aos de cpsulas m ayores del O, debido a la gran dificultad qu e supone
su deglucin; asimism o, no es frecuente el uso de cpsulas del n m ero 5, ya que,
debido a su pequeo volum en, presentan serias dificultades en los procesos a u to
mticos de llenado. La figura 2.5 recoge los tamaos y volmenes de llenado corres
p ond ien tes a los ocho tam aos de cpsulas rgidas comercializadas.
V oio m en (m i)
0,13
0.20
0.27
GZIZD
(ID
Z)
( [ID
O I)
Fig u r a 2.5, Tamaos y volmenes de llenado de bs cpsulas gelatinosas rgidas que esfn comer
cializadas.
C a p t u l o 2 ; Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
69
70
Rarte I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
fiM /W lQBQA
- .-...
,QA,Q.AQ,
.................. ................ 0
Extraccin
C ortado
Ensam blado
Inmersin
Figu ra 2 .6 . Secuencia de ope ra cio n es seguidas en la fa b rica ci n de cpsulas gelatinosas rg id a s.
C a p t u l o 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l e s
71
sonal, ios procesos y equipos, as com o las cpsulas term inadas p ara rechazar fiqueHas que sean, defectuosas, y se utilizan criterios estadsticos para establecer los nive^^
les de calidad.
C e rra d a
V
A b ie rta
Fig u r a 2.7. Esquema del sistema Coni-Snap de cerrado de cpsulas.
Los ensayos que se realizan sobre las cubiertas de las cpsulas son;
C ontenido en humedad. Se determ ina por desecacin a 105 C y d eb e estar
com prendido entre el 13 y el 16% .
Dim ensiones. D e acuerdo con su form a y tam ao, las cpsulas d eb en p re
se n tar longitudes y dim etros determ inados. A unque los diferentes fab ri
cantes no producen, necesariam ente, cpsulas de idntica form a y tam ao,
stos estn lo suficientem ente estandarizados com o p a ra ajustarse a cual
quier m quina de llenado.
Solubilidad. G eneralm ente, los ensayos de solubilidad descritos en las far
m acopeas estn enfocadas a las cpsulas llenas. Sin em bargo, los ensayos a
nivel industrial se refieren especficam ente a las paredes de la cpsula. Los
estndares am ericanos requieren que la cpsula se m antenga un m nim o de
15 m inutos sin disolverse en agua a 25 C; sin em bargo, d eben disolverse en
este tiem po cuando se p o nen en contacto con una solucin de cido clorh
drico al 0,5% en peso, a 36-38 C.
Resistencia a la fractura. Se ensaya m ediante la aplicacin de p resi n en el
centro contra una superficie lisa y dura; en esta situacin la cpsula no debe
rom perse.
Olor. Las cpsulas no deben p rese n tar olor extrao tras su alm acenam ien
to en un frasco cerrado herm ticam ente duran te 24 h a 30-40 C.
Defectos en la cubierta. E s preciso controlar que, durante la fabricacin, d o
se produzcan cpsulas defectuosas en lo que se refiere a la form a, la su p er
ficie, el espesor de la pared, el color, la im presin, etc.
72
Pa r t e !; Fo r m a s
f a r a m c u t ic a s
B) Material de relleno
Las cpsulas rgidas se rellenan generalm ente con materiales pulverulentos que
contienen uno o varios principios activos. Sin em bargo, tam bin pu ed e utilizarse
como m aterial de relleno otras preparaciones o combinaciones de las mismas, usan
do para ello dispositivos especiales de llenado. La nica exigencia es qu e el m a te
rial no sea capaz de reaccionar con la gelatina (por ejem plo aldehidos) o in terfe
rir con la integridad de la cu b ierta. La figura 2.8 recoge los d iferen tes tip o s de
m aterial que puede incorporarse en estas cpsulas: granulados, peZ/e, com prim i
dos, niicrocpsulas, cpsulas, pastas y sus combinaciones.
Mezcla de peeis
Polvo, grmiado
I Q Q I Comprimidos
Pellets, tipo 2
W
i
f
H
1
'7 \
III
(fx;5 ] Cpsuia
Pasta
Figura 2.8. Tipos de materiales que pueden incorporarse a las cpsulas rgidas.
1. Polvos
Los polvos son ei m aterial de relleno ms habitual de las cpsulas duras y estn
constituidos por una mezcla de principios activos y sustancias auxiliares. A im que
la form ulacin del m aterial de relleno de las cpsulas suele ser muy sim ple, in co r
poran d o casi exclusivamente ,el o los principios activos, en ocasiones es necesaria
la adicin de otros excipientes, com o diluyentes, deslizantes, lubrificantes, ad so r
bentes y hum ectantes.
C a p t u l o 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l e s
73
74
Pa r t e I; Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
lubles deben ser m ezclados con excipientes insoliibles, como el alm idn, para evi
ta r que com pitan en tre s po r los fluidos biolgicos para su disolucin.
Los lubricantes com o el estearato de magnesio, utilizado p ara m ejorar el com portarniento de flujo, suelen, ser de naturaleza hidrofbica, con lo cual, aun cuairdo generalm ente son aadidos en pequeoas proporciones (< 1 % ), tienden a re tra
sar la liberacin del principio activo, lo erial pu ed e reso lv erse incluyendo en la
frm ula agentes surfactantes o hum ectantes como, p o r ejem plo, el lauril sulfato
sdico.
4, M aterial semislido
El reciente desarrollo de cpsulas gelatinosas rgidas con m aterial de relleno
sem islido surge com o consecuencia de la m ayor facilidad p ara dosificar volum
tricam ente lquidos que slidos pulverulentos. E l problem a de la posible ap e rtu ra
de las cpsulas y la consecuente prdida del contenido se resolvi con el uso de las
cpsulas autoselladas y la introduccin de algunas tcnicas de formulacin. As, las
CAPTUI.O 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l e s
75
mezclas de los com ponentes del relleno slo precisan, estar en estado lquido diirai)te el proceso de llenado y se transform an al estado slido una vez que estn den
tro de la cpsula. Esta conversin se consigue recurriendo a mezlas de materiales
que presenten propiedades tixotrpicas, bajos puntos de fusin o ambas, de m ane
ra que durante el proceso de llenado se m antienen en estado lquido m ediante agi
tacin o calor, revirtiendo al estado slido cuando se retira la agitacin y baja la
te m p e ra tu ra . E ste tipo de relleno piiede utilizarse para frm acos ta n to lquidos
com o slidos, y los excipientes em pleados en su formrilaciri son bien conocidos,
debido a su utilizacin en otras formas farm acuticas, particularm ente los suposi
torios, p o r lo cual se dispone de suficiente inform acin acerca de sus propiedades
y toxicidad, lo cual facilita el registro de estas form ulaciones de m s reciente iatroduccin en la industria.
Las tolvas de alim entacin deben estar term ostatizadas e incorporar sistem as
de agitacin que perm itan m antener la m ezcla en estado lquido. El contenido se
in co rp o ra d en tro de las cpsulas a travs de una b o m b a volum trica (figura 2.9).
E stos dispositivos perm iten regular la viscosidad d en tro de un m argen d eterm in a
do y consiguen variaciones en la uniform idad de contenido inferiores a! 1%.
Figura 2.9. Sistema de llenado de las cpsulas rgidas con materiales lquidos. 1) Vlvula de cen
trado, vlvulo de solida y agujo de llenado. 2) Pistn de dosificacin, 3) Tolva. 4) Agitador
Los principios activos pueden ser solubles en la base utilizada p ara p rep a ra r la
m atriz sem islida, en cuyo caso, obviam ente, no se plantean problem as de h o m o
geneidad de distribucin. Si el frm aco no es soluble, se recurre a la form acin de
76
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
una suspensin, y deben tom arse las m edidas necesarias (rediicxiii del tam ao de
partcula, adicin de agentes visc,osizantes, etc.) para gararitizaru n a distribucin
oniform e del frmaco en la mezcla.
El llenado de cpsulas con m ateriales seniislidos constituye un m edio seguro
de m anejar frmacos m u y poten.te,s, lo que reduce significativamente las contam i
naciones cruzadas, asociadas al llenado de los polvos, y consigue una uniform idad
de peso y contenido superio r al conseguido con aqullos. E stas ventajas son de
especial im portancia en sustancias tales com o horm onas y agentes citotxicos.
P o r o tra parte, la utilizacin de m atrices semislidas reduce el contacto con el
oxgeno y la humedad de sustancias fcilmente oxidables o higroscpicas. U n ejem^
po de esta situacin es el Vancocin Matrigel, que incorpora el clorhidrato de vancornicina, muy higroscpico y fcilm ente hidrolizable, a una m atriz sem islida de
polietilenglicol 6000, increm entando as, de form a muy significativa, el p erodo e
caducidad respecto al que presentaban otras formas comercializadas.
O tra ventaja im portante de este tipo de formulaciones la constituye la posibi
lidad de modificar, con un bajo coste, la velocidad de liberacin por control de la
difusin utilizando excipientes con diferentes puntos de fusin y valores de H L B ,
de m anera que cuanto ms liidrofbica sea la base, ms lenta, ser la velocidad de
liberacin, p o r serlo la de difusin. Se ha llegado a establecer una relacin lineal
e n tre la velocidad de liberacin del cido saliclico y el HLB del vehculo al cual
se incorpora, dem ostrndose que la hidrofilia del contenido de la cpsula consti
tuye un factor im portante en la liberacin del frmaco. Existe una amplia gam a de
excipientes con diferentes valores de H LB y puntos de fusin, como p o r ejem plo
los Gelucire, muy tiles para conseguir modificar los perfiles de liberacin.
C) L lenado de las cpsulas rgidas
La elaboracin de las cpsulas requiere la separacin previa del cuerpo y la tapa,
la incorporacin de la cantidad adecuada del m aterial y el nuevo ensam blaje de la
tapa sobre el cuerpo. Estas operaciones sor. comunes, independientem ente de que el
llenado se realice manualmente, para la dispensacin, extempornea, o a escala indus
trial, utilizando m quinas autom ticas de alta velocidad. La diferencia fundam ental
entre los diferentes m todos disponibles para llevar a cabo esta operacin es la fo r
m a de m edir la dosis de material que se introduce en el cuerpo de la cpsula.
1. Seleccin del tam ao de la cpsula
P ara determ inar el tam ao de cpsula que se debe utilizar en cada caso, tiene
que conocerse el volum en ocupado por la mezcla que se va a encapsular (Vm ), su
densidad ap aren te (da) y el peso de la m ism a (p) que se p reten d e incorporar a la
cpsula:
Vm = P/da
[2.1]
C a p t u l o 2 ; F o r w a s
s l id a s o r a l e s
77
Pd = d d - V r
B asados en estos clculos, se han propuesto algunos nom ogram as que ayudan
a a seleccin del tam ao de la cpsula y, en caso de ser necesario, a la d eterm in a
cin de! volum en de excipiente que se precisa p ara llen ar aqulla. L a figura 2.10
rep resenta uno de estos nom ogram as, utilizado para seleccionar el tam ao de las
cpsulas p reparadas a p eq u e a escala, po r ejem plo en la oficina de farmacia,
1#
20
VOLIJMENES EN M L
Figura 2.10. Nomograma utilizado en la seleccin del tamao de cpsula.
78
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
.....
C a p t u l o 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l f s
79
D@
80
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Los m todos de lieriaclo de las cpsulas a escala industrial varan sigiiiicatiam erite de unos equipos a otros. A coiitiniiacicSn se describen los sis
tem as de leado ms habituales.
C a p t u l o 2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
81
E ste sistema se utiliza fundam entalm ente en equipos sem iauom tieos y consigue rendim ientos que oscilan entre las 15.0*^0 y las 25.000 cp
sulas p o r hora.
Sistema alim entador compresor. Con este m todo, utilizado en equipos
totalm ente autom atizados, se consiguen rendim ientos d e hasta 150.000
cpsulas p o r hora. Consiste en un tubo'dosificador, provisto de un m u e
lle y un pistn (figura 2.16). E l tubo se introduce p o r su extrem o ab ie r
to en el lecho de m aterial y form a un tapn de polvo com prim ido o com
pactado por accin del pistn. Posteriorm ente, el tap n es tran sferid o al
interior del cuerpo de la cpsula.
82
Pa r t e !: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Figura 2.18. Esquema de un sistema de llenado por formacin de uno precmora. 1j Fase de corGo de
granulado A. 2) Separacin. 3) Fase de carga de granulado B. 4) Descarga, 5) Cmara de limpieza.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
83
A simismo, (ixisten sistemas que perm iten el llenado de las cpsulas con
com prim idos de igual o distinta composieicSn (figura 2.19) que, una vez
elaborados, se incorporan en el cuerpo de la cpsula.
D ) Operaciones complementarias
U na vez finalizada la operacin de llenado, las cpsulas son som etidas a otras
operaciones com plem entarias, necesarias u optativas, que incluyen el sellado, la
lim pieza y pulido y el acondicionam iento y envasado.
P ara evitar que las cpsulas llenas se abran pueden utilizarse los sistem as espe
ciales de cierre ya com entados o el sellado m ediante soldadura trm ica en un p u n
to o en todo el p erm etro de contacto entre la tapa y el cuerpo. D eb id o al riesgo
de p erfo ra ci n de la c u b ierta cuando se em p lea esta t cn ic a, se re c u rre p r e
ferentem ente al sellado por precintado o banding: se coloca u n a cinta de gelatina
en torno al lugar de unin de las dos partes de la cpsula.
Las cpsulas, preparadas a p equea o gran escala, p ueden ten er p eq u e as can
tidades de polvo adherido en su superficie, que pu ed e te n e r un sab o r d esag rad a
ble y d a r una apariencia inadecuada a la cpsula. P ara evitar am bos p ro b lem as se
recurre a la lim pieza y abrillantado de las cpsulas antes de su envasado. A lgunos
equipos de llenado estn provistos de sistemas de succin en la zona de salida que
aspiran el polvo adherido. En otros casos, se utilizan pailas lu strad o ras o rodillos
fo rrados de lana o fieltro, y a veces se aaden p equ e as can tid ad es d e aceite de
silicona o ceras que contribuyen a proporcionar un brillo adicional a la superficie
de la cpsula.
Las cpsulas pueden envasarse en frascos de vidrio o plstico, p referen te m e n
te estos ltim os, ya que no p la n tea n problem as de ro tu ra, y es h ab itu al la in co r
poracin de un desecante que evite los problem as derivados d e la absorcin exce
siva de hum edad por parte de las cpsulas. E n la actualidad, se prefiere la utilizacin
de envases tipo blister constituidos p o r dos lm inas de n atu raleza plstica y m et
lica, term osoldadas, en tre las cuales se sita la cpsula, que p u ed e ser fcilm ente
extrada por presin sobre la lmina plstica, lo que hace que ceda a la lm ina met-
84
Par te I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
2 .1 .6 . Controles
Las cpsulas gelatinosas deben, cum plir coo los requerim ientos exigidos p o r las
farm acopeas, las cuales incluyen m onografas para los pro d u cto s foriniilados en
cpsulas que establecen, lm ites m ninios de aceptabilidad en los ensayos qu e hay
que realizar para garantizar la calidad de las mismas. Las cpsulas d eb en contener
una cantidad determ inada y uniform e de principios activos, estables y biodisponibles en esta forma. E ntre los ensayos a que deben som eterse las cpsulas llenas se
com entan, por su im portancia y por el hecho de ser eomimes a todos los tipos de
cpsulas, los de uniform idad de peso y contenido, disgregacin y disolucin.
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
85
86
Par te 1; F o r m a s
a r m a c u t c a s
CUADRO 2.1
Ensayos de disgregacin de cpsulas que utilizan el mtodo del tubo oscilante
propuestos por algunas farmacopeas
.........
FARMACOPEA
Europea
TAM A O
TEMPERATURA
SOI-UCIN
DE MUESTRA
(C)
EMPLEADA
X 1
36 a 38
Aguo
35 a 39
Agua
15
6x1
35 a 39
Solucin acida
20
35 a 39
internacional
Japonesa
30
(C!Na)
Polaca
Pepsina
15
Rusa
35 0 39
Aguo
15
USP
35 a 39
Aguo
:A
D) Fjisayo de disolucin
E l ensayo de disgregacin constituy el prim er in ten to de h acer un a p re d ic
cin in vitro de la biodisponibilidad de los principios activos incorporados en las
cpsulas y, en la actualidad, se acom paa del ensayo de disolucin, que establece
la velocidad a la cual se disuelve el principio activo. La p rim era farm aco p ea que
introdujo este ensayo fue la USP, la cual en su X X I edicin p resen ta dos m todos,
el del cestillo rotato rio y el de las paletas, introducidos en su origen p ara realizar
C a p i u l o 2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
87
2 ,2 . C om p rim id os
L o s com prim idos son form as farm ac u tica s slidas de dosificacin u n ita ria
obtenidas po r com presin m ecnica de granulados o mezclas pulverulentas d e uno
o varios principios activos con adicin, en la m ayora de las ocasiones, de diversos
excipientes. Los com prim idos constituyen actualm ente la form a farm acutica ms
utilizada (se calcula que represen tan en tre el 40% y el 70% de todas las form as de
dosificacin). L a mayora de los com prim idos estn destinados a la adm inistracin
de frm acos po r va oral, aunque tam b in p ueden ser adm inistrados p o r o tras vas
alternativas com o la vaginal o la subcutnea. Asimismo, pueden em plearse p ara la
preparacin extem pornea de soluciones. Los comprimidos orales suelen ser deglu
tidos con el fin de ejercer, previa absorcin en el tracto gastrointestinal, efectos sistm icos. N o obstante, algunos deb en disolverse previam ente e n agua (p o r ejem
plo, los com prim idos efervescentes) o perm anecer en la cavidad bucal p ara ejercer
88
Pa r t e I; F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
C J
De caras planas
L enticular
2 .2 . 1. Evolucin histrica
C a p t u l o 2 ; F o r m a s
s l id a s o r a l e s
89
com prim idos, presen tan d o im lista de diez piiiici'pios activos incorporados a esta
form a de dosificacitSn.
CUADRO 2.2
Clasificacin de comprimidos
COMPRIMIDOS ORALES PARA INGESTIN
Convencionales
Masticobles
Multicapa
Recubiertos
COMPRiMDOS QUE SE MANTIENEN EN LA CAVIDAD ORAL
Bucales
Sublinguales
^CWRIMIDOs"a DMINISTIWE)^^^
Vc3ginal6S
De implantacin subcutneo
COMPRIMIDOS DESTINADOS A DISPERSARSE ANTES DE LA ADMINISTRACIN
Efervescentes
Solubles
Dispersables
.Los com prim idos convencionales estn destinados a ser ingeridos y lib erar el
principio activo en el trac to gastrointestinal p ara ejercer un a accin local, com o
ocurre con los anticidos, los antihelm nticos o los antispticos intestinales, o una
accin sistm ica, previa absorcin del frm aco. La introduccin de nuevos m a te
riales, especialm ente polm eros, perm ite controlar el proceso de liberacin, lo que
hace posible espaciar la adm inistracin y m ejo rar el rendim iento teraputico del
m edicam ento.
Los com prim idos m asticables estn destinados a ser fragm entados en la boca
y p o ste rio rm en te deglutidos. Se caracterizan p o r no co n ten er disgregantes en su
form ulacin y estar adecuadam ente arom atizados, y estn pensados p ara p acien
tes que presentan dificultades de deglucin. Los comprimidos multicapa y los com
prim idos con ncleo perm iten aislar com ponentes incom patibles o conseguir u na
90
Par te I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
liberacin progresiva de, im principio activo. D en tro de los com prim idos d estin a
dos a la ingestin deben incluirse los com prim idos reciibiertos, diseados con dife;rentes objetivos: enm ascarar sabores desagradables, estabilizar el principio activo,
facilitar la deglucin, regular la liberacin, etc.
A u n q u e m enos frecuentes, algunos com prim idos estn destin ad o s a m aoterierse en la cavidad oi'al en vez de ser deglutidos. As, los com primidos bucales son
desledos lentam ente en la boca para conseguir una accin local o ser absorbidos
a travs de la mucosa. Los com prim idos sublinguales, restringidos prcticam ente
a la administracin de nitroglicerina y algunos antihipertensivos, permiten una rpi
da aparicin de efectos.
Ciertos com primidos son adm inistrados po r otras vas, como los vaginales, que
contienen sobre todo antifngicos, tricom onicidas y antispticos, y los com prim i
dos de im plantacin sub cu tn ea, lim itados a la adm inistracin de h o rm o n as en
veteiinaria.
F inalm ente, y aunque su uso es muy restringido, deben m encionarse los com
prim idos form ulados p ara ser disueltos o dispersados en agua antes de su ad m i
nistracin. E n tre ellos cabe citar los com prim idos efervescentes, p o p u larizad o s
h ace aos para la adm inistracin de analgsicos, anticidos y vitam inas. L a baja
aceptacin de estos com prim idos po r p arte del paciente, unido a las dificultades
de su fabricacin y conservacin, los han convertido en form ulaciones q u e estn
en franca regresin.
M encin especial, p o r su creciente inters en teraputica, m erecen los com
prim idos de liberacin controlada, altam ente sofisticados, de biodisponibilidad p ro
gram ada, que liberan gradualm ente los frm acos que contienen.
2 .2 .3 .
Ventajas e inconvenientes
C a p t u l o 2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
91
2 .2 .4 . Componentes de la formulacin
Los principios activos constituyen, desde el p unto de vista teraputico, los com
ponentes esenciales de un com primido. U n anlisis detallado de las caractersticas
fisicoqumicas del frm aco resulta fundam ental p ara el posterior desarrollo de la
form ulacin. L a caracterizacin de sus p ropiedades, en los estudios de preform ulacin y farm acolgicos, perm itir determ inar la dosis que hay que incorporar en
el com prim ido, el tam ao final, la forma y el peso, las posibles incom patibilidades
con otros com ponentes de la formulacin, la estabilidad, el punto de fusin, el tam a
o d e partcula, la solubilidad, etc. O tro aspecto fundam ental, estrecham ente rela
cionado con el frm aco que se formula, es el lugar .y la extensin qu e se desea para
92
Pa r t e 1; Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
A ) Diluyentes
U n gran nm ero de frm acos se utilizan a dosis relativam ente bajas, inferiores
a 50 mg; en estos casos, p ara producir com prim idos de un tam ao razonable (di
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s u d a s o rales
93
m etro > 5 imii), se precisa la adicin de agentes diluyentes. O tra razn que jiistifrca en ocasiones el uso de diluyentes la constituye la existencia d e algn tipo de
incom patibilidad en tre los com ponentes de la form ulacin, ya q u e, p o r dilucin,
se reduce el contacto entre las sustancias incompatibles. E n tre las cualidades exigibles a un buen diluyente .destacan el ser qufrnica y fiso.I(Sgicarnente i,rierte, firesen tar iin.a biiCDa capacidad de com presin, ser fcilm ente digerible, ser b ara to y
presentar un sabor tolerable. A dem s, en general, se recurre a diluyentes que cum
plan alguna o tra fiiDciii adyuvante (adsorbente, disgregante, aglutioante...). Su
seleccin, en cada caso concreto, debe hacerse en funcin de p ro p ied a d es ta les
com o su solubilidad en agua, su p oder adsorbente, neutralidad, acidez o alcalini
dad, etc. Interesa destacar tam bin que, dada la proporcin relativam ente eleva
da en la que se aaden este tipo de excipientes, su hum edad de ccjuilibrio desem
pea un im portante papel, ya que, si es elevada, puede causar la alteracin de ciertos
frmacos.
La sustancia m s utilizada com o diluyente es la lactosa, fcilm ente soluble en
agua, de sabor agradable, con baja capacidad de adsorber hum ed ad y con buenas
caractersticas de compresin; presenta como desventaja su precio y sus malas carac
tersticas de flujo, aunque sta ltima puede resolverse recurriendo a la form a o b te
n id a p o r desecacin en lecho fluido o p o r atom izacin. D eb id o a ios p ro b lem as
derivados de la intolerancia de ciertos pacientes a la lactosa, la adm inistracin sani
taria obliga a los fabricantes a especificar en el envase si la especialidad contiene
dicha sustancia,
Los alm idones, en estado seco, constituyen los diluyentes insolubles ms u ti
lizados, por su bajo precio y por sus propiedades disgregantes, adsorbentes y aglu
tinantes. Su m ayor inconveniente es que adsorben fcilm ente hum ed ad atm o sf
rica, debido a que presentan valores de hum edad de equilibrio relativam ente altos
(11-18% ), p u diendo causar problem as de inestabilidad en frm acos hidrolbiles.
A ctualm ente, se recu rre al em pleo de alm idn de m az y ciertos derivados m o d i
ficados por tratam ie n to s fsicos o qumicos p ara m ejo rar algunas de sus ca racte
rsticas, com o la com presibilidad, la capacidad de disgregacin y el flujo (Sta-R x
1500, Cellutab, Prim ojel), y que tien en aplicacin en la com presin d irecta.
D eb ido a la presencia de gluten, el uso de alm idones en la form ulacin tam b in
es de declaracin obligatoria en el envase. O tros glcidos, h ab itu alm en te u tiliza
dos com o diluyentes, son la sacarosa, la celulosa m icocristalina y el m anitol. A si
mismo, algunas sales inorgnicas pueden utilizarse corno diluyentes; destaca, p o r
sus adecuadas caractersticas para la com presin, el fosfato diclcico, insoluble en
agua, con buenas p ropiedades de flujo y m enor capacidad de ad so rb er agua q u e
la lactosa, lo cual le hace id n e o en la form ulacin de frm aco s higroscpicos.
U na variante de esta sal es el Emcompress, que contiene en tre un 5 y un 20% d e
otros com ponentes (alm idn, estearato magnsico, celulosa m icrocristalina y P ri
mojel), con lo que se consigue m ejorar sus caractersticas de com pactacin y dis
gregacin. E l cuadro 2.3 recoge algunas caractersticas de los diluyentes ms u ti
lizados.
9 4
PAR'!'!: 1: F o r m a s f a r m a c u t ic a s
CUADRO 2.3
Comparacin de las propiedades de algunos diluyenfes de uso habitual
DILLIYENTE
I'
Dextrosa
Lactosa desecada
Lactosa anhidro
Sacarosa
Almidn
Sla-Rx 1500
Fosfato diclcico
Emcompress
Celulosa rnicrocristalin
A: compresibilidad; B; flujo; C: solulsilidad; D: disgregacin; I;: bigroscopicidad; F: t
idad ubritic
tabilidod.Esca-
B) A dsorbentes
Los adsorbentes son sustancias capaces de incorporar fluidos y reten er ciertos
principios voltiles, m anteniendo un estado aparen tem en te seco. R esultan tiles
cuando se desea com prim ir frmacos de naturaleza lquida o de consistencia pas
tosa, com o pueden ser las vitam inas liposolubles, los aceites esenciales y determ i
nados extractos fluidos, o bien mezclas eutcticas incorporadas en la formulacin.
E l ejem plo m s rep resentativo del uso de estos excipientes es la prep araci n de
com prim idos de nitroglicerina. En la actualidad, una alternativa en la form ulacin
de este tipo de sustancias es la microencapsulacin. Los adsorbentes ms em p lea
dos, que cum plen a la vez otras funciones, son el alm idn, la lactosa, la celulosa
m icrocristalina, la bentoiiita, el caoln, el xido de silicio coloidal (A e io iF ) I fos
fato de calcio y el carbonato magnsico.
C) A glutinantes
Las sustancias slidas que actan como adhesivos y cohesivos en tre las p a rt
culas de m ateriales pulverulentos som etidos a la accin de la presin p ara form ar
grnulos, reciben el nom bre de aglutinantes. A dem s, los aglutinantes aum entan
la resistencia a la fractura y dism inuyen la friabilidad del com prim ido. G en e ra l
m ente, estn constituidos por m acrom olculas de cadena larga que, en form a de
dispersin, dejan, despus de evaporarse el disolvente, una pelcula de gran ad h e
sividad que perm ite la agregacin de las partculas. A u n q u e tam bin pueden u ti
lizarse en seco, lo ms frecuente es incorporarlos com o dispersin p ara asegurar
una distribucin ms hom ognea y porque la m ayora de los aglutinantes necesi-
C a p t u k .) 2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
95
taj hum edad para ser adhesivos. Los disolventes de uso ms frecu en te son el agua
mezclas liidroalcolilicas de diferente graduacin.
Los aglutinantes de origen natural ms usados han sido la acacia, la gom a de
tragacanto, la gelatina, el miiclago de almidn y el almidn hidrolizado. Sin em bar
go, estn siendo sustituidos en las nuevas form ulaciones p o r ag lutinantes de ori
gen sinttico, los ms em pleados de los cuales son la polivinilpirrolidona y d ife
ren tes derivados de la celulosa (m etilcelulosa, etilceliilosa, carlioxim etilceliilosa
sdica e hidroxipropilroetilcehilosa).
E l cuadro 2.4 recoge los aglutinantes ms utilizados, especificando el m argen
de concentraciones recom endadas y el sistem a de granulacin para el que estn
indicados.
5'
C U A D R O 2 ,4
AGLUTINANTE
CONCENTRACION
'
(% DE FORMULA)
SOLVENTES
Goma acacia
2^5
Agua, oicohol-ogua
Goma de kagacan\o
1-3
Agua (rnuclago)
Gelatina
14
Agua
Sacarosa
2-20
Agua
Almidn
14
Aguo (pasta)
Alginato sdico
3-5
Agua
Meflceluiosa
]4
Agua
Corboximetilcelulosa sdica
14
Agua
Etilceiulosa
0,5-2
Alcohol
Hidroximetilcelubsa
14
Poivinipirroidona
2-5
D ) Disgregantes
D u ra n te el proceso de com presin, un sistem a de p artcu las de elevada rea
superficial se transform a en una masa slida de baja porosidad. P ara que el com
prim ido p u ed a ceder el principio activo en estas condiciones, es necesario que los
fluidos del tracto gastrointestinal tengan acceso al frm aco, lo cual no p lan tea difi
cultades si la m asa del com prim ido es m uy soluble en agua, p ero , si no es as, es
posible que el com prim ido atraviese el tracto gastrointestinal sin liberar el frm a
co en su totalidad.
Los disgregantes se aaden a la form ulacin p ara prom over y acelerar la desintegracin del com prim ido cuando se p o n e en contacto con m edios de n atu raleza
96
PARTEi I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
D e s m te g ra cic ^
D isgl'egacin
oo o
V elocidad de
disolucin baja
Do
G ranulos
V elocidad de
disolucin m oderad a
V elocidad d e disolucin
relativ am en te rp id a
A bsorcin
F rm aco en sangre
Los disgregantes utilizados en los com prim idos pueden actuar por diferentes
mecanismos:
C a p t u l o 2 ; Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
97
98
P a rte I:
x m
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 2.5
Disgregantes ms utilizados y sus proporciones en la formulacin
DISGREGANTE
cido algnico y alginnto.'!
CONCENTRACIN EN
EL GRANUW DO |% EN PESO)
2-10
Dixido de carbono
Resinas de intercambio inico
Silicato alumnico magnsico
> 10
Melilcelulosa
2-10
Celuloso microcristalino
Lauriisulfato sdico
> 10
0,1-0,5
Almidn
2-10
0,5-5
Corboxirneilcelujosa
Almidn glicoioto sdico
1-2
1-10
Poiivinilpirroiidona reticulodo
E) Agentes antifriccin
D u ran te las distintas fases del ciclo de la com presin p u ed en p resen tarse p ro
blem as de friccin de diferente naturaleza. A s, en la tolva de alim entacin existe
friccin e n tre los granulos, lo q u e hace p erd er carga graviacional al granulado,
provocando un flujo deficiente. O tros tipos de friccin se presentan entre la super
ficie del com prim ido y los punzones y paredes de la m atriz. P ara evitar los p ro b le
mas derivados de la friccin grnulo-grnulo y grnulo-m etal es necesaria la ad i
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s ij d a s
ORAUfs
99
cin de agentes aiitiiiccin que, de acuerdo con la funcin qu e cum plan, pueden
ser clasificados en deslizantes, que facilitan e! flujo al dism inuir la friccin e n tre
grmilos; aiitiadhereiites, que evitan la adherencia de los grnulos a los punzones
y a la matriz, y lubricantes o agentes antifriccin propiamente dichos, que reducen
la fricci()n en tre las partfcuas d u ra n te la coinpre,sin, lo que asegura u n a m ejor
trasm isin de la fuerza de com presin en la m asa del polvo o granulado, y re d u
cen as fuerzas de reaccin que aparecen en ias paredes de Ja matriz. A dem s, estos
agentes p roporcionan un acabado co rrecto al com prim ido, al co n ferirle brillo y
ausencia de tacto pulverulento. E stas tres clases de agentes se describen conjun
tamente porque presentan funciones solapadas, de forma que una sustancia antiadlierente suele ser tam bin un buen lubricante y presen tar p ropiedades deslizantes.
No obstante, los agentes antifriccin utilizados en la fabricacin de com prim i
dos, no ejercen con la m ism a eficacia las tres iriciones citadas (cuadro 2.6), p o r lo
que suele recurrirse al uso de mezclas p ara asegurar una adecuada solucin a los
problem as de friccin.
CUADRO 2.6
Fundones de algunos agentes antifriccin usados &n la fabricacin de comprimidos
AGENTE ANTIFRICCIN
CONCENTRACIONES
PROPIEDADES
HABITUALES
DESUDANTES
PROPIEDADES
PROPIEDADES
ANTIADHERENTES LUBRICANTES
Estearatos metlicos
<1%
Pobre
Buena
Excelente
Talco
1-5 %
Buena
Excelente
Pobre
Acido esterico
]~5%
Nado
Pobre
Buena
3^5%
Nada
Pobre
Excelente
Excelente
Excelente
Pobre
Almidn de maz
5A0%
100
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t c a s
corno inductores del flujo, con la ventaja de ser efectivos a p roporciones m ucho
ms bajas que los anteriores.
Los anliadherentes son necesarios cuando alguno de los com ponentes de la for
mulacin tiene fuerte teiidencia a adherirse a la m atriz y los punzones m etlicos,
produciendo superficies rugosas o deterioro en el comprimido. El talco, el almidn
de maz y algunos derivados del silicio (Aerosil, C'ab-O-Sil o Syloid), riieiiciO'tiados anterio rm en te com o agentes deslizantes, preserrtan tam bin b u en as p ro
piedades antiadherentes. H ay que destacar, asimismo, las excelentes propiedades
anliadherentes de los estearatos metlicos (Ca, Mg).
D ebido a que los agentes lubricantes actiian en la inteirfase griiiilo-inetal, deben
incorporarse al final de la etap a de precom presin, evitando un m ezclado excesi
vo para que la mxima cantidad posible del lubrificante quede retenida en la super
ficie de las partculas. E^l cido esterico y sus sales clcica y magnsica son lu b ri
cantes muy eficaces, aunque estos ltimos, por su carcter alcalino, son incompatibles
con algunos frmacos, com o la am inofilina, la anfetam ina y el cido acetilsalicflico. N o obstante, el e ste a ra to de m agnesio es muy utilizado en la fabricacin de
comprimidos, en parte debido a su tendencia a migrar, durante la compresin, hacia
la interfase con la pared de la m atriz, alcanzando elevadas concentraciones en la
superficie del com prim ido.
El talco es, probablem ente, el lubricante ms em pleado despus de los estea
ratos, por presentar, adem s, buenas propiedades deslizantes y aiitiadherentes. Sin
em bargo, plantea algunos problem as: es abrasivo, a m enos que est muy finam en
te pulverizado, y suele c o n ten e r com o im pureza trazas de h ierro , lo qu e origina
incompatibilidad con sustancias cuya degradacin es catalizada por este metal. Las
parafinas lquidas, particularm ente las de baja viscosidad, resultan titiles tam bin
com o lubrificantes, en especial en com prim idos coloreados, ya que evita el riesgo
de aparicin de manchas.
La naturaleza hidrofbica de los lubricantes citados y su disposicin cubrien
do la superficie del granulado dificulta la penetracin de agua en el com prim ido,
lo que produce un aum ento del tiem po de disgregacin que se traduce en un des
censo en la velocidad de disolucin que, a su vez, puede condicionar la biodisponibilidad del principio activo. A dem s, la fuerza de las uniones interparticulares,
responsables de la integridad del com prim ido, puede dismiiruir eo presencia del
lubricante y dar lugar a un com prim ido menos consistente (figura 2.22), lo que hace
aconsejable utilizar estos agentes en la m nim a proporcin posible. No obstante,
una lubrificacin inadecuada puede ser causa de diferentes defectos del com pri
mido; as, se origina una m ayor resistencia a la eyeccin, con la consiguiente ap a
ricin de estras verticales en los bordes del comprimido y una tendencia a la ad h e
sin a los punzones que da lugar a una superficie de aspecto rugoso y m ate (picking).
E n aquellos casos en que el efecto del lubricante hidrfobo puede condicionar
la biodisponibilidad y cuando se requiere una com pleta disolucin en agua de los
com prim idos (com prim idos hipodrm icos y efervescentes), ha de recurrirse a la
utihzacin de lubricantes solubles, m ucho menos eficaces que los anteriores.
a p t u i C)
2 ; Fo r m a s
s l id a s o r a i .es
'101
,,o A
^ .............-.#
10
15
20
F u e rx a d e i p u n z n s u p e rio r, KN
Figura 2.22. Influencia del tipo y cantidad de lubrificante sobre la dureza del comprimido, en fun
cin de la fuerza de compresin. A: sin lubricante; B: talco 1%; G: esteoroto magnsico 0 ,1%; D:
esiearil fumarato sdico 1%; E: estearato magnsico 0,5%; F: esteorato magnsico 1%.
E n tre los principaies lubricantes solubles se induyeo las sales orgnicas de sodio
(acetato, benzoato y oleato) en p roporciones relativam ente altas (> 4% ) que co n
fieren al com prim ido un sab o r d esag rad a b le, los polietilenglicoles de alto p eso
m o lecular (Carbowax 4000 y 6000), D L -leucina y algunos agentes su rfactan tes
del tipo de los alquilsulfonatos, particu larm en te el lauriisulfato sdico.
102
Pa r t e 1: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
G) Colorantes
Los coiorantes se incorporan a la fonriulacin con el, fin de m ejorar el aspecto
del comprimido; sin. em bargo, adem s de su valor esttico, sirven para distinguir un
producto de otro y corno control durante el proceso de fabricacin. Los colorantes
usados en comprimidos estn limitados a aquellos que estn certificados por la P D A
co m o F D & C (Food, Drug & Cosmetic) y ID&C (I)rug & Cosrnec). E stos coloran
tes incluyen los pigmentos sintticos, sus lacas (pigmentos adsorbidos, generalm ente
sobre hidrxido de alum inio) y ciertos colorantes n aturales y derivados, aunque
estos ltim os suelen ser m ucho m enos estables. Los colorantes solubles son aplica
dos com o soJuciii en el agente granulante, m ientras que las lacas y los pigm entos
insolubies se incorporan com o polvos secos junto con u na p arte del diluyente, dis^
tribuyndose durante el proceso de m ezclado con el resto de los com ponentes de
la form ulacin o bien en la etap a final de mezclado. La P D A regula las cantidades
de colorantes que pueden ser aiiadidos a la formulacin; se establece, de forma gene
ral, que la cantidad aadida no ha de sobrepasar el 0,05%. C uando se recurre a la
granulacin hm eda, d eben tom arse precauciones (secado lento a bajas tem pera
turas, con agitacin) p ara evitar la migracin del color d u ran te el proceso de seca
do, ya que sta conferira a ios com prim idos una apariencia m oteada, debida a la
desigual distribucin del color. E n cualquier com primido coloreado debe probarse
la resistencia de la form ulacin a los cambios de color cuando se expone a la luz.
C a p t u l o 2 ; F o r m a s
s l id a s o r a l e s
103
dextrosa y la sacarosa, entre otros, poseen ya un sabor dulce, a veces suficiente por
s mismo, pero que en otras ocasiones debe potenciarse con la adicin de otros agen
tes de elevado p o d er edulcorante, com o la sacarina y el as):}artarrio. Los ed u lco
rantes que no son azcares tiene la vcritaja de p oder ser aadidos en pequeas can
tidades, no influyendo apenas en las caractersticas fsicas del granulado.
I) Otros coadyuvantes
Existen situaciones especficas que requieren la adicin de otras sustancias auxi
liares; as, p o r ejem plo, para com pensar las propiedades hidrofbicas de d eterm i
nados com ponentes, pueden utilizarse como agentes hum ectantes los tensoactivos.
T am bin se pueden incorporar a la form ulacin sustancias tam pn o reguladoras
(carbonatos, fosfatos y gluconatos tic calcio, citratos de sodio o calcio, am inoci
dos...), no slo con el fin de pro teg er a los principios activos contra las variaciones
de p ll, sino tam bin para reducir la accin irritan te de algunos frm acos sobre las
mucosas.
K34
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 2.7
Excipientes de compresin directa
EXCIPIENTE
NOMBRE COMERCSL
Celulosa microcrisfaitna
Avicei PH
Celulosa microfina
Elcema
Zeparox
CARACTERSTICAS
Bueno compresibilidad
No requiere adicin de lubricante
Elevada compresibilidad
Buenas propiedades de flujo
Elevada densidad
Almidn modificado
C oprecipitado de sacaroso-dexfrina
:1
Starch 1500
Buen disgregante
Dl-PC
Dextroso-maltosa
Emdex
Fosfato diclcico
Emcompress
Insoluble en agua
Buenas propiedades de flujo
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
105
dii, la lactosa o el fosfato diclcico. E ste tipo de sustancias esto adquiriendo cada
vez ms irnpcjrtancia en la form ulacin de com prim idos, y la continua in v estig a
cin sobre el tem a h a increm entado el nm ero de excipientes de com presin direc
ta disponibles y la canlidad de frm aco cjiie pueden incorporar.
106
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
nicos que facilitan la elim inacin del aire del m aterial liviano y volurnino'^
so, m aiiteiiieiido un flujo constante del polvo que pasa a las m atrices. Con
ello se reduce al m nim o el atrapam iento de aire, evitando la formacic3n de
casquetes (capping) en el com prim ido term inado. A dem s, al au m en tar la
densidad del polvo se ol)tiene una m ayor uniform idad de peso,
....A dicionar excipientes capaces de conferir a la form ulacin las ca racters
ticas requeridas p ara la compresicn (excipientes de coro.presin d irecta).
sta constituye la forma m s fcil y habitual de conferir a un principio acti
vo la capacidad de com prim ir directam erite; sin em bargo, el elevado coste
de estos excipientes pu ed e llegar a constituir un inconveniente fren te a los
rntodos convencionales.
L a com presin directa p rese n ta un creciente inters debido a qu e sim plifica
significativam ente el proceso de elaboracin del com primido, red u cien d o de fo r
m a im portante los costos, aunque presenta algunas limitaciones, en tre las que des
tacan las siguientes;
C o m p re si n
E x c ip ie n te s
F rm a c o
X2.
C o m p r im id o
Z1
Pulverizacin
M e z c la d o
C a p t u l o 2 : F c3 r m a s
s l id a s o r a l e s
"l 0 7
....D ebido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de pol
vo y se generan cargas electrostticas en los com ponentes d u ran te las o p e
raciones de pulverizacin y mezclado, las cuales p u ed en original: una dis' Iribuciii no uniform e del principio activo en el com prim ido final.
l,as etapas previas, utilizadas bsicam ente en la compresic)ii directa, incluyen
nicam ente las operaciones de pulverizacin y mezclado. U n esquema de este m to
do de preparacin de com prim idos se recoge en la figura 2.23.
108
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
ta. L a granulacin puede m inim izar este inconvenieote, ya que los grnii'^
los, debido a su tam ao (m enor superficie especfica), adsorben m enor can
tidad de humedad, retenindola pero m anteniendo una buena capacidad de
fluencia.
....M ejorar la velocidad de disolucin. I,/'-...... ' *-iaJ!les utilizados jara la gra
nulacin son sustancias liidroflicas C|ii
eral, facilitan la hiim ectadn
del producto en el tracto gastrointesti
onseciiencia, la velocidad de
disolucin del frm aco suele increme.,,*.
....Increm entar la densidad del producto que se va a comprimir.
G ra n u lo s
Polvo
o
o
G ra n u la c i n
W o
T a m iz aci n
i-^
o 0000
i
P o lv o s e g reg ad o
Fig u r a 2.24.
G r n u lo s u n ifo rm e s
C a p t u !o 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l e s
lO S^
(!>)
(a)
'j
...
a c
04
(c)
Figura 2.25. Esquemas de los mezcladores a) de cinta, b) doble sigma, cj doble cono en "V"
y d) rotocuboide.
A)
Granulacin p o r va hm eda
110
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
La hum ectacin del polvo m ezclado tien e por objetivo conferir a las p artcu
las, m ediante la adicin de un disolvente, unas caractersticas de. adhesividad tales
que sea posible la obtencin de una masa adecuada p ara la granulacin. L a can
tid ad de disolvente que se adiciona constituye un factor decisivo en esta etap a.
U n exceso de hum edad dar lugar a la adherencia de la masa a la eialla em p lea
da ;para form ar ios grnulos y prolongar el tiem po de desecacin. P or ei co n tra
rio, una h um edad insuficiente p ro d u cir u n granulado friable, con un a elev ad a
p ro p o rci n de polvo. A.iuique la cantidad de liuro.ectaBte d ep en d e de la n a tu ra
leza de los com ponentes y del tam ao de griuilo deseado y, p o r ello, no se p u e
den establecer norm as generales, una proporcin adecuada suele estar co m p ren
dida entre 1/5 y 1/10 de la cantidad de slido que se va a granular. E n fimciri de
las p ropiedades de cohesin de los com ponentes del granulado, la h u m ectacin
se realizar utilizando exclusivam ente un disolvente de hum ectacin o bien una
solucin del aglutinante en dicho disolvente. E n cualquier caso, p ara g aran tizar
una hum ectacin hom ognea de la masa, la adicin debe realizarse m ediante a to
m izacin. A u n q u e el aum ento de tam ao de las partculas al ag lo m erarse tiene
lugar fundam entalm ente po r accin de la pelcula de agente aglutinante form ada
sobre ellas, a ello tam bin puede contribuir o tro segundo m ecanism o si las p a rt
culas slidas son solubles en el solvente de granulacin. E n este caso se p roduce
u n a disolucin parcial que da lugar a un solucin satu rad a del slido; p o ste rio r
m ente, durante el proceso de desecacin, se produce una recristalizacin que fo r
m a p u en tes slidos entre las partculas, los cuales confieren consistencia al g ra
nulado.
E x c ip ie n te
L q u id o s
F rm a c o
G r a n u la c i n
P u lv e riz a c i n M e z c la d o
L u b r ic a n te
C o m p r im id o f
rr
C o m p re s i n
M e z c la d o
S ecado
C a p tu io 2 : F o r m a s
s u d a s
o r a le s
1 11
La hum ectacin del pol'vo se lleva a cabo utilizando equipos de am asado como
el recx)gido en la figura 2.27, donde se representa, el esquem a de un mezclador pla-iietario utilizado en este proceso.
R e c ip ie n te m e z c la d o r
12
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
E n tra d a
'l'o lv a de
a liin c iilaci ii
Oscilador,,,,
.. ,
s>
M alla o ta m iz
C o le c to r del g r a n u la d o
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
113
114
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Innieda eo una sola, etapa. Los com ponentes, incluido el principio activo, en. fo r
m a de polvo fino, se suspenden en una corrien te de aire d en tro de un cilindro o
columna cnica, producindose el mezclado. A continuacicSa, se atom iza un a solu
cin adhesiva en la misma corriente de aire, de form a que el aglutinante agrega las
partculas m ientras se evapora el solvente, i,vn ocasiones, el frm aco pued e adicio
narse junto con la solucin aglutinante, aunque es ms frecuente su incorporacin
en polvo con el resto de los com ponentes. Los parm etros cp.ie afectan a la calidad
del granulado obtenido incluyen variables tales com o la concentracin y tipo de
aglutinante utilizado, el lciiiido de granulacin, la velocidad y tem p eratu ra del aire
que fluidifica el lecho de partculas y la presin utilizada p ara atom izar el lquido
de granulacin. L a figura 2.29 recoge un esquema de un equipo de lecho fluido para
la obtencin de granulados.
F iltro s
S iste m a de
a to m iz a c i n
d e lq u id o
Chmara de
ex p a n si n
L e c h o flu id o
d e p a rtc u la s
C o n te n e d o r
C a p t u l o 2 : Fo r m a s s lid a s
, .........
P u e r ta de
d e s c a rg a
C u ch illa
o r ales
1 1,5
l .............................. ..........
M o to r
P a le ta s
Fig u r a 2.30. Esquem a de un m e z c la d o r/g ra n u la d o r de a lia v e lo c id a d .
Los com ponentes que van a form ar parte del granulado se mezclan en oiia etapa
inicial por accin, del giro de las paletas y a continuacin se aade el lquido de gra
nulacin, el cual se mezcla con el polvo ayudado tam bin por este sistema de paletas
giratorias. Cuando la m asa est adecuadam ente hum ectada se conecta el sistema gira
torio de cuchillas cuyo objetivo es rom per la pasta para producir el granulado.
La granulacin po r va hm eda presenta algunas ventajas, en tre las que d esta
can una m ejora de las propiedades de fli,ijo del polvo, una buena cohesin en tre las
partculas, la prevencin de la form acin de polvo y la hom ogeneidad de la m ez
cla de polvos.
Sin em bargo, tam bin p lan tea algunos inconvenientes derivados de las n u m e
rosas y largas operaciones que deben realizarse, el elevado consum o d e en erg a y
los altos requerim ientos de m ano de obra.
B ) Pelletizacin
P ara algunas aplicaciones puede ser deseable recurrir a la pelletizacin, p ro ce
dim iento estrecham ente relacionado con la granulacin por va hm eda, que p u e
de definirse como un proceso de aglom eracin que convierte los polvos finos o gra
nulados de frmacos y excipientes volum inosos en unidades pequeas, ms densas,
de form a ms o m enos esfrica y de flujo libre, denom in ad aspellets.
La im portancia de los pellets en el diseo y desarrollo de form as farm acuticas
se h a increm entado significativam ente d u ran te las ltim as decadas, especialm en
te en el cam po de las form ulaciones d e liberacin controlada.
116
PARTE I; F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
O tros sistemas em pleados en la pelletizacin incluyen la extrusin/esferonizacin, un esquem a de cuyo proceso se recoge en la figura 2.32 y la desecacin y con
gelacin por atomizacin.
F o iv o
A m asado
F ila m e n to s
M in ig r n u lo s
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
117
C) G ranulacin p o r va seca
C uando los com ponentes del com primido son sensibles a la liumedad, no sopor
tan tem peraturas altas durante el seca(k> o son excesivam ente solubles en los lqui
dos de hum ectacin utilizados, y si, adem s, jaoseen suficientes propiedades co h e
sivas, se re c u rre a la va seca p ara fo rm ar el graoilado. E ste m to d o , conocido
tam bin con el nom bre de gran.iilaciii po r doble com presin , no es m uy u tili
zado y coinpreiide dos etapas: la com presin y e! tritiirado-tam izado. Un esquem a
de este procexlimiento se recoge en la figura 2.33.
G ranulacin
E xcipientes
(g)
F ractu ra
A glom eracin
L ubricante
C om presin
C o m p rim id o
,X
o
z :r
Fig u r a 2 .33.
Tam izacin
118
Pa r t : I; F o r m a s
f a r a a c u t ic a s
en el proceso de compresin. Cuanto ms tiem po se deja que este aire escape, m ejo
res sern las caractersticas de la briqueta, o slug. Posteriorm ente, las briq u etas se
fracturan en un m olino de conm iiiucin p ara ob ten er el granulado, el cual debe
som eterse a una doble tarriizacin p ara coaseguir una iiiiiformidad de tamafio.
El rendim iento de !a o{3eraciii se increm enta cuando se usa el m todo de compactacin. En esta tcnica, el polvo que se ha de densificar es forzado, m ediaote un
tornillo sin fin, a pasar entre unos rodillos de acero que giran, en sentido in.verso some
tiendo al producto a gran presin, lo que prom ueve la compactacin y facilita la eli
m inacin del aire interpuesto. D e esta form a se obtiene una placa com prim ida de
gran dureza que se fractura posteriorm ente, m ediante un molino triturador que dar
lugar a un granulado uniform e de pequeo tam ao. Entre los molinos com pactadores disponibles, destaca p or su utilidad y rendim iento el Chilsonator, un esquem a del
cual se recoge en la figura 2.34,
C a p t u l o 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l e s
119
P e n d u la r
C ap ilar
F u n icu lar
G o tic u lar
Fig u r a 2.35. Distribucin de las pelculas mviles de agua entre las partculas.
12 0
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
titiiyeii la base de los puentes slidos form ados por los aglutinantes preseri^"
tes o por los m ateriales que se disuelven en el lquido de granulacin.
...- Puentes slidos. Pueden form arse por fusin parciaJ de algn com ponente,
endurecim iento o coosolidacin de los aglutinantes o bien por-la cristaliza-cin de sustancias disueltas en el lquido de granulacin. El segundo meca-"
nism o es el ms frecuente cuando se incluye un aglutinante en el solvente
de humectacin, ya que al proceder al secado, y una vez form ados los p u en
tes lquidos m encionandos anteriorm ente, el aglutinante se endurece o cris
taliza form ando puentes slidos que unen las partculas. Por o tra p arte, el
solvente usado para granular puede disolver parcialm ente algunos com po
n entes de la form ulacin, que, cuando se procede al secado, da lugar a su
cristalizacin, contribuyendo tam bin a la unin entre partculas. U n ejem
plo ilustrativo de esta situacin es la adicin de sacarosa en seco y la p o ste
rio r hum ectacin de la mezcla con agua.
El tam ao de los cristales que form an los puentes slidos est influen
ciado por la velocidad de secado del granulado. E n este sentido, es im p o r
ta n te p rocurar que el principio activo no se disuelva en el lq u id o de g ra
nulacin y luego recristalice, pues, si el tam ao de los cristales form ados es
m ayor que el que presentaba el frm aco en su incorporacin inicia! a la fo r
m ulacin, se puede modificar su velocidad de disolucin.,
Fuerzas atractivas entre partculas slidas. Existen dos tipos de fuerzas atrac
tivas entre partculas que pueden actuar en ausencia de puentes lquidos y
slidos form ados por los aglutinantes: las fuerzas electrostticas, las cuales
contribuyen de form a im portante eo la integridad del granulado final, y las
fuerzas de Van der Waals, que son aproxim adam ente cuatro veces ms fuer
tes que las prim eras y responsables de la cohesin en los granulados o b te
nidos p o r va seca. L a m agnitud de estas fuerzas se increm enta cuando la
distancia entre superficies adyacentes disminuye, lo cual se consigue m edian
te la com pactacin o presin aplicada en este tipo de granulacin.
C APrruL(3 2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
121
R e c u b rim ie n to
122
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
luidos p o r partculas de tam ao inferior a 100 irn, tiene gran im portancia debido
a su influencia negativa sobre las propiedades de flujo, ;iimqiie en los g ranulados
p ara com presin interesa que exista una cierta proporcin de finos p a ra asegurar
un llenado ms hom ogneo de la matriz. E n cualquier caso, el tam ao de las p a r
tculas suele presentar una distribucin logaritm o-norm al, aun q u e p u ed e n apslicarse otro tipo de funciones de distribucin. .
La fo rm a es otra caracterstica esencial de las partculas del granulado, en espC'ciai cuando van a destinarse a la com presin, debido a su influencia so b re d ife
rentes propiedades del granulado, particularm ente su capacidad de flujo. In teresa
que las partculas tengan una form a regular y hom ognea, hab itu alm en te re d o n
d ea d a o alargada,'que p u ed en com probarse a sim ple vista o bien, m ed ian te eq u i
pos pticos adecuados.
La densidad aparente de un granulado se define como la relacin existente entre
una cantidad determ inada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha canti
dad. El volumen de! granulado viene determ inado, fundam entalm ente, p o r el tam a
o, form a y textura de las partculas, las pelculas cjue las rodean (gases) y la p resen
cia de cargas electrostticas. Con el tiem po, y debido a las vibraciones a qu e se ve
sometido durante su procesado y transporte, el volumen puede modificarse significa
tivam ente; po r ello, debe realizarse una prueba que determ ine la relacin en tre los
volm enes del granulado aireado y vibrado, con objeto de prevenir modificaciones
im portantes en el volumen, lo que reviste especial im portancia en el m o m en to de
seleccionar la capacidad de la m atriz que debe ser llenada para la com presin.
L a figura 2.37 m uestra un dispositivo m ecnico, denom inado volum eiirnetro
de asentam iento, que se utiliza p ara m edir el cam bio de volum en que ex p erim en
ta el g ran u lad o cuando dism inuyen los espacios vacos y se p ro d u ce su a s e n ta
m iento. P ara ello, se som ete el granulado contenido en la p ro b eta g rad u ad a a una
vibracinm ecnica por m edio de un m o to r que ro ta a velocidad co nstante, hasta
conseguir que el volumen se m antenga sin cambios. La densidad del g ran u lad o se
increm enta desde un valor inicial (Do: densidad del granulado vertido o aireado)
hasta un valor final (Df: densidad del granulado vibrado o consolidado).
___ r z n __
------ V o lu m e n inicia]
------ V o lu m e n fina)
- P ro b e ta g ra d u a d a
S o p o rte d e la p ro b e ta
* rb o l d e levas
C a p t u l o 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l e s
123
[2,3]
...
Volumen de los poros
Porosidad = - .......... -............ x 100
Volumen aparente
2.4
124
Pa r t e h F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
ta n te inform acin sobre el tipo de m ezclador que p o d r ser utilizado p o ste rio r
m ente para la adicin de los lubricantes ii otros com ponentes, en la etapa previa a
la com presin.
El ngulo de reposo (j) constituye, ju n to con la densidad, una de las m edidas
ms habituales para c o n o c e rla capactiad de flu jo del graniiiado yje d eterm in a
m idiendo el ngulo de la pendiente form ada ):K)r la generatriz del cono que se p ro
duce cuando se vierte librem ente el granulado. l.,a figura 2.38 presenta algunas de
las form as ms comunes de caracterizar este parm etro.
(r^uaoto ms aplanado sea el cono, es decir, cuanto m enor sea el ngulo que for
m a su generatriz con la horizontal, tanto m ejores sern las p ropiedades fluentes
del granulado. E l ngulo de vertido se obtiene a p artir de la siguiente expresin;
tgV:= h/r
[2.5]
C a p t u l o 2 ; F o r m a s
s l id a s o r a l e s
125
n g u lo d e K poso
Figura 2.39. Relacin entre el ndice de Ccirr y el ngulo de rep0.50 para diferentes comporta
miento.'; reolgicos de los lecho.'! de partculas.
'En cuanto al contenido en hum edad, la hum edad residual del granulado tiene
im portancia, fuedam en talm en te p o r su influencia sobre las caractersticas d e flu
jo, com presin y consolidacin del granulado. A dem s, tam bin pu ed e afectar sig
nificativamente la estabilidad qumica de algunos frmacos. La prdida del solvente
p o r sequedad se determ ina m ediante m todos gravim tricos; la form a m s rpida
y frecuente es a utilizacin de una balanza de plato que lleva incorporada una fu en
te de rayos infrarrojos p ara proceder al secado de la m uestra. Si se requieren m edi
das ms exactas, se puede recurrir a la tcnica de Karl-Fisher.
La determ inacin de la capacidad de. com presin tiene com o objeto conocer si
el granulado obtenido es apto p ara ser com prim ido. U n a vez som etido a d iferen
tes fuerzas de com presin, el granulado puede experim entar deform acin elstica
(recupera el volum en inicial cuando cesa la presin que lo deform a) plstica (cfueda deform ado cuando cesa la p resin que lo com prim e). Si b ien es cierto q u e el
m aterial que va a com prim irse debe ser fundam entalm ente plstico, es decir, con
capacidad de deform acin p erm anente, tam bin pued e p rese n tar un cierto grado
de fragm entabilidad y no debe ten er capacidad para adherirse a los punzones em
pleados para som eter el granulado a la fuerza de com presin (sto se evita m edian
te la adicin de lubricantes).
Las propiedades de compresin del granulado, es decir, la elasticidad, plasticidad,
fragmentabilidad y capacidad p ara adherirse a los punzones, se determ inan m edian
te la formacin de comprimidos, utilizando diferentes tiempos de aplicacin de la fuer
za y de mezclado con el lubrificante. L a interpretacin de los resultados obtenidos,
midiendo la dureza o resistencia a la fractura de los diferentes com primidos obteni
dos, permite establecer las caractersticas de com presin del granulado.
126
Pa r t e l: F o r m a s f a r m a c u t ic a s
2 .2 .8 . Compresin
P la n o
fZZ1
E s t n d a r
P ro fu n d o
\
h
..y
B o rd e
a f a c e ta d o
C p su la
E s fe ra
"X.
12 7
La matriz est constituida po r una pieza m etlica perfo rad a con uno o varios
orificios (se45ii se vayan a utilizar punzones simples o m itipies), de seccin, generam ente circular, aunque, al igual que los punzones, pu ed e ad o p tar diversas formas geom tricas para adaptarse a aqullos.
El sistema de alm entacin est constituido por una tolva en la que se iotrodirce el granulado o polvo y, ocasionalinerite, por un dispositivo p ara facilitar el lle
nado hom ogneo de la m atriz, lo que perm ite, en m uchas ocasiones, recurrir a la
com presin directa.
El proceso de com presin, ilustrado en la figura 2.41, puede considerarse divi
dido en tres etapas:
....Primera fase. Descenso del punzn inferior dentro de la matriz, lo que da lugar
a una cavidad en la que el polvo o granulado fluir por gravedad. La profun
didad a la que se sita el punzn inferior en la matriz determ inar el volumen
de la cmara de com presin y, en consecuencia, el peso del comprimido.
Segunda fase. Aplicacin de la fuerza por descenso del punzn superior ni
cam ente o por accin sim ultnea de am bos punzones, ejerciendo sobre las
partculas la presin necesaria para form ar un com prim ido consolidado.
Tercera fase. A scenso de! punzn superior, al tiem p o q u e sube el p unzn
inferior hasta alcanzar el tope de la m atriz, y eyeccin del com prim ido.
t r b
Figura 2.41. Etapas del proceso de compresin. M: matriz; G: granulado; P: punzn inferior; Ps:
punzn superior.
128
Par t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
Punzn
su p e rio r
'm
...Ji
N PiHi/n
'
u i M io r
P ara regular el peso del com prim ido, debe ajustarse el volum en de la cm ara
de com presin, fijando la posicin del punzn inferior. L a d u reza del com prim ido
se ajusta regulando el recorrido del punzn superior, de m an era que cuanto ms
desciende ste m ayor ser la dureza del com prim ido obtenido.
E l rendim iento de este tipo de m quina se sita en tre 150 y 200 com prim idos
po r minuto, de m anera que su uso queda limitado a producciones eo pequea esca
la. E l hecho de ser de tolva mvil facilita el desm oronam iento del granulado, p ro
duciendo gran cantidad de polvo, lo que constituye otro inconveniente de este equi
po. A dem s, al producirse la com presin por impacto enrgico del punzn superior,
no se elimina con facilidad el aire interpuesto entre las partculas, lo que puede ori
ginar com prim idos defectuosos. P resentan la ventaja de ser capaces de desarro llar
altas presiones (3-50 Ton/cm^-) p o r lo que constituyen el sistem a ideal p ara la p ro
duccin de com prim idos de gran tam ao.
Las m quinas de com prim ir rotativas, a diferencia de las excntricas, p rese n
tan el sistem a de alim entacin o tolva fijo, m ientras que la m atriz es mvil. D ispo
n en de una platina horizontal cilindrica y giratoria en la qu e se alojan las m atrices
y sus correspondientes punzones inferiores. Sobre ella, se sita un tam b o r que gira
a igual velocidad, donde se encuentran los punzones superiores. A cada m atriz le
corresp o n d e un pu n z n inferior y otro superior. A l g irar la p latina, las m atrices
pasan sucesivam ente bajo el sistema de llenado. La com presin tiene lugar a m edi
d a que los punzones superiores e inferiores pasan entre un p a r de rodillos q u e les
im prim en a am bos la m isma presin, con lo que la m asa resulta com prim ida sim
tricam ente por am bas caras. E l ajuste de la dureza se realiza, p o r tan to , regulando
la separacin entre los dos rodillos. E l hecho de que la presin se aplique p ro g re
sivam ente facilita la salida del aire ocluido en el granulado. La figura 2.43 m uestra
esquem ticam ente la form a en que acta una m qum a de com prim ir rotativa.
La fuerza m xim a de com presin de estas m quinas es muy diversa; en g en e
ral, oscila en tre 4 y 10 Ton/cm^. Su rendim iento est condicionado p o r u n a serie
de factores, com o el nm ero de m atrices, la velocidad de giro de la platina, el tipo
de punzones (sim ples o m ltiples) y el nm ero de ciclos d e llenado y com presin
p o r giro. E n cualquier caso, proporcionan rendim ientos m ucho ms elevados que
C a p t u i .0 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l e s
129
T olva
D espus de la compresin, debe eliminarse el polvo fino que suele quedar adhe
rido a los com primidos. P ara ello, se han diseados diversos dispositivos que su e
len consistir en un tamiz vibratorio com binado con extractores a vaco.
130
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Los perfiles de com presin, registrados grficaniente, p erm iten evaluar la efi
cacia de los agentes antifriceiD m ediante la relacin entre la fuerza so p o rtad a por
el punzn inferior y la ejercida por el superior. Asimismo, estos perfiles pueden ser
utilizados p ara evaluar la eficacia de los aglutinantes m ediante la relacin entre la
densidad del com prim ido (D) y la fuerza ejercida (FJ, de acuerdo con la ecuacin
propuesta p o r H eckel:
In 1/(1 - D) = /cP + A
[2.6]
E n esta frmula Je y A son valores constantes; I) se obtiene a partir del peso y las
dim ensiones del com prim ido, y I del perfil de com presin (figura 2.44). E sta rela
cin, ms am pliam ente discutida en el tem a correspondiente a la fsica de la com
presin, perm ite, adems, distinguir las sustancias que consolidan por fragm entacin
de aquellas que lo hacen por deformacin, as como valorar el grado de plasticidad.
D el perfil de com presin tam b in se p u ed en deriv ar las curvas fuerza-desplazam iento en las que se rep rese n ta la fuerza fren te a la co rresp o n d ien te posi
cin del punzn, cuya rea es equivalente al trabajo consum ido d u ran te el p ro ce
so de com presin.
C a p t u l o 2 : Fo r m a s
s ij d a s
o R A U fs
131
a.
::
Figu r a
2.45.
'13 2
^ R T E I: F o r m a s B '\ r m a c u t c a s
R e t i r a d a d e ia
fu erza de
c o m p re s i n
D e f o r m a c i n e l s lic a ;
D e f o r m a c i n p l s tic a :
- L a s p a rtc u la s
- L a s p a rtc u la s
r e c u p e r a n s u f o rm a in ic ia !
- P e r d id a d e c o h e s i n
p e rm a n e c e a d e fo rm a d a s
- M a n t i e n e la c o h e s i n
C a p t u l o 2 ; F o r a n a s
s ij d a s o r a i .es
133
priniido fuera de la matriz, se ver som etido, al te n er que atravesar u n espacio con
un d im etro ligeram ente inferior al suyo, a tensiones o esfuerzos qu e pueden ven
cer a las uniones interparticu.lares por sus puntos ms dbiles (figura 2.48).
D e n sid a d (g /c ii)
R elajacin radia!
Relajacin
lo ngitudin al
F ig u r a
D ) Problem as en la compresin
E l cuadro 2.8 recoge, de forma esquem tica, algunos problem as tcnicos qu e
se p resentan durante la elaboracin de com prim idos y sus causas m s frecuentes,
m ien tras que la figura 2.49 m uestra el aspecto de com prim idos con defectos d e
lam inacin o capping, que son los ms habituales en la elaboracin de esta form a
farm acutica.
13 4
l RTi; I; Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 2,8
Algunos defectos de los comprimidos y sus posibles causas
POSIBLES CAUSAS
PROBLEMA
laminacin o capping
yoIuminosos
Matrices desgastadas
Insuficiente aglutinante
V ebcidad de compresin demasiado rpida
Adherencia a los
punzones o picking
Escasa dureza
Insuficiente aglutinante
Presin demasiado alta
lenta disgregacin
Insuficiente disgregante
Insuiciente lubricante
Inexactitud de dosis
...
(a)
(b )
(c )
RGURA
a p t u l o
2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
135
cia que los com ponentes y los m todos de preparacin podran tener sobre la disponibiliclaxl de los com ponentes activos y, en defm itiva, sobre la eficacia te ra p u
tica de la form a farmacutica.
2 .2 .9 . Acondicionamiento
2 .2 .1 0 . Controles
U n a vez que se obtienen los com prim idos, las variaciones entre ellos, d en tro
de un mismo lote y entre lotes, se reducen al mnimo, introduciendo controles apro
piados durante el procesado y observando las prcticas de buena fabricacin (GM P).
E l reco n o cim ien to del inters que tien e la validacin de equipos y procesos ha
increm entado significativamente la reproductibilidad de las formulaciones. P or tan
to, la produccin a gran escala de un com prim ido satisfactorio exige una ev alu a
cin continua de las m aterias prim as, instalaciones, personal, procesos y equipos,
envasado y controles, durante y despus de la preparacin, con objeto de g aran ti
zar la calidad del producto final.
Los controles, que habitualm ente se realizan sobre m uestras tom adas al azar
de lotes de comprimidos term inados, son m ltiples y de diferente naturaleza, inclu
yendo caractersticas fsicas, qumicas e indicadores de las propiedades biofarm acuticas (cuadro 2.9). Estos ensayos d eb en tam bin repetirse tras la conservacin
de los com prim idos en diferentes condiciones de tem peratura, hum edad, ilum ina
cin, etc., con objeto de conocer su estabilidad a largo plazo y p o d er establecer su
tiem po de caducidad.
I^as especificaciones y procedim ientos para m edir algunos de los p arm etro s
incluidos en el cuadro 2.9 se encu en tran recogidos, con carcter oficial, en d ife
ren tes farm acopeas y son revisados en num erosos libros de texto. E n cuanto a los
ensayos, no existe un criterio unnime a nivel internacional, tanto en lo que se refie
re a norm as com o a los procedim ientos p ara verificarlas.
13
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 2.9
C ontroles re a liza d o s sobre e l c o m p rim id o ie rrn in a d o
CARACTERISTICAS
Organolpticas
PARMETRO
Aspecto
0 !o r
fextu'a
Sabor
Geomtricas
Forma y marcas
Mecnicas
Resistencia a la fractura
Qumicas
Principio activo
Dimensiones
Productos de degradacin
Contaminantes
Humedad
Esfabiiidad
Principio acfvo
Coor
Frente a la humedod, Juz y color
Posoigicas
U niformidad de peso
U niformidad de contenido
Indicadores biofarmacuticos
Tiempo de disgregacin
Velocidad de disolucin
A ) Resistencia mecnica
D u ra n te el tran sporte, acondicionam iento, em b alad o y m anipulacin de los
com prim idos por parte del paciente stos estn som etidos a tensiones m ecnicas
que p u eden suponer un deterioro de su estructura. P ara evaluar la resistencia, los
com prim idos se som eten a u n a serie de controles, e n tre los que d estaca la resis
tencia a la presin y a la abrasin.
P ara com probar la resistencia de los com prim idos a la presin se ejerce sobre
ellos una fuerza diam etral m ediante d iferen tes dispositivos den o m in ad o s d u r m etros, po r ejem plo los de M onsanto (figura 2.50), Stxong-Cobb, Pfizer, E rw eka,
C a p t u l o 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l e s
137
etc., accionados m anual o electrnicamente. Todos ellos d eterm inan la fuerza nece
saria para producir la ruptura del comprimido, que debe estar en proporcin direc
ta con su peso. Se ha dem ostrado que la resistencia a la fractura (p) est condicio
nada en parte por ia velocidad a la cual se aplica la fuerza del diirm ctro. Por ello
es preferi3le .ti.!izar para su m edida dispositivos mecnicos o electrom ecnicos, en
lugar de los m anuales, con objeto de conseguir uiia m ejor reproductibilidad de los
resultados.
Es poco p robable que un com prim ido se vea som etid o a fuerzas d e co m p re
sin lo suficientem ente gran.des como para rom perlo; sin em bargo, experim entar
continuos m ovim ientos durante su recubrim iento, envasado o tran sp o rte, ios cua
les p ueden provocar un desgaste de la superficie, elim inando partculas pequeas.
P ara evaluar la resistencia del com prim ido a la abrasi n (friab ilid ad ), se utiliza
generalm ente el denom inado friabilm etro de R o ch e (figura 2.51), constituido
por un cilindro de plstico que lleva en su interior u n a paleta. L os com prim idos,
en un peso equivalente a 6 g, son introducidos en el cilindro, el cual es som etido a
rotacin (25 rpm /4 min); finalizada la operacin, se determ in a la p rd id a en peso
de los comprimidos. El ensayo ser considerado satisfactorio cuando la prdida de
peso es inferior o igual a 0,8%.
13 8
CUADRO 2.10
Lmites de aceptacin en la variacin de peso de comprimidos establecidos po r la Farmacopea Europea
PESO DEt
DESVIACIN MXIMA
DESVIACION M AXIM A
COMPRIMIDO
PARA 18 COMPRIMIDOS
PARA 20 COMPRIMIDOS
La uniform idad de peso no siem pre supone una uniform idad en el co aten id o
de principio activo, en especial cuando ste constituye una p arte m inoritaria de la
form ulacin. E ste aspecto ha sido analizado por A irth y cois. (1967) y aparece ilus
trad o en la figura 2.52. Cuando el com prim ido contiene aproxim adam ente el 90%
del principio activo, se establece una bu en a correlacin lineal entre peso del com
prim ido y contenido del frm aco. Sin em bargo, cuando el contenido de principio
activo es bajo, po r ejemplo, de slo un 23% del peso del com prim ido, la relacin
A)
B)
,o
O
s
o
0
>
o
O C)..
o
o
a
qO
O
P eso del com prim ido (m g)
F ig u ra
C a p t u l o 2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
139
es m ucho m enos significativa. Por ello, excepto cuando dicho contenido-sea supe
rio r al 90% , segn la U SP X X -N F XV, deb en realizarse so b re los com prim idos
ensayos que verifiquen la uniform idad de contenido en principio activo. E-ste test
exige el anlisi.s individual de 10 comprimidos, previa pulverizacin, que debern
contener el 85-11.5% de frmaco declarado. Si uno de ellos sale fuera de este m ar
gen, pero se m antiene en los lmites del 7.5-125%, el ensayo se continuar con 20
com prim idos ms, todos los cuales debern q u ed a r d en tro del intervalo de to le
rancia del 85-115% para que el lote sea aceptado. P ara algunos frm acos concre
tos, las farm.acopeas establecen lmites especficos en sus m onografas.
C) Ensayo de disgregacin
U na liberacin, efectiva del principio activo requiere u na fcil disgregacin del
com prim ido en el tracto gastrointestinal o en fluidos, d ep e n d ie n d o de la va de
adm inistracin a la que se destine. U n com prim ido que no se disgregue ad ecu a
dam ente lim itar la disolucin y absorcin del frm aco y, en consecuencia, la res
p u esta te ra p u tica no ser la esperada. D e form a general, la disgregacin, de un
com prim ido incluye las siguientes etapas (figura 2.53):
Las partculas o grnulos en los que se disgrega el com prim ido, generalm ente
no son los mismos a p artir de los que se form y sern tan to ms grandes cuanto
m ayor sea el nm ero de uniones que se hayan form ado d u ran te el proceso de la
com presin, lo cual est relacionado con la m agnitud de la presin ejercida.
..... ..O
C o n d ic i n inicia!;
P o ro vaco
S u p erficie seca
B
""^Poro llen o
S uperficie h u m e c ta d a
H ncianien.to def d isgrgam e
R u p tu ra d el c o m p rim id o
140
Pa r t e l: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
E l tiem po de disgregacin, de un com prim ido est con tro lad o p o r u n conjunto
de factores fxperimeiitales indeipeiidientes que incluyen el tipo d e aglutinante, el
uso de lubricantes hidrfobos, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utiliza
da en el proceso de com presin.
L a capacidad de disgregacin es estab lecid a p o r rritodos in vitro. G en eralm.ente, el ensayo se lleva a cabo sobre seis com prim idos m iiestreados en cada lote
de fabricacin; se realiza habitualm ente en agua a 37 1C, usando dispositivos
que in co rp o ran agitacin mecnica. U no de los sistem as m s em pleados p ara los
ensayos de disgregacin adoptado por la F arm aco p ea E u ro p e a (figura 2.54) cons
ta de un cestillo con 6 tubos verticales cuyas bases estn constituidas p o r un a malla
m etlica de 2 mm de abertu ra que m antiene un m ovim iento oscilante vertical de
5-6 crn de am plitud, a una velocidad de 30 2 desplazam ientos (ascen d en te/d es
c en d en te) o ciclos p o r m inuto. E n cada tubo se coloca un com prim ido y sobre l
un disco de plstico de dimensin, y peso determ inados, cuya misin, es ejercer una
ligera p resi n que ayuda a sim ular el contacto del com p rim id o con la m ucosa e
im pide que ste flote en el m om ento del descenso del cestillo, el cual se encuentra
inm erso en u n recipiente que contiene el solvente, hab itu alm en te agua.
C a p t u l o 2 : F o r m a s
s l id a s o r a l e s
141
y sacar conclusiones exclusivamente com parativas entre los distintos lotes. E l cum
plim iento de este test no garantiza la eficacia clnica; sin em b arg o , su incuniplim iento hace, generalm ente, ciue no se consiga una eficacia com pleta.
D) Ensayo de disolucin
vSe ha dem ostrado que el mismo principio activo, in co rp o rad o a com prim idos
form ulados de diferente form a, y que cum plen todos ellos los req u erim ien to s de
disgregacin establecidos, no siempre presenta la misma actividad teraputica. fllo
pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad d e disolu
cin del principio activo, proceso condicionante de su absorcin.
A unque los ensayos de disolucin son de gran im portancia en el control de com'primidos que contienen frmacos muy poco solubles, es preciso sealar c}ue, p o r s
solos, no constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siem
pre n vivo. Si las correlaciones entre ios resultados obtenidos in vitro e in vivo son
aceptables, los ensayos de disolucin pueden considerarse buenos indicadores de la
biodisponibilidad del frmaco en la formulacin ensayada.
Se han propuesto diversos procedim ientos para llevar a cabo este ensayo, los
ms habituales de los cuales son los m todos recogidos en la U SP: m todo del cestillo y m todo de la paleta, cuyos esquem as se presentan en la figura 2.55.
A)
2 cm
Figura 2.55. Aparatos USP paro realizar ensayos de disolucin. Aj Mtodo de cesiillo. B) Mtodo
de la paleta
142
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
l')lecen que al m enos un 75% del frmaco debe disolverse en 45 minutos. Con obje
to de reducir la variabilidad iiiteriaboratorio en los test de disolucin, la USP sugie
re el LISO de discos estn d ares de cido saliclico y p red n iso n a com o calibradores
del equipo de disolucin.
2 .2 .1 1. Comprimidos espedale.s
Se incluye dentro de esta categora a aquellos com primidos que presentan algu
n a caracterstica farm acotenica diferente de las descritas p ara los com prim idos
convencionales. Los com prim idos especiales de m ayor utilizacin (sublinguales y
bucales, m asticables, efervescentes, multicapa, vaginales, de im plantacin, de libe
racin sostenida y recubiertos) se describen a continuacin.
C a p t u l o 2 : F'O r m a s
s l id a s o r a l e s
143
Estos tipos de com prim idos se suelen endulzar con azcar y otros ed u lco ran
tes sintticos de m ayor actividad, arom atizndose con aceites esenciales, todo ello
con objeto de m ejorar su palatabilidad y evitar que un mal sab o r estim ule el flujo
salivar con el consiguieBle riesgo de deglucin.
'1 4 4
Fa r t e !: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
C a p t u lo 2: F o r m a s SLIDAS ORALES
145
F) Com.primi.dos de implantacin
Los coiiiprimidos de impintacicSii estn, diseados para ser d epositados bajo
ia piel. Su objetivo es conseguir una accin prolongada (la duracin del efecto osci
la e n tre un mes y un ao); deben, pues, presen tar bajas velocidades dei disgre,gacin, y disolucin en los fluidos tisulares. E llo se consigue utilizando un a elevada
presicSii de com presin o recurriendo a la fusia conjunta del principio activo con
ciertos coadyuvantes grasos (grasas hidrogenadas o polietileiixido 6000). E n gene
ral, si es posible, se prefiere su fabricacin sin la adicin de excipientes; en el caso
de ser precisos, stos deben ser totalm ente solubles. O tros requisitos de los com
prim idos de im plantacin son un reducido tam ao (2-3 mrn de dim etro), la fabri
cacin en condiciones de asepsia y el envasado en recipientes estriles. L a ad m i
nistracin de este tipo de comprimidos debe realizarse mediante tcnicas quirrgicas
o utilizando inyectores especiales (inyector de K ern). Su utilizacin en el h o m bre
lia cado en desuso; han sido sustituidos po r otras form as de dosificacin, com o los
tubos de silieona de difusin controlada. No obstante, aunque su em pleo est prc
ticam ente restringido a la administracin de hormonas estimulantes del crecimiento
anim al, un ejem plo caracterstico del uso de este tip o de com prim idos en seres
h u m anos lo constituye el disulfiram (E sp eral R, 100 mg), utilizado en el tr a ta
m iento crnico del alcoholismo.
1 46
Pa r t e i; Fo r m a s f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
147
148
Pa r te I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 2 : Fo r m a s
s d a s o rales
149
Kntxada de aire
N,
L e c l i o ti c c w B p r s ii o a
E ntre los equipos con una buena capacidad de secado, rpidos y con cierto gra
do de autom atizacin, destacan Acceia C ota (M anesty), H i-C oater (Freund Corapany) y D riacoater (D riam M etallprodukt). E squem as de estos equipos ap arecen
recogidos en la figura 2.57.
Figura 2.57. Esquemas de 1 Accela Cota, 2) Hi-coater y 3 Driacoater. A: entrada d.e aire. B: sali
da de aire. C: atomizacin. D: lecho de comprimidos. E: paila de recubrimiento. F: platos perfora
dos. G: bordes perforados.
150
PARTE I: Fo r m a s
e a r m a c e u t ic a s
C a p t u l o 2 : F o r m a s
s ij d a s o r a l e s
151
15 2
L a tcnica de lecho fluido se em plea tambin., con frecuencia, en el reciibriniieo.to pelicular. Los iniceos com prim idos se suspenden en una corriente de aire,
recibiendo siniultiieam ente por atom izacin la solucin de recubrim iento (figura
2.58). Eis u n proceso rpido, de aproxim adam ente u n a h ora de duracin, y a p el
cula obtenida es muy fina. Puede aplicarse a comprimidos de cualquier forma, inciuy endo los grabados. La instalacin y el equipam ien to son costosos y la lliiidifica'cioo de una gran m asa de com prim idos con aire caliente requiere un gran ap o rte
de energa; ello explica el hecho de que, a p esar de las indudables ventajas d e este
m todo, an siga em plendose el recubrim iento en pailas. E ste tratam iento, ad e
m s, som ete a los com primidos a considerables fuerzas mecnicas, lo que provoca
u n increm ento de la friabilidad de los ncleos, po r lo qu e es esencial que p rese n
te n u n a elevada dureza y resistencia a la abrasin.
E n tra d a d e aire
Sistema de alimentacin de
lquido por atomizacin
a p t u l o
2 : Fo r a a a s
s l id a s o r a l e s
153
m ular un mismo com ponente de fbrmas distintas que p resen ten difereates carac
tersticas de liberacin (liberacin en distintos tram os del tracto gastrointestinal o
a diferentes velocidades).
Las m quinas de recubrim iento por com presin co ostan de dos unidades de
carga p ara transferir a la m atriz los ncleos y el m ateria! de recubrim iento. D eb en
incluir un dispositivo especial que perm ita centrar el ncleo p ara asegurar un recu
brim iento uniform e. La figura 2.60 p resen ta un esqu em a del fu ncionam iento de
una m quina que realiza la com presin del ncleo y su p o ste rio r recu b rim ien to
m ediante una segunda compresin. U tilizando equipos apropiados es posible apli
car dos capas de recubrim iento sobre el ncleo (p o r ejem plo M anesti B icota). Es
un procedimiento cuya puesta a punto es delicada, ya que se requiere una adecuada
adherencia entre el ncleo y el m aterial de la cubierta y que el espesor del re c u
brim iento sea suficiente en todas las direcciones.
U N ID A D D E
P R O D U C C I N D E L
NCLEO
;
Punzn
U N ID A D D E R E C U B R IM IE N T O
/ s u p e rio r
tra n s te rc n c ia
L___I
tic
re c u b rim ie n to
T o iv a d e
a lim e n ta c i n
Punzn
in f e r io r
E y e c c i n d e l n c le o
L le n a d o d e fo n d o
D c p .s ito d e l n c le o
L le n a d o c o n g r n u lo s
C o m p re s i n d e
al b raz o
c o n g r n u lo s d e
c o n ip riin id o s o b re
d e r e c u b rim ie n to
la c u b i e r t a
1,54
PARTE
I: Fo r m a s
farmacuticas
M ezclas de E u d ra g it L/S
hGURA
C a p t u X) 2 : Fo r m a s
s l id a s o r a l e s
155
156
PARTE I; Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Bibliografa
Ansel, H. C.; Popovich, N. G. y Alien, L. V.: Pharmaceutical dosage forrns and drug
delivery sisems. Williams & Wilkins. B altim ore, 1995,
A ulton, M. E.: Pharmaceutics. The Science o f dosage fo rm design. Churchill livingstone. E dinburgh, 1988.
Fauli i Trillo, C.: Tratado de Farmacia Galnica. Luzan SA E D . M adrid, 1993.
G arca Snchez, M. J. y Santos Buelga, D,: Form as orales slidas (I, II y Dll) . E n
M onografas Galnicas. L aboratorios G laxo. M adrid, 1993.
King, R. E . y Schw art, J. B.; F orm as farm acuticas slidas o rale s. E n Rem ington. Farmacia. Vol 2. M edica Panam ericana. B uenos A ires, 1987.
L achm an, L.; L ieberm an, H. A. y Kanig, J. L.; The theory and practice o f industrial
pharmacy. L ea & Febiger. Philadelphia, 1986.
3 ,1 . in tro ciijcd ri
L a utilizacin de inyectables no comienza realmente a desarroliarse hasta m edia
dos de! siglo XIX. H ay tres hechos fundam entales que p erm itiero n la g eneraliza
cin de esta va de adm inistracin de principios activos: el desarrollo de la aguja y
la jerin g a por P radaz en 1853, la puesta a punto de las am pollas p o r Lim.ousin y,
sobre todo, los descubrim ientos de Pastear sobre la esterilizacin com o medio p ara
elim inar microorganismos.
L os prim eros ensayos realizados p ara adm inistrar m edicam entos a travs de
u n a va p a re n te ra l fu ero n realizados p o r W ood en 1853; p ero no es h asta 1874
cuando tiene lugar el reconocim iento oficial de los inyectables com o fo rm a p a ra
adm inistrar m edicam entos. E n efecto, en ese ao, el addendum a la British Pharm acopeia de 1867 recoge el inyectable de clo rh id rato de m o rfin a. E s te m ism o
m edicam ento es descrito tam bin en 1888 en la prim era edicin del N ational Form ulary am ericano.
E n 1884 aparecen el prim er autoclave y los filtros de porcelana porosa, am bos
fru to del trab a jo de C h am berland; y la esterilizacin en au to clav e se oficializa
m ediante su definicin por el Codex francs en 1908.
A ctualm ente, el trm ino inyectable recoge una serie de form as d iferen tes
que tienen en com n su aplicacin por va parenteral.
Segn la farm acopea francesa, las preparaciones para uso p aren teral son p re
paracio n es estriles destin ad as a ser inyectadas, adm inistradas p o r p erfu si n o
158
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
) Preparaciones inyectables
Las preparaciones inyectables son soluciones, em ulsiones o suspensiones est
riles. E stn preparadas de m anera que perm itan la disolucin, la em ulsin o la dis
persin de los principios activos y, eventualm ente, de las sustancias auxiliares aa
didas en agua p ara p rep a ra ci n inyectable (agua p.p.i.), en un lquido no acuoso
apropiado o en una m ezcla de estos dos vehculos.
Las soluciones inyectables, examinadas en condiciones de visibilidad apropiadas,
deben ser lmpidas y estar prcticam ente exentas de partculas. Las emulsiones inyec
tables no han de presentar ningiln signo que evidencie una separacin de fases. Las
suspensiones inyectables pueden presentar un sedim ento; en ese caso, ste tiene que
ser fcilmente dispersable po r agitacin y la suspensin ha de ser lo suficientemente
estable com o para perm itir la extraccin hom ognea de la dosis teraputica.
L as p reparaciones inyectables tam bin se p u ed en clasificar en p reparaciones
unidosis y m ultidosis.
Preparaciones imilosis. E l volum en de la p reparacin inyectable contenida
en un recipiente unidosis corresponde a u n a cantidad de p reparacin sufi
ciente com o p ara perm itir la retirada y la adm inistracin de la dosis nom i
nal m ediante una tcnica habitual. Estas preparaciones no d eb ern co n te
n er conservantes antim icrobianos.
Preparaciones multidosis. E stas preparaciones contienen m ltiples porcio
nes de una dosis nom inal. N orm alm ente, suelen ten er diez dosis e incorpo
ran un sistem a conserv ad o r antim icrobiano adecu ad o a la concen traci n
conveniente, a no ser que la p reparacin tenga propiedades antim icrobia
nas suficientes por s misma.
a p t u l o
3 : In y e c t a b l e s
159
E) Implantes
Los implantes son preparaciones slidas, estriles y de un ta.mao y form a apro
piados p ara su im plantacin parenteral. D eb e n asegurar la liberacin d e las sus
tancias activas incorporadas d u ran te un largo perodo de tiem po. Los im plantes
son acondicionados individualm ente en recipientes estriles.
160
Par te i: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
3 .2 , cis de a d m in is fra c i n
Las tres principales vas de adm inistracin ms com nm ente utilizadas p ara los
preparados destinados a la va p aren terai son la intravenosa (i.v.), la intram uscu
lar (i.m.) y la subcutnea (s.c.). E n los tres supuestos se o btiene un efecto sistmico. Cuando el inyectable se adm inistra por va intravenosa, el principio activo pasa
directam ente al to rre n te circulatorio y el efecto sistmico es m uy rpido. E n caso
de utilizar una adm inistracin intram uscular o su b cu tn ea el efecto sistm ico es
relativam ente rpido. U na vez adm inistrado el p rep a ra d o , se fo rm a un depsito
C a p t u l o 3 ; I n y e c ia b l e s
161
A dministracin
del inyectable
Caractersticas
fisiolgicas
Caractersticas
fsicas del
preparado
Propiedades
fsico-qumicas
del principio activo
Figura 3 d . Diferencies en la administracin de un inyectable por va intravenoso (i.y.j, intramuscu
lar (i.m.) y subcutnea (s.c.j.
3.2. L
Va intravenosa
16 2
Par te I; F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 3,]
rairirf^r-yfira" r h
algunrr. Hr
IJ( ./\l<
V^
IftrnvR fiosri
Vc.nn
Intramuscubr
Msculo
Subcufnea
Tejido
Infradrmica
Dermis, piel
i ]i M lK ^ ; r U lli|/A f i f I
V( )llJ M iN
Vnf!c4:>le
/vitiiii-iisii>!<.'j(! do rmncos
Nutricin parenteral
I 0,1-5 mi
Adrninisfracitr de vacunas
1-1,5 mi
Admir^isfracin de insulina'
Adrrdnisiracin de vacunas
0 , 1-0,5 mi
Diagnstico
Administracin de vacunas
intraarticular
Saco sinovial de a
Pequeo
griculacin
Intratecal
Espacio subaracnoideo
Iralamiento de la meningitis
Diagnstico
Espacio epidurd
Variable
Anestesia
de la mdijla esdnal
IntracardQca
Mscuo cardaco
Pequeo
Ataque cardaco
Inraareria!
Arteria
Variable
Contraste radioopaco
Infusin de antineopisicos a altas concentraciones
rado y, eo caso de reaccin adversa, no es posible elim inarlo fcilm ente de la circuiacin.
A unque muchas superficies de las venas son adecuadas p ara esta va^ las venas
de la regin antecubital (situada frente al codo) son las que generalm ente se selec
cionan para la inyeccin intravenosa. E n esta regin las venas son anchas, su p e r
ficiales y fciles de ver e inyectar.
P o r esta va, la inyeccin debe hacerse lentam ente para que las soluciones sean
diluidas por el flujo sanguneo. Los volm enes de inyeccin son muy variados: d es
de unos pocos mililitros hasta grandes volmenes. E sta es la va com nm ente u ti
lizada a nivel hospitalario y !a em pleada para ios preparados de infusin. PII m ayor
riesgo de esta va es la posible form acin de trom bos que p u ed e n ser inducidos,
bien por el rozam iento de la pared de la vena con la aguja o el catter, o bien p o r
ia adm inistracin de frm acos o preparaciones que conten g an algn ag en te irri
tante para los tejidos biolgicos.
Los fim acos adm inistrados po r esta va suelen estar en solucin acuosa. E stos
d eb en m ezclarse bien con la sangre circulante y no han de p recip itar en contacto
con ella. Tam bin se p u eden adm inistrar p reparados en fo rm a de em ulsin O W
o de aceite en agua (ejem plo: Intralipid).
a p t u l o
3 : In y e c t a b l e s
163
3 .2 .2 . Va intramuscular
3 .2 .3 . Va subcutnea
164
Lim pidez.
N eutralidad.
Isotona.
E sterilidad.
A pirogeaeidad.
3 .3 .1 . Limpidez
C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s
165
166
R*>rte I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
B) Mtodos de control
E n la actualidad solam^crite se exige uii exam en visual del 100% de las ampo^''
[las o recipientes fabricados. D ad a la cadencia de fabricacin, esto supone un personal muy cualificado, seleccionado y en trenado para poder controlar la to talid ad
de la produccin de m anera continua. E ste control visual com prende el aspecto de
la p rep a ra ci n (en especial su coloracin) y la lim pidez. P ara ello, u n a fu en te de
luz d ep o sitad a sobre un vidrio opaco (con el fin de no deslum brar al o p era rio ) y
colocada lateralm ente, ilum ina el recipiente que se va a controlar. El lm ite de las
partculas que pueden ser detectadas po r este m tod o ptico es del o rd en de 100
im. T am bin es posible la utilizacin de m aquinaria que d etecte la p resen cia de
partculas en suspensin. Sin em bargo, esto tiene el inconveniente de no p o d er des
cubrir ms que las que pueden ser puestas en m ovim iento p o r agitacin. Las p a r
tculas adheridas a las paredes del recipiente pasan inadvertidas.
Finalm ente, tam bin es aconsejable hacer un exam en ms profu n d o a algunas
am pollas o recipientes tom ados al azar. P ara ello, se recogen las partculas en un
filtro apropiado y se examinan al microscopio. E stas observaciones p erm iten cono
cer su nm ero y el tam ao de las partculas contam inantes si es su p erio r a 10 prn.
O tra posibilidad es tom ar unas m uestras y exam inarlas p o r m to d o s pticos
autom ticos, que utiMzan aparatos cuyo principio de deteccin se basa en la in te r
ceptacin o difusin de la luz. E stas tcnicas perm iten un control rp id o y cu an ti
tativo. A lgunos aparatos incluso perm iten anlisis granulom tricos d e las p o b la
ciones de partculas presentes en las m uestras.
F inalm ente, cuando se tra ta de soluciones inyectables p ara infusin, es conve
niente realizar los controles al m icroscpio y con aparatos pticos autom ticos. La
F arm acopea F rancesa da ciertos lmites en lo que se refiere al nm ero de p artcu
las p ara soluciones destinadas a hem ofiltracin y dilisis peritoneal (cuadro 3.2).
CUADRO 3.2
N m e ro lm ite d e p a rtcu la s p o r m t p a ra las p re p a ra cio r)e s tip o solu ci n d e stin a d a s
a di lisis p e rito n e a l y a h e m o filtra ci n (Fa rm a cop e a Francesa)
PARTCULAS
SOLUCIONES PARA
SOLUCIONES PARA
SUPERIORES A
DILISIS PERITONEAL
HEMOFILTRACIN
1.000
2 |)m
500
5 pm
50
10 (jm
25
10
25 |jm
100
C A p T ijiX ) 3 : I n y e c t a b l e s
167
3 .3 .2 . N eutralidad
168
Pa r t e I: F o r m a s
f a r a m c u t ic a s
B) Control del p H
P a ra c o n tro lar el pH de las soluciones inyectables se suelen utilizar m todos
clsicos com o el p H -m etro o la utilizacin de reactivos coloreados. Es im p o rtan te
re c o rd a r que el p H de una solucin p u ed e m odificarse d u ran te la filtracin o la
esterilizacin por calor, p o r lo que ser necesario m edir el p H antes y despus de
realizada alguna de esas dos operaciones.
O tro s c o n tro le s consisten en d e te rm in a r el p o d e r re g u la d o r del p re p a ra d o
em pleado. P ara ello se determ ina la cantidad de sosa o cido clorhdrico n ecesa
rio p ara hacer virar un reactivo coloreado elegido convenientem ente en la zona de
p H adecuado.
Finalm ente, en relacin con el pH , es necesario realizar ensayos de co nserva
cin del p rep arad o a distintas tem peraturas en funcin del pH y de los agentes utiHzados p ara ajustarlo. Tam bin es conveniente determ inar las posibles incom pati
bilidades que p u ed e hab er entre el principio activo y determ inados cidos, bases
o soluciones reguladoras.
3 .3 .3 . Isoi'ona
C a p t u l o 3 ; I n y e c t a b l e s
169
B.OS p o r litro (0,9% p/v). Al joner en contacto glcSbulos rojos con u n a solucin,
acuosa de cloruro sdico de concentracin 0,9% p/v, como los dos sistem as tienen
la misma presin osmtica, no hay modificacin aparente en, las clulas. E ste tipo
de solucin, que presenta igual presin osmtica que el plasma sanguneo, se cono
ce com o solucin isotnica.
Sin, em bargo, la puesta en, contacto de ios eritrocitos con una solucin acuosa
de .NaCl niuy inferior al 0,9% p/v da lugar a un [lincham iento de las clulas, d eb i
do a un proceso de difusin del agua desde la solucin exterior hacia el interior de
las clulas, y puede incluso llegar a producirse su ro tu ra (fenm eno de hem olisis)
si su m em brana exterior no es capaz de resistir el aum ento de p resi n generado.
Las soluciones que presentan una presin osmtica sensiblemente inferior a la fisio
lgica se conocen com o soluciones hipotnicas.
Finalm ente, si, por el contrario, se ponen en contacto los hem ates con una solu
cin de cloruro sdico ms concentrada que el 0,9% p/v (solucin hip ert n ica),
sale lquido celular del interior de la clula al medio exterior, d ando lugar al fen
m eno de plasmlisis (figura 3.2).
^lasxnisis
N aC I 0
N aC 10,2%
Figu r a
,,
,1
H e m o lis is
menos de iso to n a .
T oda solucin o preparado que presente una presin osm tica equivalente a
la de una solucin de cloruro sdico al 0,9% p/v ser isoosm tica, p ero po d ra ser
que no fu era realm en te isotnica. E n realidad, p u ed e ocu rrir q u e alguno de los
solutos em pleados tenga capacidad de atravesar la m em brana celu lar de los eri
trocitos, m odificando la tonicidad y dando lugar a una prdida de presin osm ti
ca dei p reparado. E n este caso la solucin es isoosm tica, p ero no isotnica res
p ecto a la m e m b ran a celular de los eritrocitos. P o r lo ta n to , u n a so lu ci n que
contenga la cantidad de solutos calculada p ara que sea isoosm tica con la sangre,
170
R4RTEI: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
slo ser isotnica cuando las clulas sanguneas sean im perm eables a los solutos
y perm eables al disolvente.
L,os trm inos isotoiia o solucin isotnica significan com patibilidad fisio
lgica, m ientras que isoosmtico es un concepto isicoqiimico que significa igual-dad en una p ro p ied a d fsica de la solucin. Sin em bargo, se siguen, utilizando las
palabras liipotiiica (debera ser hipoosrntica) e h ip ert n ica (debera ser
.hiperosm tica), aunque no se haya com probado su com portam iento frente a los
hem ates. U n ejem plo ilustrador es la solucin de cido brico al 1,9% p/v. E sta
solucin es isoosm tica con una de cloruro sdico al 0,9% p/v (es decir, tien en la
misma presin osmtica), con la sangre y con las lgrimas; sin em bargo, la solucin
de cido brico es isotnica con las lgrim as y produce hem olisis cuando se pone
en contacto con los glbulos rojos. E sto es posible porque en el cuerpo hum ano se
da una distinta constitucin de las p aredes celulares existentes en el organism o. Y
estas diferencias conducen a que el cido brico sea perm eable a la m em brana celu
lar de los hemates, dando lugar a ima disminucin de la presin osmtica del medio,
con lo que se produce un proceso de en tra d a de lquido al interior de la clula y la
p o sterio r lisis.
D esde un p u n to de vista ideal, slo deberan adm inistrarse al organism o solu
ciones isotnicas. E n la prctica se intenta que sean isoosmticas aadiendo al pre
p arado los excipientes adecuados (cloruro sdico, glucosa, etc.).
[3.1]
C a p t u l o 3 : INYECTABLES
171
[3.2]
[3,3]
Para una solucin diluida de cloruro sdico, la disociacin es total y, p o r lo tan^to, el valor de i es igual a 2. Sin em bargo, a concentracin isotnica, la disociacin
DO es com pleta y el valor de i es 1,85. A dem s, como unidades de concentracin se
suelen utilizar el osmol y el miliosmol, que expresan la relacin peso/peso entre las
partculas disueltas (osm ticam ente activas) y el disolvente. E n el caso de una solu
cin de un no-electrlito {i = 1), la osm olalidad coincidir con la m.ola!idad. Si el
soluto es un electrlito ( distinto de la unidad), la osmolalidad equivaldr a la molalidad m ultiplicada p or el coeficiente de disociacin del mismo. E sto slo ser cier
to si no se producen interacciones entre soluto y disolvente (como es el caso de una
solvatacin, por ejem plo).
172
Pa r t e I: Fo r m a s
w r m a c u t ic a s
^'p la sm a
[-^4]
donde
es la concentracin osrnolar del plasm a.
Igualm ente, la presin osm tica del p rep a ra d o inyectable ser:
^^inyectable
^inyectable
P-5]
d onde CycctaUe
concentracin osm olar del p re p a ra d o inyectable.
Si las dos presiones han de ser iguales (Piy,.ahie=
las concentraciones
osrnolares tam bin y entonces la concentracin del preparado debe ser;
^'inyectable == (m asa/volum en) (1/pcso molecular) = 0,028 osm oles/100 rriL
|'3.6]
[3.7]
Calcular la cantidad de glucosa que ser necesaria para isotonizar 1 litro de agua. Sabien
do que nuestra solucin debe presentar una osmolalidad similar a la del plasma (0,028 osmo
les/100 mL) y que el nico componente es una sustancia no ionizable, ia cantidad de glu
cosa para 100 mL se deducir de la ecuacin 3.7:
Cptem,, =
= (masa/peso molecular)
0,028 = (masa/180)
La cantidad de glucosa que hay que aadir a 100 mL de agua es 5 g. Para un litro de
preparacin: 50 g glucosa/litro.
a p t u l o
3 ; In y e c t a b l e s
173
[3,9]
14 mg
5 mL
c.s.
c.s.p. 100 mL
Datos: Lactato sdico: peso molecular ==112,1; i = 1,7. Cloruro potsico: peso molecu
lar = 74,6; i = 1,9. Cloruro sdico: peso molecular = 58,5; i = 1,85.
174
I^RTE I; F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
[3.10]
[3.11]
P ara la realizacin de los clculos siem pre se han de utilizar los valores de des
censo crioscpico producidos por soluciones del com ponente considerado al 1 % p/v.
IJEMt * .
300.000 u.i,
c.s.p. isotonizar
c.s.p. 5 mL
Datos: 1 u.i. de penicilina G sdica corresponde a 0,6 pg; (A7) ai 1% p/v de la penicili
na G sdica = 0,10 C; (/iI) al 1% p/v del citrato sdico = 0,17 C.
La cantidad de penicilina G sdica (expresada en g) en e preparado ser:
300.000 u.i. X 0,6 10-'" g = 0,18 g penicilina G sdica
C a p t u l o 3 ; I n y e c t a b l e s
175
17
l ARTE I: F o r m a s f a r m a c u t ic a s
4. M todo de la diliicicSfi
O tro posible m todo sera, el que consiste en calcular la cantidad de agua: en la
que hay que disolver la sustancia en, cuestin para ob ten er u n a solucin isoosrntica. E sta solucin se com pleta con solucin isotnica, del p ro d u cto isotonizante
que se desee, hasta el volumeti final correspondiente. P ara muclios prirtcipios acti
vos estos volimeires de agua se dan en las tablas de Pederseri-B jeergaard.
C) Control de la isotona
G eneralmente, el ensayo pai'a controlar la isotona de ios preparados inyectables
se realiza poniendo en contacto las soluciones preparadas con eritrocitos iiumanos.
Los dos m todos m is utilizados son el del estudio Iiemoltico y el del hem atocrito.
1. M todo del estudio hem oltieo
Fin este caso la solucin que se va a estudiar se mezcla con sangre hum ana desfibrilada. Tras un perodo de contacto suficiente, la mezcla se centrifuga y el color
del sobrenadante se m ide en un colorm etro. L a coloracin es funcin del grado
de hem lisis. C om o p atro n e s se utiliza u n a gam a o b ten id a con la m ism a sangre
m ezclada con soluciones acuosas de cloruro sdico de concentraciones compren^^
didas en tre 3,2% p/v y 5,2% p/v.
A unque la hem lisis puede ser debida a la liipotoiia del p rep arad o , tam bin
hay otros factores que p u eden influir fuertem ente en ese fenm eno de lisis, como
el p H o los com ponentes de la form ulacin (principio activo, conservadores, etc.).
P o r eso, este m todo, m s que detectar si la solucin es isoosm tica o no, p erm ite
deducir si el prep arad o inyectable es o no com patible con la sangre hum ana.
2. M todo del hem atocrito
Consiste en determ inar el volum en globular de los eritrocitos en condiciones
determ inadas. E n este caso, tras la incubacin en tre los glbulos rojos y la solu
cin inyectable se m ide el volum en ocupado po r los hem ates. Si el volum en ocu
pado por los eritrocitos aum enta en relacin a un control, la solucin p rep a ra d a es
hipotnica. Si el volum en dism inuye, la solucin ser hipertnica.
3 .3 .4 . Esterilizacin
CAPTULO 3 ; INYECIABLES
177
El nivel de contam inacin m icrobiana de las m aterias prim as, del et|u ip o y
de todo el m aterial utilizado ha de ser m nim o antes del proceso de esteri
lizacin.
E fectuar controles de presencia de microorganismos en las m aterias primas.
Validar cada proceso concreto de esterilizacin.
T am bin es cierto que no existe ningn procedim iento universal de esteriliza
cin p ara todas las sustancias (principios activos, excipientes), disolventes, m a te
riales plsticos, vidrio, caucho, etc. H oy en da, hay suficientes tcnicas de esterili
zacin como para p oder decir que Codas ellas se com plem entan. La eleccin de un
m todo de esterilizacin se har en funcin de la cantidad y el tipo de co n tam in a
cin que sufre el m aterial, as conro de su estabilidad frente a la te m p eratu ra , la
radiacin o los agentes qumicos esterilizantes.
Err la prctica, para las diferentes form ulaciones destinadas a la va parerrteral
hay cinco m todos de esterilizacin posibles: por calor hmedo, p o r calor seco, p o r
xido de etileno, por radiaciones y m ediante filtracin esterilizante.
Los m todos de esterilizacin p o r calor, gas y radiaciones son m to d o s d es
tructivos de los m icroorganism os, es decir, ejercen una accin letal sobre ios g r
m enes. Sin em bargo, la filtracin no destruye los grm enes sino que los sep ara fsi
cam ente del preparado. E n el caso de preparaciones inyectables lquidas, la tcnica
m s utilizada es la esterilizacin por calor hm edo. P ara las preparaciones lquidas
term olbiles se suele preferir la filtracin esterilizante, seguida de un envasado asp
tico. E n este caso, la adicin de un conservante antim icrobiano suele resu ltar til.
Finalm ente, las preparaciones inyectables slidas (polvos para uso parenteral) sue
len prepararse aspticam ente en am pollas o viales estriles.
178
Parte I; Formas
farmacuticas
[3.12]
[3.13]
[3.14]
[3.15]
a p t u l o
3 : I n y e c ' ia b l e s
179
io g ( N t/N o )
4"
D
2
l" ie m p (
N atu ralm en te, cuanto m ayor sea D, m ayor ser la resistencia del g erm en al
proceso estejrilizaiite utilizado. A dem s, existe u n a clara relacin en tre el p a r
m etro I) y la tem peratura absoluta, de m anera que el logaritm o decim al de D dis
m inuye linealm ente al aum entar la te m p eratu ra absoluta (figura 3.4). D esd e esta
representacin, que muestra la resistencia trmica de un determinado microorga
nismo, se puede calcular ei parm etro Z, caracterstico de la esterilizacin p o r calor.
E ste se define como el incremento de tem peratura necesario para disminuir el tiem
po de reduccin decimal (D) a la dcim a parte. Valores elevados de Z indican que
ios grm enes son muy term orresistentes. E n la prctica, se aplica h ab itu alm en te
como referencia el valor Z = 10 C, que corresponde a los valores experim entales
hallados para el B adilas stearothermophilus.
Finalm ente, tam bin existe la posibilidad de determ inar la letalidad total de un
proceso o parm etro F, que da una idea de la eficacia del tratam iento trm ico p ara
un germ en de valor I) conocido. E l p a r m e tro F es el tiem po en m inutos, a un a
tem peratura determ inada, que es necesario para destruir un nm ero d eterm inado
de microorganism os presentes en una suspensin de esporas. Este p ar m etro F se
puede calcular tras el recuento del nm ero de grm enes vivos antes y despus del
tratam iento, segn la siguiente expresin m atem tica;
f= = D (logjV ^logyV ,)
[3.16]
18 0
Pa r t e I: F o r m a s
F ig u ra
f a r m a c u t ic a s
3.4. Curva de
re-sistencia
im
Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se sabe que su contaminacin ini-^
cial es de 100 colonias por recipiente. Si la contaminacin final por recipiente ha de ser de
lOcolonias, cul ser el tiempo mnimo de esterilizacin en autoclave a 121 C?
Datos: D a 121 C del Bacillus stearothermophilus = 1,5 minutos.
La solucin es:
F= 1,.5 (log 100
E n el ejem plo 3.6, el tiem po m nim o aplicable a la solucin de referen cia sera
12 m inutos a 121 C. P ara productos term oestables (equipos de filtracin y otros
m ateriales) se exceden norm alm ente las condiciones requeridas p o r la definicin
d e esterilidad para proporcionar un am plio m argen de seguridad.
O tro .factor que influye notablem ente en el proceso de esterilizacin p o r calor
es la naturaleza del m edio. E n general, se puede afirm ar que en m edios secos los
grm enes son m ucho ms difciles de destru ir que eo medios hiim edos. A dem s,
algunos principios activos poseen un p o d er bactericida que no se p o n e de m an i
fiesto en fro, pero que aparece en el proceso de calentam iento. E sto sucede con
el carbonato cido de sodio y con el salicilato sdico, que au m entan la eficacia de
la esterilizacio por calor. Finalm ente, el pH de la preparacin tam bin puede influir
m ucho en la eficacia del proceso. La destruccin de m icroorganism os es m s fcil
e.a m edio cido o alcalino que en naedio neutro.
4. E sterilizacin por calor hm edo
El calor hm edo es ms eficaz que el calor seco a igual tem peratura, pues acta
destruyendo los m icroorganism os p o r coagulacin de sus protenas. E l efecto de
una tem p eratu ra de 120 C en presencia de vapor de agua es igual a u na de 170 C
en atm sfera seca.
C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s
181
Siem pre que los principios activos, que puedan estar contenidos en los p re p a
rados inyectables y su material de acondicioriam ieiito, resistan las condiciones de
esterilizacin por calor hmedo se elige esta tcnica por su rapidez y su precio com
petitivo. A dem s, el procedimiento est libre de residuos txicos y puede ser fcil
m ente iiionitorizado.
L a esterilizacin por calor hm edo se realiza en, autoclaves. E stos utilizan el
v apor de agua a presio, saturado y con exclusin del aire atm osfrico. G e n e ra l
m en te, son, recipientes cilindricos de acero inoxidable en cuya p a rte in ferio r se
dep o sita una determ inada cantidad de-agua que generar, por calentam iento, el
vapor. El sistem a de calefaccin es elctrico y calienta ei conjunto. D urante la fase
de calentam iento, las vlvulas de escape de aire y v apo r p erm an ecern ab iertas
h asta llegar a los 100 C, cerrndose a continuacin. U na vez term inada la esteri
lizacin, y cuando ya ha com enzado a enfriarse el aparato, se ab rirn las vlvulas
p ara reducir la presin del autoclave y perm itir elim inar el vapor de agua.
G e n e ra lm e n te , el tiem po de esterilizacin es funcin de la te m p e ra tu ra d e
v ap o r de agua. A 115 C ei proceso du ra unos 30 m inutos; a 120 C, 20 m inutos,
y a 135 C, slo 3 m inutos. Idealm ente, e iiu n autoclav e la v ariacin de la te m
p e ra tu ra en funcin del tiem po se ajusta a una represen taci n sem ejante a la de
la figura 3.5. P ara llevarla a cabo ordenadam ente se puede definir la serie de tiem
pos siguiente:
..- Tiempo de calentamiento. Eis el intervalo que va desde la conexin del e s te
rilizador hasta la subida del term m etro a la tem p eratu ra de esterilizacin
exigida.
..- Tiem po de equilibrio. Es el perodo que se extiende en tre el alcance de la
tem peratura de esterilizacin en el term m etro y el calentam iento del m ate
rial a te m p eratu ra de esterilizacin. Este p ar m etro d ep e n d e del tip o de
esterilizador y de la cantidad y naturaleza del m aterial que se vaya a tratar.
Se puede determ inar experim entalm ente m ediante sondas de te m p eratu ra
colocadas dentro o junto al m aterial que se esteriliza.
Tiem po de destruccin. Es el interv alo que se ex tiende d esd e el final del
tiem p o de equilibrio hasta la d estru cci n de todas las form as viables d e
m icroorganismos.
Tiem po de seguridad. Constituye un increm ento del tiem po de destruccin
en un 50%.
Tiempo de actuacin. Constituye la suma de los tiempos de destruccin y de
seguridad.
Tiem po de enfriamiento. A barca el intervalo que va desde la desconexin
de la calefaccin hasta la cada de la tem peratura por debajo de 50 C en el
indicador term om trico.
Tiem po de esterilizacin. is la sum a del de equilibrio y del de actuacin.
Tiem po de servicio. Es la suma de los tiem pos de calentam iento, esteriliza
cin y enfriam iento.
182
Pa r t e I; Fo r m a s fa rm a c u tic a s
T (C)
Tiem po de
enfriam iento
12S -
SO T ie m p c i ( in in )
Fig u r a 3 .5 .
a p t u l o
3 ; In y e c t a b l e s
183
8 4
P a r te I; F o r m a s f a r m a c u t ic a s
D) Filtracin esteriUzante
E ste es un proceso que separa fsicam ente los m icroorganism os del preparado,
pero no los destruye. Este m todo de esterilizacin se aplica a todas las soluciones
inyectables que do toleran la accin del calor. D eb id o a las caractersticas d e este
proceso de esterilizacin, los productos som etidos a l no estn en su envase defi
nitivo.
L a filtracin esterilizante solam ente es un caso p articu lar de la filtracin y en
ella se utilizan bien filtros en profundidad o filtros de m em brana. E n el prim er caso,
los m icroorganism os son separados principalm ente p o r adsorcin o por atraccin
electrosttica. L a naturaleza, la viscosidad y el flujo de lquido influyen so b re el
fenm eno de retencin. Tiene la ventaja de ser esterilizable y algunos son capaces
de rete n er sustancias con actividad pirognica. Sin em bargo, este tipo de m aterial
tiene el inconveniente de ceder fibras o partculas al lquido filtrado, p o r lo qu e es
n ecesario utilizar un segundo filtro que las rete n g a (generalm ente, este segundo
filtro suele ser de m em brana).
Las m em branas filtrantes son, en general, muy finas. A q u los fenm enos de
adsorcin no tienen un papel im portante. Los m icroorganism os son retenidos p o r
q ue estos filtros actan com o pantallas o tam ices q u e los retienen. P ara la filtra
cin esterilizante se utilizan m em branas de tam ao de poro de 0,22 (im. Su m ayor
inconveniente es que se pueden colm atar rpidam ente si la solucin est m uy con
tam inada. P ara evitar este fenm eno y alargar la vida del filtro de m em brana, se
suele utilizar uno de profundidad com o prefiltro.
El control de los filtros esterilizantes tiene que hacerse con m ucha exactitud e
incluye estudios de porosidad y caudal. La eficacia de filtracin se puede co m p ro
b ar con una suspensin de m icroorganism os vivos d e p eq u e o tam ao. El utiliza
do com o referencia es una cepa de P seudom onas dim inuta, que presen ta u n d i
m etro medio de 0,3 rm. El lquido filtrado no debe dar lugar a desarrollo microbiano
en un m edio de cultivo apropiado. T am bin ha de ser com probada la com patibili
dad de la solucin con los com ponentes del filtro.
U n a vez que la solucin haya pasad o el filtro, ser recogida y acondicionada
en el envase definitivo, en condiciones aspticas. P a ra ello hay que o b serv ar las
siguientes precauciones:
' Todo el m aterial de filtracin y acondicion am ien to d eb e ser esterilizado
antes de su uso.
Se p artir de una solucin lo m s pobre posible en grm enes. E st aco n se
jad o p ara ello esterilizar cada uno de los com ponentes del p rep a ra d o p o r
C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s
185
CUADRO 3.3
Clasificacin de os ugcjres de trabajo en funcin del nmero de partculas en el medio
segn la norma US Federal Standard 209bj.
CIASE
> 0 ,5 \jm
> 0 ,5 prn
100
100
4 ,0 0 0
1,000
1,000
4 0 .0 0 0
10.000
10,000
4 0 0 .0 0 0
100.000
100,000
4 ,0 0 0 ,0 0 0
N aturalm ente, el elem ento ms im portante de una zona estril son los filtros
que eliminan las partculas en suspensin. En cuanto a las posibles fuentes de gene
racin de partculas, la ms im portante es el personal (cuadro 3.4).
186
P a rte I: F o r m
a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 3.4
Partculas de d i m e tro su p e rio r a 0,3 \m cedidas por el p e rs o n a l en funcin da su actividad
a c t iv id a d
Inmvil
100.000
5 0 0 .0 0 0
1. 000,000
Levantar.se y ,santar.e
2..500.000
A n d a r lentamente
5 .0 0 0 .0 0 0
Andar rpidamente
7 .5 0 0 .0 0 0
Apresurarse
10 . 0 0 0 .0 0 0
Brincar
1 5 .0 0 0 .0 0 0 -3 0 .0 0 0 .0 0 0
C PTULC:) 3: INYECTBIES
18 7
FGURA 3 . . C a b in a d e lu jo la m in a r v e rtic a l.
" Entrada
aire
L__J
" L,
/\ / \
Flujo
lammar
Disribuciii
turbulenta
Salida
aire
Figura 3.7. Esquema de salas con circulacin de aire vertical en rgimen laminar A) y flujo mixto
o turbulento en todas direcciones (B).
F) Control de esterilidad
El control del proceso de esterilizacin se realiza m ediante indicadores de tipo
biolgico o qumico. Los controles o indicadores biolgicos son dispositivos in o
culados con esporas de m icroorganism os especialm ente resistentes al tratam iento
esterilizante escogido y calibrados p ara d etec tar los fallos en los p ar m etro s de
esterilizacin a los que se est som etiendo el producto. Su funcin principal es co n
tro lar la hom ogeneidad de la operacin en las distintas zonas de carga, y se colo-
188
Fa r t e I; Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
cari en el interior del esterilizador en puntos internos del produ,cto, donde se supo
ne que es m s difcil que se produzca la esterilizaciSn. E stos indicadores biolgi
cos se presentan eo form a de tiras de papel inoculadas o en am pollas que co ntie
nen el m icroorganism o y su medio de cultivo.
En caso de la esterilizacin por calor los m icroorganism os utilizados como indi
cadores biolgicos son el Bacillus stearothernwphilus, para esterilizacin por calor
hm edo, y el Bacillus suhtiUs, para esterilizacin p o r calor seco.
P ara esterilizacin por radiaciones ionizantes se utilizan esp o ras de Bacillus
pum ilus para pequeas dosis de radiacin (2,5 Mrad) o Bacillus cereits o Bacillus
sphaericus para dosis mayores. Finalm ente, dado que la esterilizacin por xido de
etileno no perm ite controlar el proceso con facilidad, la eficacia ha d e ser m onitorizada a determ inados tiem pos, usando indicadores biolgicos de Bacillus subtilis
o Bacillus stearotherrnophilus.
Los controles qumicos son am pollas que contienen un a sustancia de p unto de
fusin definido y una p eq u e a cantidad de coioirante. L a fusin del p ro d u cto se
d etecta fcilm ente p o r la coloracin que tom a al m ezclarse con el colorante. Las
sustancias ms utilizadas son el beozonaftol (110 C), la antipirina (114 C), el ci
do benzoico (121 C) y la fenacetina (135 C). E ste tipo de control tiene un incon
veniente im portante: no perm ite detectar si la tem peratura se h a m antenido el tiem
po fijado para lograr la esterilizacin del m aterial. D en tro de los controles qumicos
hay indicadores consistentes en tiras de papel o cartn, im presas con un coloran
te o tinta especial que tiene la propiedad de cam biar de color cuando se alcanza la
tem peratura.
E n cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farm acopeas dan
indicaciones sobre:
Eil m uestreo p ara ensayo de un lote.
..... L a cantidad de p reparado que se ha de tom ar com o m uestra.
E l m edio de cultivo para microorganismos aerobios, anaerobios y levaduras.
Las m odalidades del ensayo en funcin del tipo de p reparado.
E l control de eficacia de los m edios nutrien tes en presencia de la p re p a ra
cin que se va a estudiar.
Los ensayos de esterilidad se han de realizar en unas condiciones que excluyan
todo riesgo de contam inacin accidental del producto en el curso del ensayo. E sta
m anipulacin se lleva a cabo en cam pana de flujo laminar. El ensayo de esterilidad
del p ro d u cto final p u ed e realizarse po r tcnicas d e filtraci n y/o de siem b ra en
m edios de cultivo.
1. Tcnica de filtracin a travs de m em brana
Este ensayo est indicado fundam entalm ente p ara los preparados de gran volu
m en, au n q u e se pued e utilizar p ara soluciones acuosas fiitrables, p re p a ra d o s de
C a p t u lo 3: I n y e c t a b le s
189
CUADRO 3.5
Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (segn la Farmacopea lnterr)acionalj
NMERO DE ENVASES POR LOTE
10%
10 envases
2%
190
PARTE I; Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 3 i)
Cantidad de muestra a ensayar en funcin de las caractersticas del lote fabricado
(Farmacopea Internacional!
LIQUIDOS
Volumen por envase
h u n d fif iiiimstra
U(,
50% fjoi! oienido
00 mg
3 .3 .5 . Pirgenos
C a p t u .o 3 : I n y e c t a b l e s
191
192
Parte I: Forams
farmacuticas
3. Filtracin
Los pirgenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor
utilizar m em branas de ultrafiltracin, que separan las grandes m olculas o rg n i
cas. P ara ello se utilizan m em branas que se clasifican por el lm ite de peso m ole
cular nom inal excluido (L P M N E ) y de porosidad com p ren d id a e n tre 0,2 y 0,002
|im. La unidad bsica es el LPS, que tiene un peso m olecular de ap ro x im ad am en
te 1,44 daltons, pero que puede ser elim inado de la solucin con filtros de L PM N E
1 0 .0 0 0 . vSin em bargo, cuando se utilizan soluciones acuosas con cantidades n o rm a
les de endotoxinas (10"' a lO"^ g/mL) se prefieren las membranas de L PM N E 100.000.
La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en la solucia red u ce m ucho la
agregacin del LPS, con lo que se hace necesario utilizar m em branas de L PM N E
m ucho ms pequeo.
5. C alor seco
Es el procedim iento de eleccin para la inactivacin de ios pirgenos en caso
de am pollas y envases de vidrio, equipos m etlicos y p ro d u cto s qum icos term oestables. Se aplica a tem peraturas superiores a 250 C d u ran te m edia hora.
Captulo 3: Inyectables
6.
193
O tros m todos
E ntre ellos cabe citar la destilacin, la, osmosis inversa y algunas tcnicas erornatogrficas.
D) Control de pirgenos
E xisten diversos m todos para determ inar la existencia de pirgenos en p r e
parados parenterales. Segn las farm acopeas europea y francesa, la bsqueda de
sustancias con actividad pirognica se puede hacer por dos tcnicas distintas:
L a m edida del aum ento de la tem p eratu ra en el conejo, tras la adm inistraciE intravenosa de a solucin que se desea controlar.
E l m todo de coagulacin del Usado de am ebocitos de Lirnulus poliphenus
(m todo LAL) po r las endotoxinas.
194
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
un tercero y un cuarto grupo. El, p rep arad o satisface el ensayo si. la sum a de las
respuestas del prim er grupo es inferior al valor indicado en, la segunda colum na
de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas est comprendida entre los valores
indicados en, la segunda y te rc e ra colum na de dicho cuadro, se rep ite el ensayo
con un seg;urido grupo de tres conejos. F inalm ente, el p rep arad o inyectable ser
pirognico cuando la sum a de las respuestas sea superior al valor d ado en, la ter^^
cera colum na.
CUADRC3 3.7
Ensayo de pirgenos: interpretacin de los resultados
EL PREPARADO SATISFACE
NUMERO DE C O M BO S
EL PREPARADO N O SATISFACE
EL ENSAYO SI LA SUMA DE
EL ENSAYO SI LA SUMA DE
RESPUESTAS N O EXCEDE DE
RESPUESTAS ES SUPERIOR A
2,65 C
2 ,8 0 C
1,15
4 ,3 0 C
4 ,4 5 C
5 ,95 C
6 ,6 0 C
6,60 T .
C a p t u l o 3 : I n y e c ia b l e s
195
E m io o x in a
.. ^.
F acO ! B
F a c to r B ... - .......... 9^ a c tiv a d o
F ro e n /J n s a
Knxirsa
co;g!ii;uc'"......... ''"'^^'coguante
C o a g u i g c n o ----- --------- C O A G L I N A -f p c p id o C
F o rm a c i n d e
II n gei
Eli ensayo es muy simple y basta con poner sobre una lm ina de vidrio un poco
del reactivo y del preparado que se va a controlar. La reaccin es positiva si se p ro
duce un au m ento de la viscosidad o u n a coagulacin de la m ezcla, u tilizn d o se
com o control un patrn de endotoxina. Los estudios m u estran qu e casi siem p re
hay concordancia entre el ensayo en conejos y el m todo LAL.
Adems, el mtodo LAL se puede utilizar para la cuantificacin de la cantidad de
endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. E n este caso
se suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color
se m ide en un colormetro. E sta tcnica perm ite calcular la concentracin m xim a
admisible de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una m ateria prim a del
inyectable. E sta concentracin mxima se calcula a partir de la siguiente frmula:
E L C = K I\M /c \
[3.17]
donde K eg la dosis lmite de endotoxina que un paciente puede adm itir sin re a c
cin adversa, y [M/c|, la posologa del p reparado, que incluye las condiciones de
infusin y suele venir expresado en ml/kg h.
Se ha establecido que 5 unidades (U I) de endotoxinas por kg y h o ra, p o r va
intravenosa, es el valor mximo capaz de no inducir una reaccin de tipo p ir g e
no. P ara los productos radiofarm acuticos adm inistrados p o r va intravenosa, este
valor mximo es de 2,5 IJI/kg h; y para preparados de adm inistracin por va intrarraquidea el valor es de 0,2 U l/kg h. C ualquiera que sea la farm acopea, ese valor
viene representado por K, que es la dosis lmite de endotoxinas admisibles, en U l/kg
o por persona y por hora, en funcin de la va de adm inistracin p ro p u esta.
E J I M P I . )
C alcular la concentracin m xim a adm isible en endotoxinas en una p re p ara ci n d e sti
nada a nutricin p a ren tera l y que tiene la siguiente frm ula:
196
PARTE I: F o r m a s
Aceite
.Triglicridos
- Lcxitiiia
- Solubilizante
Agua p.p.i.
f a r m a c u t ic a s
50 g
50 g
12 g
25 g
q.s.p. 1.000 rnl.,
3 A . Inyectable s de p eq u e o v o lu m e n
Los inyectables de pequeo volum en (inferior a 100 m L) p ueden p resen tarse
com o soluciones, em ulsiones, dispersiones, polvos o im plantes, aunque las p rim e
ras son las form ulaciones ms com unes, fin principio, la form ulacin de un inyec
table de pequeo volum en pu ed e parecer relativam ente sencilla, puesto que co n
siste fundam entalm ente en disolver, em ulsionar o suspender uno o ms principios
activos en agua, un vehculo no acuoso o una mezcla de disolventes apropiada, con
la eventual introduccin de algn excipiente o sustancia auxiliar. Sin em bargo, se
req u iere un am plio conocim iento de los principios biolgicos y fisiolgicos y una
cierta experiencia, que puede resultar fundam ental a la hora de la eleccin del veh
culo, la adicin de agentes conservantes y la seleccin de los m ateriales de en v a
sado adecuados.
CAPTULOS: Inyectables
197
198
IZARTE I: Formas
farmacuticas
3 .4 .5 . Implantes
Los im plantes son generalm ente objetos slidos, pequeos, estriles y de for
m a cilindrica, prep arad o s por com presin y destinados a ser im p lan tad o s subcu
tn eam en te, para lib erar de form a continuada el principio activo d u ran te un p e
ro d o p ro lo n g a d o de tiem.po. E sto s im plantes, que se d e p o sita n b ajo la piel
(generalm ente dei m uslo o del abdom en) con un inyector especial o p o r incisin
quirrgica, son reservorios del principio activo que se disuelven len tam en te bajo
la piel y liberan el frm aco de form a controlada hacia la circulacin general.
E stos im plantes d e b e n p o se er excipientes co m p letam en te b io d e g ra d ab le s y
atxicos, que p erm itan la disolucin y absorcin total del sistem a reserv o rio sin
producir fenm enos de toxicidad ni respuestas inm unolgicas del sistem a inm une
del paciente. A ctu alm en te, resu lta excepcional la utilizacin de diversas form as
farmacuticas (pequeos comprimidos estriles, micropartculas, etc.) como im plan
tes, por lo que no se tra ta r en este captulo todo lo relacionado con los excipien
tes y la fabricacin de dichas formas.
Finalm ente, hay que recordar que todos estos preparados no slo deb en cum
plir los requisitos indicados anteriorm ente de esterilidad, p H y apirogeneidad, sino
que debe garantizarse tam bin la estabilidad, efectividad y seguridad del p ro d u c
to fabricado.
C a p t u l o 3 : INYECTABLES
199
B) Vehculos no acuosos
La seleccin de un vehculo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no
resulte txico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningn efecto adverso sobre
alguno de los com ponentes de la form ulacin. E ntre las propiedades de los veh
culos no acuosos destacan:
L a solubilidad y miscibilidad con el agua. E n funcin de estas dos p ro p ie
dades los vehculos no acuosos p u ed en clasificarse en hidrosolubles y liposolubles. E sta caracterstica de solubilidad o de m iscibilidad con el agua
influye sobre la difusin y, en consecuencia, sobre la rapidez de accin del
principio activo.
Visco.sidad. Ciertos disolventes no acuosos son m uy viscosos, hacen la inyec
cin ms dolorosa y ralentizan la difusin del principio activo. E sto ltim o
200
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 3 : iN Y K T A B ifs
201
CUADRO 3.8
Constante dielctrica (e) de algunos disolventes no acuosos utilizados como vehculos
y cosolventes en preparaciones inyectables. Para el agua, e = 78, y para el dioxano, e = 2,2
DISOLVENTES N O ACUOSOS
Alcoholes
Etanoi
Alcohol benzlico
Paliles
Esteres de alcoholes
Etilenglicoi
24,5
13,2
37,7
Propiengiico!
29
Gicerol
39
Acetato de etilo
Lactato de etilo
16,2
Oieao de etilo
3,4
Mirisfato de isopropiio
2,8
Benzoato de benzilo
5,5
teres
Dietilenglico!
31,7
Monoetiifer de dietilenglicol
13,5
Aceites vegetales
3 Aceite de agodn
2,2
Aceite de maz
2,2
Aceite de cacahuete
Otros
2,2
Aceite de oliva
Transctol
2,2
13,5
MeHiefilceona
18,5
N,N-dimetiiacetamida
39,6
202
PARTE I: Formas
farmacuticas
..- Otros vehculos acuosos miscibles con el agua. A vecess tam bin se em plean
el Transcutol, el iactato de etilo, el alcohol berizlico, el butileiiglicol, el glicofirrol y la dim etilform am ida.
C a p t u l o 3 : In y e c w b i e s
203
...
A gentes solubilizantes.
R eguladores del pH y agentes isotonizantes.
C onservantes antim icrobianos.
C onservantes antioxidantes.
O tras sustancias auxiliares.
A ) Agentes solubilizantes
Los agentes solubilizantes facilitan la disolucin del principio activo, utilizn
dose p ara ello algunos disolventes no acuosos, miscibles con agua, descritos an te
riorm ente (etanol, propilenglicol, polioxietilenglicol, etc.) o diversos tensioactivos,
como el polisorbato 80 y ciertos derivados de las sales biliares.
204
P a r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
C) Conservantes antimicrobianos
A unque los inyectables deben cumplir el requisito de esterilidad hasta el m om en
to de ser utilizados, en ciertas situaciones puede ser necesario aadir agentes con
servantes, que im pidan el desarrollo de m icroorganism os y q ue sean capaces de
au to esterilizarse si tuviera lugar una contam inacin. Pistas condiciones son las
siguientes:
C uando la preparacin ha sido esterilizada antes de su acoadicioiiarniento
e a el envase definitivo.
C uando la preparacin ba sido elaborada en condiciones aspticas, sin p o s
terio r esterilizacin.
. C uando se trata de preparaciones inyectables multidosis.
E l nico objeto de aadir un sistem a conservante antim icrobiano es garantizar
la seguridad y estabilidad microbiolgica del producto, y siempre se aadir la mni
m a cantidad que p erm ita cum plir este objetivo. P or o tra p arte, los co nservantes
antiinicrobianos a.o se aadirn a una p reparacin cuando el volum en de la dosis
que se va a ad m inistrar sea superio r a 15 mL y cuan d o los inyectables sean p ara
va intratecal o cualquier o tra va de acceso al lquido cefaloraqudeo.
L a eleccin del antim icrobiano ideal para preparados inyectables exige tener en
cuenta el tipo de producto, su uso, las caractersticas de la form ulacin y su capaci
dad. El conservante antimicrobiano ideal ha de cumplir una serie de requisitos como:
P oseer un am plio espectro de actividad.
Ser estable y efectivo en un am plio intervalo de pH.
Ser com patible con otros ingredientes de la form ulacin y sus envases.
No afectar a las p ropiedades fsicas del p re p a ra d o (color, claridad, o lo r y
viscosidad).
Poseer un coeficiente de reparto que asegure una concentracin efectiva del
conservante en la fase acuosa.
C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s
205
C U A D R O 3 .9
Cloruro de benzaconio
4-10
< 1,0
Alcohol benclico
< 5
1,3
Clorobutanoi
<4
Clorocresol
Cresol
< 8 ,5
-{
0,01-0,25
1
0,3-0,5
117-190
<9
0,1
0,3
Etanol
15-20
Fenol
<9
- 0,2.5-0,5
Feniletanol
<7
0,3-0,5
Sulfitos*
<4
0,1
Tiomersal
7-8
0 , 002 -0,01
Parabenes
3-9,5
7,5 a 2 8 0
0,01-0,4
: pH pHmo de actividad. B: coeficiente da reparto aceite vegetal/agua. C: actividad antirfticrobiana contra bacterios grarripositivQS. D: actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativos, E: actividad animicrobiana contra hongos. F; coircentracin recomendada {% p /N j.
* Sulfitos inorgnicos: suifito sdico, metabisulfito sdico, pirosulfito. * * En fundn de la longitud de cadena carbonada. -i-h: ociYO, +4": moderadamente activo; -i-: poco activo.
Hay que tener en cuenta que existen miltipies factores que afectan a la eficacia
de los conservantes antimicrobianos, como la concentracin, la tem peratura, el coe
ficiente de reparto y, sobre todo, el pH del medio. El p H de la preparacin puede
afectar a la estabilidad del conservante y modificar la actividad de los conservantes
con grupos ionizables en sus molculas; influye en la posible interaccin entre los
conservantes y otros com ponentes de la form ulacin o los envases, as como en el
coeficiente de reparto de la molcula antirnicrobiana en un sistema multifsico. As,
por ejemplo, la actividad de los conservantes con grupos ionizables en su m olcula
suele residir en la form a no ionizada; po r ello, segn el pH del m edio, la relacin
entre form a no ionizada e ionizada de la m olcula ser diferente y, lgicam ente,
tam bin su actividad. A dem s, es sabido que la actividad de un conservador an ti
microbiano tiene que desarrollarse en la fase acuosa de un sistem a bifsico, p o r lo
206
P a r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
que iodos aquellos factores (como el pH del m edio) que aum enten la solubilidad
d:l conservante en la fase oleosa del p reparado reducirn la eficacia de! sistema.
Por otro lado, puede darse el caso de que com binando los aotim icrobianos con
otras sustancias se aum ente la potencia del conservante. El ejemplo ms clsico de
potenciacin, o sinergia es el c|ue se observa cuando se com binan el cido etileii""
diainiriotetraactico o sus sales (ED T A ) con ciertos antim icrobiaiios com o el clo
ruro de benzalconio, el fenol o los parabenes. Algunos airibiticos, alcoholes, azxieares y los antioxidantes fenlicos, tam bin p u ed en potenciar la actividad de los
conservantes antiniicrobianos. Finalm ente, tam bin puede ocurrir lo contrario: que
algunas sustancias reduzcan mucho la actividad de los conservantes. Entre estas
ltim as destacan los tensioactivos no inicos, principalm ente los polisorbatos.
D) Conservantes antioxidantes
D esde el punto de vista qumico, la oxidacin causa prdida de electrones des
de un tom o o m olcula que son aceptados p o r o tro tom o o m olcula receptor.
E ste proceso, conocido como autooxidacin , est m ediado p o r radicales libres
y es responsable de algunos cam bios observados en m uchas p reparaciones farm a
cuticas. L a au tooxidacin es esp o n tn e a bajo la influencia inicial del oxgeno
atm osfrico, aunque la tem peratura, la luz y la presencia de elem entos m etlicos
p u ed en catalizar la reaccin. El m ecanism o de degradacin oxidativa est basado
en una reaccin en cadena que com ienza al unirse un a m olcula de oxgeno a un a
de principio oxidable, form ando un radical libre, que participa en la d estruccin
de una segunda y as hasta el agotam iento de los grupos oxidables. E l proceso de
autooxidacin es destructor p ara muchos tipos de principios activos, com o los alde
hidos, los fenoles, los azcares, los alcaloides y los aceites o grasas insaturadas.
P ara p rev e n ir este proceso y a u m en ta r la estab ilid ad del p rep a ra d o se usan
an tio x id a n tes que son capaces de reaccio n ar con u n o o ms co m p o n en tes de la
reaccin en cadena y retrasar, de esta manera, su progreso. E n los preparados inyec
tables los antioxidantes se aaden p ara proteger el principio activo de la oxidacin,
especialm ente cuando la degradacin se ve favorecida por las condiciones de la
esterilizacin. E n algunos casos, tam bin se pued e p ro teg er el p rep a ra d o tra b a
ja n d o en atm sfera inerte y desplazando el aire que est en contacto con el p ro
ducto m ediante saturacin de la preparacin con nitrgeno o C O 2.
Los conservantes antioxidantes p u eden ser clasificados, aten d ien d o al m eca
nism o de accin, en dos grupos principales:
A ntioxidantes prim arios, o rom pedores de la reaccin en cadena.
A ntioxidantes secundarios.
Los antioxidantes primarios actan cediendo electrones que son ms fcilm ente
aceptados p o r el oxgeno o los radical libres que los del principio activo. Los antio-
C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s
207
Com o agentes qiielantes-, en este tipo de preparados, se pu ed e utilizar las lecitinas (concentracin: 0,5 y 2 % ), que adem s tienen cierto p o d er em ulsificante.
E n las preparaciones de tipo acuoso se suelen em plear:
.-. cido ascrbico y sus sales sdica y potsica (concentracin recom endada:
0,01-0,5%).
..- C istena (concentracin recom endada: 0,1-0,5% ).
- - M onotioglicerol (concentracin recom endada: 0,1-1,0%).
Sulfitos inorgnicos (concentracin mxima: 0,2% ): sulfito sdico (N ajSO j)
y bisulfito sdico (N aH SO j).
Como agentes quelantes se usan el E D T A (concentracin recom endada: 0,010,05%), el cido fosfrico y el cido ctrico y sus sales.
Las cantidades de antioxidante que se utilicen han de ser siem pre las mnimas
que perm itan su accin y hay que controlar que estos conservantes no reaccionen
con algn com ponente de la formulacin. As, por ejemplo, los sulfitos p ueden reac
cionar con ciertos principios activos (ejem plo: epinefrina) y d ar lugar a p recip ita
dos. A dem s, en el caso de los sulfitos, su uso se ha de declarar obligatoriam ente
en la etiqueta, pues se han descrito reacciones alrgicas en personas asmticas.
208
Pa r t e I; Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
4. V asoconstrictores
Se utilizan vasoconstrictores cuando interesa que el frm aco ejerza su accin
de form a localizada y se quiere evitar la difusin del principio activo desde la zona
de adm inistracin, que es el lugar de accin. P ara ello sirve la epinefrina.
5. C rioprotectores
Los crioprotectores perm iten m ejorar las caractersticas fsicas de los liofilizados y pro teg er las estructuras biolgicas del crecim iento cristalino y de un posible
a p t u l o
3 : In y e c t a b l e s
209
choque osmcStico. P ara ello se pueden utilizar polioles (glucosa, fructosa, lactosa,
maosa, trehalosa), protenas y am inocidos (proliiia, glicina, albm ina), electr
litos (cloruros sdico, potsico y/o clcico) y algunos disolventes no ax;uosos (glicerol y dim etilsulfxido).
..
210
PARTE 1; Formas
farmacuticas
p arenterai de una sola dosis; el recipiente, una vez abierto, no se p odr cerrar con
la g aranta de que conserve la esterilidad. U n envase m ultidosis es un recipiente
herm tico que perm ite la retirad a de porciones sucesivas del contenido sin m odi
ficar la calidad, actividad o pureza de la porcin restante. Las farm acopeas perniiten que las preparaciones pre.s'entada.s eri envases rriiiltidosis lleven conservantes
antim icrobiaaos que aseguren a estabilidad, pero proiiben (debido a la presencia
de ios conservantes) que se utilicen en el envasado de inyectables para las vas intraespinal, in tra cistern ai y epidural. N orm alm ente, las p rep aracio n es envasadas en
recipientes m ultidosis contienen 1 0 dosis, y se recom ienda que el volum en total del
envase n.o supere los 30 niL p ara lim itar el n m ero de en trad as al cierre y p ro te
ger la form ulacin de la p rdida de esterilidad.
Los envases ms utilizados son las am pollas, los viale.s y los frascos, y las je rin
gas p recarg ad o r o autoinyectables. E stas jeringas, listas p ara ser usadas, contie
nen la dosis de m edicacin con aguja hipodrm ica estril incorporada. Las am p o
llas suelen ser de un volum en com prendido e n tre 1 y 20 m L y se p u ed en utilizar
las de dos puntas o, ms com unm ente, de una pu n ta con cuello ancho y fondo p la
no. Los viales y frascos (para volmenes desde 5 m L) se utilizan p ara envasar lcjuidos y slidos.
Los cierres d e b e n aseg u rar la cualidad e stan c a e im p ed ir la p e n e tra c i n de
m icroorganism os o cualquier otro agente contam inante. E n caso de am pollas de
vidrio, stas son cerradas p or fusin. P ara viales y frascos se utilizan cierres de m ate
rial plstico, caucho o elastm ero, recubiertos con una cpsula de alum inio como
proteccin. E stos cierres deben poseer una resistencia y elasticidad adaptadas a la
p enetracin de una aguja hipodrm ica, produciendo la m enor cantidad posible de
fragm entos, y as p erm itir la retirad a de todo o parte del contenido sin ser despla
zados. E n el caso de envases m ultidosis, stos se sellan con cierres de plstico o
caucho lo suficientem ente elsticos como para asegurar la obturacin del paso de
la aguja hipodrm ica una vez retirada sta. Tras la retirada de la aguja, el tap n se
cierra de nuevo, protegiendo as el contenido de las contam inaciones areas.
Los envases y accesorios se som etern a un tratam ien to que garantice la este
rilidad del m a terial utilizado p ara envasar u n a p rep araci n p ara va p aren terai.
liste tratam iento consiste generalm ente en un lavado y posterior esterilizacin del
m aterial. E l lavado se realiza en un proceso de tres etapas;
La vado por chorro de agua a presin.
A clarado po r chorro de agua purificada a presin.
Secado en u n a corriente de aire limpio.
E n el caso ms general, el de las ampollas de vidrio, se utilizan m quinas au to
m ticas y sem iautom ticas que facilitan el proceso (figura 3,9).
La esterilizacin de los recipientes de vidrio (am pollas, viales, frascos y je rin
gas) se realiza p o r calor seco a 120 C durante 3 horas, a 180 C durante 2 horas o
a 350 C d u ra n te 10 m inutos. L os cierres elastornricos se esterilizan p o r calor
a p t u l o
3 : iN Y E C iA B iE s
211
h m edo y algunos plsticos (sobre todo poiietilenos de baja d ensidad) con oxide.)
de etilen,o.
E n el caso de viales destinados a polvos suele haber una etap a suplem entaria,
que consiste en tra ta r los envases y tapones con un aceite o em ulsin de silicoiia
p ara evitar la adhesin de la preparacin a los mismos.
212
Parte I; Formas
farmacuticas
m uestras para, realizar los controles pertinentes. L a (igiira, 3.11 iniiestra un esque
m a para la preparaci(3n de inyectables tipo solucin esterilizados en. autoclave.
Fig u r a 3.10. Sistema de filtracin utilizado para la elaboracin de preparaciones in ye cta b le s tipo
solucin.
P R IN C IP IO
A C T IV O
i V E H IC U L O
i E X C IP IE N T E S
Z o n a no
c sril
- --( E s fe r tjz a d i^
Zous
F iltra ci n
esteriliz an te
0,22 |.im
crii
E sterilizacin
121 C - 30 m in
Z o n a no
estril
A condicionam iento
en autoclave.
Cuando la form ulacin no se pued e esterilizar por calor (p o r ejem plo, debido
a que e principio activo es term olbil), la solucin, p rep a ra d a de la m ism a m ane
ra que antes, se filtrar necesariam ente p o r filtros esterilizantes y la dosificacin y
el envasado se h arn en zona estril.
C a p t u l o 3 : iN Y E C T A B tfs
213
( M P O L L ^
[v e h c u lo
[ ^ C I P IE N tE s '
Zossa no
e s t ril
Figura 3.12. Esquema de una forma posible de fabricacin de preparaciones inyectables tipo
.suspensin y emulsin.
214
Parte I; Formas
farmacuticas
1. Cristalizacii estril
E l principio activo se disuelve en un disolvente apropiado y esterilizado p o r fil
tracin. Eri ese m om ento se aade u n a solucin estril de un no solvente, io que
provoca la cristalizacin del principio activo. Los cristales se recogen sobre un fil
tro de tipo Buchner y se secan antes de dosificarlos en su envase definitivo. A m enu
do, es necesario m oler los cristales obtenidos para dism inuir su graiiulom etra. Los
inconvenientes ms im portantes de esta tcnica residen en la ten d en cia a la h e te
ro g eneidad en tre lotes y en las num erosas o p o rtu n id ad es de co n tam in aci n del
m aterial. Com o ventajas cabe destacar la flexibilidad de la tcnica y el bajo coste.
3. L ioilizadn
L a liofilizacin consiste en elim inar el disolvente (generalm ente el agua) d es
de un producto congelado a presiones extrem adam ente bajas. E sta operacin p e r
m ite obtener m ateriales con estructura en form a de panal de m iel o enrejada, que
es m uy porosa y fcilm ente em bebida p o r el disolvente, lo qu e perm ite la rp id a
reconstitucin de la solucin o suspensin.
C uando se tra ta de polvos liofilizados de adm inistracin p are n teral, se suele
p rep a ra r u n a solucin acuosa del principio activo y de las sustancias adyuvantes
necesarias. E sta disolucin se filtra p o r filtros esterilizantes, se dosificada en sus
envases definitivos y finalm ente se liofiliza (figura 3.13). L a utilizacin de polvos
liofilizados est destinada fundam entalm ente a principios activos sensibles a la oxi
dacin y term olbiles, y que seran destruidos o afectados muy negativam ente por
la esterilizacin trm ica. L os m ayores inconvenien tes de la tcn ica d eriv a n del
pequeo nm ero de disolventes que p u eden utilizarse y de su elevado coste.
C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s
( jA P 0 N F )( A n 5 > lL ^
Zona no
esri! ^
LsHvaiio ^
215
..
-SV!do^
3 .6 .3 . Dosificacin
U n a vez que los envases estriles y la m ezcla m edicam en.tosa llegan a la sala
estril, las m quinas dosificadoras llenan los recipientes con el volum en prescrito
de la misma. H ay dos m todos diferentes de dosificacin:
Dosificacin colectiva a vaco (utilizado p ara am pollas de doble p u n ta).
Dosificacin unitaria (para am pollas de cuello ancho, viales y frascos).
La dosificacin en am pollas de doble p u n ta rai-aiiiente se usa p ara p rep aracio
nes inyectables, por lo que aqu se tratar nicam ente la dosificacin unitaria. E n
el cuello ancho de la am polla o por la boca del vial o frasco se introduce un a agu
ja con la que se inyecta un volum en determ inado de solucin. P ara la dosificacin
en ampollas se utilizan m quinas eciuipadas (figura 3.14) con jeringas de precisin,
que dosifican la cantidad exacta de lquido que se introduce en cada am polla. E n
el mismo aparato, se cierra la am polla p o r rotacin en una llam a dirigida al cuello
y cuyas extrem idades se sujetan con u nas pinzas q u e p ro d u ce n el es tira m ie n to
durante la fusin del vidrio. El i'endirniento p o r hora de estas m quinas es del orden
de 1.200 a 3.600 ampollas, segn el nm ero de puntos de llenado.
216
Parte 1: Formas
farmacuticas
!
Figura 3.14. Mquina para la dosificacin y cierre de ampollas.
CUADRO 3.10
Exceso de volumen recomendado en la dosificacin de inyectables
Farmacopea Americanaj
VOLUMEN DEL INYECTABLE
EXCESO DE VOLUMEN
EXCESO DE VOLUMEN
(mt|
0,5
0,10
0,12
1,0
0,10
0 ,15
2,0
0,15
0,25
5,0
0,30
0 ,5 0
0 ,0
0,50
0 ,75
20,0
0,60
0 ,9 0
30,0
0,80
1,20
2%
3%
50,0
ms
a p t u l o
3 ; In y e c t a b l e s
217
trica. Tam bin se puede realizar la dosificicin en, form a de solucin estril, que
luego se lioiliza en los recipientes.
Los principios activos pulverulentos y secos se envasan en form a de polvo est
ril en el envase definitivo. Eil. polvo se puede acondicionar en el envase defin,itivo
con o sin excipientes.
3 .6 .4 . Esterilizacin
218
Pa r t e l: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
'bao fro coloreado para conocer la calidad del cierre por fusin; si la am polla est
ro,ai cerrad a el colorante p en e trar en ella.
3 .6 .5 . Acondicionamiento final
U na vez que el producto est envasado y estril, los envases se lavan con so lu
ciones detergentes, se aclaran y se secan. E n caso de soluciones inyectables, d e s
pus de este lavado se procede al control de lim pidez para garantizar !a ausencia
de partculas en suspensin visibles en condiciones de ilum inacin especficas.
F inalm ente, se etiq u etan todos los envases y se hace constar el n o m b re d e la
especialidad, el nm ero de lote, la fecha de caducidad, la va de adm inistracin, el
tipo de inyectabies y, si es necesario, el m odo de reconstitucin. Por ltimo, se colo
can los envases en estuches de papel o cartn.
A lgunos preparados inyectables se em p aq u e tan com o slidos, g en e ralm e n te
junto con un envase con el disolvente adecuado a su reconstitucin, que p u ed e con
te n er o slo el vehculo o el disolvente ju n to con la totalidad o p arte d e los exci
pientes. Si este lquido no estuviera incluido se deber indicar de qu m an era y con
qu disolvente se h ar la reconstitucin (agua p.p.i., solucin p a ra inyeccin de
N aC l, etc.).
Limpidez.
Esterilidad.
A usencia de pirgenos.
Sellado de envases (prueba de cierre herm tico).
U niform idad de contenido.
'Valoracin del principio activo.
Rotulado.
C aptulo 3; Inyectables
219
.-..D ensidad.
....Eficacia del sistema conservante aiitirnicrobiaiio.
L.OS polvos de uso parenteral se som etern a control de uniform idad de conte
nido y de masa. El ensayo de uniform idad de m asa consiste en p esar individual
m ente 20 unidades tom adas ai azar y determ inar la m asa m edia. El lm ite de des
viacin respecto a la masa m edia es de 1 0 % , pero el lote cum plir el requisito de
uniform idad de masa si son slo dos unidades las que rebasan este lmite, sin exce
der de 20% . El ensayo d uniform idad de contenido se aplicar a los polvos de
uso p a re n te ra l cuyo contenido en principio activo sea in ferio r a 2 mg, su p o n g a
m enos del 2 % de la masa tota! o cuando la m asa total de la preparacin sea in fe
rior a 40 mg.
Todas las preparaciones en form a de polvos se han de som eter a un control de
velocidad de reconstitucin. A dem s, los que d eb a n dar lugar a un a suspensin,
h ab rn de pasar por un control de puesta en suspensin. F inalm ente, cuando son
liofilizados, hay que controlar la hum edad residual.
22,0
PARTE I: Formas
farmacuticas
vs de ia piel o las m ucosas, de m a n era ciue; las sustancias activas p asen d irec ta
m ente a los vasos sanguneos, los rganos, los tejidos o las heridas. Se envasan en
dosis nicas, tanto en recipientes de vidrio com o de plstico (figura 3.16),
Figura 3 d
L a elaboracin de estas form as farm acuticas, ai igual que ia del resto de los
inyectables, precisa una m etodologa especfica para coasegiiir preparados que re
n an los requisitos de esterilidad, pirgenos, partculas m ateriales y otros contami'iiantes.
E n la form ulacin de estos preparados no se incluyen conservantes, ya que con
los voltm enes que se infunden se adm inistraran cantidades que p o dran resu ltar
txicas.
E stas form as p arenterales se em plean p ara fines muy diversos y esto hace que
se pued a hab lar de diferentes tipos de preparados;
.- Soluciones
- Soluciones
Soluciones
Soluciones
C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s
221
Estos fluidos se infunden directam ente en el sistema circulatorio. Por ello, para
minimizar la aparicin de irritacicSn, o flebitis en ios vasos sanguneos conviene que
sean soluciones isotnicas con el plasma. A veces, tambin, se em plean soluciones
0,0 isotCMiicas y en ese caso se admiriistra.!i en venas de gran calibre.
E n el, m,bito hos{')itaiario, ms de la mitad de los pacientes ingresados reciben
alguna form a de terapia intravenosa durante su estancia hospitalaria. Pueden, p re
cisar la adm inistracin de fluidos intravenosos por distintas cansas; incapacidad
p ara ingerir oralmente las cantidades necesarias de fluidos, electrlitos o caloras;
la aparicin de alteraciones hidroelectrolticas o prdida significativa del volumen
de sangre. As, las aplicaciones teraputicas ms usuales de estos fluidos in trav e
nosos incluyen:
A p o rte de necesidades corporales bsicas hidroelectrolticas y d e glucosa.
2 22
PARTE I: Formas
farmacuticas
AGUA
CORPORAL
Compartimento
celular
40%
Agtia intersticial
CornpartimeiUo
75 %
Agua plasmtica
25 %
C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s
223
el. intersticial (1145% del peso corporal) y ei vascular o plasm tico (5% del peso
corporal total). E l agua extracelular se mueve a travs del sistema circulatorio y
linftico y contiene, en solucin o suspensin, plasma, electrlitos, vitaminas, m ine
rales, protenas, nutrientes y m ateriales de desecho.
El agua difunde a travs de las m em branas celulares a las clulas,' donde ocii."ten las reacciones esenciales para la vida. E sta distribucin del agua entre fluido
celular y extracelular depende del nmero de partculas osm ticam ente 'activas en
cada com partim ento. Los solutos osmticos dentro de la clula son potasio (el prin
cipal), m agnesio, protenas y fosfato. E n el espacio extracelular son el sodio y sus
aniones, el cloruro y el bicarbonato (figura 3.19).
La osm olaridad srica fisiolgica (concentracin osm tica) es, como ya se indic, de ap ro x im ad am en te 280 m iliosm oles p o r litro (0,028 osrnoles/100 mL). La
ecuacin risada p ara determ inar la osm olaridad plasm tica es:
I-\^, = 2 x N a -
[3.18]
donde
es la presin osm tica plasmtica (expresada en m O sm /L); Na, la co n
centracin en m l3q/L de iones sodio; glucosa, la concentracin de este soluto en
mg/dL, y N^, la concentracin de nitrgeno ureico expresada en mg/dL.
C uando la concentracin de iones cam bia en algn co m p artim e n to , el agua
pasa a travs de las m em branas celulares p ara restablecer el equilibrio osmtico.
El gradiente de concentracin de sodio y potasio intracelular y extracelular se m an
tiene por tran sp o rte activo que requiere energa.
F h iid o infra c e iu la r
F lu id o e x tr a c e lu la r
m E g /L
Nii
K
142
4
4
Ca
5
epo 1-4
ci
103
eco
2S
Mg
224
P a r t e : F o r m a s f a r m a c u t i c a s
[3.19]
P ara un adulto esto supone unas necesidades de unos 30-40 m L/kg/da (entre
2.000 y 3.000 m L/da). D ebe tenerse en cuenta que las prdidas insensibles varan
en gran m edida p o r la fiebre, la tem p eratu ra am biente, la hum edad, el sudor.
P ara cubrir las necesidades electrolticas, sobre todo a corto plazo, se incluir
la adm inistracin de sodio y potasio. Las deficiencias de otros electrlitos se desa
rrollan ms lentam ente y no siem pre se dan du ran te una terapia de corta duracin.
Normalmente, se aaden de 70 a 140 m Eq/da de sodio y suelen ser suficientes entre
40 y 80 m E q de potasio. P ara reducir al m nim o el catabolism o proteico e im pedir
la cetosis es necesario adm inistrar glucosa (un m nim o de 100 g/da). As, la m ayo
ra de los regm enes de fluidoterapia intravenosa recom endados p ara el m anteni
m iento de la hom eostasis hidroelectro ltica son a base de soluciones de cloruro
sdico al 0,9% , ju n to con soluciones de glucosa al 5% a las que se aade potasio,
o de soluciones giucosalinas con potasio.
3. A lteraciones hidroelectrolticas
La concentracin srica de sodio es el principal determ inante del volumen intravaseular. Ingestas o excreciones anorm ales de sal y agua modifican esta concentra
cin. E stas alteraciones tam bin influyen en el volum en del fluido intersticial, ya
que am bos com partim entos estn en equilibrio. L a concentracin srica norm al de
sodio se considera entre 135-145 mEq/L. Si los niveles son superiores, se denom ina
hip ern atrem ia, y si son inferiores, M ponatrernia. Estos trm inos son im preci
sos ya que se refieren a una concentracin y no indican si la alteracin es resultado
de cam bios en la cantidad corporal total de sodio, de agua o de ambos.
L a h ip e rn a trem ia es casi siem pre resu ltad o de un dficit de agua libre, p ero
tam bin pued e deberse a una ingesta excesiva de sal (si la funcin renal es norm al,
esto es casi im posible). E l tratam ie n to ser d istin to si la causa es p o r exceso de
sodio o p o r p rd id a de agua. La hipernatrem ia p o r dficit de agua (deshidratacin
C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s
225
226
P a r t e I; F o r m a s f a r m a c u t i c a s
C U A D R O 3 .1 1
cidosis metobiica
Yeyuno
Acidosis meabica,
leosorna
Alteraciones diversas
prdida N a, K
o c-^
i xr hs O O- i''-.
M
") '-cj-<3 <D' k '
'n
LO
I .:> !()
K.) '-'3
oh<
Jl..
O
y
o
. I f
e JJ
S
.1i
i1
co
5 ,-^
1
o
l i l i
!; i
z) "B c
O -o
^.2
(3
O ')
X}-
CO
,.
O-i CO
U-)
C ')
l")
4
O
lO
1.0 o
U-)
f) J
ii J
j
1
o
-^CN^")
-<f ' 7
LO
N. C-')
OOOKCNCO
-<f --it CO '
P b<
I, I
< c O Q
227
228
Pa r i t :
I:
Fo r m a s f a r m a c u t ic a s
3. Soluciones coloidales
D iversas situaciones (traum a, isquem ia tisular, end o to x em ia, h ipoalbum ineinia) p ueden (levar a una dism inucin im portante del volum en plasm tico circu
lante (hipvolem ia) po r dao de las m em branas capilares o p o r alteraci n en las
;fuerzas hidrostticas y oncticas que gobiernan el m ovim iento de los fluidos.
P ara expandir un volum en de sangre deplecionado, adem s de las soluciones
de cloruro sdico 0,9 % y R inger lactato (isotnicas con el lquido ex traceiu iar y
C aptulo 3; Inyectables
229
CUADRO 3.13
Soluciones d e g ra n volum en c o rre d o ra s d e l e q u ilib rio cid o -ba se
CONCENTRACIN
PRESENTACIONES mi.)
INDICACIN
1 /6 M
Acidosis metablica,
1M
250
reposicin sodio
1 / M
500
Alcolosis metobli
I/M
250, 5 0 0 , 1000
Acidosis mefablit
Bicarbonato sdico
Ciofuro amnico
Lactato sdico
CUADRO 3.14
Soluciones co lo id a le s n o pla sm tica s
SOLUCIONES DE DEXTRANO
SOLUCIONES DE HIDROXIETIIAIMIDN
(Expausin)
Presentacin: 5 0 0 mL
SOLUCIONES DE GELATINA
(Geloplasma)
Presentacin: 5 0 0 mL
230
Parte 1: Formas
farmacuticas
Auricjue las soluciones p ara irrigacin y dilisis se asem ejan a los fluidos in tra
venosos en rniiciios aspectos, tienen, la caracterstica de no adm inistrarse directa
m ente ai sistem a venoso. Su elaboracicSii est sujeta a, los mismos estrictos co n tro
les que la de los fluidos in trav en o so s, au n q u e m u ch o s de ellos se en v a sa n en
recipientes de volum en muy superior a los I.OOO m.L y pueden estar diseados para
vaciarse rpidam ente.
C a p t u l o 3 : INYECTABIES
231
CUADRO 3.15
C om p o sicin de las soluciones de d i lisis p e rito n e a l y hem o d i lisis
DIALISIS PERITONEAL
HEMODIALISIS
1,36-4,25
0,15-0,20
Na* nriEq/l)
127.-139
135-140
K* (mEq/L
0 ,0 -2 ,0
0 , 0 -2,0
Ca^* mEq/L)
2,50-3,50
3,25-4,25
Mg^* (mEq/L|
0,5 0 -1,50
1,5-2,0
98-11 1
100-112
35-45
35-45
347-486
286-301
Glucosa (g /d l|
Cl- (mEq/l|
lacato (mEq/L)
35
Acetato mEq/L)
Osmoai'idad (rnosm/L)
C) Soluciones cardiopljicas
Son soluciones que se utilizan en la ciruga a corazn abierto desde com ienzos
de los aos 70. Con ellas ha aum entado la seguridad en este tipo de intervenciones
quirrgicas. Se pretende conseguir un m iocardio flcido e inmvil y un cam po o p e
ratorio con menos sangre para evitar la em bolia area.
Las soluciones cardiopljicas protegen el m iocardio d u ran te la ciruga c a rd a
ca. El dao intraoperatorio puede sobrevenir por isquem ia d u ran te el aislam iento
de la ao rta y durante la reperfusin a causa de fenm enos destructivos. El efecto
positivo de estas soluciones radica en la rp id a induccin y to tal p arad a de la acti
vidad elctrica del corazn.
Se tra ta de soluciones que pueden ser desde isoosm ticas hasta h ip ero sm ti
cas, aunque a m enudo se preparan hiperosm ticas para m inim izar el edem a miocrdico que se produce durante la isquem ia y reperfusin. P ara ello, se puede adi
cionar sodio, glucosa, manitol, coloides o u n a com binacin de stos. E n cuanto al
232
Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
pH son ligeram ente alcalina (7,4-7,6 ) p ara conipcnsar la acidosis m etablica que
acom paa a la isquem ia rniocrdica.
Las soluciones caidiopljicas se p u eden clasificar en dos tipos, ex tra ce lu la r e
iatracelular, segn la concentracin inica de cada solucin (cuadro 3.16). Las extracelulares se basan en la concentracin inica extracelular. As, el calcio y e! sodio
estn presentes en conceiitraciones norm ales o ligeram ente reducidas. Ia p ara d a
se produce por una moderada elevacin del potasio, aunque tam bin puede ir aconipafiada de una com binacin de potasio y magnesio. Las soluciones cardiopljicas
intraceiiilares difieren de las extracelulares en que no co n tien en calcio y poco o
n ada de sodio. Estas soluciones m im etizan la com posicin de! fluido in traceh iiar y
provocan la parada p o r la depleein de sodio y calcio.
CUADRO 3.1
Ejemplo de posible composicin de soluciones cardiopljicas (en mM
EXTRACELULAR
INTRACELULAR
Cioruro sdico
83
12
Covuvo posico
30
SO
Cloruro ccico
0,5
Bicarbonato sdico
27
Cloruro magnsico
Glucosa
Manifol
2
28
239
C a p t u l o 3': iN Y E c r n s L E S
233
3 . f . N u trici n p a re n te ra i
L a nutricin parenterai total (N P'f) consiste en el. aporte de sustancias nutriti
vas p o r va intravenosa para satisfacer las necesidades iiutricioiiales del, paciente:
fluidos, hidratos de carbon,o, grasas, protenas, electrlitos, vitam inas y elem entos
traza.
L a nutricin parenterai tiene bastantes indicaciones en la prctica clnica habi
tual; en general, se em plea en pacientes que no p u ed en utilizar su tracto gastroin
testinal o cuando se desea que est en reposo por cuestiones teraputicas. Con ello
se p reten d e m antener un estado nutriciooal ptim o eri el paciente, previniendo la
desnutricin.
P ara realizar este aporte existen preparaciones inyectables p ara infusin que
sirven de fuente para cada m acroiiutriente especfico (protenas, hidratos de ca r
bono y grasas), as como distintas preparaciones inyectables p ara ap o rtar las n ece
sidades e a m icronutrientes (electrlitos, vitam inas y elem entos traza).
L os nutrientes se pueden adm inistrar em pleando diversos m.todos. U n a p ri
m era form a sera hacer la infusin de los distintos nutrien tes p o r separado (en su
envase original), utilizando un sistema de infusin, com n. E sto obliga a realizar
un g ran nm ero de m anipulaciones en la va de infusin, con lo qu e se in crem en
ta el riesgo de contam inacin e infeccin; p o r ello se tiende a que no sea una p rc
tica com tin en el m edio hospitalario. O tro procedim iento consiste en adm inistrar,
'en un rrico envase, una mezcla de hidratos de carbono y am inocidos ju n to con
los m icronutrientes (m ezcla binaria), y realiza el ap o rte graso p o r sep arad o (tc
nica muy usada en los hospitales am ericanos). U n a ltim a variante es reunir todos
los com ponentes de la m ezcla nutritiva en un envase nico (am inocidos, h id ra
tos de carbono, grasas, electrlitos, vitam inas y elem entos traza). E sta fo rm a de
nutricin paren terai es la que se denom ina mezclas te rn a rias o todo en im o
(all in one).
E n este captulo se har referencia la nutricin p aren terai com o m ezcla te r
n aria, ya que es la prctica ms extendida en los hospitales espaoles y, au n q u e
presenta una serie de inconvenientes, la seguridad de su em pleo y sus ventajas son
evidentes (cuadro 3,17). Estas preparaciones se elaboran norm alm ente en los S er
vicios de F arm acia de los hospitales p artien d o de soluciones base. E sto obliga a
los Servicios de F arm acia a disponer de zonas de p rep a ra ci n ad e cu ad as a los
requisitos de elaboracin, as como del personal capacitado para la m anipulacin
asptica de estos preparados, y a realizar una serie de controles qu e validen ta n
to el am biente de la zona de trabajo com o el proceso de elaboracin y la m ezcla
final.
Las N PT se form ulan como soluciones hipertnicas (p o r encim a de los 1.000
miliosm oles/L), lo que obliga a infundirlas en el sistem a circulatorio p o r venas de
gran flujo sanguneo. La vena cava superior es la ms em pleada y p ara ab o rd arla
se realiza una puncin percutnea en las venas prximas: subclavia, yugular in te r
na y externa. Estas vas de acceso venoso se denom inan vas de acceso cen tral .
234
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Si se em plean venas perifricas de m enor flujo, se habla de nutricin parentera perifrica (NPP), que debe estar formiilaxla con una osrnolaridad m enor (por
debajo 700-800 miliosmoles/L). .Esto obliga a infundir grandes volmenes de nutrien
tes para cubrir las necesidades de! paciente o a realizar mezclas que no alcancert
estos requisitos. I,,a va de acceso ha de ser ro tad a fre ciien te m eo te (cad a 36-72
horas) por la aparicin de eritem a, edem a o dolor. Por todo ello, la N PP est indi
cada en situaciones especficas en que se la requiera durante poco tiem po y se dese^^
en evitar los peligros del cateterism o po r va venosa central.
CUAr3R0 3.17
Ventajas e inconvenientes de las mezclas "lor/o oii uno"
VENTAJAS
Garantizan el equilibrio de los procesos homeostfieos corporales
Su administrocir^ es fcil, reducen el tiempo de aten
cin de enfermera y mejoran el resuifado teraputico
Reducen ai riesgo de infecciones por monipuiaciones
en la va de acceso venoso
Las grasas producen disminucin de \o osmoiaridad
INf.OMVLNIENTHS
> Dificultan la observacin de partculas materiales
* No se pueden filtrar por filtros esterilizantes
Una vez preparadas tienen menor estabilidad que
las mezclas binarias
En comparacin con las mezclas de aminocidos y
glucosa, el desarrollo microbiano puede estar facili
tado
en la mezcla final
El cumplirnieno de la prescripcin mejora en pacien
tes domiciliarios
E n los ltim os aaos se ven tam bin prep arad o s farm acuticos p ara N F T en
form a de mezclas tern.arias (Nutriplasmal, Vitrimix, Trive 1000) que llevan com
posiciones fijas de nutrientes, aunque pueden tener la ventaja de elaborarse en con
diciones de preparacic3n industrial. O tro producto que ofrece la in d u stria farm a
cutica es el catering, coo una elaboracin de la mezcla nutritiva sem ejante a la de
los hospitales.
C a p i t u l o 3 : In y e c t a b l e s
235
A) Soluciones de aminocidos
E l ap o rte de los requisitos nitrogenados se efecta, en N.P, a p artir de solucio
nes de L-aminocidos. Estos requisitos varan dependiendo de la patologa del
paciente y de su situacin metablica; pueden necesitarse desde 0,15 g de nitrgeno/kg/da en pacientes sin desnutricin previa y coa una patologa leve, hasta 0,250,3 g de nitrgeno/kg/da en pacientes coa un alto ndice de estrs (p o litra u m a tizados, quem ados, spticos).
Varios fabricantes comercializan diferentes soluciones de am inocidos Gpn con
centraciones que varan del 3 al 12,5% en volimenes de 500 a 1.000 mL; adems, se
diferencian en su espectro de aminocidos, su contenido en nitrgeno, la osmolaridad, el p H y el contenido en electrlitos. Se pueden conservar a tem peratura am bien
te y se aconseja protegerlas de la luz. Los envases que se utilizan son ei vidrio y el
PVC. Las soluciones de am inocidos se pueden dividir, en general, en dos grupos
principales;
236
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t c a s
2. Soluciones de levulosa
E s u n nutrien te alternativo a la glucosa p ara pacientes diabticos o en situ a
cin de estrs. No parece el sustrato ideal en form a aislada. Tiene u n p H cido y
est disponible en soluciones al 5 5/ 10%.
C U A D R O 3 .1 8
VAMIN 1 8
SYNTH AM IN N -17
Concenfracin (%)
10
ro
10
10
g n itr g e n o /l
16
16,4
15,8
16,5
5,5.6,3
5 ,4 5 ,8
pH
6 ,5 7 ,5
Aminocidos
esenciales**
isoleucina
5,1
4,9
Leucina
8,9
7,4
6,9
Usina
5,6
7,9
Mefionina
3,8
4,3
4,9
6
7,3
5,8
4
Fenilahnina
5,1
5 ,6
4,1
5,1
4,4
6,9
Treonina
4,9
4,2
Friptoano
1,8
1,7
1,8
Valina
4,8
6,2
6,4
5 ,8
11,5
Aminocidos
no esenciales * *
Arginina
9,2
12
9,9
Histidina
5,2
6,0
4 ,8
G licina
7,9
14
6,9
10,3
Alanina
13,7
15
14,0
2 0 ,7
Prolina
8,9
15
6,0
6,8
cido asprtico
1,3
3,0
...
_
_
...
Asparragina
3,3
Cistena
0,5
cido glutmico
4,6
Ornitina
2,5
.Serina
2,4
3,9
Tirosina
1,3
0,2
0,4
100
100
100
44,5
4 0,5
Total a m in o cido **
E s e n cia le s"*
A ro m tico s***
R am ificados***
100
39,2
_
...
41
0,5
4,9
4,5
8,2
7,1
8,8
7 ,8
18,8
18,6
18,2
19,1
' Aunque el Vamin 18 Hene una concentracin en aminocidos del 1 1,4%, se ha extrapolado al 10% para una mejor com
paracin de las composiciones ominoacdicas. * * En g/L. *'* * En porcentaje.
C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s
237
- CUADRO 3.19
Soluciones parenterales de gran volumen de glucosa
PRESENTACIN
GLUCOSA |g /l
Kcai/L
pH (aprox.)
OSMOLARIDAD (mosm/L)
50
200
278
400
5 55
Gluco.sa 20%
100
200
800
1.110
Glucosa 30%
300
1,200
1.65
Glucosa 40%
400
1,600
2.220
Gluco.sa ,50%
500
2.000
2.775
Glucosa O%
600
2.400
3.335
Glucosa 70%
700
2.800
3 .890
Glucosa 5%
Glucosa 10%
C) Emulsiones lipdicas
Junto con los hidratos de carbono, la otra fuente energtica no proteica em plea
da son las em ulsiones lipdicas. Adem s de su funcin calrica, se em pleair para
corregir y prev en ir deficiencias en cidos grasos esenciales.
238
Pa r t e I; F o r m a s (f a r m a c u t ic a s
gente y glice'rol, como isotooizante. Las coiicentracioo.es de que se dispone son del.
1 0 y del 2 0 %.
A estas em ulsiones de .rigiicridos de cadena larga (LCT) se iian. incorporado
hace unos aos em ulsiones form uladas com o mezcla al 5 0 % de L C T con triglic
ridos de cadena inedia (M CT). Las concentraciones en. que se com ercializan son
tam bin del 10% y del 20% (cuadro 3.20).
E n la actualidad se em plean con gran seguridad p ara nutricin p a re n te ra l las
em ulsiones lipdicas de grasas. Se ap o rta alrededo r del 30-.50 % de caloras no p ro
teicas en forma de estas emulsiones, con lo que se consigue reducir un posible exce
so de hidratos de carbono.
CUADRO 3.20
Caracfer.5ca.5 y compo.sicin (en g / t | de certa.s emu/siones lipdicas
(tambin se encuentran disponibles al 10%
NOMBRE
COMERCiAL
Inlralipid 20%
Ivelip 20%
20%
20%
lpofunciina
Lipovenos
LCT*
200
200
100
200
MCT
100
-
FOSFOLPIDOS GLICEROL
12
12
12
12
22
Kcal/L
OSMOIARIDAD
(mosm/L)
pFl
2.000
2.000
265
270
8
8
25
1.910
345
7,5-^S,5
2,5
2.000
3 60
7,0-8,7
2.5
D) Electrlitos
P ara m an ten er la hom eostasis, cada paciente tiene unas necesidades de elec
trlitos que, en tre otras causas, d ep e n d en de la en ferm edad prim aria, la funcin
renal, la funcin heptica, la farm acoterapia, las prdidas renales o ex trarren ales
y e! estado nutricional, etc.
Para dar un soporte n u tricional parenteral adecuado ha de incorporarse a la
m ezcla nutritiva el aporte especfico en estos minerales. P ara ello existen p re p a ra
ciones inyectables tipo solucin de pequeilo volum en que contienen m ltiples elec
trlitos y que se em plean h ab itu alm en te p ara necesidades norm ales. E n situacio
nes m s especficas en las q u e se p rec isa in d iv id u aliza r el a p o rte , se u tilizan
soluciones form uladas con una nica sai (cuadro 3.21).
AI aadir las distintas cantidades de electrlitos a la mezcla de nutrientes parenterales, hay que tener en cuenta su posible contenido en las soluciones de m acroQutrientes: cloro y acetato en las de am inocidos y fsforo en las em ulsiones lip-
C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s
239
E) Elementos traza
Tienen una im portante funcin biolgica, y ya en 1979 el Department o f Foods
and Nutrition de la Am erican M.edical Axsociation em iti unas guas p ara nutricin
parenteral. D e acuerdo con estas guas se han diseado diversos preparados com er
ciales que se em plean en la elaboracin de nutricin parenteral. Adems, se dispo
ne de otras form ulaciones que incorporan selenio, iodo, m olibdeno, hierro y flor
(cuadro 3.22).
CUADRO .,21
Concentraciones en mEq/L de os iones utilizados como fuente electroltica en NPT
Presentacin (mL)
Potasio
KCI
NaCI
10/20
2
10
...
3,4
Sodio
ACETATO ACETATO
POTSiCO
SDICO
10
1
10
...
Magnesio
Cloruro
...
Sulfato
Osmobridad (mosm/l)
4.000
6.850
10
1
SUIJv^ETIN*
10
10
0,5
1,2
...
...
1,2
..
Fosfato
FOSFATO
...
3,4
...
Acetato
FOSFATO
MONOPOTSiCO DISDICO
2.000
2.000
2.000
1,500
...
'1
2.500
CUADRO 3.22
Coinposicicin de algunas preparaciones intravenosas de elementos traza (en pinoles)
ADDAMEL
Presentacin {nnlj
Hierro
Cinc
Manganeso
10
20
100
5
Cromo
20
0,2
Flor
50
Cobre
Yodo
Molibdeno
Selenio
1
0,2
0,4
OllGOELEMENTOS OllGOELEMENTOS
BRAUN
PHARMACIA
10
10
OllGOELEMENTOS
GRIFOIS
10
-
46
46
46,5
3,65
5,5
5,5
7 ,85
1 8,85
15,2
0 ,1 9
0,23
0,22
...
...
....
..
0 ,7 6
0,94
0,76
240
Parte I: Fo r m a s
farmacuticas
F) Vitam inas'
Las vitam inas, al igual que los elem entos traza, son un com ponente im p o rtan
te en la forraiilacicii de las NP. E n 1979, el A jM / N utrition A dvisory G roup publi
c unas recom endaciones para formulaciones de yitamiiias de eiii.plec) en eistas preparaciones. H ay varias form ulaciones de vitam inas disponibles que renen estas
,;ondiciores (cuadro 3.23). E n todo caso, siem pre se adm inistrarn en infusin intra
venosa y niin.ca po r inyeccin intravenosa directa. A dem s, corno algunas vitam i
nas son sensibles a la luz, se conservarn protegidas de ella.
CUADRO 3.23
Preparados de vitaminas para su empleo en NP
Reinoi jA)
CERNEVIT
RESIVIT
3 .5 0 0 Ul
3.3 0 0 Ul
Tiamina (B,)
3,5 mg
3 mg
Ribofiavina (B^|
4,1 mg
3 ,6 mg
Nicofinamida (8 3 )
4 6 mg
4 0 mg
17,2 mg
15 mg
Piridoxina (B^)
4,5 mg
Cianocobalamina Bi 2
pg
mg
5 |jg
1 0 0 mg
5 (jg
1 25 mg
Ergocalciferol {D)
5,5
D-l-ofa-ocofero (E}
10,2 mg
10 mg
4 1 4 jjg
4 0 0 pg
(jg
A ) rea de trabajo
P ara la elaboracin de las unidades de N P ternarias, se realiza im a tran sferen
cia asptica, en un sistem a cerrado, de las divei'sas soluciones estriles base a un
nico envase final estril, bien sea po r gravedad o de forina autom atizada.
L a Am,erican Society o f H ospital Pharm acy (A S IiP ) d a p o r sistem as de tran s
ferencia cerrados a los envases que perm anecen intactos d u ran te el proceso asp
tico, slo afectados por la penetracin de agujas o cnulas estriles a travs del cie
rre p ara la transferencia. Se considera generalm ente aceptable retirar un a solucin
estril de u,iia am polla en am biente de clase 1 0 0 (en cabina de flujo lam inar), au n
que se prefiere los cierres de goma.
P o r las particularidades de la p reparacin de las N PT y las recom endaciones
de la A SH P sobre elaboracin de productos estriles en los Servicios d e Farm acia,
el re a de p reparacin de estos productos estriles ser un a zona de acceso limi
C a p tu lo
3:
iN Y E C iA B L E s
241
tado y bien separada del resto de las actividades de la farm acia. D eb e r estar lim
pia y bien ilum inada y ser siificientem ente amplia, con ventilacin y refrigeracin
bien controladas.
L,os suelos sern de m ateriales iio porosos y lavables, para perm itir iina desin
feccin regular, las superficies de trabajo estarn, desinfectadas, y el resto de las estan
teras y zonas de alniacii de productos estriles debern estar siem pre limpios.
Puede constar de dos reas com unicadas entre s (figura 3.20). L a p rim era de
ellas servir de zona de program acin del trabajo y almacn de productos base y
nutriciones elaboradas. Deber disponer, com o mnimo, de un lavabo con jabn
antisptico para el lavado de manos y un frigorfico para la conservacin de las p re
paraciones.
Z o n a p re p a ra c i n
n u tric i n p a r e iie ra l
( s o b r e p r e s io n a d a )
o
Z o n a de a lm a c n y
p ro g r a m a c i n d e l t r a b a jo
242
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
1. Sistem as de llenado
Se han ido desarrollando en las farm acias de hospital un nm ero im p o rtan te
de tcnicas o sistem as de llenado o de preparacin. La eleccin de la tcnica que
se vaya a seguir d epende de diversos aspectos; n m ero de p rep aracio n es diarias
que vayan a realizarse, esaridarizacin en la com posicin, posibilidad de disponer
de los equipos necesarios, etc.
La tcnica m s em pleada p ara el llenado de las bolsas de NP es la iiitroduceiSn
de ios m acronutrienles po r gravedad desde su eo,vase original m ed ian te equipos
de transferencia de tres vas (figura 3.21). Las vitam inas, electrlitos y elem entos
tra z a se a a d en con jeringa a las soluciones iniciales base o a la bolsa final. E ste
procedim iento d e llenado no precisa un equipo especial, ap a rte de los requisitos
del rea de preparacin.
F ig u ra
3.21. Llenado d e
una
bolsa
de
NPT
p o r g ra v e d a d .
Las bolsas p a ra envases de nutricin p are n teral son de plstico (EV A : etilvinilacetato) y estn diseadas con las conexiones necesarias p ara realizar un llen a
do de form a sencilla (figura 3.22). A ctualm ente, estn surgiendo unas bolsas d en o
m inadas m u lticap a, que no son perm eables al oxgeno (el E V A s lo es) y que,
adem s, poseen algunas cualidades fotoprotectoras.
E l llenado o envasado de las bolsas de NP p o r gravedad tiene algunos in c o n
v enientes, ya q u e req u iere b astan te tiem po de p rep a ra ci n , se necesita un g ran
n m ero de conexiones y se realizan m ltiples pinchazos en la bolsa. E stas m a n i
pulaciones p u ed e n provocar contam inacin m icrobiana y erro res en la com posi
cin de la preparacin.
O tra form a de realizar el llenado asptico de las bolsas de nutricin p are n terai consiste en la utilizacin de equipos o bom bas especficam ente diseados p ara
ello. Se tra ta de equipos de dispensacin y mezcla autom ticos y sem iautom ticos
que facilitan la preparacin de estas unidades y realizan el control de las mismas.
C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s
243
A lgunos de estos equipos emplean bom bas peristlticas para tran sferir los fluidos
a la bolsa de la preparacin (Aiitomix, MicroM^acro) (figura 3.23), m ientras que
otros utilizan una cm ara de vacio (Viciimat). M uchos de estos equipos disponen
de un program a inform tico que perm ite una mayor autom atizacin de la pretDaracin, una disrniimciii de los errores y que proporciona tiociiinentaciti, tanto de
etiquetas- corno de informes.
L a eleccin de un, determ inado equipo de trasvase depende de factores como
la seguridad y la velocidad en la transferencia de fluidos, la disponibilidad y la fle
xibilidad del soporte inform tico, la disponibilidad y el coste del m aterial fungibie
(tubos y bolsas) y los requisitos para realizar un trabajo asptico.
o
L C o n e x i n b o ls a p a r a e q u i p o r a m e r e n c i o
a d i t i v o s g r a n v o lu m e n
2 . C o n e x i n b o ls a p a r a s i s te m a i n f u s i n i,v.
3. P n n o d e in y e c d n d e a d itiv o s p e q u e o
v o lu m e n
4 . E ts q fs c ta c o n !a c o m p o s ic i n
F ig u r a
244
Pa r t e : F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
a p t u l o
3 ; In y e c t a b l e s
245
246
Pa r t e i: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
mezclas q u e contengan lpidos (de 0,22 fini si no los contienen) y vigilar la posible
aparicin de precipitaxlos o flociilaciii, suspendiendo la ioliisin ao te cuaiquier
sospecha.
3.9.3. Control
Eil control de la zona de trabajo, de la tcnica asptica del p erso n al nianipula'''
do r y de las unidades de nutrientes elaboradas p erm itirn que las mezclas de NP
resulten productos farm acuticam ente adecuados p ara su adm inistracin a pacien
tes: estriles, libres de pirgenos y que no superen los lm ites tolerados en el co n
tenido de partculas m ateriales.
C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s
247
n m ero pequeo de unidades, y que se adm inistran ai paciente a las pocas horas
de su elaboracin. E,sto hace que los controles del am biente d e trab ajo y de la tc
nica de llenado cobren, gran im portancia, pero no exime de la realizacin de coii^'
troles mnimos que deben establecerse de forma rutinaria.
1. C ontroles fsicos
H ay que com probar que no aparezcan coloraciones, precipitaciones ni turbidez d u ran te y despus de la elaboracin de la me/xla. Se debe realizar un control
visual de la estabilidad de la em ulsin lipdica y lui control del p H y la osm olaridad de la m ezcla final. T am bin hay que com probar que el envase est intacto y
verificar las soluciones base con el visor de partculas.
E l em pleo de tcnicas ms sofisticadas p ara el recuento d e partculas lipdicas
y m.ateriales suele estar fuera del alcance de la m ayora de los servicios de farm a
cia de hospitales.
248
Pa r te I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
SERVCIO DE FARMACIA
U.C.M.I.V.
N P sin ad itiv o s"
N F I co m p leta
- (pro tecci i IiK 4-S '^C)
P ro tec ci n nz
48^C
R c d d a je
l c o rp o ra d
aditivos
UNIDAD DE HOSPITALIZACIN
N P T a d m in is tra d a
al p a c ie n te
N PT no a d m in is tra d a
al p ac ien te
b lio f r a f G
A iache, J. M.; A iache, S. y R enoux, R.: Introduccin al estudio del m ed ica m en to .
M asson. B arcelona, 1996.
a p t u l o
3 : iN Y E c m s iE S
249
A nsel, F. C. y Popovich, N. G.: Pharmaceutical dosage forrns and drug delivery systenis. 5' ecl. Lea & Febiger. Philadelphia, 1.990.
Baiiker, G. S. y Rliodes, C. T ; M odern Pharmaceutics.
ed. M arcel D ek k e r Inc.
New York, 1990.
("atalri. Ramos, M. A.: La farmacia eii la nutricin artificial. P reparacin de mez-^
d a s n u trie n tes. E n ("eiaya, S,: Nutricin artificial hospitalaria. Venus. Z a ra
goza, 1989.
C o ilett, I). M. y Aiiltori, IV. E.: Pharrnaceuical Practice. C liurdiill Liviiigstone.
E dinburgli, 1990.
D enyer, S. y Baird, R.; Giiide to microljiological control in Pharmaceuticals. Ellis
H orw ood Lted. Chichester (Engiand), 1990.
Doniielly, A. J. y D juric, M.: Cardioplegia solutions. A m .1 H osp Pharm , 48: 2.4442.460,1991.
Jim nez Torres, N. V: M ezclas intravenosas y nutricin arlijicial. 3 ed. au Llibres.
V alenda, 1988.
Le Hir, A: A brg de Pharmacie Galnique. 6 ed. M asson. Pars. 1992.
Maxwell, M. H.; K leem an, C. R. y N arins, R. G.: Prastornos clnicos hidroelectroUticos. 4 ed. Panam ericana. Buenos A ires, 1991.
Prez-C ardelus, M. y Masso-M uniesa, J,: Control rrticrobiolgico de la preparacin
de la nutricin parenteral ( parte). F arm Clin, 8 ; 56-66,1991.
Turco, S.: Sterile dosage forrns. Pheir preparation and clinical application. 4 ed. L ea
& Febiger. Philadelphia, 1994.
D esde la antigedad y durante mucho tiempo, ios supositorios y los vulos [ue~
ron las form as utilizadas p ara la adm inistracin de sustancias m edicam entosas por
va rectal y vaginal. Los excipientes utilizados para la preparacin de estas form as
farm acuticas son los mismos y puede considerarse anlogo el m todo de p re p a
racin. Sin embargo, en la actualidad existen, adems, otras form as diferentes, tam
bin de consistencia slida o semislidas y lquidas que se utilizan p ara estas vas
y que sern objeto de consideracin en este captulo.
4. I , f^wpositorios
Los supositorios son form as farm acuticas slidas. Su form a (troncocnica o
sim ilar), superficie (lisa), volum en y consistencia facilitan su adm inistracin por
va rectal. Se adm inistran en dosis unitarias, y cada unidad puede contener u n a o
varias sustancias m edicam entosas. D eben disolverse o fundirse en la cavidad r e c
tal y el efecto que ejercen puede ser local o sistmico. Su peso oscila g eneralm en
te en tre uno y tres gramos.
4 . 1 . Tipos de supositorios
Los supositorios pueden destinarse a tres objetivos bien diferenciados, que, en
ocasiones, condicionan el tipo de excipientes que se vaya a utilizar y el p ro ce d i
m iento de preparacin de la form a farm acutica:
252
PARTE I; Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Los excipientes utilizados p ara la preparacin de los supositorios tien en que ser
adecuados para cpe la form a farm acutica preparad a se funda en el recto a 37 C o
se disuelva en el lquido acuoso que baa la zona de adm im stradn. A dem s, deben
reunir una serie de propiedades que, en lneas generales, son las siguientes:
D eb e n ser inocuos y bien tolerados po r la m ucosa rectal, qu e es, com o se
sabe, bastante sensible e irritable.
H an de ser inertes fren te a los frm acos que se les in co rp o ran y, al m isino
tiem po, estables frente a la accin de agentes externos.
T ienen que presentar una consistencia conveniente, ni muy blandos ni exce
sivamente rgidos o quebradizos. D eben solidificarse en un intervalo de tem
p era tu ra bastante reducido p ara asegurar la-hom ogeneidad del supositorio.
..- H an de presentar cierto poder de retraccin al enfriarse para facilitar el vacia
do del molde.
D eb e n p erm itir la liberacin r p id a y com p leta del p rin cip io activo en el
recto, excepto cuando se adaptan a una cesin controlada del mismo.
No todos los excipientes disponibles renen las cualidades descritas, p o r lo que,
en determ inados casos, es necesario recurrir a la adicin de coadyuvantes espec
ficos que m ejoren sus propiedades.
C a p t u lo 4 : F o r m a s
de
a d m in is tr a c i n r e c ta l
v a g in a l
253
M anteca de cacao
Eis una grasa blanca y slida, obtenida por expresin de las semillas del Theobrorna cacao y constituida por una mezcla de triglicridos, principalm ente del ci
do palm tico, esterico y oleico. A ctualm ente ha cado en desuso, debido, princi
palm ente, a los inconvenientes que se derivan del polim orfism o que presenta. Si la
m anteca de cacao se funde a 36 C y se deja solidificar len tam en te, se o btiene el
polim orfo (3 , cpie es el ms estable y que presenta un p unto de fusin norm al (entre
30 y 36 C). Sin em bargo, si se sobrecalienta a 40 C, aparece el polim orfo y, que
funde alrededor de los 15 C, y el polimorfo a, que funde en to m o a los 20 C. A u n
que am bas form as son inestables y con el tiem po tie n d en a pasar a la form a P, su
aparicin determ ina la prdida del lote de produccin y hace que la m anipulacin
de la m anteca de cacao resulte engorrosa. Por ello, y po r otros inconvenientes que
presenta, ha sido sustituida con ventaja por los aceites hidrogenados.
Aceites hidrogenados
A ctualm ente, son las bases grasas ms utilizadas para la preparacin de suposi
torios. Presentan color blanco y una textura adecuada. Se obtienen a p artir de acei
tes vegetales con cadenas grasas de 9 a 17 tom os de carbono. P ueden prep ararse
hidrogenando directamente los aceites para saturar los cidos grasos; posteriorm ente,
se som eten a la accin del calor con el fin de que p arte de los triglicridos pasen a
m onogiicridos y diglicridos, quedando, adem s, una p eq u e a proporcin de ci
dos saturados libres. Tambin pueden obtenerse hidrolizando los triglicridos natu
rales, hidrogenando y, finalmente, esterificando los cidos grasos, ya saturados, con
glicerina, con lo que tambin se obtienen mezclas de monogiicridos, diglicridos y
triglicridos. Modificando adecuadamente las condiciones del proceso, se puede obte
ner una gam a muy extensa de bases grasas con diferentes proporciones de monoglicridos y diglicridos, lo que les confiere caractersticas especiales.
254
PARTE I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
C a p t u i .o 4 : F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r e c t a l y v a g i n a l
255
sa estaiiiium 13, Suppocire AM, Supjjocire AS2 , Witepsol H12, Witepsol H15, et'c.).
Cada tipo p resenta sus caractersticas fsicas y qum icas propias (adice d e cido,
de hidroxilo, de iodo, de saponificacin, m bito de tem peratu ra de solidificacin y
de fusin, ndice de fractura, etc.) y se puede seleccionar el ms adecuado para un
caso particular. Por ejem plo, la Massa estarinum. A es dispersable en agua y p re
senta p ropiedades aiitoemulgejnles. La. Massa estarim m i B, por sos propiedades,
posee un m bito de aplicacin muy amplio y resulta adecuada, adems, para peque
as producciones. El W itepsol H12 es til para formas con elevado contenido en
principio activo. En general, dada la gran variedad de bases existentes, siempre es
posible hallar una m asa adecuada a u n a determ inada form ulacin.
Fin algunos formularios se encuentra am plia inform acin respecto a estas bases,
adems de la que pueden proporcionar las casas com erciales que las preparan. Su
com entario detallado, sin em bargo, se sale del propsito de este trabajo.
2. Excipientes hidrfilos
E n lneas generales, los excipientes hidrfilos para supositorios no presentan p ro
blemas de conservacin a tem peraturas elevadas, relacionados con la consistencia,
por lo que son adecuados para su uso en pases tropicales. Sin em bargo, s presen
tan el inconveniente de tener cierto poder de irritacin para la mucosa rectal.
256
Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
91 g
9g
,5g
Polietilenglicoles
Son polm eros del etilenglicol. P ueden recibir otras denom inaciones segtin el
pas de procedencia, com o m acro g o les. l^os de peso m o lecu lar com preociido
en tre 200 y 700 son lquidos, los com prendidos entre 800 y 1..500 tien en consisten
cia de m anteca, y los superiores, hasta el 6 .0 0 0 , son slidos de aspecto creo.
C om binando polietilenglicoles de diferentes pesos m oleculares, p u ed en o b te
nerse bases p a ra supositorios de caractersticas diferen tes en lo q u e se re fie re a
dureza, facilidad de disolucin y capacidad de cesin del principio activo.
Las bases de polietilenglicol presentan un punto de fusin generalm ente superior
a la tem peratura corporal. Tras la administracin no se funden, sino que se disuelven,
y tienden a ceder el principio activo lentam ente y confiriendo elevada viscosidad al
medio, lo que dificulta la difusin de los frmacos incoiporados. No es estrictam ente
necesario su conservacin en fro y son adecuados para zonas de clima clido.
E ntre las combinaciones de polietilenglicoles que se han propuesto com o bases
de supositorios se pueden citar las siguientes;
C a p t u l o 4 ; Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r e c t a l y v a g in a l
a)
Polietilenglicol 1000
Polietilenglicol 4000
b)
257
96%
4%
La prim era base presenta bajo punto de fiisidn y req u iere conservacin en fri
gorfico en la poca estival. Sin em bargo, es conveniente cuando se desea una dis
gregacin rpida. L a segunda es ms estable que la an terio r fren te al calor y p u e
de conservarse a tem p eratu ra am biente incluso eii la po ca estival. E s ad ecuada
cuando se desea una liberacin lenta de los principios activos.
Las bases de polietilenglicol presentan buena capacidad de retraccin al enfriar
p o r lo que no resulta estrictam ente necesario lubrificar el m olde, lo que, en todo
caso, puede hacerse con parafiiia lquida.
SoD. algo irritantes aim que no poseen el efecto laxante caracterstico de la gicerO'gelatina. E l p oder irritante puede reducirse por inc;orporacin de un 20% de
agua a la masa.
Sin em bargo, las bases de polietilenglicol p rese n tan algunos inconvenientes
que conviene indicar;
Son incompatibles con determ inados frm acos (por ejem plo, sales de bis
muto, beozocaria, fenoles, etc.) y reducen la actividad de algunos conser
vantes, como los steres del cido para-liidroxobenzoico y los derivados de
am onio cuaternario. Tam bin p resentan interacciones con algunos p lsti
cos, lo que lim ita la eleccin del envase.
Los supositorios preparados pueden resultar/tg fes, especialm ente cuan
do llevan agua incorporada. Esto se atribuye a la elevada hidrosolubilidad
de los polietilenglicoles, que puede dar origen a m a solucin sobresaturada en agua y su posterior cristalizacin. Eiste efecto se puede corregir m edian
te la adicin de agentes tensiactivos o plastificantes.
Si el frmaco se halla disuelto en la masa, puede cristalizar durante el periodo
de reposicin, lo que retarda su cesin y produce una m ayor irritacin en ia
mucosa rectal.
2 5 8
PARTE I; F o r m a s f a r m a c u t c a s
1. Ensayos fsicos
D en tro de este apartado hay que mencionar los siguientes puntos:
....Z o n a de fusin. Como las bases grasas de su p o sito rio s son mezclas com
plejas de triglicridos y no presentan puntos de fusin definidos, sus caracterfeticas de fusin se expresan com o un intervalo que indica la te m p e ra tu
ra a la que la grasa com ienza a fundirse y la te m p eratu ra a la gue concluye
su fusin. P ara los excipientes insohibles o no d ispersables en agua, esta
zona debe ser reducida y no superar el lm ite de 37 "C.
- Z o n a de solidificacin. D eb e conocerse p ara cada excipiente con el fin de
program ar las condiciones de fabricacin. Si el intervalo entre la fusin y la
solidificcin es de 10 C o superior, el tiem po req u erid o para la solidifica
cin d eb e r reducirse program ando convenientem ente la refrigeracin.
- Dureza. Se determ ina con pen etr m etro s y debe ser la adecuada a la te m
p e ra tu ra am biente.
D ensidad. D eb e ser co n stan te en cu a lq u ie r alcu o ta d e la m u estra. Essto
dem uestra que el excipiente es hom ogneo, lo qu e es im portante, ya qu e el
rep a rto de la masa se realiza en volumen.
C a p t u l o 4 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n
r ec tal y v a g in a l
259
3. Ensayos de tolerancia
R esulta conveniente, tam bin, realizar ensayos de tolerancia en la m ucosa rec
tal, para los que existen pruebas normalizadas, en anim ales de experim entacin.
260
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
[4.2]
C a p t u lo 4 : F o r m a s
de
a d m in is tr a c i n r e c t a l
v a g in a l
261
B) Tipos de moldes
E xisten diferentes tipos de receptculos p ara el m oldeado de los supositorios.
Los m oldes manuales son los utilizados habitualm ente para pequeas p roduccio
nes. C onstan de dos barras m etlicas con m edios alveolos que se mantienen, uni
das m ediante tornillos (figura 4.1).
,|
i
. i
E n ios moldes para el llenado automtico todas las operaciones se realizan mec
nicamente: el llenado de los alveolos se efecta con bombas dosificadoras que depo
sitan en los alveolos el volumen exacto de masa m edicam entosa, por lo qu e se hace
innecesario el raspado. El proceso contina con el enfriam iento y vaciado. E n este
262
PARTE i: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
caso los m oldes deben hallarse a una tem peratura cercana a la de la m asa fundida.
D e esta m an era se evita que aparezca una concavidad en la base del. supositorio
debida a la retraccicSn de la masa.
Ein la actualidad se utilizao frecuentem ente ios m oldes embalaje d e m ateriales
terniom oideables. E n estos m oldes em.balaje se inyecta un volum en, exactarneo,te
m edido, de la m asa fundida. D e este m odo se ev ita el. d esn io ld eo . .Despus del
en.friam.ieiito el orificio superior por el que se realiza e! llenado se cierra mediarrte una b an d a adhesiva. Los m oldes embalaje deben estar perfectam ente calibra
dos y no se usan lubrificantes. La contraccin, de la masa es suficiente para facili
tar el desm oideo en el m om ento de uso.
A ) Control organolptico
Los supositorios deben presentar un aspecto hom ogneo en su superficie y en
profundidad. L a superficie debe ser lisa y brillante, n fisuras, que podran ser debi
das a un enfriam iento excesivam ente rpido o a un desm oldeo p rem atu ro o exce
sivam ente tardo. N o lia de aparecer ningn tipo de cristalizacin de principio acti
vo en la superficie.
La base del supositorio debe ser perfectam ente plana lo que indica que el ras
pado se ha realizado en el m om ento adecuado del proceso de fabricacin.
El exam en en profundidad se realiza cortando el supositorio longitudinalm ente,
del pice a la base. N o debe observarse aglom eracin o sedim entacin del princi
pio activo en el pice de la form a farmacutica.
B) Ensayos fsicos
E n lo que se refiere a las pruebas fsicas, hay que controlar los siguientes p ar
m etros en los supositorios:
Uniformidad de masa. D ebe practicarse el ensayo indicado en la Farm acopea
Eiuropea para las form as slidas que se presentan en dosis unitarias.
a p t u l o
4 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n r e c ta l y v a g i n a l
263
Control de dureza. La dureza debe ser la adecuada para perm itir un a correc
ta rnanipiilaciii en el m om ento del acondicionam iento y del uso. E l ensa
yo consiste en d eterm in ar la presin de rotura de a form a farm acutica a
una tem peratura predeterm iaada, generalmente a 37 C. En. realidad, el con
trol de dureza es un ensayo de fragilidad o resistencia a la ro tu ra de; la fo r
ma p re| 3 arada.
Se realiza tai como se indica a continuacin. Se dispone una cm ara de
doble pared p o r la t|iie circua agua a .37 C. E l supositorio se coloca en el
interior de la cmara, entre dos discos. Sobre el superior, que es el que corres
p o n d e al pice del supositorio, se van colocando pesas hasta que el suposi
torio se desmorona. El ensayo se inicia colocando una pesa de 600 g y adi
cionando pesas de 200 g a intervalos de un minuto. Se sigue procediendo de
este m odo hasta que se colapse el supositorio. El peso a que esto sucede d a
el p u n to de rotura de la form a farm acutica (figura 4.2).
i l
-J
Figura 4.2. Esquema del dispositivo para el ensayo de resistencia a la fractura de los supositorios.
264
Pa r te I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 4 : F o r m a s
de a d m in is t r a c i n r e c t a i y v a g in a l
265
macopea E uropea.
266
PARTE I: F o r m a s (f a r m a c u t i c a s
4 .2 .1 . Cpsulas
4.2 .2 . Enemas
Los enem as son formas farm acuticas lquidas destinadas a la adm inistracin
rectal. P ueden ser soluciones, suspensiones o em ulsiones. El efecto a que se desti
nan puede ser local o sistm ico (enem as teraputicos o d e retencin).
Los enem as de efecto local se destinan a la evacuacin del in testin o . A ct an
estim ulando el peristaltism o intestinal, lo que sucede cuando se introduce un volu
m en de lquido com prendido en tre m edio litro y un litro. P u ed en ser to talm en te
acuosos o llevar adicionadas sustancias como la glicerina o el lauril-sulfato sdico,
que ayudan a reblandecer las heces. T am bin pueden adicionarse jabones blandos,
que actan com o irritantes suaves.
Los enem as teraputicos contiefien frm acos que p u ed e n ejerce r u n a accin
local en el colon, com o p u ed e ser el caso de algunos antiin flam ato rio s tpicos o
antihelmnticos. E n otros casos, los frm acos se hallan destinados a una accin sistmica, como, por ejem plo, los narcticos, los sedantes, los antiiriflam atorios gene
rales, los antipirticos, los betabloqueantes, etc.
Finalm ente, debe indicarse que existen enemas con m edios de contraste (radioopacos) p ara rayos X, que se utilizan p ara fines de diagnstico en enferm ed ad es
de colon, com o el enem a de sulfato de bario.
Bajo un p unto de vista tecnolgico la preparacin de estas form as farm acu ti
cas no introduce aspectos diferentes a los estudiados en otras form as de dosifica
cin lquidas (soluciones, suspensiones o emulsion.es) y que ya h an sido descritos
am pliam ente en otros captulos.
4 .2 .3 . Pomadas
C a p t u l o 4 ; F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r ec ta l y v a g in a l
267
4.2 .4 . Espumas
4.2 .5 . Envasado
4 .3 . Forinos de aclm.instron v a g in a l
La adm inistracin de m edicam entos po r va vaginal se rem onta a tiem pos muy
antiguos. M ed ian te esta va de ad m inistracin se persiguen, en general, efectos
locales. Slo en casos excepcionales se utilizan frm acos destinados a ejercer e fe c
tos sistmicos, com o ocurre en el caso de los anovulatorios. E n la m onografa que
la F arm acopea E u ro p e a dedica a los vulos se incluyen otras p reparaciones sli
das destinadas a la adm inistracin por esta va, com o son las cpsulas y los co m
prim idos vaginales.
4.3. ]. vulos
268
P a r te 1: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
4 .3 .2 . Comprimidos vaginales
C a p t u io 4 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n r e c t a l y v a c s in a l
269
270
PARTE I: F o r m a s v\ r m a c l j t i c a s
50 g
50 g
E sta pom ada presenta una consistencia similar a la vaselina filante y perm ite la
adicin de un 5% de agua; proporcion.es superiores la hacen excesivamente fluida.
O tra base muy utilizada es la denom inada base II, constituida por:
Polietilengiicol 4000
Polietilengiicol 600
A gua
Polisorbato 80
50 g
40 g
9g
Ig
E sta base perm ite adicionar hasta un 8 % de agua para o b ten er la consistencia
deseada.
Los geles vaginales se p rep a ra n adicionando el agente gelificante a soluciones
acuosas del frmaco o frmacos que se desean aplicar. Los agentes geliicantes ms
em pleados son las resinas del tipo C arbopol, t|ue son polm eros earboxivinlicos
capaces de producir geles muy fluidos a pH cido y que, salificados con carb o n ato
sdico al 1 0 % , generan geles m ucho ms viscosos y de fcil aplicacin y m ayor p er
sistencia una vez aplicados.
iibiiogrefei
C oben, L. J. y Lieberm an, H. A.; Suppositories. E n Lachman, L., L ieberm an, H.
A. y Kanig, J. L.; The Theory and Practice o f Industrial Pharrnacy. L ea & Febiger. Filadeifia, 1986.
Collet, D. M.: Suppositories and pesarles. E n Collet, D. M, y A ultoo, M. ,E.: Pharrnaceuttcal Practice. Chuchill Livingstone. L ondres, 1990.
C a p t u l o 4 : F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r e c t a i: y v a g i n a l
271
I411
5 .1 .1 . Aspectos biofarmacuticos
;.S
274
PARTE I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 5 : A e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
275
REGIN
NASOF=ARNGEA
REGIN
TRAQ UEO BfO NO UlAL
REGIN
RESPIRATORIA
A ) Trnsito o inhalacin
A travs de tracto respiratorio superior tiene lugar la entrada de los aiedicamentos
inhalados, bien, por la nariz o bien por la boca. Se entiende por este proceso la ins
piracin conjunta del aire y el principio activo que pueda contener en suspensin,
desde las proxim idades de la nariz o la boca hacia el interior del rbol respiratorio.
Las dos primeras regiones de este rbol estn recubiertas de un epitelio de tipo pseudoestratificado columnar y ciliado, en el que estn presentes tambin numerosas clu
las caliciformes encargadas se secretar el m ucus que lo recubre. Su funcin principal
es actuar como conducto de paso y no participa en el intercam bio gaseoso, si bien la
zona que corresponde a los bronquiolos term inales puede ser el lugar de accin de
m edicam entos broncodilatadores y otros sim ilares, de los que se espera un efecto
local sobre la m usculatura lisa de los bronquios. La tercera regin es, com o ya se ha
com entado, la pulmonar, cuyos com ponentes son los que realm ente intervienen en
el intercam bio gaseoso. El epitelio de esta regin no es de tipo ciliado y, a nivel de
los alveolos, es plano, simple y de tipo escamoso. A dem s, est recubierto por u n
m aterial con propiedades tensioactivas, segregado p o r la propia pared alveolar, que
se encarga de prevenir el colapso de su frgil estructura.
Los factores que condicionan el trnsito de los medicamentos en form a de aero
sol son el tam ao de partcula, el modo respiratorio, las caractersticas anatm icas
de las vas respiratorias y posibles factores patolgicos, entre otros.
276
I^RTE I: F o rm a s fa rm a c u tic a s
B) Depsito
Se tra ta quiz de la etapa ms im portante, sobre todo d esde un p u n to de vista
prctico. U na vez que el m edicainento lia logrado p en e trar liasta la zona ap ro p ia
da del tracto respiratorio, debe de|3ositarse en ella. E ste proceso coD,siste en un a
retencin de la sustancia Hhalada en la capa que recubre el sistem a respiratorio.
A hora bien, slo una parte de la cantidad totai inhalada p o d r ser retenida, m ien
tras que el resto saldr de iiiievo ai exterior, en. la respiracin.
Dimetro de partcula
aerosolizada
Nivel mximo de
penetracin
>10 (.irn
Fosas nasales
Faringe
Laringe
1Q..5nm
Trquea
Bronquios
Bronquioios terminales
5-2 Jim
<
2 um
'
Bronquioios respiratorios
Canal alveolar y
alveoios pulmonares
C) Retencin y aclaramiento
Con posterioridad a su depsito, las sustancias inhaladas en form a de aerosol
pueden perm anecer retenidas durante un tiem po m s o m enos prolongado, hasta
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
277
que finalm ente son objeto de un proceso de aclaram iento o elimiiiacicSn. B sica
m ente, si la retencin se ha producido en un tram o dei tracto respiratorio con clu
las ciliadas y recubierto de rnucus, ei proceso de aclaram iento se lleva a cabo a tra
vs del ascensor rnucociliar, cuya misicSii es llevar a las partculas extraas retenidas
en el mucus hasta la faringe, en doode son deglutidas. Si el depsito ha tenido ug,ai
en ia zona res'piratoria, se producir un. drenaje de las partculas a travs del siste
ma linftico.
L a actividad de las partculas de m edicam ento depositadas est d eterm in ad a
tanto por su velocidad de disolucin y difusin a travs de la capa de mucus, corno
por la velocidad con que se produzca el recam bio de esta capa mucosa. Este p ro
ceso de captura de las partculas en el mucus, seguido del transporte hacia las vas
respiratorias superiores, tiene lugar en todo el rbol, a excepcin de los canales,
los sacos alveolares y ios alveolos, ya que en esta zona slo existe el film de tensioactivo.
L a duracin de este aclaram iento es, aproxim adam ente, de 100 horas, y en las
prim eras 24 horas se elim ina entre el 30-40%.
D) Absorcin
D u ran te esta etapa, una p arte de la sustancia inhalada y reten id a en el tracto
respiratorio, es absorbida a travs de la m ucosa que lo recubre, si bien este p ro ce
so puede resultar selectivo para determ inados principios activos. As, por ejemplo,
para que una sustancia sea absorbida a nivel nasal, sta debe exhibir u na rp id a
disolucin y capacidad de difusin a travs de la mucosa, ya que la superficie dis
ponible para la absorcin es relativam ente pequea.
E n la boca y la faringe, la absorcin se realiza a nivel de la superficie interna,
despus de que el principio activo se haya diluido en la saliva. E n esta localizacin
puede ocurrir tam bin que una parte im portante de las partculas del aerosol rete
nidas puedan ser deglutidas y entonces pasen al tracto digestivo. E sta constituye
una de las vas principales p ara que se manifiesten efectos secundarios del princi
pio activos en otros rganos.
E n la trq u e a se absorben bien algunos principios activos de carcter liposoluble, como e! barbital, el tiopental, la estricnina o el curare.
2 n la m a y o ra de los casos se e sp e ra u n efecto a nivel local d e los m e d i
cam entos que se adm inistran p o r inhalacin en form a de aerosol. Sin em bargo,
cuando el efecto se p roduce en los alvolos, se debe ten er p re se n te la p o sib ili
dad d e una absorcin sistm ica del principio activo, dad a la gran ex tensin dis
ponible para la absorcin que presenta esta zona y la elevada vascularizacin que
la acom paa. E sta circunstancia explica el hecho de que, eventualm ente, se p u e
da recurrir a este tipo de adm inistracin para obtener un efecto sistniico de algu
nos m e d ica m e n to s, as com.o la ap a rici n de efecto s no d e se a b le s p a ra o tro s
muchos.
278
Parte I: F o rw a s fa rm a c u tic a s
5 .1 .2 . Venfajas
U na de las principales razones para la rpida 3' am plia aceptacin de los siste
m as aerosoiizados com o formas de dosificacin de un elevado n m ero de m ed i
cam entos, es que proporcionan rniiclias y variadas ventajas ai usuario. E stas v en
tajas liaD. sido descritas por diversos investigadores y, coiicretanieiite para los sistemas
presurizados, se podran resum ir en las que m uestra el cuadro 5.1.
CUADRO 5.1
Ventajas que ofrece la utilizacin de aerosoles farmacuticos
Rapidez en ei inicio de b accin
Eliminacin del efecto de primer paso heptico
Eliminacin de la degradacin a nivel gstrico
* Mnimo riesgo de que se produzca una confaminacin del preparado
Disminucin de la dosis teraputica, lo que reduce la posibilidad de que se produzcan electos secundarios
Posibilidad de ajuste de b dosis a las necesidades de cada paciente
Posbilsdac de utilizar esta vics como alternativa &i el paciente recibe otro medicamento con ei que pueda
producirse interacciones
Posibilidad de utilizar esta va como alternativa para principios activos con absorcin errtica tras admi
nistracin oral o parenterol
5 .1 .3 . Aplicaciones
C a p t u l o 5 ; A e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
279
Estos p reparados lian, tenido una buena aceptacin, adem s d e por las venta
jas in h eren tes a cualquier sistem a aerosol, por otras propias de aquellos de uso
tpico. Entre ellas cabe destacar la reduccin en el proceso irritativo que sigue a
la adm inistracin de cualquier pom ada o crem a sobre la piel, de m an era que en
ocasiones llega a elim inarse. Son sistem as que resultan m s econm icos, ya que
pueden aplicarse fcilmerrte en forma de una fina pelcula que cubre una superfi
cie considerable, lo que favorece el proceso de absorcin y, por lo tanto, se incre
m enta la eficacia de m uchos principios activos.
B) Sistemas para inhalacin
(Zoma ya se lia indicado, la inhalacin de sustancias activas se puede producir
a travs de la nariz o de la boca. La va nasal slo resulta til p ara tratar procesos
C[ue tienen lugar a nivel local, si bien en los ltimos aos se ha increm entado con
siderablem ente el inters por esta va como alternativa a la adm inistracin parenteral de molculas de tipo peptdico (por ejemplo, la calcitonina), que hoy p o r b oy
representa la nica posibilidad, dada la extrem a labilidad que tienen estas molculas. En lo que se refiere a la va pulmonar, la enferm edad que mejor responde a
una terap ia de este tipo es, sin duda, la insuficiencia resp irato ria que se produce,
bien por asma, bien por una lim itacin al flujo areo por causas de diversa ndole.
Por esta razn, los m edicam entos que con ms frecuencia se administran en aerosoles p ara inhalacin son los siguientes:
; |i|
i
1
I
I
"1
280
PARTE I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
P ara proceder a una clasificacin de envases aerosol, se puede aten d er a ciiverso criterios; entre ellos los principales son el nm ero de fases y el tipo de descarga.
A ) Nmero de fases
rje n tro de un envase aerosol, los elem entos que co n stitu y en la form ulacin
(generalm ente el propulsor y el concentrado) se p u ed en en co n trar form ando sis
tem as con diferente nm ero de fases.
Sistemas bifsicos. Son los ms sim ples de todos. E stn constituido p o r una
fase lquida y una gaseosa. E n el caso de que en el envase est p resen te un
propulsor licuado, la fase lquida estar constituida p o r el propio propulsor
en estado lquido y en l estar disuelto el principio activo, p ara lo cual en
ocasiones es necesario incorporar un cosolvente. La eleccin de este cosolvente debe hacerse con cuidado, ya que en ocasiones p u ed e p la n tea r pro
blem as de toxicidad. La fase gaseosa ser el propulsor, en form a de gas, en
equilibrio con el propulsor en estado lquido.
E n el caso de que el propelente del envase aerosol sea un gas com pri
mido, ste ser el que constituya la fase gaseosa del sistem a, m ientras cpe
la fase lquida ser una disolucin del principio activo en un. disolvente ade
cuado.
-...Sistem as trifsicos. D en tro de ellos se p u ed en d a r las siguientes com bina
ciones:
* Una fase gas ms dos fases lquidas inmiscibles. E stas dos fases lquidas
son el propio propulsor licuado y una disolucin, gen eralm en te acuosa,
del principio activo. Estas dos fases se disponen en el in te rio r del enva
se de acuerdo con sus densidades i-elativas.
Una fa se gas m s dos fases lquidas em ulsionadas. E n este caso pued e
tratarse de una em ulsin O /W o W /O, si bien lo habitual es que se trate
de una em ulsin de fase ex tern a acuosa, siendo la fase in te rn a el p ro
pulsor en form a lquida. E ste tipo de sistem a es el qu e d a lugar a la for-
C a p t u l o 5 : A e r o s o i s f a r m a c u t ic o s
281
B) Tipo de descarga
La aplicacin concreta a cpe se destina un envase aerosol condiciona el tipo de
descarga ms conveniente. E l tipo de descarga es el resu ltad o de co m b in ar u n a
serie de factores tecnolgico entre los que cabe destacar, entre otros, el nm ero de
fases presentes en el interior del envase, las propiedades fisicoqumicas de los com
p o nentes de la formulacin y las caractersticas propias de la vlvula de descarga.
G en eralm ente se acepta la siguiente clasificacin;
Aerosoles de descarga espacial C onducen a la form acin de un aerosol tipo
niebla, p o r dispersin del p roducto que contienen en form a de p eq u e as
gotitas que perm anecen en, el aire durante perodos de tiem po prolongados.
E ste tipo de aerosoles se utiliza para la adm inistracin pulm onar de m edi
cam entos y tam bin p ara insecticidas eficaces co n tra insectos v o lad o res o
p ara am bientadores.
Aerosoles de descarga en polvo. Cuando se acciona la vlvula de estos a e ro
soles se produce la salida al exterior de partculas slidas, incluidas en el
seno de gotas del propulsor licuado, de tal m anera que cuando tien e lugar
ei consiguiente cambio de estado en ste, se genera un aerosol tip o hum o.
Aerosoles de descarga superficial. E n cada descarga del aerosol de produce una
dispersin del producto en form a de gotas de tam ao relativam ente grande,
que tienden a depositarse sobre las superficies. Se utilizan para la adm inistra
cin tpica de medicamentos, para insecticidas contra insectos no voladores y
en cosmtica, en diversos productos como lacas, perfumes, colonias, etc.
Aerosoles de descarga Ikiuida. Al accionar la vlvula se p roduce una d es
carga continua del producto que contienen en form a de chorro, y a que no
llevan pulverizador en la vlvula y el p roducto sale al exterior m ientras se
m antenga accionado el pulsador. Se utilizan para aplicar tnicos y lociones
sobre la piel.
282
PARTE 1: F o r m a s f a r m a c u t i c a s
U n sistem a aerosol de tipo presurizado est form ado p o r diferentes elem entos
(figura 5.3) que se pueden encuadrar dentro de dos categoras fundam entales; ele
m entos m ecnicos y elem entos de formulacin.
A ) Elementos mecnicos
Son el recipiente o envase y la vlvula, los cuales garan tizan , co n ju n tam en te,
el cierre herm tico del sistem a, adem s de p ro p o rc io n ar la resisten cia n ecesaria
p ara so p o rtar la sobrepresin que es preciso que exista en su interior. A sim ism o,
deben ser considerados elem entos mecnicos las boquillas y espaciadores que faci
litan la correcta adm inistracin de los sistemas p ara inhalacin.
1. Recipientes
E n general, los recipientes tienen form a cilindrica y han sido fabricados a p a r
tir de diferentes m ateriales, que cum plen ei requisito de p re se n ta r una resistencia
adecuada p ara so p o rtar una sobrepresin en su interior, as com o una inercia qu
m ica que g ara n tice su estabilidad en contacto con ei p ro p u lso r y los d em s e le
m entos de la form ulacin. E n tre los que ms se han utilizado se p u ed e n citar:
a p t u l o
5: A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
283
2. Vlvulas
P robablem ente constituyan la parte fundam ental de los sistem as presurizados,
ya que se trata del elemento mecnico a travs del que se realiza la descarga y, ju n
to con la propia formulacin, determ ina que las caractersticas del p ro d u cto des
cargado resulten adecuadas. A dem s, son los elem entos que garantizan el cierre
herm tico de] recipiente y regulan el flujo de producto desde el envase. P u ed en ser
d e dos tipos:
D e descarga continua. Son dispositivos sencillos que p ro p o rcio n an un flujo
continuo de producto m ientras que se m antenga accionado el pulsador.
Dosificadoras. Permiten la salida al exterior nicam ente de la cantidad deter
m inada de producto en cada pulsacin, de acuerdo con un esquem a de fun
cionamiento corno el que se recoge en la figura 5.4. E n realidad, se trata de una
doble vlvula cuya funcin es medir, de forma repetida y reproductible, peque
os volmenes del concentrado en el que est presente el producto activo.
Sea cual sea el tipo de vlvula, se trata de un dispositivo form ado p o r d iferen
tes elem entos (figuras 5,5 y 5.6) fabricados a p artir de diversos m ateriales, de tal
m an era que el test de correcto funcionam iento de las mismas constituye uno de los
aspectos crticos en el control de calidad de aerosoles.
284
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
2 D u p a it* la
J* E n rep aso
pufsndn
4** T r a s la h iU a lac i ii
y D escolan
5 L le n a d o
Ifl ci^mnra
F ig u ra 5 . 4 .
E s q u e m a d e f u n c io n a m ie n to d e u n a v lv u la d o s if ic o d o r a .
Cpsula metlica
Junta
Ncleo.
Cuerpo
Juma
F ig u ra 5 . 5 .
E le m e n to s c o n s titu tiv o s d e u n a v lv u la c o n v e n c io n a l.
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
285
Tubo
de alimentacin
3. Boquillas y espaciadores
Las boquillas son elem entos especialm ente diseados p ara la inhalacin a tra
vs de la boca. Se acoplan al orificio de descarga interponindose en tre el propio
envase aerosol y la boca. Su presencia reduce la posibilidad de que se p roduzcan
m ovim ientos involuntarios del envase durante la inhalacin, y adem s constituyen
un canal adecuado para la aspiracin del producto p o r p arte del paciente, con una
pequea resistencia al flujo de aire. G eneralm ente estn hechas de plstico y la for
m a habitual, ms o m enos evolucionada, es la de cilindro acodado (figura 5.3).
L a p arte de la boquilla que se introduce en ia boca puede ser au m en tad a por
m edio de un n uevo elem ento, conocido com o espaciador. E ste n u ev o elem e n to
mecnico puede ser un simple tubo cilindrico o una cm ara de dim ensiones mucho
m ayores (figura 5.7); pero su funcin es, en cualquier caso, reducir los problem as
que se aso cian a la dificultad de coordinar pulsacin/in h alaci n , so b re to d o en
pacientes asmticos, y de esta m anera increm entar la fraccin de m edicam ento que
pued e acceder al pulm n. A dem s la presencia del espaciador facilita la ev a p o ra
cin com pleta del propulsor y disminuye ia posibilidad de depsito p o r im pacto de
las p artculas o gotculas en la boca.
B) Elementos de la formulacin
Son el principio o principios activos, el propulsor y otras sustancias auxiliares
com o p u ed e n ser disolventes, emulsificantes, agentes suspensores, etc., qu e p u e
den contribuir a que el sistema aerosol que se genere resulte adecuado p ara el tipo
de ad m inistracin que p ara l se haya previsto. E n cualquier caso, de to d o s ellos
quiz sea el propulsor el elemento fundamental, ya que todo el m ecanism o de fu n
286
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Tubo espaciador
cionam iento del sistem a est fuertem ente condicionado por la n atu raleza del p ro
pulsor elegido (gas licuado o com prim ido).
1. Propulsor
H a sido considerado com o el corazn del aerosol presurizado, ya que, adem s
de proporcionar la fuerza prop u lso ra para generar el sistem a aerosol deseado, en
m uchas ocasiones es tam bin un com ponente ms de la form ulacin y, p o r supues
to, es determ inante de las caractersticas que presente el producto u n a vez que sale
del propio envase aerosol.
F undam entalm ente son dos los tipos de propulsores que se utilizan en envases
aerosol; gases licuados y gases com prim idos, algunos de los cuales se recogen en el
cuadro 5.2.
C U A D R O 5 .2
Hidrocarburos halogenados
Clorofluorocarbonados (CFC)
Hidroclorofluorocarbonados (HCFC)
Hidrofluorocarbonados (HFC)
Hidrocarburos
Butano
Isobutano
Propano
GASES COMPRMiDOS
Dixido de carbono
O xid o nifroso
N itrgeno
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
287
Gas licuado
E s aquel que a presin y tem peratura am biente se presen ta en form a gaseosa,
pero qu e se lica con facilidad al aum entar la presin del recinto que lo contiene.
Si u n recipiente herm ticam ente cerrado contiene un gas licuado, la presin en
su in te rio r vendr determ inada por la presin de v apor del gas (P J a la te m p era
tura a la que se encuentre el envase. P or o tro lado, es im p o rtan te sealar que en
el in te rio r del recipiente en estado de reposo existe un equilibrio dinm ico en tre
el p ropulsor que se encuentra en fase lquida y el que se presen ta en fase gaseosa.
As, cuando se produce una descarga de producto, el propulsor licuado sale al exte
rior ju n to con los otros com ponentes de la form ulacin, de m anera que en el in te
rior dei envase se observa una cada m om entnea de la presin (figura 5.8A), con
secuencia del aum ento de volum en de la fase gaseosa. E sta situacin se dice que
es m o m entnea, ya que, casi de inm ediato, tiene lugar un intercam bio de m olcu
las en tre la fase lquida y la gaseosa a travs del cual se recu p era de nuevo el eq u i
librio y, p o r io tanto, el valor de presin inicial en el envase.
GAS \
gas\
p
A )
ti
....! i ...... .
Descarga
LQUIDO
{ 1 1
.. i..... 1..... L.
LQUIDO
l q u id o
A
GAS
B)
GAS
LQUIDO
Fig u r a 5 . 8 ,
E s q u e m a d e fu n c io n a m ie n to d e un s is te m a p r e s u r iz a d o , c o n un p r o p u ls o r A ) lic u a d o
o (Bj c o m p r im id o .
288
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
C U A D R O 5 .3
C a ra c te r s tic a s d e a lg u n o s p r o p u ls o re s lic u a d o s e m p le a d o s e n s iste m a s fa rm a c u tic o s
PROPULSOR
FRMULA
PUNTO DE EBULLICIN
MOLECULAR
A ! at r q
PRESIN DE VAPOR
A 21 T M
INFLAMABILIDAD
(% vol en el aire)
CFC-11
CCI3 F
23,8
-0,10
NF
CFC-12
c a ,F ,
-29,8
4,84
NF
CFC-114
CF^CICFjCl
NF
HCFC-I24
CFjCHCIF
FC-c-318
C^Fj cclico
HFA-134a
C F jC H /
3,
0,89
-11,1
0,79
NF
-5,8
1,75
NF
-26,2
1,22
NF
a p t u l o
5; A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
289
Atendendiendo a estas directrices, se puede decir que los CFC estn en este m om en
to fuera del consum o general, aunque continan utilizndose en aerosoles p ara
inhalacin (rep resen tan m enos del 0,4% del consum o total en 1968) hasta que las
investigaciones en curso perm itan encontrar algiin p ropelen te alternativo, de efi
cacia sim ilar pero poco agresivos con el m edio am biente. Los hidrofluoralcanos
(HFA ), que no tien en cloro en su estructura, p o d ran ser u na b u en a alternativa;
concretam ente e! HFA-134^ se utiliza ya como p ro p ele n te en sistemas presurizados de 3M Pharm aceuticals (Airom ir , que contiene sulfato de salbutam ol).
Gas com prim ido
Es un gas generalm ente insoluble en prep arad o lquido contenido en el enva
se aerosol, de tal m anera que, a m edida que avanza el nm ero de descargas, se p ro
duce una cada en la presin en el interior del envase. A s, suponiendo que en un
principio la ocupacin del envase fuese al 50% gas/lquido (figura 5.8B), al final la
fase gaseosa ocupara prcticam ente el 100% del volumen del envase, siendo la p re
sin final igual a la m itad de la inicial.
E n sistem as que contienen un propulsor de este tipo, en el m om ento de la des
carga se produce la salida al exterior del preparado lquido (solucin o dispersin)
en form a de chorro, lo que hace necesaria la p resen cia de un p u lv erizad o r en la
vlvula del aerosol p ara p o d er garantizar una adecuada dispersin del p ro ducto.
D ependiendo de la n aturaleza de la form ulacin y del tipo de vlvula utilizado, el
producto que se puede obten er puede ser semislido, espum a o una fina niebla, si
bien prcticam ente queda excluido su em pleo en sistem as p ara inhalacin.
C U A D R O 5 .4
DIXIDO DE CARBONO
XIDO NITROSO
CO2
NO
NITRGENO
N2
-7 8 ,3 3
-8 8 ,3 3
-1 9 5 ,5 5
5 8 ,7 4
5 0,6 8
33,93
0 ,7
0,5
0 ,0 1 4
E ntre los gases com prim idos que ms se utilizan se p u ed en citar el nitrgeno,
el anhdrido carbnico, el xido nitroso, etc. E n el cuadro 5.4 se recogen algunas
de sus caractersticas ms im portantes.
Ventajas e inconvenientes del gas com prim ido con respecto al gas licuado
Las principales ventajas que puede represen tar el uso de pro p elen tes tipo gas
comprimido en sistem as presurizados son:
290
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
Bajo precio.
G ran inercia qumica.
B aja toxicidad.
P resin interna independiente de la tem p eratu ra am biente.
A usencia de problem as de contam inacin am biental.
5 .2 .3 . Llenado de aerosoles
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
291
d e l c o n c e n tra d o
d e i p ro p u ls o r
d e ia v lv u la
d e l p u ls a d o r
d e i fu n c io n a m ie n to
D e form a esquem atizada, las etapas que se deben cubrir en un procedim iento
de este tipo son siguientes (figura 5.9):
L im pieza de los recipientes p ara elim inar las partculas de polvo adheridas
a las paredes internas, para lo cual se acude bien a aire com primido o a vaco.
E n caso necesario tam bin pueden ser esterilizados.
D osificacin del concentrado fro en los recipientes, tam bin fros. La can
tidad vertida se controla m ediante pesada.
Dosificacin del propulsor que se descarga librem ente en el interior del reci
piente. La cantidad vertida se controla, igualm ente, p o r pesada.
Colocacin y fijacin autom tica de la vlvula al recipiente.
292
P a r t e l: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
C om probacin de !a estanqueidad del cierre, colocacin de! pulsador y vericacin del funcionamiento. La estanqueidad se pru eb a en un bao de agua
a 55 C du ran te 5 m inutos, m ediante la salida de burbujas, que indican un
cierre defectuoso.
E ste procedim iento de llenado exige disponer de costosas instalaciones indus
triales, equip ad as con sistem as frigorficos que p erm itan m a n ten e r tem p eratu ras
del o rd en de -4 0 C.
B) M todo de
a presin
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
293
D u ran te todo el proceso de fabricacin, cada uno de los diferentes elem entos
que van a form ar parte del sistema presurizado debe ser som etido a diferentes con
troles. E ste es el caso del envase y la vlvula, p ero tam bin de cada uno de los com
ponentes de la form ulacin entre los que se incluye el propulsor, qu e se r objeto
de diferentes ensayos dependiendo de su natu raleza fisicoqum ica (disoluciones,
suspensiones, em ulsiones). E n lo que se refiere al control sobre el procedim iento
de fabricacin, ya se ha m encionado al com entar los procedim ientos d e llenado de
aerosoles (controles de peso de propulsor y concentrado, ensayo de estanqueidad,
com probacin del pulsador...).
E n lo relativo al envase aerosol una vez term inado el proceso de fabricacin,
tam bin han de ser objeto de ensayos de control, los m s in teresan tes de los cua
les son los siguientes:
294
Pa r t e i: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
P ara determ inar la presin interna, se puede utilizar un m anm etro que se aco
pla a la vlvula del aerosol, el cual ha sido introducido en un bao term ostatizado.
Este procedim iento permite detectar posibles fugas si el propulsor es un gas licuado.
B) Control de descarga
C uando el sistem a lleva una vlvula de descarga continua, la determ inacin de
la ca n tid ad de p roducto que sale al exterior cuando se efect a un a pulsacin, se
p u ed e h ac er p o r pesada del envase antes y despus de la o p eraci n de descarga
d u ran te u n tiem po predeterm inado (USP, 23 ed.). A derns, se pu ed e d eterm in ar
la concentracin de m edicam ento que sale al exterio r realizando la descarga sobre
un lquido adecuado en el que se valo rar el m edicam en to p o r el p rocedim iento
analtico m s conveniente (espectrofotom etra, fluorim etra, crom atografa, entre
otros).
E n el caso de sistemas que llevan vlvulas dosificadoras, el procedim iento es
similar, p ero teniendo en cuenta la cantidad de p ro d u cto que qued a retenido en la
boquilla cuando la descarga se efecta en el aire.
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
295
con el com portam iento que presentan stas en corrientes convectivas de aire. Estos
procedim ientos aportan datos de inters p ara p o d er p red ecir el com portam iento
in vivo que va a desarrollar el sistema.
El instrumento quiz ms interesante para hacer esta determ inacin es el impactador de cascada, que aparece esquem atizado en la figura 5.11. C onsta de varios
pisos o niveles con orificios de salida de tam ao decreciente, en cada uno de los
cuales de encuentra una placa colectora recubierta de un lquido viscoso, sobre el
que q u ed an depositadas las partculas. El ltim o nivel lleva un filtro qu e retiene
aquellas partculas que todava no han sido depositadas. E l m ovim iento d e las p ar
tculas se consigue aplicando vaco por la p arte inferior del ap arato , y el funciona
m iento se basa en el depsito de las partculas en las diferentes placas, en funcin
de su m asa y velocidad. As, las partculas m s grandes q u ed an retenidas en el pri
m er nivel, m ientras que las m s pequeas siguen el flujo de aire, d epositndose
sucesivam ente en las placas de ios niveles inferiores.
Figura 5.11. Impactador de casada: A) entrada del aerosol, B) conexin a vaco, C) placa colec
tora, D) orificio de salida de cada nivel, E) filtro, y F) solida del impactador.
29
PARTE I; F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
Siguiendo estas directrices s han desarrollado distintos dispositivos no presurizados entre los que se incluyen;
N ebuiizadores.
Inhaladores de polvo seco.
5 .3 .1 . N ebuiizadores
OL
. Producto
nebulizado
P rep a rad o
para nebuJizar v
/Vehuizatfor A ir-je t
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r a m c u t ic o s
297
L a m ayor parte de los nebulizadores com ercializados tienen unas dim ensiones
que los hacen difcilmente transportables. E n este m om ento existen algunos dis
positivos de m enor tam ao, pero incluso stos no resultan fcilm ente m anejables.
C om o ya se ha indicado, habiualm ente se nebulizan soluciones, en g en eral
acuosas, en las que puede haber tam bin algn cosolvente (p o r ejem plo glicerina,
propilenglicol o etanol).
5 .3 .2 . Inhaladores de polvo seco
, A le ta
B o q u illa
C a r tu c h o d o s if ic a d o r
R e jilla
^ E n tr a d a d e are
298
Pa r te I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
B) Sistemas multidosis
Los pioneros en el diseo de este tipo de sistem as han sido la divisin D raco
de A S T R A , con el Turbuhaler"^, y G L A X O , con el D iskhaler*. A m b o s han sido
diseados p ara la inhalacin de pequeas dosis de principio activo (< 1 mg) en for
m a de polvo seco, sin necesidad de un flujo inspiratorio elevado p ara que acten
con eficacia. E n la actualidad son varios los dispositivos m ultidosis qu e existen en
el m ercado, si bien el que p arece tener una m ayor im plantacin, seg u ram en te p o r
su elevada eficacia, es el sistem a desarrollado por los laboratorios A S T R A , que en
la actuahdad se en cu en tra disponible con terbutalina y bud eso n id a p a ra adm inis
tracin pulm onar, y con ste ltim o principio activo en otros pases europeos tam
bin p ara adm inistracin nasal.
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
299
U nidad de alm acenam iento, que acta como depsito del principio activo.
U nidad de dosificacin, fundam ental en el funcionam iento del sistema. E st
form ada p o r un disco colocado debajo del depsito del principio activo, en
el que hay cinco grupos de seis orificios con form a de cono tru n ca d o , de
tam ao perfectam ente calibrado,
C anal de inhalacin.
Boquilla.
O rificio de en trad a de aire.
C uando se hace girar la rosca situada en la base del Turbuhaler^, gira tam bin
el disco dosificador localizado bajo el depsito de principio activo. D e este m odo
se produce el llenado volumtrico de los orificios cnicos, al que contribuye ta m
bin u n a especie de raspadores situados sobre el disco dosificador (figura 5.15). L a
ro taci n del disco dosificador da lugar a que los grupos de orificios se vayan d e s
p lazando, hasta situarse debajo de la abertura del canal de inhalacin. A esta m is
m a altura, pero en la parte inferior del sistema, hay un orificio que perm ite la en tra
da de aire que va a ser el que active el sistem a, ya que cuando el paciente inhala a
travs de la boquilla, el aire entra po r el orificio, atraviesa la unidad de dosifica
cin y libera as la dosis de principio activo previam ente cargada en los orificios del
disco dosificador que, de esta forma, pasa al canal de inhalacin. Los agregados de
partculas que puedan haberse form ado por la com pactacin se rom p en con faci
lidad gracias a la turbulencias que se producen en prim er lugar en el p ro p io canal
300
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Canaf de inhalacSn
R aspa d or
777yP777?i
//////,
Suporte
U nidad de dosificacin
CAPTULO 5 : A
er o so les
FARMACUTICOS
301
CUADRO 5.5
Comparacin entr brocodilatadores orales e inhalados
ORALES
Dosis
Rapidez de inicio de! efecto
Efectos coaterales
Admiftisfrocin
Duracin del efecto
Lugar de accin
Alta
Lenta
Muchos
Fcil
5-6 horas
Indirecto
NHDOS
Baja
Rpido
Pocos
Con instrucciones
5- horas
Directo
302
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Figura 5.16. Distribucin del producto tras la administracin de un aerosol presurizado a travs
d e la b o c a .
A p esar de todo, los pacientes con obstruccin grave del flujo areo m anifies
ta n un escaso alivio sintom tico tras el em pleo de sistem as p resu rizad o s, siendo
mucho m ejor la respuesta que se obtiene tras la utilizacin de un nebulizador. Estos
sistem as generan un aerosol tipo niebla a partir de una disolucin co n cen trad a del
m edicam ento, p o r lo q u e resu ltan m uy eficaces, sobre todo en p ac ie n tes co n un
grado de obstruccin severo, com o es el caso de nios muy pequeos con crisis gra
ves de asma.
E n lo que se refiere a los inhaladores de polvo, los dispositivos m onodosis p ro
ducen u n a respuesta adecuada siem pre que se utilicen de form a correcta. L os dis
positivos m ultidosis son fciles de usar, lo que explica el alto grado de p referen cia
hacia los mismos que se h a observado en los pacientes, en relacin a los sistem as
presurizados o los in haladores de polvo m onodosis. E stos sistem as n ec esitan un
aprendizaje mucho menor, y hasta un 85% de los pacientes logra un a tcnica inhalatoria correcta nicam ente leyendo las instrucciones. Su principal inconveniente
en lo que se refiere al paciente es la falta de evidencia de que la dosis h a sido adm i
nistrada correctam ente.
C a p t u l o 5 : A
e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s
303
Bibliografa
A tkins, P. J.: M etered-D ose Inhaiers; N onpressurized System s; E n Swarbrick J.
y B oylaii J. C.; Encyclopedia o f Pharmaceutical Technology. M arcel D ek k e r
Inc. N ew York, 1994.
H allw orth, G. W.: M etered-D ose Inhaiers: Pressurized System s . E n Swarbrick,
J. y Boylan, J.C.: Encyclopedia o f Pharmaceutical Technology. M arcel D ek k er
Inc. N ew Y ork, 1994.
Sciarra, J. J. y C utle, A. J,: A erosols . E n G ennaro, A. R.: Rem ingtons Pharma
ceutical Science. 19* ed. M ack Publishing Co. Pennsylvania, 1995.
Hickey, A. J.: Inhalaton Aerosols. Physical and Biological B asisfor Therapy. M ar
cel D e k k e r Inc. N ew York, 1996.
Formas de administracin
sobre la piel y las mucosas
Sobre la piel se aplican, ya sea con fines teraputicos o cosm ticos, num erosas
form ulaciones de diversa naturaleza fisicoqumica.
has form as lquidas son bastante frecuentes. P ueden p rep ararse com o solu
ciones, suspensiones o emulsiones.
Tam bin se utilizan form as slidas, en tre las que se en c u en tra n los polvos
suavizantes y lubricantes y las barras o lapiceros que co n tien en sustancias
m edicam entosas.
Las form as de consistencia sem islida constituyen, sin em b arg o , el grupo
. ms am plio d en tro de las form ulaciones de aplicacin sobre la piel y diver
sas mucosas.
Las caractersticas fisicoqumicas fundam entales de las soluciones, suspensio
nes y em ulsiones lquidas, as como de los polvos, son independientes de la va de
adm inistracin a la que se destinan y han sido tratadas am pliam ente en diferentes
captulos de este texto. N o ocurre lo mismo con los sistem as sem islidos, cuyas
caractersticas y pro p ied ad es se pueden considerar especficas de las p rep aracio
nes de aplicacin tpica y son objeto de estudio en este captulo.
Los sistemas sem islidos satisfacen una exigencia de las preparaciones de apli
cacin tpica, ya que, en general, poseen buen a adherencia, lo que hace que p e r
m anezcan sobre la superficie de aplicacin p o r un tiem po razonable h asta que se
elim inan por lavado. Sus propiedades se deben a su com portam iento reolgico de
tipo plstico, segn el cual ios semislidos m antienen su form a y se adhieren com o
una pelcula, pero cuando se aplica una fuerza externa sobre ellos se deform an con
facilidad y fluyen (capacidad de extensin).
306
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
Geles. Estas preparaciones estn form adas po r lquidos geliflcados con ayu
d a de agentes apropiados.
C a p t u l o
: Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n
s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
307
Hidrfobos (oleogeles). E stn constituidos por excipientes com o la parafina lquida adicionada de polietileno, aceites grasos gelificados con sli
ce coloidal o p o r jabones de alum inio o zinc.
Hidrfilos (hidrogeles). Se elaboran con excipientes hidrfilos com o el
agua, el glicerol y los propilenglicoles, gelificados co n sustancias com o
gom a de tragacanto, alm idn, derivados de la celulosa, polm eros carboxivinilicos, silicatos de magnesio y alum inio.
Pastas. C on tien en elevadas p roporciones de slidos fin a m e n te dispersos
en el excipiente p o r lo que, generalm ente, su consistencia es b astan te ele
vada.
308
A)
Pa r t e I; F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
Los excipientes de pom adas p u ed en dividirse, de acu erd o con los d iferen tes
tipos de pom adas q u e se han identificado ai inicio de este captulo, en los grupos
que se indican en el cuadro 6,1. Dos de estos grupos p ueden utilizarse directam ente
com o excipientes (2 y 4) ai tiem po que constituyen la base p ara la p rep araci n de
los excipientes emulsin correspondientes (3 y 5, respectivam ente), que son de uso
ms extendido.
CUADRO 6,1
Clasificacin de los excipientes de pomadas
SISTEMAS W / 0
Excpienes hidrfobos
Bases de absorcin anhidras)
Emulsiones W /O
SISTEMAS 0 / W
1. E xcipientes hidrfobos
Vaselina y parafinas
L a vaselina y las parafinas lquida y slida se o b tien en m ed ian te tratam ie n to
adecuado de d eterm in ad as fracciones del petrleo bruto.
L a vaselina constituye un sistem a de dos fases con es tru c tu ra de gel. L a fase
lquida, que rep rese n ta el 50-80% del total, est form ada p o r parafinas e isoparafinas lquidas y p o r hidrocarburos olefinicos. La fase slida est constituida p o r un
com ponente cristalino (n-parafinas) y un com ponente microcristalino (isoparafinas).
Los hid ro carb u ro s slidos form an un esqueleto reticular, co herente, trid im en
sional en el que se alojan los hidrocarburos lquidos. Las buenas propiedades (pas-
C a p t u l o 6 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n
s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
309
ticidad, tixotropa) que caracterizan ^ n a vaselina de alto valor farm acutico slo
se p re se n ta n si existe una relacin bren equilib rad a e n tre parafinas cristalinas y
m icrocristalinas por una parte, y parafinas lquidas p o r otra. La ductihilidad, p ro
pied ad a la que debe la vaselina su carcter filante, es atribuible a la p o rci n microcristalina de isoparafinas y parafinas cclicas. Por el contrario, las vaselinas con
un co n tenido relativam ente alto en n-parafina poseen una textura m s rgida. Se
suelen diferenciar, en relacin con el procedim iento usado para su obtencin, tres
variedades: vaselina natural, de nafta y artificial. E sta iltim a se fabrica fu n d ien d o
conju n tam ente parafinas slidas y lquidas.
E l p unto de fusin de las vaselinas oficinales oscila entre 38 y 60 grados, lo q ue
garan tiza una ptim a extensibilidad sobre la piel. D ebido a su gran inercia qum i
ca, es com patible con la m ayora de los m edicam entos y francam ente estable. E n
cam bio, posee ciertos inconvenientes, ya que es difcil de elim inar de la piel y m an
cha la ropa.
Todas las vaselinas son altam ente oclusivas y a m enudo se em plean com o em o
lientes, slo para m antener una textura suave de la piel y favorecer el correcto desa
rrollo y form acin del estrato crneo.
Las parafinas de consistencia lquida, as com o las de consistencia slida, se u ti
lizan p ara rebajar o aum entar la consistencia de los vehculos, adicionadas a otros
excipientes grasos.
M odernam ente se em plean bases grasas form adas po r mezclas seleccionadas y
altam ente purificadas de hidrocarburos, cuyo peso molecular medio es del o rd en de
L300. U na de ellas est registrada con el nombre de PLASTIBASE. Est constitui
da por cinco partes de polietileno (P. M. -21.000) y 9,5 partes de parafina lquida y es
de gran consumo. Por sus propiedades es sensiblemente igual a la vaselina, pero a dife
rencia de esta iltima su consistencia perm anece prcticam ente invariable en el m bi
to de temperaturas que va desde -15 C hasta +60 C, y no se modifica apreciablem ente
cuando se le adiciona una proporcin elevada de slidos. Su manipulacin es, en con
secuencia, ms cmoda, particularm ente en la produccin a gran escala. E n lo que se
refiere a la liberacin de medicamentos, parece que se com porta de m odo ms favo
rable que la vaselina.
Siliconas
Son polm eros sintticos cuya estructura bsica est form ada p o r cadenas que
contienen, alternativam ente, tomos de oxgeno y de silicio, con sustituyentes org
nicos variables (metilos o fenilos casi siem pre) en los tom os de este ltim o. P re
sentan la siguiente frm ula general:
R
I
S i O
I
R
Si R
R
310
PARTE I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
Las m s utilizadas son las dimeticonas, p ertenecien tes al grupo de los dimetilsiloxanos.
Segn el grado de polim erizacin, se obtienen desde lquidos fluidos hasta sli
dos consistentes.
Las siliconas tienen cuatro propiedades bsicas que las hacen ex trao rd in aria
m ente tiles desde e! punto de vista farm acutico y derm atolgico:
H id ro fo b ia acusada, lo que les confiere p ro p ied ad es en extrem o hidrorrepelentes.
G ra n inercia qum ica y, en consecuencia, ex trao rd in aria estabilidad.
Inocuidad y ausencia de irritabilidad p ara la piel.
E special afinidad hacia la piel, sobre la que tien d en a form ar pelculas muy
a d h e ren te s y nas.
E n F a rm a c ia se utilizan las de consistencia flu id a y no se em p lea n aisladas
sino ad icio n ad as a o tro s excipientes, a los que p ro p o rc io n an ad h eren cia y ca p a
cidad oclusiva. F orm an p arte de la fase grasa de m uchas crem as de tipo em ulsin
que se aplican sobre la piel en capa fina; cuando se evapora el agua, q uedan re c u -.
b rie n d o la p ie l en form a de pelcula finsim a, casi invisible, em o lien te y p ro te c
to ra y, al m ism o tiem po, de oclusividad m o d e ra d a d ebido al nfim o espesor de la
capa.
A p a rte de ello, se em plean p ara la p reparacin d e crem as h id ro rrep elen tes y
p ro tec to ras fre n te a los agentes qumicos (jabn, sustancias agresivas), m ezclada
con vaselina (30:70).
Ceras
Son excipientes no del todo hidrfobos y, po r supuesto, m s polares que cual
quiera de los anteriores. La ms em pleada es la de abejas, lavada y purificada, deno
m inada en F arm acia cera blanca, y que se p rese n ta en fo rm a de lam inillas o gru
m os sensiblem ente esfricos de fcil m anipulacin. Q um icam ente, es una m ezcla
de tres tipos de com ponentes principales:
steres de cidos y alcoholes de elevado peso m olecular (en torno al 70%).
F u n d a m e n ta lm e n te son steres de cidos lin e ales sa tu ra d o s d e n m e ro
p a r de tom os de carbono, entre
y C jq, esterificados con alcoholes line
ales, ta m b i n saturados y de nm ero p a r de tom os d e carbono, en tre
y ^32 A cidos libres (10-20%) fundam entalm ente de cadenas saturadas (en tre
yC jo).
H id ro ca rb u ro s (10-20%), sobre todo de cadenas lineales de
29, C jj y
saturados.
C a p t u l o
: Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s
311
312
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
podran considerarse interm edias entre las de stos y las de los excipientes grasos
propiam ente dichos. E l oleato de oleilo (Cetioi), p o r su p arte, posee propiedades
parecidas al anterior.
Lanolina y derivados
La lanolina constituye, p o r s mism a, u n a base de absorcin. E s u n p ro d u cto
parecido, p o r su constitucin, a las ceras, aunque ms hidrfilo y se o b tien e p o r
purificacin de la secrecin que im pregna la lana de oveja, en la cual, adem s de
los triglicridos del sebo, se encu en tra la cera procedente de las clulas ep idrm i
cas queratinizadas.
E n la lanolina se p u ed e n encontrar los siguientes com ponentes:
steres de cidos y alcoholes de elevado peso m olecular (90-95%). L os ci
dos grasos que co n m ayor frecuencia form an p arte de estos steres son los
de cadena lineal de nm ero de tom os de carbono entre
y C 25 y tam bin
los hidroxicidos en tre
y Cjq.
Por su p a rte , los alcoholes que principalm ente fo rm an los steres p re
sentes en la lan o lin a son alcoholes alifticos, esterles y alcoholes triterpnicos.
cidos y alcoholes libres (-4 % ).
H idrocarburos ( -4 % ).
' C a p t u l o 6 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n
s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
313
C o ntiene, norm alm ente, un 25-35% de agua, que puede separarse p o r fusin
o rig in ando la lanolina anhidra. Sin em bargo, p u ed e incorporar m ayores can tid a
des de agua debido a la presencia de alcoholes grasos, que actan com o em uigentes W /O , en tre ellos el colesterol libre, cuya capacidad de incorporacin de agua
es m uy elevada.
Es altam ente compatible con la pie! por a similitud de su composicin con a de os
lpidos cutneos, pero posee inconvenientes; su inestabilidad, su tacto desagradable y
su elevado punto de fusin. Por ello, raramente se usa aislada, sino en combinacin con
otras sustancias o en forma de sus derivados. D e estos ltimos, merecen citarse los que
proceden del aislamiento de sus materiales y la purificacin de los mismos; estos pro
ductos son ms verstiles que la lanolina y el ms im portante es ffBque se conoce con
la denom inacin de alcoholes de lanolina o alcoholes de lana )'^nstituido por una
mezcla cruda de esterles y alcoholes triterpnicos con gran proporcin de colesterol.
Se prefieren actualmente a la lanolina por su pureza, su mayor capacidad de incorpo
racin de agua y de medicamentos y su mejor textura y finura para la piel. A continua
cin se citan algunos ejemplos de bases de absorcin que se encuentran incluidos en
farmacopeas y formularios. Una frmula muy acreditada es el Ungentum alcoholicum
lanae, oficinal en la Farmacopea Britnica, que se prep ara p o r mezcla y fusin de sus
com ponentes, agitando hasta el enfriam iento, y cuya composicin es la siguiente:
Alcoholes de lana
Vaselina blanca
Parafina slida
Parana lquida
6%
10%
24%
60%
Alcohol cetoestearlico
Lanolina
Parafina slida
Vaselina filante
5%
5%
5%
85%
314
Pa r t e l: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
fundam entalm ente) con pequeas proporciones de ceras. E stas bases de absorcin
tienen com posicin m s fija y son m s m anejables y con m ejores caracteres orga
nolpticos. Estas m ezclas poseen una notable capacidad de incorporacin de agua,
d eb id o al ca r c te r e m u lg en te W /O de los alcoholes. C om o ejem p lo de b ase de
absorcin p erte n ec ien te a este grupo se incluye el llam ado P etrolatum hidrofillicum de la USP, cuya com posicin es la siguiente:
C olesterol
A lcohol estearlico
C era blanca
V aselina blanca
3. E m ulsiones W /O
Todas las bases d e absorcin citadas, por incorporacin de agua, producen exci
pientes em ulsin W /O aptos p ara la adm inistracin de frm acos y tam b in para
otros usos. L a adicin de agua pu ed e hacerse en fro en algunos casos, pero , en
general, se realiza calen tan d o a tem peratura relativam ente baja (60-70 grados) la
base y el agua (provista o no del m edicam ento) p o r separado; el agua se aade a
la base fundida y se agita continuam ente hasta el enfriam iento.
L a utilizacin de las em ulsiones W /O tiene dos vertientes:
L a prep araci n de crem as refrescantes, o cold-creams.
C om o vehculos de m edicam entos tpicos o p enetrantes.
Las cremas refrescantes son em ulsiones lbiles, que ceden el agua con facilidad
cuando se aplican sobre a la superficie de la piel; al elevarse la tem peratura, la emul
sin se rom pe. La ev ap o raci n del agua produce u n a sensacin refrescan te. Las
cold-crearns m s clsicas no son o tra cosa que ceratos con agua, qu e estn inclui
dos en m uchas farm acopeas; en casi todas ellas, la consistencia se reb aja p o r adi
cin de aceites vegetales o parafinas lquidas y al agua se le a ad en esencias p ara
m ejorar los caracteres organolpticos. U na frm ula rep resen tativ a del grupo es e
C a p t u l o 6 : F o r m a s
de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
315
cerato de galeno, incluido en el Form ulario N acional francs con la siguiente com
posicin:
Cera blanca
A ceite de alm endras
A gua destilada de rosas
Brax
13,0
53,5
33,0
0,5
g
g
g
g
Alcoholes de lana
Vaselina blanca
Parafina slida
Parafina lquida
A gua destilada
Sin em bargo, estas em ulsiones no son ta n refrescantes com o los cerato s con
agua, debido a que son ms estables y ceden su agua con m ayor dificultad.
P o r o tra parte, las cold-creams, especialm ente los sistem as vaselina/alcoholes
grasos, p ueden em plearse como vehculos de medicam entos tpicos y p en etran tes,
pero, en general, son ms usados los sistem as vaselina/lanolina y, sobre todo, las
m ezclas de vaselina o aceites con em ulgentes sintticos W /O . M uchas p o m ad as
m ed icam entosas com erciales estn elaboradas con estos tipos de excipientes, ya
que p u ed e n favorecer la penetracin debido a su carcter m oderad am en te oclusi
vo y a su buena miscibilidad con el sebo.
316
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
frecuentem ente, alcoholes grasos (cetlico, estearlico) que, aunque son em ulgentes de signo contrario, tienen la prop ied ad de reforzar considerablem ente la capa
cidad em ulgente de los an terio res y, adem s, p o se en otras v en tajas, co m o la de
m ejorar la consistencia y estabilidad de las em ulsiones resultantes de la adicin de
agua y la propia capacidad de in corporacin de esta ltima. Sin em bargo, aunque
estos excipientes pueden incluir cantidades elevadas de agua, en general n o debe
adicionarse agua a una base de este tipo en proporcin superior al 50% de su peso,
ya que la superacin de este lmite produce una disminucin de su consistencia que
les hace p erd er su condicin de pom adas.
Contrariam ente a lo que ocurra con las bases de absorcin, no se em p lean ais
ladam ente casi nunca y se utilizan ta n slo para p rep arar los excipientes tipo em ul
sin. E n el cuadro 6.2 se renen diversas frm ulas de bases de em ulsin O/W, algu
nas de las cuales se incluyen en la BP.
CUADRO .2
Composicin de algunas bases de emulsin de uso muy extendido en la preparacin
de medicamentos de aplicacin sobre la piel
AN I N IC AS
COMPONENTES
Cero
Pomada
Cera
Pomada
Base de
emulsiva
Lanelte
de Cetrimida
emulsin
(BP)
BP)
(Lanette N)
IBP)
no inica
90
27
90
27
30
10
Cetrimida
Parafinc lquida
10
20
20
10
10
50
50
50
N O I N IC A
emulsiva
CATINICA
Las bases de emusion se han casificac/o, de acuerdo con el fpo de emulgenfe que confienen, en aninicas, cafncas y no ini
cas, con ei fin de facilitar su eleccin a a hora de preparar medicamentos que puedan presentar incompatibilidad anin-catin.
5. Em ulsiones O /W
P u ed en obtenerse p o r adicin de agua a cualquiera de las bases de em ulsin
q ue acabam os de citar, aunque la m ayora de estos excipientes se p re p a ra n d irec
tam ente del siguiente modo:
Fusin de los com ponentes grasos a tem peratu ra m oderada (60-70 grados).
Calefaccin, a esta m isma tem peratura, de los com ponentes de la fase acuosa.
A dicin de esta ltim a, a porciones, a la fase grasa fundida, y con agitacin
suave, hasta el enfriam iento.
C a p t u l o 6 : Fo r m a s de
a d m in is t r a c i n s o b r e
la
piel y l a s m u c o s a s
317
E stos vehculos son lavables, como las bases de las que derivan, con todas las
v entajas que ello com porta. No son tan oclusivas com o las bases de absorcin y
m ucho m enos que los excipientes grasos, p ero resultan m ucho ms agradables en
todos los aspectos y gozan de m ayor aceptacin p o r p arte de los consum idores,
especialm ente en el campo cosmtico.
Cuando se aplican sobre la piel, pierden agua por evaporacin con relativa rapi
dez, lo que desvirta en parte sus propiedades com o vehculos. P o r esta razn, se
suelen aadir a las fases acuosas com puestos hidrotrpicos de punto de fusin ms
alto que el agua, que retardan la evaporacin; el m s utilizado es la glicerina, pero
tam bin lo son el propilengiicol, el sorbitol y varios polioles.
Si la proporcin de fase acuosa es elevada (>80%) su evaporacin, una vez apli
cada sobre la piel, hace que no dejen residuo apreciabie y la piel queda con su aspec
to norm al (crem as evanescentes).
C onviene indicar, adems, que las em ulsiones O /W son sensibles a la contam i
nacin m icrobiana po r lo que casi todas co ntienen conservantes autorizados que
se incorporan en la fase acuosa.
A sim ism o pueden contener antioxidantes, ya que algunos com ponentes de la
fase oleosa p u eden enranciarse con facilidad.
C o nstituyen buenos vehculos para la aplicacin de m edicam entos, son muy
utilizados y existe una gran variedad de form ulaciones d entro del grupo.
E n el cuadro 6.3 se esquem atiza la com posicin de frm ulas representativas de
emulsiones OAV que se encuentran incluidas en farmacopeas. Estas frm ulas deben
tom arse como referencia y pueden modificarse por sustitucin de parte de los com
ponentes de la fase oleosa para adecuar sus propiedades Teolgicas o sus caracte
res organolpticos a un planteam iento especfico.
C U A D R O 6 .3
a n i n ic a s
componentes
Fose grasa
Alcohol esteorlico
(Helv.)
25
15
Alcohol cetlico
20
Emulgente
25
Propilengiicol
12
10
10
Agua purificada
37
72
55
Fase acuosa
10
Cero blanco
Se incluyen ios conservantes (antimicrobianos, antioxidantes) que es recomendable adicionar para garantizar su estabilidad.
318
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
. Excipientes hidrfilos
Excipientes anhidros
T ienen m ayor margen de com patibilidad con los m edicam entos y se utilizan en
m uchos casos como vehculos de stos. Los ms im portantes d entro del grupo son
los polietilenglicoles (m acrogoles). Son polm eros de frm ula general:
HO-CH^-CH^-O-CH^)^ -CH^OH
L os elem entos de peso m olecular 200-700 son lquidos de viscosidad crecien
te; los de peso m olecular 800-1500 tie n en consistencia semislida, y los superiores,
3.000-6.000 son creos o slidos (C arbow ax). M ediante com binaciones en p ro p o r
cin conveniente de polietilenglicoles de bajo y elevado peso m olecular se o b tie
nen productos que poseen consistencia de pom adas.
Su ventaja principal es la de ser solubles en agua. A m edida que el peso m o le
cular aum enta, se van haciendo ms y ms com patibles con las grasas, hasta el p u n
to de que los ltimos form an p arte de algunos excipientes grasos.
U n excipiente hidrfilo, de consistencia sim ilar a la de la vaselina filante, es la
d en om inada pom ada de polietilenglicol, oficinal en la F arm acopea de los E stad o s
U nidos, que se prepara m ezclando a 65 grados los siguientes com ponentes:
Polietilenglicol 400
Polietilenglicol 3000
L
................... .... - _ ....
60%
40%
i
' C a p t u l o 6 ; Fo r m a s
de a d m in is t r a c i n
s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
319
H idrogeles
Los hidrogeles constituyen geles en el sentido clsico. E n general, se o b tie
nen por esponjam iento limitado de sustancias orgnicas m acrom oleculares o com
binaciones inorgnicas, m ediante procedim ientos especiales de ac u erd o con los
requisitos especficos de los diferentes agentes form adores de geles. Su contenido
en agua es elevado: 80-90%. El esponjam iento en presencia d e agua de estas sus
tancias cursa con un increm ento de volum en. E n el caso de las m acrom olculas
lineales, com o, p o r ejemplo, los derivados de la celulosa, la cantidad de agua incor
porada d eterm in a las propiedades reolgicas de la p rep araci n q u e se obtiene, de
tal m odo que, si sta es pequea, resultan cuerpos de consistencia elstica, m ien
tras que con una cantidad de agua conveniente se obtienen sistem as con deform abilidad plstica titiles, po r su extensibilidad, com o bases de pom adas.
E n el cuadro 6.4 se incluyen las principales sustancias utilizadas en la e lab o
racin de geles de uso tpico, as como la concentracin n ecesaria p ara su p rep a
racin.
E n el grupo de los hidrogelificantes inorgnicos se incluye el dixico silcico de
alta dispersin y la bentonita.
D ixido silcico de alta dispersin. Es m s conocido p o r su denom inacin
com ercial, Aerosil, y est constituido p o r partculas coloidales esfricas de
SiO j prcticam ente puro. Se obtiene p o r pirohidrlisis del SiCl^.
320
Pa r t e
I:
Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO
6.4
CONCENTRACIN !%)
Sustancias inorgnicas
Benlonila |Veegum)
15-20
15-20
Susfar)cias orgnicas
Eteres de celulosa
Metilcelulosa
3-10
Etilcelulosa
3-10
Hidroxietilcelulosa
10-15
Efilhidroxieticelosa
10-15
Carboximeticelulosa sdica
-1 2
1-5
12-15
Polivinilpirrolidona |Koilidon)
10-15
E l dim etro medio de las partculas prim arias es ap ro xim adam ente de
15 nm . L a sustancia es muy poco densa: un volum en d e un litro slo p esa
alre d e d o r de 40 gramos. Com o consecuencia de su elevada en erg a su p e r
ficial, el Aerosil perm ite la form acin de geles tan to con agua com o con
lquidos apelares. P ara la p rep a ra ci n de geles acuosos se n ecesitan co n
centraciones del 15-20%, aunque la presen cia de electrlitos y en p a rtic u
la r de tensioactivos catinicos, al dism inuir la repulsin electrosttica in ter
p articu la r (poseen carga negativa), p erm ite la o btencin de geles co n u n a
concentracin inferior.
P uesto que el ndice de refracci n del A erosil* es ap ro x im ad am en te
igual al de otros lquidos de utilizacin farm acu tica (com o la g licerina),
p u ed e n obtenerse preparados de gran transparencia.
B en to n ita . E s un silicato alu m n ico h id ra ta d o (m o n tm o rillo n ita ) e s tr e
ch am en te relacionado con el caoln. C onsiste en un polvo m uy fino cuyas
partculas poseen la form a de finas lam inillas (espesor, 0,002-0,004 m ieras,
y longitud, 0,05-1 m ieras). E s in so lu b le en agua p e ro la a b so rb e r p id a
m e n te con esponjam iento que v ara seg n el o rigen de la b e n to n ita y la
tcnica de elaboracin del p re p a ra d o . P a ra acelerar el tiem p o d e esp o n
ja m ie n to se p u ed e e m p le a r ag u a m uy c a lie n te (80-90 g rad o s). P a ra la
o b te n ci n de geles extensibles se re q u ie re n con cen tracio n es de 15-20% .
L a p resen cia de electrlitos, al igual qu e o cu rre con el Aerosil, facilita
la gelificacin.
C a p t u l o
: Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
321
322
Pa r t e
I:
Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
- C H j-C H -
I
OH
-C H CH>-
C a p t u l o 6 : F o r m a s
de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
323
324
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
F ig u ra
.1 .
R efinadora d e cilin d ro s .
C a p t u l o
; Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
325
CUADRO 6.5
Procedimientos para el mezclado de las fases en la elaboracin de pomadas emulsin
PROCESO
MTODO
Continuo-simpie
Directo
OBSERVACIONES
la emulsin
Indirecto
.0
por inversin
de fase
326
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
D ) H idrogeles
E n la p re p a ra c i n de pom ad as h idrogel in te rv ie n e n e! agua, el agente gelificante seleccionado, a la concentracin co n v e n ie n te p a ra o b te n e r la consisten
cia adecuada; adem s, se requiere la adicin de un a sustancia higroscpica com o
la glicerina, el propilenglicol o el sorbitol, que im p id a la desecacin rp id a una
v ez que la p re p a ra c i n se aplica sobre la piel. E sta s sustancias act an , asim is
m o, m e jo ran d o la elasticidad y hacen m s fcil la ex tensin del p rep arad o sobre
la superficie cu tn e a. E s conveniente, adem s, la ad ici n de un ag en te an tim i
crobiano.
P ueden p repararse por imbibicin lenta del agen te gelificante en el agua, en la
q u e p re v ia m e n te se h ab r n disuelto la su stan cia m ed icin al y los dem s com po
nentes. Si se desea, se puede acelerar el proceso de preparacin mezclando los com
p o nentes m ediante agitacin fuerte. Este procedim iento favorece la incorporacin
de burb u jas de aire que restan transp aren cia al gel; sin em bargo, si la viscosidad
no es dem asiado elevada, el aire incorporado se p od r elim inar m anteniendo el gel
en reposo d u ran te un tiem po ms o m enos prolongado. E n el cuadro 6 . 6 se indi
can algunas caractersticas de inters para la form acin y estabihdad de los hidro
geles de uso m s extendido.
C a p t u l o
Fo
r m a s d e a d m in is t r a c i n
s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s
327
CUADRO .6
g e l if ic a n t e
Bentonita {Veegum)
in c o m p a t ib il id a d y o t r a s
CARACTERISTICAS
4,5-10,5
Amplio
Eteres de celulosa
Amplio
Geles opalescentes.
Geles opalescentes.
Carboximetilceulosa sdica
4-10
-IO
4-10
Polivinipirroidona (Koilidon)
4-10
C U A D R O 6.7
Aspectos que deben ser objeto de ensayo en pomadas
328
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
pleja, de las pom adas dificulta la aplicacin de los ensayos descritos en las farm a
copeas como consecuencia de las interferencias que p u ed en p ro d u cirse en tre sus
com ponentes. A dem s, no pueden utilizarse tem p eratu ras elevadas p ara la reali
zacin de estudios cinticos de estabilidad con fines predictivos, com o consecuen
cia de las modificaciones fsicas que tienen lugar en el sistema.
Sin em bargo la observacin visual pu ed e p erm itir d etec tar algunos in d icad o
res cualitativos de inestabilidad qum ica. L a aparicin de color am arillo o p ardo
puede indicar procesos oxidativos en el excipiente que suelen in acom paados de
olor desagradable (enranciam iento de grasas). P u ed en d etec tarse ta m b i n cam
bios de textura en ei producto. Los cam bios en e l p //p u e d e n in d icar m odificacio
nes qumicas (descom posiciones), p robablem ente de n atu raleza hidroltica.
Com portaittiento reolgico: consistencia. Su m odificacin d u ra n te la co n
servacin puede indicar algn cambio fsico o qumico en el p reparado. P ara
m edir la consistencia en pom adas pueden utilizarse penetrmetros, que p e r
miten caracterizar la viscosidad en funcin de la p en etraci n de un cono de
peso conocido en el sem islido. T am bin es posible u tilizar viscosm etros
B rookfield provistos de dispositivos especiales que m iden la fuerza necesa
ria p ara su arrastre en el seno de la pom ada. E l rem etro de extrusin p e r
mite m edir la fuerza necesaria p ara hacer p asar la p o m a d a a travs de un
orificio estrecho.
H om ogeneidad: separacin de fases, form a ci n de exudados. E n sistem as
semislidos como las pom adas puede producirse la separacin de fases (rotu
ra de em ulsin); sin em bargo, la inestabilidad fsica ms frecuente es la apa
ricin de exudados, en forma de gotitas visibles sobre la superficie, que deben
atribuirse a una len ta reorganizacin y contraccin de la estru c tu ra interna
o matriz. E sta causa de inestabilidad pued e ser inducida o acelerad a cuan-do el p rep arad o se conserva a tem peraturas relativam ente elevadas. No es
posible re c u p e ra r la hom ogeneidad de distribucin p o r sim ple-agitacin,
como ocurre en las em ulsiones lquidas.
Tamao de partcula. E n las pom adas suspensin p u ed en producirse modificaciones en ei tam ao de partcula y en la distribucin de tam aos. Son con
secuencia de u n crecim iento de cristales o cam bios hacia form as polimrficas m s estables. P ara el control del tam a o de p artcu la, el m to d o m s
seguro y reco m en d ab le es el m icroscopio. E n general, se suele indicar un
lmite mximo de 50 pm para el tam ao de partculas slidas en las pomadas.
Prdidas p o r evaporacin. E n las crem as y en los geles qu e contienen p ro
porciones im portantes de agua y.com ponentes voltiles p u ed e n producirse
prdidas por evaporacin com o consecuencia de la utilizacin de envases
inadecuados. E l proceso se favorece a tem peraturas altas. P u ed en d eterm i
narse a partir de las m edidas de peso (prd id a de peso).
Esterilidad. C uando las pom adas deben aplicarse sobre heridas abiertas de
gran extensin o bien sobre piel seriam ente d aada, d e b e r n cum plir con
C a p t u l o 6 : Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y las m u c o s a s
329
el ensayo de esterilidad prescrito en la farm acopea (F. Eur.), del mismo modo
que las pom adas oftlmicas, que deb en ser estriles.
Cesin. La cesin del frmaco po r p a rte del excipiente deb er ser com pro
bada, m ediante tcnicas especficas, p a ra cada pom ad a en particular. E xis
te n diferentes mtodos in vitro para la realizacin de este ensayo.
E l m todo de la placa de agar es bastante sencillo. Consiste en p rep a ra r una
placa con agar u otro gel hidrfilo y, con un sacabocados, practicar en la pla
ca orificios de unos 2 cm de dim etro en los que, a continuacin, se deposita
la pom ada, enrasando a nivel de la superficie del gel. L a difusin de la sus
tancia medicinal en el gel es una indicacin de la liberacin de la m ism a por
parte del excipiente. E sta difusin p o d r com probarse por diferentes m to
dos: incorporando en el gel una sustancia capaz de reaccionar con la su stan
cia m edicinal (formacin de un derivado coloreado, precipitado, o un com
puesto fluorescente). Tarhbin es aplicable u n procedim iento microbiolgico
cuando la sustancia medicinal es un antisptico o bactericida.
330
PARTS I; F o r m
oas
Q
<
a s f a r m a c u t ic a s
a p t u l o
Fo r m a s
d e a d m in is t r a c i n
s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s
331
6%
8%
%
25%
59%
2
O tra denom inacin aplicada a las formas lquidas derm atolgicas es la de lini
m e n to s , que generalm ente se aplica a p rep arad o s lquidos cuyo vehculo es un
332
PARTE : F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
-O
0)
e
Q
u
d> <
o
.y
o .o
o
'
75
-o
>.
o
u <>
'
o
~n
vi:
O
-<
>-2
o 0
"U
''O
u ~'-o<aj
>o
'
o
T
u
>s
8
"0
'Q
u
<
5
<
o
z
ZD
-O
o
o
o"
o<
ll
u z.
r '<
'<
C a p t u l o 6 : Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s
333
Las m s frecuentes para aplicar sobre la piel estn constituidas p o r polvos, que
se utilizan con diversos fines: puede tratarse de polvos suavizantes o lubricantes
com o el talco, o de polvos secantes o medicinales que contienen generalm ente sus
tancias antispticas o antiprurticos para tratam ien to s superficiales.
Las barritas o lapiceros de sustancias medicinales com o el nitrato de plata, cuya
accin custica se aplica en el tratamiento de las verrugas, es una forma prcticamente
en desuso. N o obstante, podran incluirse en este apartado los p reparados elabora
dos en form a de barras de forma redondeada o cnica que pueden contener antisp
ticos diversos y otros principios activos utilizados en tratam ientos superficiales. P ara
su preparacin se utilizan polmeros diversos, sustancias grasas o mezclas de diferen
tes sustancias. G eneralm ente se preparan en moldes de form a conveniente.
334
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
a p t u l o
Fo r m
a s d e a d m in is t r a c i n
s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s
335
deb en ser convenientem ente tratadas por filtracin. E n el caso de las suspensio
nes oftlm icas, el tam ao de las partculas h a de situarse en tre lm ites bien defi
nidos.
Sin em bargo, las partculas slidas no son la nica causa de las m olestias que
pueden ocasionar los colirios. La instilacin de soluciones cuyas caractersticas de
p H y de presin osm tica se alejan de las fisiolgicas pu ed e p roducir dolor e irri
tacin. Tam bin hay que ten er en cuenta que algunos m edicam entos u otros com
ponentes habituales en los colirios (conservadores diversos) a veces ocasionan, por
s mismos, dolor e irritacin. La am etocana, un anestsico local produce molestias
en el ojo que se atribuyen a sus propiedades superficiales y a una d esn atu raliza
cin de p ro ten as. L a sensacin de picazn p u ed e d eb erse al clorocresol y otros
conservantes utilizados en colirios.
E n resum en, los colirios deben form ularse con el fin de adaptarlos, en la m edi
da de lo posible, a las condiciones fisiolgicas que prevalecen en el lugar de apli
cacin (presin osmtica, pH ) y cumplir con otros requisitos que se les exigen (este
rilidad, partculas contam inantes, etc.).
1. Vehculo
L a m ayora de los medicamentos que se utilizan en colirios se form ulan en solu
cin o en suspensin acuosa. El vehculo a utilizar en estos casos ser agua purifi
cada y estril. E n algunas ocasiones, generalm ente tratndose de frm acos in esta
bles en m edio acuoso, se preparan soluciones en vehculos oleosos. Se suelen utilizar
aceites vegetales (de oliva o de cacahuete) puros, neutro s y estriles. Tam bin es
posible em plear vehculos lipfilos semisintticos.
2. C oadyuvantes
Se tra ta de sustancias utilizadas con el objetivo ajustar la tonicidad, corregir o
estabilizar el pH , m an ten er la esterilidad, solubilizantes, viscosizantes y estabili
zadores diversos,
Presin osmtica: correctores. El fluido lacrim al es isoosm tico con el plas
m a sanguneo, es decir, equivalente a una solucin del 0,9 p o r ciento (m/v)
336
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o
: Fo r m a s
de a d m i n i s t r a c i n
s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
337
M EZCLA
cido brico-tetraborato sdico
F osfato cido de sodio-fosfato sdico
cido ctrico-citrato sdico
M A R G E N DE pH
6 ,8-9,1
4.5-8,5
2.5-6,5
338
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 6.10
Soluciones tarnpn para colirios y lavados oculares
pH
CIDO BORICO
BORAX
0,2 M (mL
),2 M (mi)
,7 7
97
7,09
7,36
7,60
7,78
94
0,22
0,22
90
10
0,22
85
15
0,23
80
20
0 ,24
7 ,9 4
75
25
0 ,24
8,08
70
30
0,25
8,20
35
0 ,2 6
8,41
55
45
0 ,26
8,0
45
55
0 ,27
8,9
40
0 ,27
8 ,8 4
30
60
70
8 ,98
20
80
0,29
9,1 1
10
90
0 ,30
0,28
C a p t u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a p ie l y la s m u c o s a s
339
1. Disoluciones acuosas
Son ms frecuentes y su elaboracin incluye la preparacin de la disolucin, la'
clarificacin y el llenado y esterilizacin.
Preparacin de la disolucin. El vehculo se p rep a ra antes de la adicin del
principio activo; en l se incorporan los conservantes antim icrobianos. U n a
vez disueltos stos, se adicionan otros correcto res, com o an tio x id an tes y
340
Pa r t e
I:
Fo r m
a s f a r m a c u t ic a s
2. S uspensiones acuosas
Las suspensiones acuosas presentan exigencias particulares, adem s de las p ro
pias a las gotas oftlm icas en solucin.
As, es estrictam en te necesario utilizar slidos m icronizados. D eb e n incorpo
rar viscosizantes com o estabilizadores de la sedim entacin y tam b in p ara evitar
en lo posible el crecim iento de cristales durante el alm acenam iento. P u eden llevar
tensioactivos p a ra facilitar la dispersin. La esterihzacin p o r calor de las suspen
siones oftlm icas term inadas no se puede practicar en la m ayora de los casos, ya
C a p t u lo 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a pie l
y las
m ucosas
341
membrana filtrante
(0.22 mieras)
soporte del
ffliro
i n r
i
aguja
Figura 6.2. Sistema Millipore adaptable a jeringas para la esterilizacin por filtracin.
1. Frascos de plstico
E n la actualidad un elevado porcentaje de gotas oftlm icas se su m in istra en
botellas de plstico que llevan incorporado el sistem a de goteo o cu en tag o tas en
a m ism a boca del frasco. Se elaboran norm alm ente en polietileno de baja d en si
dad y son flexibles. Perm iten la adm inistracin de las gotas m ediante la presin del
frasco.
L a esterilizacin p o r calor produce generalm ente alteraciones en el plstico,
p o r lo que deben utilizarse para su esterilizacin o tro s m todos, com o las ra d ia
ciones ionizantes, antes de proceder al envasado. E ste ha de realizarse con la solu-
342
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
C a p t u lo 6 : F o r m a s
de
a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel
la s m u c o s a s
343
P ara la utilizacin sobre el ojo intacto, se utilizan envases multidosis cuyo volu
m en debe ser, como mximo, de 10 mL.
L a etiq u eta debe indicar el perodo de validez p a ra la utilizacin co n tad o a
p a r tir de la a p e rtu ra del re c ip ie n te . ste ser de u n a se m an a o h a s ta u n m es
com o m xim o. T am bin tien e que constar, adem s de la d en om inacin, la co n
cen tracin de los agentes antim icrobianos y otras sustancias a ad id as a la p r e
paracin.
344
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o
6:
Fo r m a s
d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s
345
346
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
Bibliografa
C olirios. E n Farmacopea Europea. 2.' ed. 1991.
Collet, D . M.: O intm ents, pastes and geis. E n Collet, D . M. y A ulton, M. E. Pharmaceutical Practice. Chuchill Livingstone. L ondres, 1990.
H a n d b o o k o f P harm aceucal Excipients. A m erican P h arm aceu tical A ssociation.
W ashington, 1986.
Ison, B. y L azaras, J.: Sem isolids. E n L achm an, L., L ieb erm an , H. A. y Kanig,
J. L.; The Theory and Practice o f Industrial Pharm acy. L ea & Febiger. Filadelfia, 1986.
L e Hir, A.: V a p e rc u t n e a . E n Farmacia G alnica. M asson, S.A. B arcelo n a,
1995.
P om adas. E n Farmacopea Europea. 2" ed. 1991.
Correctivos y colorantes
7 .1. Correctivos
A lgunos tipos de molculas del medio am biente actan com o estm ulos esp e
cficos de los dos sistemas sensoriales de exteroquim iorrecepcin; el olfatorio, que
348
Pa r t e
I:
Fo r m
a s f a r m a c u t ic a s
7 .1 .1 . Sabor y olor
Los sabores fundam entales que distingue el paladar son cuatro: salado, dulce,
am argo y cido. Los japoneses aad en un quinto sabor conocido com o u m am i
(delicioso en japons). Todas las dem s sensaciones gustativas son p ercep cio n es
que resultan de la fusin de los sabores fundam entales.
El sabor dulce puede ser producido por un buen nmero de molculas; la mayor par
te 15rglli!Sr(azncres, aldehidos, glicoles, cetonas, amidas, esteres, aminocitios, etc.),
que tienen en comn dos radicales prximos, uno aceptor y otro dador de protones. La
unin de la molcula al receptor se cree que es por puentes de hidrgeno. La sacarosa
(azcar comn) se considera como el prototipo del estmulo que produce el sabor dulce.
Sin embargo, la intensidad de la sensacin dulce vara segn la molcula: si a la sacarosa
se le adjudica un ndice edulcorante de 1, la fructosa tendra 1,2, la m altosa 0,5 y la lac
tosa 0,3. El sabor amargo se produce por molculas orgnicas, especialmente alcaloides
(quinina, estricnina, nicotina, etc.), siendo la quinina la del estmulo tipo y a la que se da
un ndice de amargor 1. La estricnina tiene un ndice 3,1, la nicotina 1,3 y la atropina 0,13.
El sabor salado tpico lo da el cloruro sdico (sal comn), al que se le adjudica un ndice
de sabor 1. Otras sales ionizadas dan tambin sabor salado en distinto grado, as el clo
ruro potsico da 0,6. Parece ser que el estmulo salado se debe a la presencia de cationes
en solucin y especialmente iones sodio. El sabor cido se debe a los cidos, siendo el
protn el que acta sobre los receptores gustativos. El estmulo tpico es el del cido clor
hdrico, al que se da un ndice de sabor 1. Los cidos orgnicos tienen ndices de sabor
relativos ms bajos, as 0,6 para el cido actico y 0,5 para el cido ctrico.
L a concentracin um bral para el estim ulo vara mucho p ara los distintos sab o
res: es 10 jjM para el cloruro sdico y la sacarosa, 9 pM p ara el cido clorhdrico y
slo 8 |jM p ara los am argos.
A dem s, hay sustancias que tienen un doble efecto: en el tiem po, com o la saca
rina, que puede dejar una sensacin am arga residual; o segn su localizacin en la
lengua, ya que dan sensacin de dulce en la pu n ta y am argo en la p a rte posterior.
C a p t u l o
7:
o r r e c t iv o s
Y CO LO RA N TES
349
A ) Gusto
Los receptores del gusto son las clulas gustativas, que estn en el in te rio r de
las papilas del mismo nom bre (papilas caliciformes, foliceas y fungiform es), loca
lizadas principalm ente en la lengua; tam bin suelen hallarse en ei velo del p alad ar
duro, en los pilares anteriores del velo del paladar, en las am gdalas, en la p ared
p o sterio r de la faringe, en la entrada del esfago y en la m ucosa de las mejillas.
E n la lengua, las papilas fungiformes son estructuras con form a de cham pin
que contienen una m edia de 1,8 terminaciones gustativas. Las papilas foliceas ap a
recen com o pliegues en las mrgenes posteriores laterales de la lengua y contienen
una m edia de 120 term inaciones por papila. E n el caso de las papilas caliciform es,
stas estn dispuestas en forma de V en la parte dorsal posterior de la lengua. Los
pelos o receptores gustativos de estas clulas han de estar constantem ente baados
por saliva y p o r otros fluidos para que pueda producirse la sensacin gustativa. La
distribucin tpica en la lengua de las distintas sensibilidades gustativas se d a en la
figura 17.1. L a inervacin sensorial es asum ida p o r dos nervios, la cuerda del tm
pano (ram a V II p ar craneal), que llega a la lengua ju n to con el nervio lingual (ram a
V p ar craneal), y po r el nervio glosofarngeo (ram a IX p ar craneal). E stas n e u ro
nas llevan la inform acin del estmulo gustativo al sistem a nervioso central.
B) Olfato
E l sa b o r no slo es consecuencia del sen tid o del gusto, sino ta m b i n d e una
serie de sensaciones aadidas, desencadenadas po r factores externos a travs del
olfato (arom a, perfum e). E sta sensacin com pleja es deb id a al d esp ren d im ien to
de molculas olorosas, que en la espiracin alcanzan la hendidura olfatoria. El sen
tido del olfato tiene un papel psquico y psicolgico m uy im p o rtan te, de m an era
que algunas reacciones afectivas pueden ser desencad en ad as o inhibidas p o r los
350
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
351
cidos, m ientras que los ancianos encuentran ms agradables los sabores a m enta
o vino. P o r o tra parte, el valor de um bral en el que los individuos detectan y tie
nen sensaciones (agradables o no) es distinto p ara un determ inado sabor. E n algu
nos casos hay una ceguera total a ciertos sabores. A dem s, la respuesta puede no
ser la m ism a en estado de salud o enferm edad, y un sabor aceptado p o r un tiem
po p u ed e llegar a ser censurado si el tratam iento es prolongado. P or o tro lado, la
ingestin de determ inados m edicam entos o diferentes procesos patolgicos p u e
den influir en el tipo y calidad de la sensacin.
Lo ideal sera enm ascarar totalm ente el sabor desagradable del m edicam ento.
P ara ello se pu ed e utilizar un nico correctivo o, ms com unm ente, la com bina
cin de varios que tengan un efecto sinrgico enm ascarador del sabor inicial de la
preparacin. P ara seleccionar el o los correctivos de una form ulacin hay que p ro
barla e in te n ta r reconocer sus posibles rem iniscencias.de sabores agradables. O tra
posibilidad es utilizar mezclas de varios correctivos, lo que puede m ejorar mucho
el sab o r del m edicam ento, y que resulta ms efectivo que aadir un exceso de un
excipiente p o te n te pero no relacionado.
E n tre los sabores bsicos, es el amargo el que hay que enm ascarar con m s fre
cuencia y aquel con el que es ms difcil hacerlo. A lgunos principios activos am ar
gos dejan un regusto persistente y muy desagradable que, ocasionalm ente, se p u e
de encubrir con:
Correctivos que produzcan sabores persistentes, como el chocolate o el melo
cotn.
Correctivos que ejerzan una cierta accin anestsica local en las papilas gus
tativas, com o el m entol, el ans y el aceite piperm n.
Correctivos que reduzcan el amargor, com o el cloruro sdico y el cido ctri
co, po r ejem plo.
A sociacin de sabores ctricos y m enta.
A sociacin con correctivos que estn relacio n ad o s con el sab o r am argo,
com o los aceites esenciales de naranja o de genciana.
E n el caso de principios activos salados se recom ienda la utilizacin de ed u l
corantes y arom atizantes tales como los sabores a caram elo, canela o regahz. P ara
cubrir principios activos cidos se puede recuiTir a la asocian sinrgica en tre aro
m atizantes a base de frutas y cido ctrico.
A d em s, en algunos casos ciertos sabores e st n asociados con algn tipo de
m edicam entos. As, por ejem plo, estara la asociacin del arom a piperm n a los
anticidos utilizados para el tratam iento de la dispepsia.
F in alm ente, tam bin existen m todos especializados que p erm iten enm asca
rar sabores desagradables. E ntre ellos destacan:
F o rm u lar el m edicam ento como un dulce o caram elo. E sto se ha p ro p u es
to p a ra form ular la am etocana p ara a n e ste sia r la g arg an ta an tes de una
broncoscopia.
352
Pa r t e I; F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
U sar un derivado del principio activo insoluble, que ten d r m ucho m enos
sabor. Es el caso del cloranfenicol, en el que se ha propuesto utilizar ios steres cinam ato o palm itato.
U sar granulados o com prim idos efervescentes. Estas mezclas p u ed en con
tener distintos edulcorantes y arom atizantes que enm ascaren el sab o r d esa
gradable del principio activo.
E n todos los casos, los controles de sab o r y olor de la form ulacin se realiza
r n en la preparacin com pleta, ya q u e o tros ingredientes, como ios conservantes
antim icrobianos, pueden m odificar el sab o r inicial del principio activo. A dem s,
los correctivos seleccionados han de ser atxicos, solubles, estables y com patibles
con el resto de los com ponentes de la form ulacin.
7 .1 .3 . Edulcorantes
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
353
activos, sino que tambin aum enta la viscosidad de la preparacin y puede garantizar
la conservacin del m edicam ento. O tra posibilidad es la utilizacin de un mucflago
(preparado desde un ter de celulosa o un alginato) que contenga un edulcorante arti
ficial. Estos m ateriales viscosos confieren al producto m ejor sensacin de boca. E n
algunos tipos de formas slidas (comprimidos masticables, efervescentes, etc.) se p re
fiere utilizar en la formulacin excipientes de com presin directa, que acten como
diluyentes y que den una sensacin agradable (sorbitol, xilitol), junto a pequeas can
tidades de correctivos de alto poder edulcorante. E n general, para obtener una b u e
na cobertura edulcorante se recom ienda proceder de la siguiente forma;
Em plear, prim ero, correctivos de bajo p o d er edulcorante como la sacarosa
o el sorbitol. Las texturas ms viscosas favorecen el efecto en m ascarad o r
del sabor am argo.
C om pletar el proceso con correctivos de alto y m edio p o d er edulcorante,
como la sacarina y el ciclamato. Estos tienen el inconveniente del sabor resi
dual, am argo m etlico en el prim ero y ligeram ente m etlico en el segundo.
E n esta segunda etapa, se recom ienda tam bin utilizar mezclas de dos correc
tivos de alto p o d e r edulcorante, ya que las com binaciones sinrgicas de ed u lco
rantes intensos (por ejemplo: aspartam o y sacarina) perm iten dism inuir las sensa
ciones d esagradables residuales y la cantidad to ta l que se va a utilizar. D e todas
form as, hay que rec o rd a r que los edulcorantes fuertes no sustituyen las caracte
rsticas bsicas de te x tu ra o conservadoras de la sacarosa si sta se elim ina de la
formulacin.
A dem s, el uso prolongado de m edicam entos lquidos orales con sacaro sa u
otros azcares sim ples increm enta la incidencia de caries d en tales y, en las p r e
paraciones p editricas p ara terapias largas, se reco m ien d a utilizar ed u lco ran tes
no cariognicos. P o r o tro lado, los edulcorantes que au m en ta n la concentracin
de glucosa en sangre o que increm entan la ingesta de caloras no han de incluirse
en form ulaciones p ara diabticos o pacientes con dietas restrictivas, resp ectiv a
mente.
A continuacin se describen brevem ente algunos de los edulcorantes ms uti
lizados en la form ulacin de m edicam entos destinados a la va oral. E l cuadro 7.1
m uestra algunas de las caractersticas de estos correctivos y la figura 7.2 recoge las
estructuras qum icas de algunos edulcorantes fuertes.
A ) Aspartam o
Es un polvo blanco, cristalino y poco soluble en agua (1% en el p unto isoelc
trico a pH 5,2), aunque se puede aum entar con la te m p eratu ra y a pH cidos. E n
disolucin acuosa se degrada rpidam ente por hidrlisis y su estabilidad es m xi
ma a pH 4-5, E n solucin acuosa, la estabilidad se puede aum entar aadiendo polie-
35 4
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
Aspartamo
CO OCH 3
H2N-CH-C0-NH-CH-CH2
C H j'C O O H
Sacarina
Ciciamato sdico
N H -S O ^N u
Figura
tilenglicol 400 o utilizando ciclodextrinas. R esulta incom patible con fosfato clcico y con estearato de m agnesio. S e ob tien e por va qum ica o en zim tica, p o r la
unin entre los am inocidos L -fenilalanina (o su derivado ster m etlico) y el ci
d o asprtico. P or va qum ica se obtien e el a-asp artam o (dulce) y el P -aspartam o
(no dulce), con lo que la form a a h a de separarse y purificarse. P o r va enzim tica
se obtiene nicam ente la form a dulce. Se recom ienda evitar su uso p o r p acien tes
con fenilcetonuria, y laW H O ha establecido una ingesta diaria aceptable (ID A ) de
40 mg/kg peso corporal.
CUADRO 7.1
Caractersticas de algunos edulcorantes
e d u lc o r an te
PODER EDULCORANTE
NMERO E
FARMACOPEAS^
Acesulfame potsico
1 80-200
E-950
Aspartamo
180-200
E-951
FF, USP
Ciciamato sdico'
30
E-952
Fructosa
1,2
Glucosa
0 ,7
Maltitol
0,6
0,8
Sacarino
500
E-954
Sacarina sdica
300
E-954
Glicerina
Sacarosa
Sorbitol
E-422
FA, USP
1
0,5-0,6
FE, FF
FB, FE, FF, FA, FJ USP
E-420
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s
Y COLORANTES
355
E) Fructosa
Es el azcar simple de m ayor capacidad edulcorante. Se usa en com prim idos,
jarabes y soluciones com o agente arom atizante o edulcorante. Su accin edulco
rante se nota antes que con la sacarosa o con la glucosa. A dem s, potencia los aro
mas de frutas en com primidos y jarabes y es capaz de enm ascarar los sabores desa
gradables de vitam inas y m inerales. E n com prim idos, se suele utilizar fru cto sa
com binada con sorbitol en la relacin 3:1, satisfactoria p ara conseguir un a mezcla
para com presin directa.
Sin em bargo, se usar con precaucin en pacientes diabticos, porque se m etaboliza en el organism o dando lugar a glucosa.
Q M altitol
El m altitol se usa en solucin como alternativa al ja ra b e sim ple en suspensio
nes orales, pues da soluciones ms viscosas. A dem s, no es cariognico y tiene bajo
poder calrico.
D) Sacarina
E n form ulaciones destinadas a la va oral se utiliza en concentraciones entre el
0,02 y el 0,5%. Tiene un sabor m uy intenso, con cierto regusto m etlico, que en la
concentracin de uso normal lo puede detectar casi el 25% de la poblacin. L a aso
ciacin W H O recom ienda una ID A (incluyendo los derivados clcico, potsico y
sdico) de 2,5 m g/kg peso corporal. A dem s, la degrad aci n h id ro ltica p ro p o r
ciona productos amargos.
E) Sacarina sdica
Es m enos p o te n te que la sacarina, pero d eja tam bin un a sensacin m etlica
residual ms leve que sta. Se utiliza en com prim idos m asticables, pastas de dien
tes y otras preparaciones para higiene bucal (cuadro 7.2). T am bin se usa en p ro
ductos p ara diabticos y en dietas de adelgazam iento. Si se req u iere una p rep a ra
cin viscosa se aade a un m uclago como el alginato (2,5% alginato sdico), el
ster de celulosa (1,5% carboxim etil celulosa sdica) o el tragacanto (1,5% ).
F) Ciclamato sdico
Se usa p ara aum entar y potenciar sistem as arom ticos. Se suele com binar con
otros edulcorantes fuertes. E n com paracin con la sacarina p rese n ta ciertas ven
356
Pa r t e i: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
tajas: tie n e m enor sabor m etlico residual y es estab le en m edio cido y al calor.
Sin em b arg o , su sabor no se n o ta in m e d ia ta m e n te y a altas co n cen tracio n es (>
0,5% ) pro d u ce sensaciones am argas. L a dosis d iaria adm isible h a sido establecida
p o r la W H O en 11 m g/kg peso corporal.
CUADRO 7.2
Utilizacin de la sacarina sdica
USO
CO N C EN TRA C I N 1%)
Pasta de dientes
0,12-0,3
Solucin orai
0,075-0,6
jarabe
0,04-0,25
0,2-0,4
Comprimidos masticables
G ) Sorbitol
Sirve com o diluyente en comprimidos m asticables y efervescentes p o r sus carac
tersticas tecnolgicas, su sabor ligeram ente dulce y sensacin refrescante. E n p re
p a ra cio n e s lquidas se utiliza com o vehculo en form ulaciones libres de azcar y
com o estabilizante de principios activos, vitam inas y suspensiones de anticidos.
E n los ja ra b e s previene la cristalizacin (cuadro 7.3).
CUADRO 7.3
Utilizacin del sorbitol
USO
Soluciones orales
Suspensiones orales
C O N C EN TRA C I N (%|
20-35
70
Pasto de dientes
20-60
Excipiente en comprimidos
25-90
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
357
H) Sacarosa
L a sacarosa se suele u tilizar en solucin (jarab e ) en c o n c e n tra c io n e s co m
prendidas entre el 50 y el 67% p/p, y tam bin en form a p u lverulenta com o agluti
nante o como diluyante y edulcorante en com prim idos masticables.
E n solucin la presencia de com ponentes cidos puede provocar su hidrlisis
y p o ner en peligro la estabilidad de la preparacin. E n farm acia tam bin se utiliza
como edulcorante el llam ado azcar invertido, que es una m ezcla equim olecular de dextrosa y fructosa, obtenida por hidrlisis de la sacarosa en m edio cido.
Es m s dulce que el jarab e simple, ya que la fructosa tiene m s p o d er ed u lco ran
te que la sacarosa.
I) X iltol
Se utiliza com o edulcorante no cariognico en com prim idos y ja ra b es. E s un
slido g ranular blanco sin olor, con un sabor dulce que da u n a sensacin refres
cante. Se encuentran en el com ercio en form a pulverulenta o granular; esta ltim a
es utihzable en com presin directa (Xylisorb, R o q u e tte F rres). E l p o d e r ed u l
corante es sim ilar al de la sacarosa y su valor energtico es p eq u e o (2,4 kcal/g).
E l xiUtol produce una agradable sensacin de frescura en la boca, que es m ucho
ms intensa que la obtenida con otros polioles o azcares. E sto se d eb e a la en tal
pia negativa de disolucin del xilitol, y resulta p articularm en te in ten sa cuando la
preparacin se ha arom atizado con m enta o clorofila. A dem s, no est co n train
dicado para diabticos, aunque su ingesta excesiva pued e p roducir diarreas.
7 .1 .4 . Aromatizantes
E n el cam po farm acutico, los arom atizantes son sustancias y m ezclas de pro
ductos de origen natural o sinttico, simples o com puestos, destinados a ser incor
porados a determ inados m edicam entos para enm ascarar o m ejorar las caracters
ticas organolpticas de sabor y olor del preparado. Se p resen tan n o rm alm en te en
form a de polvos o soluciones lquidas. Los arom atizantes p u lverulentos se o b tie
nen p o r adsorcin de un lquido arom atizante en un soporte inerte (sacarosa, maltodextrina, glucosa), por liofllizacin, por sim ple m ezcla de varios arom atizantes
en polvo, por atomizacin de una solucin o suspensin o por m icroencapsulacin.
E l objetivo final, que justifica su utilizacin, es d a r un sab o r ag rad ab le a los
medicamentos (comprimidos, jarabes, etc.) y facilitan as la adm inistracin al pacien
te de un principio activo de caractersticas organolpticas-desagradables.
Los arom atizantes se som eten a controles organolpticos, fisicoqumicos y bac
teriolgicos. E n todos los casos, ha de conocerse la naturaleza qum ica de los p ro
ductos definidos y la com posicin cualitativa y cuantitativa de las mezclas. C uan
358
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 7.4
Clasificacin de aromatizantes
TIPOS
CATEGORA
Naturales
Sintticos
Mezclas
EJEMPLO
* Aromatos
Aromatizantes naturales
Ment! natural
Menfol, cifra!
Aromatizantes artificiales
Etilvaniilina
Composiciones aromatizantes
Aro/Taizanfes reforzados
C a p t u l o 7 : C o r r e c t iv o s
y co lo r an tes
359
1. A ceites esenciales
E l aceite esencial, aceite etreo o aceite voltil es una m ezcla com pleja de sus
tancias voltiles de muy diversa com posicin qum ica; se p re se n ta en fo rm a d e
lquido aceitoso y oloroso y se encuentra en diversas plantas. Las sustancias aro
m ticas vegetales se sintetizan en clulas excretoras especiales y se ex traen de las
p arte s de la p la n ta d onde abu n d an por d estilacin en co rrien te de v a p o r o p o r
extraccin m ecnica (p resin). El aceite esencial p u ed e p ro c e d e r d e la co rteza
(aceite esencial de casia), de las flores (aceite esencial de jazm n), de las semillas
(aceite esencial de ans), de la piel del fruto (aceite esencial de lim n), del zum o
de la fruta (aceite esencial de naranja), de las hojas (aceite esencial de salvia), de
las yemas (aceite esencial de clavo) o de las ram as jvenes (aceite esencial de vale
riana). Todos estos aceites son casi siempre solubles en etanol.
Los aceites esenciales son mezclas de sustancias orgnicas de diversas series
qum icas (alifticas, arom ticas, terpnicas, a veces isocclicas y heterocclicas) y
cada uno posee las caractersticas que le confieren sus com ponentes. A lgunos acei
tes son prcticam ente m onom oleculares, ya que contienen casi exclusivam ente un
com ponente (aceite esencial de m enta). O tros son ricos en 2 o 3 m olculas (acei
te esencial de clavo), P ero la m ayora son polim oleculares: co ntienen 3 o 4 m ol
culas m ayoritarias, un cierto nm ero de m inoritarias y, en ocasiones, cen ten ares
de m olculas en trazas.
Los aceites esenciales obtenidos por el procedim iento fsico m s ad ecu ad o y
com pletos en su com posicin se pueden definir com o oficinales. Sin em bargo,
stos se pueden modificar para obtener derivados que p erm iten m e jo rar algunas
de las caractersticas iniciales. As, hay tam bin:
Aceites esenciales rectificados, obtenidos por destilacin del aceite esencial
oficinal.
Aceites esenciales concentrados, obtenidos por elim inacin parcial de algu
nos com ponentes del m aterial original, principalm ente terp en o s y sesquiterpenos. E n algunos casos, los aceites esenciales oficinales p resen tan p ro
blemas de conservacin y desarrollan sabores desagradables. E ste es el caso
360
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
3. O tros
E n este grupo cabe citar las oleorresinas y los extractos slidos, lquidos y tin
turas. Las oleorresinas son m ateriales viscosos, muy coloreados y solubles en acei
tes vegetales, que contienen aceite esencial y otros com ponentes no voltiles de la
p lanta extrados con disolventes orgnicos.
Los ex tracto s sUdos, lquidos y tinturas se o b tie n en de p ro d u cto s vegetales
p or extraccin con alcohol o mezclas hidroalcohUcas. Son m enos arom ticos que
las oleorresinas, b astan te solubles en agua y en su com posicin hay azcares, alca
loides y taninos.
C a p t u l o 7 : C o r r e c t iv o s
y co lo r an tes
361
L a figura 7.3 presenta las estructuras qumicas de ciertos arom atizantes de ori
gen sinttico.
Vainillina
CHO
E til vainillina
CH O
0CH3
OH
OH
Maltoi
Etit maltoi
CH3
F ig u r a
7.3.
E structura
qumica de varios
a ro m a tiz a n te s s in t tic o s .
1, M entol
Se utiliza como arom atizante de suspensiones, jarabes, com prim idos, pastas de
dientes, etc. (cuadro 7.5). A dem s de caractersticas tales com o el sab o r a p ip e r
m n, el 1-m entol interacciona directam ente con receptores bucales y produce en la
boca u n a sensacin fresca o refrescante. E n la form ulacin y preparacin de com
prim idos, este correctivo se disuelve en etanol (95% ) y se pulveriza d irectam en te
sobre el granulado o sobre el com prim ido term inado.
E l -mentdl est am pliamente distribuido en la naturaleza y es el principal com
p o n en te de los aceites esenciales obtenidos de las especies M enta piperita y M en
ta arvensis. N orm alm ente, se utiliza la mezcla racmica, que es sintetizada p o r dife
362
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
rentes rutas (por ejem plo la hidrogenacin del tim ol). E ste correctivo est descri
to en las m onografas de las farm acopeas britnica, alem ana, francesa, eu ro p ea,
japonesa y am ericana.
CUADRO 7,5
Utilizacin del mentol
USO
Suspensiones orales
Jarabes
Comprimidos
Posfas de dienfes
Soluciones de higiene bucal
Spray oral
0 , 1-2,0
0,3
2. V ainillina
Se p rese n ta en fo rm a de polvo o agujas cristalinas d e co lo r crem a o blanco y
con olor caracterstico a vainilla y sabor dulce. E s utilizado, en co ncentraciones
com prendidas en tre un 0 , 0 1 y 0 ,0 2 % , para enm ascarar o lores y sab o res d esag ra
dables de algunos principios activos (como la cafena y algunas vitam inas) form u
lados en com prim idos, jarabes, soluciones y polvos.
La vainilla de origen natu ral se presenta,com o aceite esencial o en vainas p ro
cedentes de la Vanilla planifolia y la Vanilla tahitensis. In d u strialm en te se p rep a ra
desde la lignina o p o r condensacin en medio bsico de un exceso de guayacol con
cido glioxlico.
L a relacin de p o d e r arom atizante entre la vainillina y las vainas n atu rales es
de 400 a 1. Las farm acopeas britanica, europea, francesa, alem ana y am ericana tie
nen una m onografa d e esta sustancia.
3. E til vainillina
Su olor y sabor es tres veces ms intenso que el de la vainillina. Se utiliza en la
formulacin de jarabes en una concentracin de aproxim adam ente 0,01%. Su mayor
inconveniente es que a concentraciones elevadas confiere a las p rep aracio n es un
sabor am argo d esagradable. E ste arom atizante est descrito en las farm acopeas
francesa y am ericana.
a p t u l o
7: C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
363
4. Maltol (E-636)
E s un slido cristalino blanco cn un olor y un sabor caractersticos sem ejan
tes al caram elo que potencia las notas dulces de la preparacin; perm ite, as, dis
m inuir el contenido en azcar o edulcorantes. E n soluciones diluidas confiere un
sabor a fresa o pia a la preparacin. El maltol se sintetiza qumicamente por h idr
lisis alcalina de sales de estreptom icina o p o r otros m todos. Tam bin se o btiene
por extraccin desde sus fuentes naturales, como la m ad era de haya, las agujas de
pino y la corteza de alerce joven.
6.
D) Aromatizantes mezclas
D en tro de este grupo se encuentran los productos obtenidos m ezclando m a te
rias arom atizantes de origen diverso, con adicin o no de otros excipientes.
34
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s
Y COLORANTES
365
S ustancias arom atizantes sintticas o n atu ra les, qum icam ente definidas:
citrai, 1-m entol, vainillina,
Sustancias arom atizantes sintticas artificiales, qum icam ente definidas; p l
tano, lim n, fresa.
7.2. Colorantes
Los colorantes son sustancias utilizadas p a ra im partir, preservar o potenciar el
color o el som breado de un producto; se incluye en este grupo a los estabilizado
res y fijadores de! color.
Los colorantes han sido ampliamente usados en alimentos, m edicamentos y cos
mticos, con el fin de m ejorar la apariencia del producto. A ntiguam ente, los colo
rantes m s utilizados eran los de origen natural y servan nicam ente a la creativi
dad cu lin aria de la poca. Sin em bargo, en el siglo X I X se em pezaron a utilizar
colorantes m inerales que, a menudo, daban lugar a serios problem as de salud. Hoy
en da la utilizacin de este grupo de sustancias est regulada p o r las diferentes adm i
nistraciones que controlan el mbito en el que se pueden usar los colorantes.
Las form as farm acuticas ms frecuentem ente coloreadas son las de va oral,
rectal, vaginal y cutnea; destacan los com prim idos (recu b ierto s o no), las cp
sulas de g elatin a y las preparaciones lquidas orales. T am bin suelen estar colo
reados los m inigrnulos de liberacin sostenida, dosificados en cpsulas duras de
gelatina.
L as p reparaciones farm acuticas se colorean por diferentes razones:
F a m elaborar medicamentos de un color consistente y apariencia agradable.
Los m edicam entos han de tener un aspecto agradable que d confianza y ayu
de al paciente a seguir el tratam iento. E s sabido que la inclusin de un colo
rante asociado al sabor de la preparacin m ejora la aceptacin, p o r parte del
pacien te. A dem s, si se utihzan excipientes de distintos colores p u ed e ser
necesario aadir un colorante que hom ogenize y d uniform idad a la p rep a
racin, evitndose as productos m oteados o de coloraciones desagradables.
Para m ejorar la eficacia de la preparacin. R ecientem ente, se ha descrito la
relacin entre el xito teraputico de la m edicacin y su coloracin. A s, si
el m edicam ento tiene accin tranquilizante, el color de la preparacin d eb e
ra ser azul oscuro, ya que esta tonalidad ayuda a conseguir un a sensacin
calmante. Igualmente, en el tratam iento de la hipertensin, los medicamentos
no d eb en tener tonalidades fuertes co m o los rojos y naranjas, ya que se h a
observado que m irar estos colores aum enta el pulso, la respiracin y la p re
sin arterial.
P ara ayudar a la identificacin. Los co lo ran tes p u ed en ser utilizados p ara
identificar un determ inado tipo de p rep araci n o de principio activo. E sto
tie n e la v entaja p ara el fabricante de facilitar (n o de reem p lazar) la ap-
PARTE I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
7.2.1. Clasificacin
D e las m uchas clasificaciones posibles de los colorantes de uso farm acutico,
la ms simple es la que se realiza en funcin de su solubilidad en agua. A s, los que
son solubles en este lquido se denom inan tin tes, y los insolubles, p ig m en to s.
Tam bin se pueden clasificar en tres grupos principales: colorantes orgnicos y sus
lacas, colorantes inorgnicos y colorantes naturales.
C a p t u l o 7 ; C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
367
C) Colorantes naturales
E ste es un grupo de sustancias muy diverso desde el p unto de vista fsico y qu
mico. L a descripcin de natural no es muy exacta, puesto q ue la m ayora se o b tie
nen p o r sntesis qumica en vez de extraccin de su fuente n atu ral (e l'3- caroteno,
por ejem plo). E! trm ino n atural se aplica a los m ateriales idnticos a los encon
trados en la naturaleza. E n general, estos colorantes no son estables frente a la luz
como los anteriores, su poder colorante no es tan alto y suelen ser mucho ms caros
que las otras formas. La m ayor ventaja reside en que son totalm ente aceptados por
las regulaciones. Sin embargo, a pesar de esta ventaja su utilizacin en farm acia no
es muy grande. Ejem plos de colorantes naturales p ueden se r ia riboflavina, la car
m ina y los antocianos.
368
PARTE 1: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
lados um versalm ente. D e hecho, los nicos son los xidos de hierro, y en algunos
pases, la dosis diaria de estas sustancias est lim itada.
Tanto en la U nin E uropea como en los E stados U nidos, los colorantes de uso
farm acutico estn regulados por una legislacin especial que no slo recoge las sus
tancias que pueden ser utilizadas, sino que tam bin proporcionan las especificacio
nes de pureza para que estas sustancias p uedan ser utihzadas en medicamentos y cos
m ticos. E n la U nin E u ropea los co lo ran tes d eb en cum plir ciertos requisitos de
pureza contenidos en las Directivas de la U nin. Igualm ente, en los Estados U nidos,
el Cdigo de Regulaciones Federales im pone sus propios criterios de pureza.
A ) Legislacin europea
E l cuadro 7.6 m uestra una hsta de colorantes perm itidos p ara m edicam entos
en la U n i n E uropea. E sta legislacin d eriva de una directiva de 1962 qu e h a sido
m odificada en varias ocasiones. A pesar del gran nm ero de directivas eu ropeas,
las autoridades farmacuticas de cada pas m iem bro p u ed en im poner restricciones
adicionales en la utilizacin de colorantes. D en tro de la U nin se restringe el uso
d el a m a ra n to y de la tartracin a en m e d icam en to s p a ra terap ias crnicas y e s p e
c ia lm e n te en los de tratam ientos alrgicos. A d em s, este ltim o co lo ra n te est
p ro h ib id o en D inam arca, G recia e Italia.
B) Legislacin Americana
E n 1960, una enm ienda al acta de la F o o d a n d D rug A d m in istra tio n (P D A )
d efin i su responsabilidad en el rea de los colo ran tes de uso farm acutico. L os
cuad ro s 7.7,7.8 y 7.9 m uestran las listas de colorantes perm itidos. A u n q u e la lista
es m uy extensa, muchos colorantes tienen un uso restringido.
E l Cdigo de Regulaciones F ed erales (C R F ) clasifica estos agentes de uso en
m edicam entos com o colorantes F D & C (food, drug &. cosmeic), colorantes D & C
{drug a nd cosmetic) y colorantes D & C p ara uso externo. E n el caso de las lacas, el
nom bre de laca (o laca de alum inio) se aade al del colorante a partir del que se
h a obtenido el pigmento. Por ejemplo, el nom bre de la laca preparada por adsorcin
del F D & C A zul N 1 sobre almina ser F D & C A zul N 1 - Laca de alum inio.
P a ra los colorantes sujetos a certificacin (cuadros 7.7 y 7.8), cada lote p ro d u
cido ser verificado por la P D A como analticam ente correcto. La A dm inistracin
em ite un docum ento analtico y un n m ero d e certificacin necesarios p ara p o d e r
v en d e r dicho lote. Los colorantes perm itidos no incluidos en ninguna de las d e n o
m inaciones anteriores, o colorantes no sujetos a certificacin, son p rincipalm ente
los de origen natural (cuadro 7.9).
H ay tam bin un sistema de clasificacin de estos colorantes segn su aparicin
e n la lista com o p erm anente o provisional. L os provisionales req u ie re n la inter-
C a p t u io 7 : C o r r e c t iv o s
CUADRO 7,
Lista de colorantes autorizados para medicamentos en la
NMERO
UE
E-100
E-101
E-102
E-104
E-IIO
E-120
E-122
E-123
E-124
Curcumina
Riboflavina (lactoflavinal
Tartracina
Amarillo de quinoiena
Amarillo naranja S
Cochinilla cido corminico)
Azorufaina (Carmesinaj
Amaranto
Rojo cochinilio A [Ponceau 4R
E-127
E-13I
E-132
E-140
E-141
E-142
E-150
E-151
Eritrosina
Azul patente V
Carmn ndigo {indigotina)
E-172
Clorofilas
Complejos cpricos de clorofilas y clorofilinas
Verde cido brianfe 8S (verde isamina, verde S|
Caramelo
Negro brillante BN
Carbn vegetal
Carotenoides'
Xantofilas^
Rojo de remolacha beana)
Antocianos^
Carbonato calcico''
Bixido de titanio
xidos de hierro e hidrxidos
E-173
E-174
E-175
Aluminio'^
Plata'*
Oro't
E-153
E-160
E-161
-162
E-13
E-170
E-171
y c o lo r an tes
UE ( ju n io
NM ERO
369
1993)
CARACTERSTICAS'
CAS
[458-37-7]
[83-88-5]
[1934-21-0!
[8004-92-0]
[2783-94-0]
[1260-17-9]
[3567-69-9]
[915-67-3]
[2611-82-7]
[1423-8-0]
[3536-49-0]
[860-22-0]
[479-61-8]
[3087-1-9]
[8028-89-5]
[2519-30-4]
[471-34-1]
[13463-67-7]
[977053-38-5]
[7429-90-5]
[7440-22-4]
[7440-57-5]
MA = 5081
(MA = 527)
(MA = 607)
(MA = 604)
Verde
Verde
Verde
Negro, marrn
Negro
Negro
Naranja
Naranja
Rojo
Rojo, azul
Blanco
Blanco
Rojo, amarillo,
negro, marrn
Negro
-
Negro
' a, P, y y-carofenos: -160a; bix/na, norbixina: E-160b; capsanfna, capsorutina: E-160c; Hcopeno: E-1 Od; ^apo-S'carQtenal: E-160e; ster eico del cido P<3po-8'carotenoico: E-lOf.
^ Fiavoxanfina: E-1!q; utena; E -l lb ; criptoxanfina: -l lc ; rubxanfina: -1ld; vobxanfna: -l61e; rodoxantina: E-lH ;
cantaxanfina: E -]]g,
^ Cianidina: E-163a; delfidina: E-163b; malvidina; E-1 3c; pelargondina: E-163d; peonidina: E-163e; peunidina: E-1 3f.
Para coloracin de superficies nicamente.
C) Farmacopeas
Finalm ente, se observa que los colorantes no estn bien descritos ni rep rese n
tados en las farm acopeas (cuadro 7,10). En algunos casos sucede que el colorante
370
PARTE
I:
Fo r m
a s f a r m a c u t ic a s
C U A D R O 7 ,7
D ENO M IN ACIO N C O M U N
N UM ERO CAS
APLICACIONES
A
FD&C Azul # I
[2650-18-2]
[5302-57-]
FD&C Azul #2
Indigotino
[860-22-0]
C, D
FD&C Verde #3
[2353-45-9]
FD&C Rojo #3
Eritrosina
[16423-68-0]
Allura rojo AC
[25956-17-6]
Altura rojo AC
[68583-95-9]
FD&C Amarillo #5
Tarfrocino
[1934-21-0]
Tartracina
[12225-21-7]
FD&C Amarillo #
-[2783-94-0]
D&C Verde #5
Verde F
[4403-90-1]
D&C Naranja #5
Dibromofluoresceno
D&C Rojo #
Rub litol B
FD&C Lacas
[596-03-2]
G',
[5858-81-1]
[5281-04-9]
D&C Rojo #7
Tetra bromofluorescena
[15086-94-9]
[17372-87-1]
Eosina
Tetraclorotetrobromo fluorescena
[13473-2-2]
Floxino B
[18472-87-2]
Rosa helio CN
[2379-74-0]
Fucsina cida
[3567-66-6]
C-i, G
Rojo flamingo
[2814-77-9]
C^G
Quinolena amarilla W S
[8004-92-0]
D&C Lacas
A : medicamentos y cosmticos, inclusive los oftlmicos; B: medicamentos y cosmticos destinados ai rea ocular; C: medicamentos
destinados
a ia vio o ral; D; suturas quirrgicas de nyion; E; provisionales y preparados desde cualquiera de los colorantes FDiC
anteriores, excepto el FD&C Rojo # 3 ; F: medicamentos en general y suturas (imite 0 ,6 % p /p sutura); G ; productos de uso exter
no; H: lpices de labios; I: soluciones p ara lavado de boca y postas de dientes; j; rnedicamentos y cosmticos; K: provisionales
y p re pa ra do s desde cualquiera de los colorantes D&C anteriores.
'
Lmite: 5 m g /d ia .
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
371
C U A D R O 7.8
D ENO M INACION C O M U N
NUMERO CAS
D&C Castao #1
D&C Rojo #4
Ponceau SX
Sudan III
[4548-53-2]
[85-86-9]
[371-7-2]
D&C Rojo # 3 4
Laca burdeos B
[6417-83-0]
Rojo alba
[6371-55-7]
D&C Violeta #2
Prpura alizurol SS
[81-48-1]
Violeta de alizarina
[4430-18-6]
D&C Azul #4
Alfazurina FG
[6371-85-3]
#6
D&C Verde # 8 ^
Verde quinizorina SS
[128-80-3]
Piranna concentrado
[358-69-]
D&C Amarillo #7
Fluoresceno
[2321-07-51
Amarillo naftol S
D&C Verde
D&C Amarillo
#8
Uranina/fluorescena
[846-70-8]
[518-47-8]
[8003-22-3]
Amarillo quinoiena SS
D&C N aranja #4
Naranja II
D&C N aranja # 1 0
Diyodofluorescena
[38577-97-8]
[38577-97-8]
[633-96-5]
372
Pa r t e I; F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
C U A D R O 7 .9
COLOR
NMERO CAS
APLICACIONES
Almina
Negro
[1332-73-]
Almina (polvo)
Negro
[7429-90-5]
B, C
A m a to (bixina, norbixina)
Naranja
[80I5-7-]
B, C
Oxicloruro de bismuto
Blanco
[7787-59-9]
B, C
Poiyo de bronce
Negro
[7440--]
B, C
Carbonato calcico
Blanco
[471-34-1]
Capsanina
Naranja
[514-78-3]
Caramelo
Marrn
[8028-89-5]
A, C
Carmina
Rojo
[I390- 5-4]
A, C
Cochinilla, extracto
Rojo
[1260-17-9]
Beta-caroteno
Naranja
[7235-40-7]
A2, C
[68187-11-1]
E (imite: 2%)
Verde
[12182-82-0]
B ,C
Verde
[1308-38-9]
B, C
Negro
[7440-50-6]
Verde
Dihidroxiacetona
8,C
C, F (lmite: 0,1%)
[62147-49-3]
C, G
Rojo
[11 85-57-5]
Azul
[25869-00-5]
B, C
Azul
[14038-43-8]
B, C
Guanina
[68-94-0]
Madero de leo
Negro
[8005-33-2]
M ica
Blanco
[12001-26-2]
Pirogalol
Blanco
B, C
lmite:
1 %)
B, C, F
[87-66-1]
[8047-76-5]
C,J
marrn
Talco
Blanco
[14807-96-0]
Bixido de titanio
Blanco
[13463-67-7]
A2, B, C
O xido de zinc
Blanco
[1314-13-2]
B, C
En el c a s o d e c o lo ra n te s p a ra c o sm tico s, ta m b i n se inclu ye n el g u a y a z u le n o o a z u le n o , los azu le s d e u ltra m a r (s u fo silica tos a lu m n ic o s d ic o s ) y e v io le ta d e m a n g a n e s o (Fosfato a m n ic o d e m a n g o n e s o ); p a ra c ie rta s a p lic a c io n e s c o sm tca s, tam
b i n se p e rm ite n e a c e ta to d e p lo m o , e c tra to d e b is m u to y e! ED TA c p ric o .
a p t u l o
7; C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
373
C U A D R O 7 .1 0
.FARMACOPEAS
Amaranto
FF
Amarillo de quinolena
FF
Amarillo naranja 5
Azafrn
Azo rubina
Bixido de titanio
USP
Carmina
FF
Cochinilla
FB
Eritrosna
Frambuesa^
Negro brillante BN
Oxidos de hierro
'
FF
FF', USP
FB
FF
FF, USP
Ptalos de amapolo
FF
FF, FJ
Riboflavina^
FF
FF, USP
Caramelo
Eosino
FF
FF, FJ
Rojo cochinilla A
FF
Tartracina
FF
Sales d is d ic a s y d ip o t s ic a s .
C o n c e n tra d o d e zu m o d e rcm b uesa o ja ra b e d e fram buesa (famb i n u tiliz a d o s c o m o a ro m a tiz a n te s ).
C o m o v ita m in a ,
374
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
Am arillo naran ja S
C I 15985
N aSO
SOaNa
N aO O C
T artracina
C I 19 140
N aSO
r(Cy^
- S O jN a
N =N OH
F ig u r a 7 , 4 ,
Estructura,? q u m ic a s d e a lg u n o s c o lo r a n te s o r g n ic o s d e sntesis.
5. L acas
L as lacas son form as insolubles en agua de colorantes orgnicos sintticos. Se
p re p a ra n p o r adsorcin de una sal sdica o potsica del colorante orgnico sobre
C a p t u l o 7 : C
o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s
375
un su strato muy fino de alm ina hidratada insolubie; por ltim o, tras a ad ir u n a
sal soluble de aluminio, la laca se purifica y se seca. E stas lacas presen tan u n a gran ulom etria inferior a 50 fim y son estables a p H com prendidos entre 4 y 9.
E stas lacas de almina se utilizan principalm ente com o colorantes superficia
les. D esarrollan una coloracin uniform e im posible de o b ten er con los derivados
hidrosolubles. Las ventajas que aportan estas lacas son:
R ecubrim iento excelente.
A usencia de fenm enos de migracin.
G ran estabilidad.
Se suelen aadir a agentes de recubrim iento o film genos (celulosas, E u d ra git, polietilenglicol, etc.) en form a de suspensin alcohlica p ara recu b rir y fo r
m ar pelculas coloreadas.
B) Colorantes inorgnicos
E ste grupo de colorantes, ju n to con las lacas, son de uso p referen te en el rec u
brim iento de formas slidas. Estos pigm entos perm iten evitar el m oteado de com
prim idos observado durante el recubrim iento con colorantes hidrosolubles. A d e
ms, los pigm entos reducen la p erm eabilidad de las pelculas fren te al v ap o r de
agua y al oxgeno y son tam bin m ucho ms opacos que los co lo ran tes solubles,
con lo q ue aum entan la estabilidad de la form a. P o r otro lado, el uso de p ig m en
tos reduce, en el proceso de recubrim iento, los fenm enos de adhesin de los ncle
os entre s o con las paredes de la turbina.
376
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
nicas de dispersin de la luz, lo que pem iite su utilizacin com o agente de opaci
dad. E l rayo de luz que pu ed e ser dispersado puede variar en funcin del tam ao
de partcula del polvo. H ay que tener en cuenta que si la granulom etra es muy fina
(< 80 nm ) p ie rd e su ca p acid ad de pigm entaci n y a u m en ta la b lo q u e a n te de la
radiacin ultravioleta (uso com o filtros U V ).
CUADRO 7.11
Caractersticas de los distintos xidos de hierro para colorear medicamentos
COMPOSICION
COLOR
Fe203 . HjO
Amarillo
> 85%
feP3
Fep,
Rojo
> 99%
Negro
> 75%
(FeOl, (F e P j)^
Marrn
> 90%
CONTENIDO EN FeO
NUMERO Cl
O
O
> 17%
>5%
Cl 77492
Cl 77491
Cl 774 9 9
Cl 774 8 9
E ste es el pigm ento que m s se usa p ara dar color a com prim idos recubiertos
de pelculas, grageas y cpsulas de gelatina. E n E E U U , es obligatoria su declara
cin en los m edicam entos y su presencia ha de indicarse en el envase.
3. F errocianuros frricos (azul de Prusia)
La frm ula em prica del azul de P rusia es F e 4 [F e (C N )j 3 . A p arece com o p o l
vo de m uy peq u e o tam a o de partcula (inferior a los 1 0 0 nm ), lo que hace dif
cil su dispersin h om ognea en las form ulaciones. P or ese m otivo se com ercializa
tam bin m ezclado con otros pigm entos o en form a de predispersin m icronizada.
Su m ayor inconveniente es su inestabilidad en m edio alcalino.
4. O tros pigm entos
D entro de este grupo estn los pigm entos form ados por polvos de m etales (alu
minio, bronce, oro), de granulom etra muy fina. A dem s, hay otros pigm entos de
color blanco en los que, adem s de su opacidad, se valoran las p ropiedades tcti
les, absorbentes o lubricantes. Los ms conocidos son el oxicloruro de bism uto, el
xido de zinc, el ca rb o n ato clcico, la m ica y el hidrato de alm ina.
C) Colorantes naturales
Los colorantes n atu ra les constituyen un grupo m uy h etero g n e o de m a teria
les aislados, extrados o derivados de plantas y anim ales (figura 7.5). Sus m ayores
C a p tu lo 7 ; C o r r e c t i v o s y c o lo r a n t e s
377
P-caroteno
C I 75130 (natural)
C I 40800 (sinttico)
CH,
F ig u r a 7 .5 .
Estructuras q um ica s d e o lg u n o s c o lo r a n te s n a tu ra le s .
1. p-caroteno (ElOa)
E s capaz de d ar coloraciones muy variadas, desde am arillo plido a n ara n ja
oscuro. D isu elto en cloroform o presenta dos m xim os de absorcin a 466 y 497
nm. P u ede usarse p ara colorear grageas, aunque es muy inestable a la luz y al aire.
Los carotenos son muy poco solubles en agua, por lo que no se pueden utilizar para
co lo re ar soluciones o sistemas acuosos. El m a terial com ercial disponible se p re
senta norm alm ente adsorbido sobre un soporte de m altodextrinas. Tambin se p u e
de o b te n er bajo form a de cristales m icronizados suspendidos en aceite vegetal.
378
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
Bibliografa
Banker, G. S. y R hodes, C. T.; M odern Pharmaceutics. 2"'' ed. M arcel D ek k e r Inc.
New York, 1990.
Code o f Federal Regulations. Title 21. P arts 70-82. Office of th e F ed eral R egister
N ational A rchives and R ecords A dm inbistration, W ashington.
C ollett, D. M. y A u lto n , M. E.: Pharmaceutical Practice. C h u rch ill Livingstone.
E dinburgh, 1990.
Lund, W.: The Pharmaceutical Codex. 12* ed. T he Pharm aceutical Press. L ondon,
1994.
Lscher, M.: L effet psychologique des couleurs des glules sur le succs thrapeutique d un mdicament. B ulletin D inform ation C A P S U G E L .
R eynolds, J. E. R; P arfitt, K.; P arsons, A. V. y Sw eetm an, S. C.: Martindale. The
Extra Pharmacopoeia. 30" ed. T he Pharm aceutical Press. L ondon, 1993.
T resguerres, J. A. E : Fisiologa humana. In teram erican a M cG raw -H ill. M adrid,
1993.
Wade, A. y Weller, P. J.: H andbook o f Pharmaceutical Excipients. 2"'* ed. T he P h ar
m aceutical Press. L ondon, 1994.
Nuevas formas
de administracin
de medicamentos
380
Pa r t e I; F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
vencionales de liberacin inm ediata, a repetir la adm inistracin del m edicam ento
a pequeos intervalos de tiem po. E n la figura 8.1 se rep resen ta la evolucin en el
tiem po de las concentraciones plasm ticas de un principio activo y p u e d e o b ser
varse cm o, adm inistrando una sola dosis, los niveles plasm ticos eficaces se m an
tienen durante un corto perodo de tiempo. Si se adm inistran dosis iguales de m edi
camento, a intervalos fijos de tiem po, se observa que es posible m antener los niveles
plasm ticos eficaces durante un largo perodo de tiem po. C onseguir esta situacin
implica frecuentem ente tener que adm inistrar el m edicam ento a intervalos de tiem
po p equeos (por ejem plo cada 3, 4 o 6 h o ras), lo que d eterm in a qu e, e n tr a ta
m ientos de larga duracin, se produzca frecuentem ente una falta de cum plim ien
to del tratam iento por parte del paciente y, en consecuencia, un fallo terap u tico .
Nmero de dosis
Fig u r a 8 . 1 .
C o n c e n tra c io n e s p la s m tic a s c o r re s p o n d ie n te s a la a d m in is tr a c i n r e p e t id a d e d o s is
ig u a e s
de
un p r in c ip io a c tiv o .
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
381
Horas
Fig u r a 8 . 2 .
C o n c e n tra c io n e s p la s m tic a s c o r re s p o n d ie n te s a ia a d m in is tr a c i n d e un p r in c ip io
a c tiv o p o r v a i.v. b o lu s y en u n a fo rm u la c i n d e lib e r a c i n d if e r id a .
382
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
'3
e
Concentracin
Teraputica
Horas
F ig u r a 8 . 3 .
C o n c e n tra c io n e s p la s m tic a s c o r re s p o n d ie n te s a la a d m in is tr a c i n d e un m is m o p r in
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
383
Sistem as
Sistem as
Sistem as
Sistem as
monolticos o matriciales.
reservorio.
activados por el disolvente
controlados qumicamente.
384
P a r te l; F o r a m s farmacuticas
Qt = 2 - S - C o J ^
1
[8.1]
7t
z-t
d o n d e Q t es la cantidad de m edicam ento liberado p ara un tiem po f; S, la superfi
cie del sistem a; Co, la concentracin inicial de m edicam ento, y D, su coeficiente de
difusin en el m edio considerado.
C om o se puede apreciar a la vista de la ecuacin 8.1, un a representacin de la
raz cu a d rad a del tiem po frente a la cantidad de principio activo liberado, d a lugar
a u n a ln ea recta, siem pre que los restantes factores perm anezcan constantes. La
form a geom trica del sistem a desem pea un im p o rtan te papel en el perfil de libe
racin; p a ra sistem as con igual superficie, la fo rm a en film es la que p resen ta una
liberacin m s lenta, m ientras que la form a esfrica posee una liberacin ms rpi
da, tal com o se puede observar en las curvas de la figura 8.4.
Si el principio activo se encuentra en la m atriz polim rica en form a de suspen
sin, la cintica de liberacin puede expresarse m ed ian te la siguiente ecuacin, en
la que
es el coeficiente de solubilidad en la m em brana;
Q t = S - 2 -D - C o - C l- t
[8,3]
2. S istem as heterogneos
Son sistem as m atriciales porosos en los que el proceso de libei'acin depende
del coeficiente de difusin de la solucin form ada en el interior de los poros, de la
p o ro sid ad de la m atriz polim rica y de la to rtu o sid ad de los poros.
C a p tu lo 8: N u evas fo rm a s
de a d m i n i s t r a c i n d e m e d i c a m e n t o s
385
Horas
Fig u r a 8 . 4 .
Qt=2-Co
Da - e - t
X-K
[8.4]
[8.5]
[8 .6]
386
PARTE 1: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
d o r de la ecuacin 8,4. U a canal recto y sin ram ificaciones tiene u n a to rtu o sid ad
de 1, pero en la prctica son frecuentes los valores de 2 o 3. P ara algunos sistemas,
el v a lo r de la tortuosidad es muy elevado y, en estos casos, la ecuacin 8.4 no es
v lida p a ra describir el proceso de liberacin del principio activo y es necesario
e s tu d ia r con ms detalle el sistem a p ara estab lece r los factores qu e co n tro lan la
p erm eab ilid ad de la matriz.
C u an d o el m edicam ento se en cu en tra en la m atriz polim rica a una co n cen
traci n superior al coeficiente de solubilidad, la cintica de liberacin viene ex p re
sa d a p o r la siguiente ecuacin:
Qt = S-
D-e
C f 2 C , - e C : /
[8.7]
B) Sistem as reservona
E st n constituidos por un reservorio de principio activo rodeado de un a m em
b ra n a polim rica que regula el proceso de difusin. E squem ticam ente, el m o d e
lo im plica la existencia de dos capas de difusin, un a en el interior del reservorio
y o tra en el exterior, y separadas po r una m em b ran a (figura 8.5).
Se p u e d e establecer que la perm eabilidad P de cada capa es igual a:
P=
P =
D K
[8 .8]
R e s e r v o r io
F ig u r a 8 . 5 .
M em b ra n a
M e d io e x te r n o
C a p t u lo
: N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n de m e d i c a m e n t o s
Qt = S --------- -------------------C l - t
387
[8,91
[8 . 1 1 ]
[8 ,1 2 ]
388
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
rt = i . R . T - ^
M
[8.13]
, t
[8 .M 1
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n de m e d ic a m e n t o s
389
velocidad de liberacin del principio activo y la situacin del fre n te de hincham iento.
P ara analizar estas situaciones, se recurre frecuentem ente a ex p resar la frac
cin de principio activo liberado por m edio de la siguiente ecuacin:
= K- t "
Qo
?.15]
R a z c u a d r a d a d e l tie m p o
390
Pa r t e l: F o
rm as
f a r m a c u t ic a s
P o r c e n ta je d e a g u a
F igu ra 8.7.
CAPTULO 8 : N
Tipo i
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n d e m e d ic a m e n t o s
391
Tipo (
JJJJJ
-------- > T T T
A -----> B
Hidrlisis
Ionizacin
Protoniacin
Tipo li
Fig u r a 8 .8 .
R e p re s e n ta c i n e s q u e m tic a d e lo s m e c a n is m o s d e b io e ro s i n .
392
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
E; E spadador
o: Medicamento
0
Erosin
Completa
Mecanismo C
Erosin
Completa
Erosin
Completa
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
393
en su superficie, cuando se ponen en contacto con un fluido acuoso, sino tam bin
en su interior, lo cual determ ina que el disolvente p enetre ms fcilm ente en el sis
tem a (bioerosin hom ognea).
E n el caso de una bioerosin heterognea que sea una lm ina de superficie S
y con un contenido inicial de principio activo Co, la velocidad de liberacin se p u e
de establecer m ediante la siguiente ecuacin:
dt
= A-B-C^
[8.17]
Q^ = A - B C - L
[8.18]
e,
- ^
t
[8.20]
N
.
[8 .2 1 ]
E n la ecuacin,
es la perm eabilidad inicial, y P, la perm eabilidad despus de
que se rom pan Z uniones lbiles. Por otro lado, si se considera que el proceso de
ro tu ra de uniones lbiles se realiza de acuerdo con una cintica de o rd en 1 , se p u e
de establecer la siguiente ecuacin;
39 4
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
z
dt
'k- N - Z ]
N-Z
[8.22]
[8.23]
2i
[8.24]
-P
[8.25]
Tiempo
Fig u r a 8 . 1 0 .
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
d e m e d ic a m e n t o s
395
1. Sistem as osmticos
E l sistem a osmtico O ros constituye el que h a alcanzado m ayor popularidad
y, ta l y com o se aprecia en la figura 8 .1 1 , est constituido p o r un ncleo osm tico
en el que intervienen el principio activo, agentes osm ticos com o el cloruro sdi
co, el potsico o el manitol, y excipientes de com presin com o diluyentes, agluti
nantes, etc. El control de la liberacin se realiza p o r m edio de una m em brana semi
p erm eable que perm ite el paso de agua desde el exterio r del sistem a, constituida
a b ase de alcohol polivimlico, acetato de celulosa, p o h steres, etc., as com o de
plastiflcantes y estabilizadores. La p erm eabilidad de la m em brana se controla en
funcin del polm ero utilizado y de su esp eso r (en general e n tre 0 , 1 y 0 , 2 m icrm etros).
L a salida del principio activo al exterior se realiza a travs de un orificio p rac
ticado en la m em brana polim rica, una vez que ha p en e trad o agua al ncleo os
m tico
39
Pa r t e f: Fo r a m s
f a r m a c u t ic a s
M e m b ra n a s e m ip e r m a n e n te
N c le o o s m tic o c o n
p r in c ip io a c tiv o
Fig u r a 8 . 1 1 .
S is te m a o s m tic o O ro s .
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n d e m e d ic a m e n t o s
397
rior. C om o ejem plo de principio activo hidrosoluble que h a sido incluido en este
sistema se puede citar el clorhidrato de procana, m ientras que com o principio acti
vo poco soluble se puede m encionar el nifedipino, que ha sido com ercializado en
form a de com prim ido osmtico con 30 mg del indicado principio activo.
R eservorio
m e d icam en to
O rificio
F ig u r a
"dj
c
100
o
c
'o.
x
90
80
Cpsula
Oros
70
60
50
E
<0
a
40
o
'o
2
c
ts
o
30
i m
M a
20
10
0
10
20
30
50
Horas
F ig u r a
398
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
^C om prim ido^
C o m p rim id o
M e m b ra n a m icro p o ro sa
ag en te fo rm ad o r d e poros
Fig u r a 8 . 1 4 .
C o m p r im id o co n m e m b ra n a m ic ro p o r o s a .
/M e d ic a m e n o
gstrico
(pH < 3)
Fig u r a 8 . 1 5 .
iVedicamento
inestable en
inestable en
medio gstrico
medio gstrico
Membrana microporosa
intestinal
E s q u e m a d e un c o m p r im id o c o n c u b ie r t a m ic r o p o r o s a p a r a la lib e r a c i n d e un p r in
c ip io a c tiv o in e s ta b le en m e d io g s tr ic o .
a p t u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
d e m e d ic a m e n t o s
399
F ig u ra 8.1 .
R e p re s e n ta c i n e s q u e m tic o d e l p ro ce so d e h id r a t a c i n d e un c o m p r im id o d e
m a tr iz h id r o f lic a .
400
PARTE I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
C o m p rim id o
in ic ia l
H u m e c ta c i n
inicial
E x p a n s i n d e la
c a p a d e gel
M ed ic a m e n to insoluble: E ro si n
C a p t u io 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
d e m e d ic a m e n t o s
401
402
Pa r t e 1: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
cipio activo al lquido de los poros. P uesto que la velocidad con que aum en
ta la superficie til para liberar principio activo a los m egaloporos dism inu
ye, m ientras que aum enta la superficie to tal de los poros expuesta al lqui
do, los sistem as m egalo p o ro so s p u e d e n p ro p o rc io n a r v elo cid ad es de
liberacin sensiblem ente constantes.
M atrices hidrofUcas. L a capacidad gelificante de los carbom er los convier
te en productos potencialm ente tiles en la form ulacin de sistem as m atriciales de carcter hidrofflico. L a m ayora de las publicaciones se centran en
la utilizacin de la variedad 934 y persiguen, com o objetivo fundam ental, la
obtencin de u n a form ulacin ad ecu ad a p ara el principio activo seleccio
nad o en cada caso. P ara ello se acude a m odificaciones en las condiciones
de elab o raci n y, en algunas ocasiones, a la in co rp o raci n de otros exci
pien tes de diferente naturaleza.
5. M atrices lipdicas
Las m atrices lipdicas constituyen una in teresan te alternativa para la obtencin
de niveles sostenidos en plasm a de un principio activo adm inistrado p o r va oral.
L a base de estos sistem as m atriciales est constituid a p o r com puestos de tipo gra
so o lipdico que, en contacto con los fluidos gastrointestinales, sufren un gradual
proceso de erosin, liberando lentam ente el principio activo al medio. Sin em b ar
go, las m atrices lipdicas presentan gen eralm en te problem as de estabilidad en las
condiciones habituales de alm acenam iento, ya que las grasas n atu rales y los com
p u esto s lipideos suelen sufrir con el tiem po transiciones polim rficas o am orfocristalinas que dan lugar a un endurecim iento y, en consecuencia, a una dism inu
cin de la velocidad de cesin del principio activo.
E n tre los procedimientos utilizados para dispersar el principio activo en el m ate
rial graso, se puede citar el consistente en adicionar una solucin o dispersin del
principio activo y aditivos en la grasa fundida y po sterio rm en te elim inar el disol
v en te p o r evaporacin. O tra altern ativ a co nsiste en in c o rp o rar d irec tam en te el
p rincipio activo y los aditivos a la m atriz grasa, prev iam en te fundida a una te m
p e ra tu ra ligeram ente superior a su punto de fusin.
L a liberacin de principios activos a p artir de m atrices lipdicas est controla
da por los mecanismos de difusin y erosin, y prevalece uno u otro segn las carac
tersticas del principio activo y del propio excipiente lipdico. Las m atrices lipdi
cas p re se n ta n un cierto grado de porosidad q u e perm ite la penetracin inicial del
m edio de disolucin y, en consecuencia, la disolucin y difusin del principio acti
vo en el mismo. Paralelam ente, se producir una gradual erosin de la m atriz p o r
liplisis enzim tica, sim ple hidrlisis o solubilizacin p o r ionizacin. A s, la v e
locidad de liberacin y, consecuentem ente, la absorcin de un principio activo a
p a rtir de u n a m atriz lipdica d ependen en g ran m ed id a de la com posicin de los
fluidos digestivos. Las variaciones de p H y el conten id o enzim tico del tracto gas
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
403
tro in testinal d eterm in a r n que no sea fcil controlar los perfiles de liberacin a
partir de este tipo de m atrices. P ara solventar este inconveniente se h a propuesto
una original alternativa que consiste en adicionar lipasa pancretica y carbonato
clcico. L a lipasa es activada en contacto con la hum edad y, en consecuencia, p ro
mueve la erosin de la m atriz, independientem ente de la com posicin de los flui
dos intestinales. El carbonato clcico contribuye a contro lar las caractersticas de
liberacin, ya que los iones de calcio actan como pro m o to res de la accin de la
lipasa.
Es interesante sealar que, de no incluirse otro tipo de excipientes en la com
posicin del sistem a m atricial, la liberacin del principio activo ser excesivam en
te lenta e incom pleta. P ara solventar este problem a, es frecuente la incorporacin
de agentes tensioactivos o polm eros hidroflicos (figura 8.18) que p rom ueven la
penetraciii de agua y posterior erosin de la matriz, llegndose a conseguir p e r
files de liberacin de o rden 0. P o r ejemplo, p artien d o de u n a m ezcla constituida
por cera de carnauba y alcohol estearlico o cido esterico en la pro p o rci n 1 : 1,
se ha com probado que la adicin de un 10 -2 0 % de polm ero hidrofflico es muy efi
caz en el control de la liberacin del cloruro de tripelam in a. Ig u alm en te se h an
em pleado mezclas de cera de carnauba y polietilenglicol p ara p rep a ra r com prim i
dos de liberacin sostenida de teofilina cuyos perfiles de liberacin p o d an con
trolarse modificando la relacin cera-polietilenglicol.
-P rin c ip io activo
E x c ip ie n te lipoflico
-E x c ip ie n te liidroflico
404
PARTE I: F o
r m a s f a r m a c u t ic a s
10
12
HLB
F ig u ra
8.19. Relacin entre la velocidad de liberacin del cido salicilico y el valor del HLB de
los gelucire, mostrando el comportamiento anmalo del Gelucire 50/2.
C a p t u lo 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n de m e d ic a m e n t o s
405
tiene Ja cantidad de lquido ingerido, la natu raleza de los alim entos, el contenido
gastrointestinal, etc.
Las resinas cambiadoras de iones son m ateriales insolubles que contienen gru
pos am nicos o catinicos situados en d eterm in ad as posiciones repetitivas de la
cadena de la resina. La resina aninica o catinica, segn la n aturaleza del princi
pio activo, se carga al ponerla en contacto con una solucin que contiene el p rin
cipio activo, y en esta resina cargada se p roducen los siguientes procesos cuando
se expone frente a una solucin inica;
R esina (N (CH 3))'"X ^ + Z <=> R esina (N C H j))^ Z"-h X"
Resina (SO 3 ))
+ B * <=> R esina (SO j))^
+ A"
U n a form a ms completa de expresar los procesos de intercam bio inico en el
estm ago la constituye el siguiente esquem a:
Resina (SOj)^ A % CIH ^
R esina (N (C ff))" X' + CIH
Y en el intestino:
Resina ( S O j) -A % ClNa o
R esina (N(C H ,))^ X" + ClNa
406
Pa r t e i: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
Fig u r a 8 . 2 0 .
R e p re s e n ta c i n e s q u e m tic a d e l c o m p o r ta m ie n to d e un c o m p r im id o c o n v e n c io n a l
(1) y d e un s is te m a f lo ta n te |2 ).
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
d e m e d ic a m e n t o s
407
D a s
Los sistemas flotantes han sido criticados a la vista de los resultados obtenidos
en estudios de escintigrafa. Estos estudios han puesto de m anifiesto que el tiem
po de vaciam iento gstrico est fuertem ente influenciado p o r la posicin del in d i
viduo y el tam a o del sistem a. E n individuos ergu id o s, los ta m a o s p e q u e o y
Pa r t e I: F o r m
408
a s f a r m a c u t ic a s
m ediano presentan un tiem po de vaciam iento gstrico m ayor que los sistem as no
flotantes, pero para los tam aos grandes, la diferencia no es significativa. Si el indi
viduo perm anece acostado, entonces las diferencias no son significativas p a ra nin
guno de los tam aos (figura 8 .2 2 a y b).
B)
A)
I 400
Sujetos erguidos
350
|3 0 0
5
250
i
g
150
100
a
i
. 1
Tamaos de partcula
Tamaos de partcula
Unidades flotantes
Unidades no flotantes
F ig u ra 8 , 2 2 . T ie m p o s m e d io s d e v a c ia m ie n to g s tr ic o d e p a r tc u la s flo ta n te s y n o flo ta n te s .
- : ta m a o p e q u e o ; 2 : ta m a o m e d ia n o ; 3 : ta m a o g r a n d e .
CAPTULO 8 : N
ue v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
409
Minutos
F ig u ra 8.23. Altura rebfiva intragstrica para un sisfetna flofante en individuos en ayunas y con
T racto g astrointestinal
M ucosa
L um en
F ig u ra 8.24. Interaccin de un sistema bioadhesivo con la capa de mucus que recubre el tracto
digestivo.
410
Pa r t e I : F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
C a p t u l o 8 : N
u e vas f o r m a s de a d m in is t r a c i n de m e d ic a m e n t o s
41 ]
Las form ulaciones de liberacin colnica son, hoy en da, objeto central de la
investigacin galnica por lo atractivo que resultan sus posibles aplicaciones, entre
las qu e se pueden destacar:
M ejora de la eficacia en el tratam iento de patologas localizadas a nivel colnico, com o las enferm edades inflam atorias intestinales. L a vectorizacin
colnica perm itir reducir la dosis que se adm inistra, con lo que dism inui
r considerablem ente el peligro de aparicin de efectos secundarios.
Increm ento de la baja biodisponibilidad oral que p resen tan la gran m ayo
ra de las molculas peptdicas, m otivada en buena m edida p o r la deg rad a
cin que sufren tanto a nivel gstrico com o intestinal p o r p arte d e los enzi
m as proteolticos, cuya presencia es considerablem ente inferior en el colon,
en donde es m ayor la riqueza de enzimas procedentes de la flora m icrobia
n a (figura 8.25);
M ejora del tratam iento de enferm edades sujetas a ritm os circadianos, com o
el asm a o la artritis, que presentan un recrudecim ien to d u ra n te la noche
(asm a nocturna) o bien en las prim eras horas de la m a an a (artritis), p o r
lo que la liberacin colnica perm itira o b te n e r el retraso necesario p ara
a d a p ta r el com ienzo del efecto a aquellos m om entos en qu e los sntom as
se agravan.
M Bacterias Totales
Esaliococos
fa Baceroides
Hongos
Estmago
Yeyuno
le o n
Heces
412
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
P o r ello, y de una m anera general, los objetivos de una form a de dosificacin oral
destinada a una absorcin colnica se dirigen a:
P ro teg er el principio activo a lo largo de trnsito gastrointestinal h asta su
llegada al colon.
U niform izar el tiem po de perm an en cia a nivel colnico.
A segurar el reconocim iento del sistem a por p arte de la m ucosa colnica
A segurar una zona de liberacin especfica, que puede estar d e term in a d a
por las propias caractersticas fisiolgicas de la zona.
L as form a farm acuticas de liberacin colnica coinciden en la utilizacin de
seales especficas que perm iten el reconocim ien to , p o r p arte del sistem a, d e su
llegada al colon, com o son el cam bio de p H que experim enta el contenido in testi
n al al alcanzar el colon, el tiem po de trn sito in testin alp arm etro relativ am en te
constante que perm ite p rogram ar de m an era precisa la llegada al colon o b ien la
presen cia de enzimas procedentes de la flora bacteriana colnica (figura 8.26).
Cam bio de pH
i
liberacin
pH-sensIble
Tiempo de
trnsito
liberacin
controiada por
el trnsito
Flora
colnica
Degradacin
microbloigica
A ) Sistemas entricos
U n o de los m todos p ara p ro te g e r al principio activo de su posible d e g ra d a
cin a nivel grastrointestinal o conseguir una accin localizada en el colon es la uti
lizacin de polm eros de solubilidad d ep en d ien te del pH.
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n de m e d i c a m e n t o s
413
P ara este fin se han pro p u esto polm eros de distin ta natu raleza, fu n d a m e n
talm ente derivados celulsicos y acrlicos. E n tre ellos, los copolm eros de los ci
dos m etacrlico y m etilm etacrlico (Eudragits) destacan com o los ms fre c u e n te
m ente utilizados. D ependiendo de su composicin, estos polm eros son insolubles
a valores de pH inferiores a 6 (Eudragit L) o 7 (Eudragit S), pero se disuelven rpi
dam ente tras la desprotonizacin de los grupos carboxlicos a valores sup erio res
de pH. La utilizacin de esta alternativa tecnolgica trata de explotar el supuesto
incremento del pH que se detecta al ir avanzando en el tracto intestinal, y que alcan
zara su valor m xim o a nivel del colon. Hoy en da se sabe, sin em bargo, q ue tras
un valor de 7,5 0,4 en el leon term inal, el pH cae hasta 6,4 + 0,6 al pasar al cie
go por lo que, incluso utilizando recubrim ientos de E udragit S, no se asegura una
liberacin especfica en el colon, sino que sta com enzara ya en las ltim as p o r
ciones del intestino delgado (figura 8.27).
I>H
(i>)
Figura 8.27. Variacin del pH en las diferentes regiones del tracto gastrointestinal.
414
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
B) Matrices biodegradables
O tra de las m aneras de conseguir un m ecanism o de liberacin realm ente espec
fico a nivel de colon consiste en utilizar los mecanismos de degradacin tpicos de la
abunante flora bacteriana existente a este nivel, y en los que intervienen fundam en
talm ente polisacaridasas, azorreductasas y glucosidasas. Con este fin, adems de inves
tigar distintas macromolculas naturales, se ha recurrido tambin a la sntesis de pol
m eros especficos. Los polisacridos naturales constituyen, dentro de esta alternativa,
uno de los grupos de eleccin, ya ciue m uchos de ellos atraviesan intactos el tracto
gastrointestinal y slo los enzimas bacterianos existentes en el colon son capaces de
degradarlos. Las pectinas constituyen un ejem plo de estos polmeros de origen vege
tal cuya degradacin tiene lugar p o r enzimas pectinolticos presentes en las bacterias
colnicas. As, los comprimidos m atriz del pectinato clcico (sal insoluble de la peetina) se han evaluado como posibles sistemas especficos de liberacin colnica.
E l sulfato de chondroitm a es un m ucopolisaerido soluble que puede ser utili
zado tam bin como sustrato de las bacterias existentes en el colon. La utilizacin
de este polm ero en. com prim idos m atriciales de liberacin colnica slo es posi
ble si se procede a su reticulacin, ya que la m acrom olcula original es m uy hidrosoluble, por lo que no podra p ro te g e r al principio activo.
A dem s de los polm eros naturales, se h a desarrollado un elevado n m ero de
polm eros sintticos degradables a nivel colnieo. E n muchos de ellos pred o m in an
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n de m e d ic a m e n t o s
C u e rp o
in s o lu b le
F ig u r a 8.28.
C u b ie rta
so lu b le
415
416
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
los enlaces azo, de tal form a que las azorreductasas se encargan de su degradacin.
C om o ejem pios se podran citar el copolm ero del estireno y del 2-hidroxietilm etacrilato, reticulado con divinilazobenceno, utilizado com o recubrim iento de cp
sulas de gelatina, o bien copolim eros sin tetizad o s a p artir d el 2 -hidroxietiIm etacrilato y del m e tilm eta crila to (H E M A -co -M M A ) en p rese n cia de d iferen tes
azocom puestos.
O tro tipo de sistem as degradables n icam en te a nivel colnico son los hidrogeles sintticos que contienen co-m onm eros cidos y enlaces azoaromticos degra
dables enzimticamente. E n el medio cido del estm ago, su grado de hinchamiento
es m uy bajo, lo que evita la posible degradacin d e molculas activas, p ero a m edi
da que se incrementa el pH en el intestino delgado, el grado de hinchamiento aum en
ta com o resultado de la ionizacin y repulsin de cargas. Al llegar al colon el grado
de hincham iento alcanza un valor que perm ite el acceso de las azorreductasas a las
uniones azo, producindose una expansin del gel y la difusin de la m acrom lecula incorporada. La velocidad de degradacin depende de distintos factores, como
la e s tru c tu ra y la longitud del agente re tic u la n te y el grado de hincham iento del
hidrogel. Los m s utilizados son term opolm eros del cido acrflico N -t-butilacrilam ida y N,N-dim etilacrilam ida, reticulados con diferentes com puestos azoarom ti
cos com o el 4-4-di(m etacriloilam ino) azobenceno.
8.1 .3 .
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
417
C ubierta externa protectora, im perm eable al agua y a los com ponentes del
sistema.
R eservorio de principio activo en form a de gel, suspensin, em ulsin, film
rgido, etc.
M em brana (facultativa) porosa o no p o ro sa que controla la liberacin del
principio activo contenido en el reservorio.
C apa adhesiva hipoalrgica que puede estar presente en to d a superficie del
sistema, slo en los bordes o no existir en el caso de que los com ponentes
del reservorio de principio activo posean propiedades adhesivas.
Lm ina protectora in te rn a , que se re tira antes de aplicar el sistem a sobre
la piel.
E n la actualidad se sealan, p ara los sistem as transd rm ico s, algunas d e las
siguientes ventajas:
E vita los riesgos y los inconvenientes derivados de un a adm inistracin i.v.
Increm enta la biodisponibilidad y eficacia de m uchos m ed icam en to s que
sufren un efecto de prim er paso por va oral.
M antiene de form a prolongada y constante los niveles plasm ticos d entro
de rangos teraputicos.
Perm ite una excelente colaboracin p o r p arte del paciente.
Posibilita el cese de la adm inistracin del m edicam ento tras la retira d a del
sistem a de la piel.
Segn la existencia o no de u n a m em brana que controle la liberacin del p rin
cipio activo, los sistemas transdrm icos p u ed en ser de tipo m atricial (carentes de
m em brana) o de tipo reservorio.
A ) Sistemas matriciales
Los sistemas tipo matricial, pueden ser clasificados en sistemas m atriciales con
difusin controlada, con gradiante de difusin controlada y sistemas m icrorreservorios con disolucin controlada.
418
Pa r t e 1: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
CUADRO 8.1
10
15
20
30
20
40
80
120
10
15
Nitrogliceriro liberada en 24 h
2,5
7,5
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
Rendimiento: 12,5%
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
OOOOCOOOOOOOOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOaOOOOOOOOOOOOOOQOOOl
OOOOQOOOOOOOOOOOOQOOOOOOOOOOOOOOOO
oooooooooooooooooooooooooooooooooo
oooooooooooooooooooooooooooooooooo
oooooooooooooooooooooooooooooooooo
OQQOOQOQOOQQQQOOOQOQQOOQOQOQQOOQOQ
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O Q O O O O O
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
o
o ooooooo
00000000000000 00
A
u
m
e
n
t
0
Piel
F ig u r a 8.29,
C
0
n
t
0
n
d
0
c
a
m
e
n
t
o
Los estudios realizados con este sistema que contiene nitroglicerina como prin
cipio activo dem uestran que la velocidad de liberacin es ms lenta que en el sis
te m a a n terio r, p ero ms constante, lo que p e rm ite qu e en 24 h o ras se lib ere un
m ayor porcen taje de nitroglicerina (aproxim adam en te un 30% frente al 12,5%).
C a p t u l o
8;
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n de m e d ic a m e n t o s
419
420
PARTE : F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
A
Pelcula exterior
Pelcula exterior
R eseryorio solido
R e s e r/o n o fluido
M em brana
____ 'lesiVQ
PeEcuia a retirar
M em brana
Adhesivo
Peilcma a retirar
Figura 8.31. Sistema fransdrmico h'po reservorio. A: medicamento solido; B: medicamento liqui
do o fluido.
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
421
422
P A R T E !: F o
r m a s f a r m a c u t ic a s
C ubierta exterior
C ubierta exterior
?erm ea ble
R eser/oiio
Reservorio
M edicam ento-
prom otor
M em brana
M em brana
M edie am en to -p ro m o to r
C ubierta adhesiva
Piel
3. lontoforesis
Es una tcnica q u e perm ite un notable increm ento en la p en etraci n a travs
de la piel cuando se aplica una corriente elctrica (figura 8.33).En los ltim os aos
esta tcnica, conocida a principios del presente siglo, h a suscitado un gran inters,
ya que perm ite de form a segura, cm oda y econm ica, co n tro lar el paso de m ol
culas, cargadas o no, a travs de la piel. E n tre las ltim as aplicaciones con m ayor
atractivo de la iontoforesis aparece la posibilidad de ad m in istrar pptidos p o r va
transdrm ica.
a p t u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
423
e
M e d ic a m e n to (H + A )
a m o r tig u a d o r a
P iel
A n i n (C1-)
C a ti n (N a+ )
C a p i 1a r s a n g u n e o
efecto d e prim er paso, el acceso del principio activo a la circulacin sistm ica sin
necesidad de salvar barreras fisiolgicas y, ms recientem ente, la posibilidad de con
trolar la liberacin de molculas durante largos perodos de tiem po (varios meses);
asimismo, es la va de eleccin para la adm inistracin de principios activos de carc
ter peptdico o proteico. L a disponibilidad actual de muchas macromolculas de indu
dable inters teraputico, pero con una sem ivida muy corta, ha contribuido a incre
m entar el inters de la va parenteral para la adm inistracin de m edicam entos.
1.
Los cidos polilctico y poligliclico constituyen los polm eros y copolm eros
estudiados en m ayor profundidad. La estructura del cido polilctico es:
424
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
HO - CH - C O - ( - o - C H - C O
CH,
O -CH - C O O H
CH,
CH,
E stos polm eros fueron desarrollados inicialm ente como suturas reabsorbibles
y d ebido a que en su d eg rad aci n originan cidos lctico y gliclico, resp ectiv a
m ente, han sido am pliam ente estudiados como polim ros bioerosionables de adm i
nistracin po r va parenteral.
Los copolm eros de D L -lctico y gliclico se m uestran co m p letam en te am o r
fos para un porcentaje de cido gliclico com prendido entre el 25 y 65 m ol % (figu
ra 8.34). No obstante, los copolm eros situados fuera de los lm ites sealados, as
com o los hom opolm eros, norm alm en te sem icristalinos, p u ed en ser o b ten id o s en
fo rm a am orfa p o r enfriam ien to brusco del p ro d u cto fundido au n q u e ex iste una
tendencia hacia la cristalizacin transcurrido un cierto tiempo.
P o r c e n t a je d e c id o g lic lic o
C a p t u l o 8 ; N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
425
P o r c e n ta je d e c id o p o lil c tic o
Figura
8.35.
426
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
2. P oliepsiloncaprolactona
E ste polm ero, as com o los copolm eros con DL-lctico, se h an utilizado en la
p reparacin de sistem as de liberacin controlada por va p aren teral. L a poliepsi
loncaprolactona es un p o lm ero sem icristalino y en co m p araci n con los cidos
polilcticos y sus copolm eros es relativam ente poco hidrfilo. L a incorporacin
de DL-lctico dism inuye el grado de cristalinidad y, en consecuencia, au m en ta la
biodegradacin del copolm ero.
3. P oliortosteres
C onstituyen los p rim e ro s p olm eros investigados que p re se n ta n d o u n a a d e
cuada biocompatibilidad sufren un proceso de bioerosjn heterognea o en la super
ficie. H eller y col. h an p ro p u e sto la utilizacin de p lio rto steres o b ten id o s p o r
adicin de polioles al 3,9 tetrao x asp iro 5,5 undecano;
/OCHjv /OCHjs,
C H 3 -C H = C
C
''O C H /
C H s - C H js ,
C
-- ----------- O '"
C = CH- CH3 +
HO
/O C H ^ x / O C H o n / C H - j -C H o
C
c
" 'O C H j^
C H 3 -C H = C
C = C H ^C H 3 + H O - R - O H
''0CH2^ YH j O'"
^0CH2.^
C H 3 -C H = C
^ OCH j ^
C
^ CH s O^
C
CH2O'' ^ O R
R'(0 H)3
Ponero R et c ita d o
OCH2"' 'CH2O
C=CH^CH3
P poM m o
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n de m e d ic a m e n t o s
427
4, Polianhidridos
E stn constituidos por unidades m onom ricas unidas p o r enlaces anhidro. La
degradacin del polm ero tiene lugar por ro tu ra de dichos enlaces, lo que da lugar
a dos grupos cido-carboxlico:
- (- CO- R ,- CO - O - CO - I V CO -O
- (- CO - Rj- C O O H + H O O C - R^- CO - O -) -
Los p rim eros polianhdridos estudiados con vistas a su utilizacin biom dica
fueron de la serie de los poli-carboxifenoxialcanos y dentro de ellos fue el poli (bisp-(carboxifenoxi) m etanol) el que abri las p u ertas hacia la liberacin controlada
de m edicam entos. La curva de bioerosin de este polm ero se caracteriza p o r un
perodo de induccin inicial seguida de una cintica de pseudoorden 0. E l perodo
de induccin se considera debido a una hidrlisis no productiva de las uniones anh
drido de las molculas de polm ero presentes en la superficie del sistema.
Los m onm eros utilizados p ara la obtencin de los diferentes polianhidridos
p ueden ser los siguientes:
H O O C - (CHj),,- C O O H
H O O C - CH = CH - C O O H
428
Pa r t e l; Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
H O O C - (CHj),,- O -
COOH
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c i n
de m e d i c a m e n t o s
429
430
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
L a zona externa del ojo es una zona de adm inistracin de m edicam entos, p ero
debido a su funcin en el rgano de la visin existen numerosos mecanismos, fu erte
m e n te desarrollados, para realizar la elim inacin de partculas extraas q u e p u e
d a n m odificar la visin. Ello determ in a que, con los colirios y pom adas oftlmicas,
la biodisponibilidad de los m edicam entos en el rea precorneal est lim itada a valo
re s d ei i al 10%. E n los ltimos aos, la form ulacin de m edicam entos de uso oftl
m ico se ha centrado en gran parte en la consecucin de form as de liberacin con
tro la d a que se pueden clasificar en sistem as reservorio tipo m atricial y los ltex o
pseudoltex.
a p t u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n d e m e d ic a m e n t o s
431
432
Pa rte
I:
F o r a m s f a r m a c u t ic a s
Das
Figura 8 .3 7 . Velocidad de liberacin de la pilocarpina a p a rtir de Occuser Pilo 20 y Pilo 40.
CUADRO 8.3
P liO 2 0
20
P llO 40
40
11
3,4
6,7
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
d e m e d ic a m e n t o s
433
aplicados sobre la cornea, aum entan la te m p eratu ra y adquieren una n otable vis
cosidad.
Ms interesantes y prcticos resultan aquellos sistem as cuya transicin sol-gel
es funcin del pH, de tal form a que el p rep a ra d o oftlm ico presen ta un p H inicial
de 4 ,5 y es fluido, pero cuando se aplica sobre la crnea y se mezcla con las lgri
mas, aum enta el pH y se produce un increm ento muy notable de la viscosidad del
sistema. Algunas soluciones de polm eros cuya viscosidad es p H d ep en d ien te p re
sentan caractersticas bioadhesivas sobre la crnea, lo cual perm ite increm entar de
forma m uy notable el tiem po de perm anencia del p rep arad o en la superficie cor
neal y, con ello, un mayor tiem po de liberacin del principio activo.
E n la prctica, la utilizacin de polm eros cuyas soluciones acuosas cam bian de
viscosidad en funcin del pH o de la te m p eratu ra p rese n tan ciertas lim itaciones,
como son el que estos sistem as tienen una elevada concentracin d e p o lm ero y
frecuentem ente poseen propiedades tensioactivas que dan lugar a p ro b lem as de
tolerancia. E sta situacin no se p resen ta en el caso de polm eros cuya viscosidad,
en solucin acuosa, es funcin de la concentracin inica. E n este sentido el pol
mero G elrite, en solucin acuosa al 0,6% , da lugar a un gel por accin del ion sodio
existente en las lgrimas.
8.2. Vectorizacin
8 .2 .1. Concepto
434
P a r t e !: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
A ) L ip o so m a s
S on estru ctu ras vesiculares constituidas p o r u n a o m s bicapas lipdicas co n
cntricas que encierran un nm ero igual de com p artim en to s acuosos. E stas bica
pas lipdicas estn form adas, fundam entalm ente, p o r fosfolpidos y colesterol, y se
organizan de form a sim ilar a las m em branas celulares. Los principios activos que
se in co rp o ran a estas estructuras presentan diferen te localizacin en funcin de su
solubilidad, de m odo que los principios activos lipfilicos se asocian a las bicapas
lipdicas q u e constituyen la pared del liposom a, m ie n tras que los hidroflicos lo
h acen en los com partim entos acuosos.
Se p u eden distinguir varios tipos de liposomas atendiendo sobre todo a su tam a
o y al n m e ro de bicapas de fosfolpidos que form an la p ared (figura 8.38);
L ip o so m a s multilaminares (M LV). F orm ad o s p o r varias lm inas o bicapas
y varios com partim entos acuosos concntricos. Son los que p rese n tan un
m ay o r tam ao, com prendido entre 0,5 y 5 mieras.
L ip o so m a s unilaminares (UV). F orm ados p o r una nica lm ina o bicapa y
un solo com partim ento acuoso central. D en tro de ellos hay que diferenciar:
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n d e m e d i c a m e n t o s
435
c a r a c t e r s t ic a s
Dipaimitoilfosfatidiicoiina
Diesteroilosfatidicolina
Esfingomieinas
Colesterol
Estearilamina
liposomas in vivo
Dicetilfosfato
Confiere carga neta negativa. Puede ser txico para las clulas
cido fosfatdco
Cardiolpido
Fosfatidiletanolamina
Usofosfatidilcolno
436
P a r te
I:
F o r m a s fa r m a c u tic a s
A los fosfolpidos sealados se pueden aadir otros, bien am nicos o catinicos, que confieren a los liposomas una carga neta superficial positiva o negativa, lo
que se trad u c e en la aparicin de fenm enos electrostticos en tre las d iferen tes
aminas que constituyen el liposom a.
E l colesterol en la m em brana del liposom a da lugar a u n a m odificacin de las
caractersticas de la m ism a, ya que tiene lugar u n a com pactacin de la p ared , un
aum ento de la te m p eratu ra de transicin de fase y una dism inucin de la p erm e a
bilidad cuando la m em b ran a del liposom a est en estado fluido. Si la m em b ran a
est en estado de gel, el efecto que se produce es ju stam en te el contrario.
E l nm ero de procedim ientos descritos hasta la fecha es muy elevado, bien p o r
que se p rete n d e a d a p ta r el tipo de tcnica a la n aturaleza d el principio activo que
se desea inco rp o rar al sistem a, o porque se busca u na g aran ta de estabilidad que
haga factible la utilizacin del sistem a durante un p ero d o d e tiem po su ficien te
m ente prolongado. E n cualquiera de ellos se incluye un a etap a de h id ratacin de
los lpidos constitutivos de la pared, y como resum en g eneral de los m todos p ro
puestos h a sta el m om ento, se p u ed e aceptar el esq u em a q u e se re p re se n ta en la
figura 8.39.
E l p ro ce d im ie n to m s sim ple, y tam bin el p rim ero , es el qu e se re p re se n ta
en la figura 8.40. A gran d es rasgos, se disuelven to d as las su stan cias q u e v an a
constituir la estru c tu ra del liposom a en un disolvente orgnico (p o r ejem plo, clo-
iaminares; SUV; liposomas unilaminares pequeos; LUV: liposomas unilaminares grandes; REV: lipo
somas obtenidos por evaporacin en fase reversa; SPLV: liposomas estables plurilaminares.
C a p t u l o 8 : N
u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i n d e m e d i c a m e n t o s
437
F ig u r a 8 . 4 0 .
fina pelcula
d e fo s fo lp id o s .
438
PARTE !: FO R M A S FARMACUTICAS
a p t u l o
8; N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
de m e d ic a m e n t o s
439
T ransferencia lipdica entre los fosfolpidos dei liposom a y los com ponen
tes de las m em branas celulares o subcelulares, sin que se produzca la incor
poracin del contenido de! liposoma.
R esu lta casi siem pre com plicado establecer el m ecanism o op erativ o en cada
caso y si p u eden actuar ms de uno al mismo tiem po. No obstante, la posibilidad
de que, al m enos en determ inadas circunstancias, estos m ecanism os p u ed an p ro
ducirse ha sido confirm ada a travs de cultivos celulares efectuados con diferentes
lneas celulares.
F ig u r a 8 . 4 1 .
In te ra c c i n lip o s o tn a -c lu la
n vitro.
E n lo que se refiere a su com portam iento in vivo, su destino tras una adm inis
traci n i.v. d epende de sus p ro p ied ad es fsicas, com o el tam ao, la fluidez de su
p are d y la carga superficial. P u ed en p erm a n ec er en el tejido desde cu atro h o ras
440
Pa r t e I: Fo r m a s
f a r m a c u t ic a s
3. Aplicaciones teraputicas
Tal y com o se acaba de com entar, el tipo de aplicacin que cuenta con m ejores
expectativas es el tratam ien to de procesos patolgicos asociados a las clulas del
sistem a reticuloendotehal o a los rganos d o nde stas se acum ulan m ay o ritariam ente.
E n un intento de lim itar este destino m ayoritario, se han pro p u esto diferentes
alternativas. U na de ellas consiste en asociar, a la superficie de los liposom as, anti
cuerpos m onoclonaies capaces de dirigirlos hacia receptores antignicos especfi
cos localizados en la superficie de d eterm inadas clulas. O tra posibilidad tie n e su
fundam ento en el uso de determ in an tes carbohidratados (como las glicoprotenas
o los com ponentes glucohpdicos de la superficie celular), de los q ue se sab e que
desem pean un papel d eterm in an te en el proceso de reconocim iento clula-clu
la, as com o en la p osterior interaccin y adhesin. A unque el m ecanism o preciso
de actuacin no se conoce todava en profundidad, estos determ inantes, incluidos
en la m em brana de los liposom as, p are cen capaces de dirigirlos hacia un tip o de
clulas en particular.
E n ios ltimos aos, las preparaciones que contienen principios activos incluidos
en liposom as han experim entado un notable increm ento como consecuencia de su
estabilizacin. As, hoy da se encuentra com ercializada una formulacin de anfotericina incluida en liposomas (con un notable incremento en la tolerancia renal); igual
m ente, ya se dispone de una form ulacin de doxorubicina, con una m ejora de la cardiotoxicidad, y otra del antibitico am ikacina. Todos estos hechos p erm iten p en sar
que los liposomas pueden tener utilidad teraputica en situaciones com o las qu e se
recogen en el cuadro 8.5.
a p t u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
d e m e d ic a m e n t o s
441
C U A D R O 8 .5
B) Nanoparticulas
Son sistemas coloidales de tam ao inferior a una m iera y generalm ente de natu
raleza polim rica. D ependiendo del m todo de preparacin, se p ueden diferenciar
dos tipos de estructuras (figura 8.42):
Nanosferas. Son sistemas matriciales constituidos p o r el entrecruzam iento
de oligm eros o unidades de polm ero, en los que el principio activo se pu e
de en co n trar atrapado en la red polim rica, disuelto en ella o adsorbido en
su superficie. A estas estructuras se les suele d en o m in ar in d istin tam en te
nanopartculas o nanosferas.
Nanocpsulas. Son sistem as reservorio constituidos por un ncleo lquido
oleoso rodeado de una m em brana polim rica. E n este caso el principio acti
vo suele encontrarse disuelto en el ncleo oleoso, aunque tam bin pu ed e
estar adsorbido en la superficie.
N a n o s fe ra s
nanoparfcuias
442
Pa r t e I: F o r m a s
f a r m a c u t ic a s
a p t u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
d e m e d ic a m e n t o s
443
siendo necesaria una posterior adicin de un agente resolvatante (isopropanol) para obtener partculas de tam ao coloidal, que posteriorm ente se reticulan con glutaraldehdo.
P olm eros sintticos. D estacan en e ste grupo las n an o p artcu las e la b o ra
das con polisteres de carcter hidrofbico com o el policido lctico y los
copolm eros de ste con el cido gliclico. El m to d o d e elab o raci n m s
conocido es el de em ulsin-evaporacin del disolvente, en el que el p o l
m ero se encuentra en la fase in tern a de u n a em ulsin O A disuelto en un
disolvente clorado (diclorom etano). Las n an o p artcu las se o b tien en tras
la evaporacin de este ltim o bajo p resin reducida. L a tcnica es sim ilar
a la ya descrita en el captulo de m icroencapsulaci n , excepto en lo que
re sp e c ta al tam ao de las gotculas de la em ulsi n (ah o ra m ucho m en o
res), lo que se consigue m ediante sonicacin, ho m ogeneizacin o micro-,
fluidizacin.
O tro m to d o muy sencillo es el den o m in ad o de n an o p re cip itac i n , en el
qu e se p ro d u ce la precipitacin in stan tn ea del p o lm ero tras la adicin de u na
solucin orgn ica del mismo sobre una fase acuosa. E l nico req u isito exigible
en esta tcnica es que el disolvente del polm ero (aceto n a o m etanol) sea miscible con la fase acuosa a la que se incorpora. A p a rtir de este m to d o se p u ed en
o b te n er nanocpsulas incorporando un aceite m iscible con el solvente del p o l
m ero e inm iscible con la fase acuosa, con lo que el polm ero p recip itar (p reci
pitacin interfacial) alrededor de una gotcula oleosa y se fo rm ar un a e stru c tu
ra capsular.
L a obtencin de nanopartculas por tcnicas de pom erizacin se b asan en la
dispersin de un m onm ero hidrofbico en una fase acuosa o bien en su disolu
cin en un no solvente del polm ero. Las nanopartculas ms interesantes de este
grupo son las constituidas po r policianoacrilatos de alquilo, que se p rep aran por la
tcnica de polim erizacin en emulsin en la que el m onm ero hidrofbico se emulsifica en una fase externa acuosa cida, producindose la polim erizacin d e m an e
ra instantnea. El medio cido es necesario p ara ralen tizar la reaccin, ya que se
trata de un proceso de polim erizacin am nico que transcurrira dem asiado rp i
do en m edio neutro, dando lugar a la form acin de agregados. La duracin de la
reaccin de polim erizacin puede variar desde 2 hasta 1 2 horas, dependiendo de
la longitud de la cadena polim rica, tras lo cual se neutraliza el m edio y se som ete
a un a hofiUzacin.
P ara la introduccin de m edicam entos lipofflicos se desarroll una tcnica de
elaboracin de nanocpsulas en la que el m onm ero cianoacrlico se disuelve en
un a m ezcla de disolvente polar (acetona o m etanol) y aceite, que se inco rp o ra a
una fase acuosa, producindose la polim erizacin del m onm ero en la interfaz de
ia nanoem ulsin form ada. A s se constituye una estru ctu ra capsular que contiene
un ncleo oleoso. Como etap a final, el disolvente orgnico se elimina bajo presin
reducida.
444
Pa r t e I: F o r m
a s f a r m a c u t ic a s
a p t u l o
8: N
u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c i n
d e m e d ic a m e n t o s
445
Bibliografa
K ydonieus, A .: Treatise on controlled drug delivery. M arcel D e k k e r Inc. N u ev a
York, 1992.
Chien, Y, W.: N ovel drug delivery sytems. T E d. M arcel D ek k er Inc. N ueva York,
1992.
Robinson, J. R. y Lee, V. H.: Controlled drug delivery: Fundam entis and applications. T Ed. M arcel D ek k er Inc. N ueva York, 1987.
Buri, R; Puisieux, F.; D oelker, E. y B enoit, .1. R: Form es pharm aceutiques nouvelles: Aspects technologique, biopharmaceutique et mdical. Lavoisier. Pars, 1985.
Kreuter, J.: Colloidal drug delivery systems. M arcel D ek k er Inc. N ueva York, 1994,
Control de calidad
Acondicionamiento
de los medicamentos
9 .1 . introduccin
Existe una gran variedad de preparados farm acuticos con caractersticas muy
diversas: p ueden ser slidos, lquidos o sem islidos; estriles o no; p ro d u cto s de
alta estabilidad o, por el contrario, p resen tar un elevado grado de in estab ilid ad
frente a agentes externos. Sin em bargo, todos ellos tienen algo en com n: u n a vez
que h an sido fabricados, deben ser som etidos a una serie de operaciones, conoci
das genricam ente como envasado y acondicionam iento, p ara que p u e d a n llegar
al usuario como autnticos m edicam entos, en condiciones ptim as de estabilidad,
seguridad y eficacia.
P o r una parte, se hace totalm ente im prescindible que todos ellos vengan dis
p u esto s en envases o recipientes que posibiliten su identificacin, m anipulacin,
tran sp o rte, distribucin, alm acenam iento, dispensacin y utilizacin. A d em s, el
p ro ceso de envasado tam b in p ro p o rcio n a pro tecci n fre n te a las co n d icio n es
am bientales, garantizando as la estabilidad. P or ltimo, es evidente que todo m edi
cam ento debe ir acom paado de inform acin suficiente, que sea til al pacien te y
al p ersonal sanitario, con objeto de asegurar su correcta dispensacin y adm inis
tracin. E n este captulo se tratarn todos aquellos procesos y operaciones rela ti
vos al envasado y acondicionam iento, prestando especial atencin a las funciones
que cum plen, las caractersticas de los diferentes sistem as, los m ateriales qu e se
utilizan, el etiquetado, la m aquinaria, la gestin de la calidad de m ateriales y la vali
dacin de los procesos.
450
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
Segn el citado R eal D ecreto, el acondicionam iento prim ario se define com o
el envase o cualquier otra form a de acondicionam iento que se encuentre en con
tacto d irec to con el m edicam ento. Se trata, p o r tan to , del que se efecta al dis
p o n er el p ro d u cto sem iterm inado d entro de su envase prim ario; por ejem plo, un
tubo, blister, frasco o am polla.
El acondicionam iento secundario puede identificarse con el embalaje exterior, y
se define como el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario. Bsi
cam ente, consiste en colocar el producto, previam ente envasado y etiquetado, dentro
de su envase secundario, estuche en el cual se introducir tam bin el prospecto.
Los elem entos que com ponen el acondicionam iento de las especialidades farm a
cuticas son el envase y la etiqueta, que conform an el acondicionam iento primario, y
el estuche o caja y el prospecto, que constituyen el secundario.
P or reg la general, las especialidades farm acuticas poseen todos los elem entos
citados an terio rm en te. No obstante, en algunas ocasiones no existe fsicam ente la
etiqueta, ya que to d a la infoi'macin que debe incluirse en ella figura impresa direc
tam en te so b re el envase prim ario. C onstituyen o tra excepcin los inyectables de
gran volum en y algunos otros preparados, envasados generalm ente en frascos, los
cuales slo cuentan con acondicionam iento prim ario.
C U A D R O 9 ,1
Definicin del
1
a c o n d ic io n a m ie n f o p r im a r io y s e c u n c /a ro
A C O N D ia O N A M E N T G PRIMARIO
a c o n d i c o n m e n t o s e c u n d a r io
acondicionamienfo primario.
C a p t u l o 9 :
a c o n d ic io n a m ie n t o
de l o s m e d i c a m e n t o s
451
9.3. Funciones
E n una industria farm acutica, el acondicionam iento del m ed icam en to p r e
senta gran im portancia, ya que puede condicionar la vida til de cu alq u ier p r o
ducto farm acutico. Si no se efecta correctam ente, de poco sirve el h ab er ejecu
tado perfectam ente el resto de las operaciones de fabricacin, ya que no se p o d r
com ercializar el producto.
D e un m odo muy general, sus funciones se centran en proveer proteccin fren
te a factores externos, proporcionar una presentacin aceptable que contribuya a
m ejorar el aspecto final del m edicam ento y conferirle adecuadas caractersticas de
identificacin e inform acin (figura 9.1). P or otra parte, debe ser econm ico.
C ada una de estas funciones posee una indiscutible trascendencia, pero entre
todas ellas deb en destacarse dos: p o r una p arte , la de p ro teg e r al m ed icam en to
frente a una serie de riesgos de tipo mecnico, am biental, biolgico o qumico, ade
ms d e garantizar su inviolabilidad, y, por otra, la de p ro p o rcio n ar inform acin,
tanto al paciente como al personal sanitario, de ciertas cuestiones de inters referen
tes a su elab o raci n y utilizacin. A este resp e cto , el ya citad o R e a l D e c re to
2236/1993 po r el que se regula e! etiquetado y el prospecto d e los m edicam entos
de uso hum ano indica que el etiquetado y prospecto de las especialidades farm a
cuticas y dem s m edicam entos de fabricacin industrial h abrn de ser conform es
a la ficha tcnica, y garantizarn su correcta fabricacin propo rcio n an d o la infor
m acin necesaria para su correcta adm inistracin y uso .
E n ciertos casos, el envasado puede form ar parte del propio sistem a de adm i
n istra ci n y ser un elem en to im prescindible en la p ro p ia u tilizaci n d el m e d i
cam ento. Tal es caso de los aerosoles o las jeringas precargadas.
Proteccin
Informacin
FIGURA 9 . 1 .
Presenfacin
Identificacin
F u n c io n e s d e l a c o n d ic io n a m ie n to .
452
PARTE II: C o n t r o l
d e c a l id a d
C U A D R O 9 .2
Riesgos que pueden ser evitados mediante el acondicionamiento correcto del medicamento
PROTECCiN
Fsica
RIESGO
Golpes
Cadas
Presin
Ambiental
Humedad
Temperatura
luz
Gases
Biolgica
Animales
Microorganismos
i Qumica
Pasiva
Reacciones degradafivas
Manipulacin malintencionada
Apertura por parte de los nios
A ) Proteccin mecnica
E n tre las co n tin g en c ia s de tip o fsico que p u ed e su frir u n m e d icam en to , se
podran citar los golpes, cadas, vibraciones, abrasin, pinchazos, presin, etc. E n
funcin de los riesgos que se prevean y del tipo de m aterial de que se trate, se u ti
lizarn diferentes tipos de proteccin.
Inicialmente, el estuche de cartn, que constituye p arte del acondicionam iento
secundario, puede servir como elem ento de proteccin para preservar al envase pri
mario de golpes o choques de carcter leve. A pesar de ello, en aquellas situaciones en
las que el acondicionamiento primario es demasiado frgil, como en el caso de las ampo
llas de vidrio, se pueden incorporar en el acondicionamiento secundario determinados
elementos de sujecin que eviten el movimiento de los envases primarios. D e este modo,
adems de proteger frente a los golpes, se eliminan los problem as ocasionados p o r la
vibracin que se produce durante el transporte y que podran ocasionar la separacin
de algunos de los componentes del producto, el erosionamiento en las etiquetas, la abra
sin en ciertos elementos de decoracin o la apertura de algunos tapones de rosca. D e
C a p t u l o 9 : A c o
n d c o n a m ie n t o
de l o s m e d i c a m e n t o s
453
cualquier modo, la mejor proteccin frente a estos riesgos de tipo mecnico se basa en
una cuidadosa manipulacin del medicamento desde que sale de las lneas de produc
cin hasta que llega al lugar de dispensacin. H ay que teiier en cuenta que una simple
presin sobre el cartonaje puede ocasionar su deformacin y hacer un producto inven
dible, aunque su contenido interior no haya sufrido ningn deterioro.
B) Proteccin ambiental
Se debe prestar especial atencin a los riesgos am bientales. Es necesario ten er
presen te que el m edicam ento, durante su vida til, puede encontrarse som etido a
te m p eratu ra s de alm acenam iento muy diversas segn la clim atologa del pas en
cuestin. Igual ocurre con la ubicacin de los botiquines caseros, ya qu e algunos
de ellos se en cu en tran en zonas de especial riesgo p o r su hum edad am b ien tal o
te m p e ra tu ra . Tal es el caso del cuarto de ba o , la cocina y los lugares vecinos a
puntos de calefaccin o a focos de luz.
Los factores de tipo am biental que p ueden afectar a los m edicam entos son los
siguientes:
H umedad. El agua, ya sea como vapor o com o lquido, puede producir daos
de tipo fsico (ablandam iento, endurecim iento, em peoram iento del aspec
to ) o de tipo qumico (efervescencia, hidrlisis). A dem s, puede servir de
tran sp o rta d o r de otros contam inantes.
E xisten m ateriales, como el vidrio o ciertos m etales que son to ta lm e n
te im perm eables y resistentes a la hum edad, cosa que no ocurre con otros,
com o el papel, el cartn y algunos plsticos. Pero, de cualquier m odo, au n
q u e el envase est com puesto de m ateriales resistentes, es necesario asegu
r a r la estanqueidad del cierre, ya que, en caso contrario, p odra p e n e tra r
hum edad en el interior del envase.
Temperatura. Los valores extrem os de te m p eratu ra pueden causar el d ete
rioro de los productos y tam bin de ciertos envases. La alta tem peratura ace
le ra las reacciones degradativas, la evaporacin de disolventes, etc., m ien
tras que las bajas pueden facilitar el deterioro de algunos materiales plsticos.
L u z. L a radiacin ultravioleta constituye una clara am enaza p ara aquellos
com puestos que sufran fotodegradacin. A dem s, ciertos m ateriales p u e
d en experim entar cambios en su coloracin: am arilleam iento en el papel
blanco, prdida de brillo o intensidad del color, etc. P ara evitar el acceso de
la luz al medicamento, se utilizan m ateriales opacos o resistentes a las radia
ciones, tanto en el acondicionam iento prim ario com o en el secundario.
Gases atmosfricos. E ntre ellos, el oxgeno es el que ms problem as puede
plantear, puesto que favorece la oxidacin de ciertas sustancias. P o r su p a r
te, el dixido de carbono puede dar lugar a cam bios en el pH de las so lu
ciones, pudiendo producir la precipitacin de algn com puesto, as com o
inducir la form acin de carbonatos insolubles.
454
P a rte
II:
C o n t r o l de c a lid a d
Si en la form ulacin del m edicam ento se utilizan productos voltiles, tam bin
se deben extrem ar las precauciones p ara que no se p ierd an a travs de un cierre
poco eficaz o de las paredes del recipiente. Igual ocurre, p ero en sentido inverso,
con ciertos gases que poseen olor: p u eden contam inar el co n ten id o de un envase
penetrando a travs de las paredes o de u n tapn mal cerrado d ar lugar a sabores
u olores desagradables.
Existen otros factores, como la presin, que slo presentan inters en casos muy
concretos. Por ejemplo, los cambios en la presin atm osfrica p ueden afectar a cier
tos materiales. Esto puede ser im portante cuando se fabrica un m edicam ento en un
lugar y se tiene que enviar a otro con una altitud sobre el nivel del m ar m uy dife
rente o tam bin cuando se efecta el tran sp o rte de m edicam entos en aviones no
presurizados.
C) Proteccin biolgica
Los problem as asociados a este apartado pueden ser debidos al ataq u e de ani
males (roedores, pjaros, gusanos,'insectos, etc,), o bien al crecim iento y d esarro
llo de bacterias, hongos o levaduras. E videntem ente, si se desea qu e un p roducto
estril se m antenga com o tal, debe estar provisto de un envase que no perm ita bajo
ninguna circunstancia el ingreso de cualquier tipo de m icroorganism o.
T am bin es im p o rta n te d estac ar el a ta q u e q u e, en co n d icio n es elev ad as de
hum edad, puede sufrir el papel o el cartn por hongos, as com o la ferm entacin
que se puede p ro d u cir en un m edicam ento con azcares, d eb id o a la co n tam in a
cin con levaduras.
C a p t u l o 9 : A
c o n d ic io n a m ie n t o
de l o s m e d i c a m e n t o s
455
E ) P ro te c c i n p a s iv a
456
P a r te
II:
C o n t r o l de c a l i d a d
C U A D R O 9 .3
Pautas que tienen que seguir el farmacutico y el paciente, y problemas que se pueden producir
por falta de informacin sobre algunos aspectos da! medicamento
NFO R M C I N
Fecha de caducidad
Precauciones en su uso
Contraindicaciones
FARMACUTICO
Confro de stock
Conocimiendo de la fecha o
Degradacin
Toxicidad
consumir e medicamento
Prdida de eficacia
Embarazadas
Deportistas
Doping positivo
Conductores
Riesgo de accidentes
Advertencia a los
Aviso ai paciente
PROSiEMAS
Advertencia al paciente
pacientes de riesgo
Reacciones adversas
PACiENTE
concretas
Conocer ias reacciones
adversas
Agravamiento de ia
patologa
Temor
Abandono de la
medicacin
Ineracciones
medicamentosas
Prdido de eficacia
Toxicidad
Conservar el
medicameno en
Degradacin
Prdida de eficacia
condiciones especiales
C a p t u l o 9 : A c o n d i c i o n a m
ie n t o
de lo s m e d ic a m e n t o s
457
camento e instarles a que la lean con detenim iento. E n este sentido, el R eal D e c re
to 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los nnedicamentos de uso hum ano, indica, explcitam ente, en su artculo quinto que to d a publici
dad destinada al pblico debe incluir, entre sus aspectos mnimos, un a invitacin
expresa y claram ente visible a leer las instrucciones que figuran en el prospecto, o
en su caso, en el em balaje exterior o en el acondicionam iento p rim ario . ,
9.4. Seleccin
Es difcil seleccionar un envase ideal de u n m odo genrico, ya que la eleccin
depende de num erosos factores relacionados con las caractersticas fisicoqumicas
del producto que se va a envasar, la forma farm acutica y la va de adm inistracin,
los aspectos com erciales, etc.
E n cu alq u ier caso, d eben hacerse unas consid eracio n es previas qu e p u ed e n
ayudar mucho a facilitar la resolucin del problem a. E n prim er lugar, se debe saber
qu tipo de form a farm acutica adoptar el m edicam ento, puesto que sta d e te r
minar, en ciertos casos, el tipo de envase prim ario (tubos, frascos, am pollas, via
les, etc.). Seguidam ente, es necesario conocer perfectam en te las caractersticas de
estabilidad del m edicam ento frente a agentes tales como la luz, el oxgeno, la hum e
dad, etc., ya que stos condicionarn en num erosas ocasiones las p ropiedades del
m aterial que se vaya a utilizar (estructura, o p acid ad , etc.), el tipo d e cierre y el
acondicionam iento secundario. Finalm ente, se d eben estudiar todas las incom pa
tibilidades e n tre m ateriales de acondicionam iento y sustancias activas y excipien
tes, con el fin de evitar posibles interacciones continente-contenido.
E videntem ente, todas estas premisas van com plicando, en cierto m odo, la elec
cin del acondicionam iento ideal. Por ello, su seleccin d eb e fo rm ar p a rte de un
cuidadoso proceso, en el cual suelen estar im plicados criterios cientficos, tcnicos,
comerciales, estticos y, por supuesto, legales.
9,5.1. Caractersticas
El acondicionam iento prim ario tiene que cum plir una serie de caractersticas
de tipo general:
458
P a rte
II;
C o n t r o l de c a lid a d
C a p t u l o 9 : A c o
n d c io n a m e n t o
de lo s m e d ic a m e n t o s
459
9.5.2. Envases
4 0
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l id a d
CUADRO 9.4
Envases para formas lquidas
ADMINISTRACION
Oral
TIPO
DE ENVASE
MATERIAL
CAPACIDAD
SISTEMA
|mL)
DE CIERRE
Ampollas bebibles
Vidrio
2-5
Viales bebibles
Vidrio
Sellado
Tapn o presin
Tapn enroscado
Pareniera
10-800
Frascos
Vidrio, plsHco
Ampollas
Vidrio
1 -20
Viales
Vidrio
5-1.000
Tapn enroscado
Sellado
Tapn a presin
con cpsula
metlica
2-5
Cartuchos
Vidrio
Jeringas precargados
Vidrio
Bolsos
Plstico
Rectal
Frascos
Vidrio, plstico
10 -500
Tapn enroscado
Tpica
Frascos
Vidrio, plstico
5-250
Topn enroscado
2-10
100-5.000
Tapn a presin
mbolo a presin
Tapn
C a p t u l o 9 : A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d i c a m e n t o s
461
o, que se utilizan p a ra inyectables de gran volum en, tam bin se conocen com o
frascos.
Los cartuchos son recipientes de pequeo volum en, cilindricos, una de cuyas
bases est constituida po r un tapn. Se adm inistran insertndolos en jeringas espe
ciales en las que un m bolo hace deslizar el tapn de su base a lo largo de todo el
cilindro hasta que se agote su contenido. Se utihzan, frecuentem ente, p ara en v a
sar anestsicos locales que se em plean en O dontologa.
Las bolsas son recipientes con volum en variable (entre 100 y 5,000 mL). E stn
elaboradas a p artir de lm inas de m aterial plstico, aunque existen algunos tipos
que estn form ados p o r la unin de diferentes lminas, con el fin d e m ejo rar sus
caractersticas.
Las form as de ad m inistracin por va rectal y tpica son en v asad as en re c i
p ien tes b astan te diversos. E n lo que resp ecta a su tam ao, p re se n ta n capacidad
variable: los m enores, de unos 5 m L (en vidrio o plstico), suelen ir destinados a
colirios, soluciones nasales, etc. Los de m ayor volum en, que p u ed en ser h asta de
unos 500 m L, estn dedicados al envasado de enem as. Son de asp ecto v ariad o ,
dependiendo de la form a farmacutica y del modo de administracin, y pueden lle
var, en los casos en los que sea necesario, un tubo aplicador o cualquier otro dis
positivo para facilitar la adm inistracin del m edicam ento.
B) Formas semislidas
Las form as sem islidas com o p om adas y crem as suelen v en ir en v asad as en
tubos de plstico o m etal de capacidad variable; p o r su p arte, los supositorios se
envasan individualm ente en lm inas de plstico o alum inio selladas (cuadro 9.5).
Los tubos dedicados a envasar formas semislidas son recipientes ms o m enos
cilindricos, de volum en variable, que puede oscilar entre unos 5 m L, com o es el
caso de ciertos envases de pom adas oftlmicas (figura 9.3), hasta unos 100 mL. P u e
den ser m etlicos o plsticos.
E l tubo de m etal es un recipiente m uy utilizado p ara este tip o de form as fa r
macuticas, ya que perm ite una fcil dispensacin del preparado, con buen cierre
y una proteccin adecuada del producto. Si se utiliza de form a correcta, el riesgo
C U A D R O 9 ,5
DMiNiSTRACiN
TIPO
MATERIAL
CAPACIDAD
1 unidad
5 - 2 5 0 mi
DE ENVASE
SISTEMA DE
CIERRE
Recial
Lminas sellados
Plstico, metal
Tpica
Tubos
Plstico, metal,
laminados
Sellado
Tapn enroscado
4 62
P a r te
II:
C o n t r o l d e c a lid a d
Fig u r a 8 . 3 .
T ubo p a r a e n v a s a d o d e p o m a d a s o ft lm ic a s .
de contam inacin de la fraccin rem anente es m nim o, ya que el tubo, al ser colapsable, no vuelve a inspirar aire hacia su interior. Poseen un peso ligero y son irrom
pibles, aunque se deform an con facilidad tras ser som etidos a una ligera presin.
E n principio, se puede utilizar cualquier m etal que sea dctil para este tipo de
envases, pero los ms com nm ente utilizados son el aluminio y el estao; este lti
m o es el m s caro.
Si el contenido no es com patible con el m etal, el in te rio r del tubo p u ed e ser
recubierto con formulaciones creas o soluciones de resinas epoxi, aunque se incre
m e n ta ligeram ente su coste.
L os tubos fabricados con plstico p re se n ta n un gran nm ero de ventajas con
re sp e c to a otros recipientes: son inodoros, irrom pibles, poseen gran inercia q u
m ica, bajo costo, peso ligero, tacto agradable, m ejor m anipulabilidad, m ayor v er
satilidad de adaptacin a una lnea de produccin y bu en a flexibilidad, lo que p e r
m ite la fcil salida del producto.
A diferencia de los tubos m etlicos, stos son capaces de m antener su form a a
lo largo de toda su vida til, circunstancia q u e im plica tan to ventajas com o incon
v enientes. E n tr las prim eras, se p u ed e n citar factores estticos, ya que su aspec
to n o se ve deteriorado tras la adm inistracin de una o varias dosis. P or el co n tra
rio, la recu p eraci n de la form a original m otiv ad a p o r la elasticidad dei m aterial
p u e d e favorecer la degradacin del p re p a ra d o rem an en te debido a la succin de
aire y producto, que puede estar contam inado, hacia el interior dei recipiente. A d e
m s, cuando el tubo se encuentra parcialm ente vaco, se dificulta la adm inistracin
del p reparado, ya que el aire debe ser expelido antes de la salida dei producto. Los
m ateriales m s utilizados en la elaboracin de tubos de plstico son los polietilenos de alta y baja densidad, los p rim eros de los cuales ofrecen m ayor p roteccin
que los ltimos.
P a ra evitar los problem as inherentes a los m ateriales metlicos o plsticos cita
dos anteriorm ente, ha surgido una nueva alternativa, basada en la obtencin de un
m aterial lam inado form ado por distintas capas de plsticos, papel o lm inas m et
C a p t u l o 9 : A
c o n d ic io n a m ie n t o
de lo s m e d ic a m e n t o s
463
C) Formas slidas
Finalm ente, las form as slidas de adm inistracin oral, como com prim idos, gra
geas o cpsulas, se suelen envasar en frascos de plstico o vidrio y sobre todo en recep
tculos tipo blister, que estn constituidos por una lmina moldeada en forma de peque
as cavidades, selladas p or la parte inferior (figura 9,4). L a prim era de ellas puede ser
de aluminio o de cloruro de polivinilo, solo o en combinacin con otras sustancias, y
la inferior es de aluminio. D e este modo, cada unidad se dispone en un alveolo indi
vidual, posibilitando la obtencin de envases unitarios si se perfora adecuadam ente
a 1o largo y ancho de toda la plaqueta.
Si se im prim e u n calendario en la lm ina m etlica de la p arte posterior del en
vase, se puede facilitar al paciente el control de la adm inistracin diaria del m e
dicam ento, lo cual p u e d e ser m uy til en cierto s grupos te ra p u tico s, com o los
an tihipertensores, los anticonceptivos orales, etc. E s lo qu e se conoce com o los
envase calendario .
O tro procedim iento, menos utilizado que el anterior, consiste en envasar estas
formas slidas entre dos lminas compuestas por plstico, papel y aluminio. M edian
te el term osellado en los bordes alrededor de cada dosis individual, se produce lo
que se conoce com o envase de tiras. Este acondicionam iento se utiliza frecu en te
m ente para com prim idos efervescentes, ya que garantiza un a excelente proteccin
contra la hum edad. O tra posibilidad consiste en envasar estas form as farm acu ti
cas en tubos de plstico o m etal, con tapones en los que se incluye un d esecan te
como el silicagel, y que cierran a presin p a ra protegerlos al m xim o de la h u m e
dad am biental.
F ig u r a 8 . 4 .
D e ta lle d e l e n v a s a d o d e c p s u la s e n
blisfers.
464
P a rte
II:
C o n t r o l de c a lid a d
O tras form as farm acuticas slidas, com o los granulados o los polvos, se p u e
den envasar en recipientes de otros tipos com o frascos de plstico o vidrio, aunque
ms fre c u e n te m e n te vienen envasados en bolsas o so b res elab o rad o s a base de
lminas m ixtas de aluminio, papel y plstico, lo que Ies d ar un a m ayor proteccin
frente a agentes externos.
E l cuadro 9.6 presenta las caractersticas de algunos tipos de envase utilizados
p ara m edicam entos de adm inistracin oral.
CU AD R O 9 .
MATERIAL
Blister
PVC y aluminio,
Tiras
Metal,
CAPACIDAD
SISTEMA DE
CIERRE
Sellado
aluminio
Sellado
bTiinados
Tubos
Metal, plstico
10-20
Tapn a presin
Frascos
Vidrio, plstico
3 0 - 2 0 0 mL
Tapn enroscado
Tapn a presin
9.5.3. Cierres
C a p t u l o 9 : A c o
n d ic io n a m ie n t o
de lo s m e d ic a m e n t o s
465
FIGURA 9 .5 .
La mayora de ios sistemas para efectuar el cerrado de un envase prim ario estn
relacionados con la com presin fsica o el sellado p o r calor.
D entro del primer grupo podran enum erarse los tapones con agente desecante
que cierran a presin, para tubos cilindricos destinados a form as slidas; los o b tu
radores y tapones de rosca, p ara frascos de plstico o vidrio; los tapones de rosca,
para tubos que incluyan form as sem islidas, y los tapones de caucho, p ara viales
(figura 9.6).
P a r te
II:
C o n t r o l de c a l i d a d
C a p t u l o 9 ; A
c o n d c o n a m e n t o
de l o s m e d i c a m e n t o s
467
9 .6 .]. Estuche
468
P a rte
II:
C o n t r o l de c a lid a d
informacin que debe incluirse en e! em balaje exterior de los m edicam entos, y que
es la siguiente:
D enom inacin del m edicam ento, seguida de la D enom inacin Oficial E sp a
ola, la D enom inacin C om n Internacional o, en su defecto, su d en o m i
nacin com n o cientfica cuando el m edicam ento no co n ten g a ms que un
nico principio activo y su denom inacin sea un nom bre de fantasa. E n el
caso de existir varias form as farm acuticas y/o varias dosificaciones del m is
mo m edicam ento, en la denom inacin de ste d eb e r figurar la form a fa r
m acutica y/o la dosificacin, o, en caso necesario, la c ta n te s , n i o s o
ad u lto s. C om o n o rm a general, las den o m in acio n es no d e b e n incluir ni
abreviaturas ni siglas, y pueden im prim irse en braiile,
Com posicin cualitativa y cuantitativa en principios activos p o r u nidad de
adm inistracin o po r un volum en o peso determ inados, utilizando la D e n o
m inacin Oficial E spaola, 1a D enom inacin Com n Internacional o, en su
defecto, su denom inacin com n o cientfica.
F orm a farm acutica y contenido en peso, volum en o u n id ad es de adm inis
tracin.
R elacin cuantitativa de los excipientes que posean accin o efectos cono
cidos. A dem s, d eb e rn indicarse de m odo cualitativo to d o s ios excipien
tes, cuando se tra te de un prod u cto paren teral, de u n a p rep a ra ci n tpica
o de un colirio.
F orm a y, si fuere necesario, va de adm inistracin.
A dvertencia: M antngase fuera del alcance de los nios y cualquiera otra,
cuando sea necesario.
Fecha de caducidad, con indicacin expresa de mes y ao.
C uando sea necesario, condiciones particulares de conservacin. Si se tra
ta de u n m e d ica m e n to de p re p a ra c i n ex tem p o rn e a, se d eb e in d ic ar el
tiem po de validez de la preparacin, una vez reconstituida, incluyendo u n
recuadro, tan to en el em balaje exterio r como en el acondicionam iento p ri
m ario, p ara que el paciente pu ed a an o tar la fecha de caducidad.
Precauciones especiales de elim inacin de los productos no utilizados o de
los residuos derivados de estos productos, en su caso,
N om bre y direccin del titular de la autorizacin del m edicam ento.
Cdigo N acional de M edicam entos.
Identificacin del lote de fabricacin.
Si se trata de especialidades farmacuticas publicitarias, la indicacin de uso.
Precio de venta ai pblico, y precio de venta al pblico con im puestos inclui
dos.
Condiciones de prescripcin y d isp e n sac i n .,
Si procede, cupn precinto para su reembolso por el Sistema Nacional de Salud.
Todos aquellos sm bolos, siglas y leyendas descritos en el A n ex o II del m is
m o R eal D e c re to , en los casos en q u e sea n ec esario (c u a d ro s 9,7 y 9.8).
C a p t u l o 9 : A
c o n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
469
C U A D R O 9.7.
SMBOLO
(D
Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7
Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7
Conservacin en frigorfico.
CUADRO 9 .8 .
SIGNIFICADO
Especialidad farmacutica publicitaria
Especialidad de uso hospitalario
Especialidad de diagnstico hospitalario
ECM
TLD
EFG
470
Pa r t e II; C
o n t r o l d e c a l id a d
9.6.2. Prospecto
Segn el m encionado decreto por el que se regula el etiq u etad o y el p ro sp ec
to de los m edicam entos de uso hum ano, se define el p rospecto com o la in fo rm a
cin escrita dirigida al consum idor o usuario, que acom paa al m edicam ento.
El prospecto es d iferente a la ficha tcnica, que posee carcter m s especfico,
ya que va dirigida a profesionales sanitarios. D ebe estar redactado en trm inos cla
ros y com prensibles p a ra el paciente y est perm itida la inclusin d e m otivos gr
ficos que com plem enten la inform acin escrita.
E n el A nexo III de este decreto se establece el contenido mnimo del prospecto
de las especialidades farm acuticas y dem s m edicam entos de fabricacin indus
trial. Se recogen los siguientes aspectos:
Identificacin del m edicam ento:
C a p t u l o 9 ; A
c o n d ic io n a m ie n t o
DE LOS M ED IC A M EN T O S
471
< Contraindicaciones.
Precauciones de empleo.
Interacciones m edicam entosas o de cu a lq u ie r o tro tip o (alcohol, ali
m entos, tabaco) que puedan afectar a la accin del m edicam ento.
A dvertencias especiales a ciertos usuarios, com o nios, m ujeres em b a
razadas o en perodo de la lactancia, ancianos, deportistas o personas con
ciertas patologas especficas.
Posibles efectos del medicamento sobre la capacidad de conducir un veh
culo o m anejar determ inada m aquinaria.
Excipientes que posean accin o efectos conocidos, cuyo conocim iento
sea im portante para una utilizacin ms racional del m edicam ento.
- Instrucciones necesarias p a ra conseguir una b u e n a u tilizacin del m e d i
cam ento:
Posologa.
F orm a y, si fuere necesario, va de adm inistracin.
F re cu e n cia de adm inistracin, p rec isan d o en los casos n ecesario s el
m om ento en el que se pueda o d eb a adm inistrar el m edicam ento.
D uracin dei tratam iento, cuando tenga que ser lim itada.
M edidas que se deben tom ar en casos de sobredosis.
A ctitud que ha de adoptarse en caso de hab er om itido la adm inistracin
de una o varias dosis.
Indicacin, si es necesario, del riesgo de sndrom e de abstinencia.
nstrucciones, si ha lugar, para la correcta preparacin extem p o rn ea del
m edicam ento.
- D escripcin de las reacciones adversas que p ued an observarse d u ran te el
uso norm al del m edicam ento y, en su caso, m edidas que d eben ad o p tarse.
A sim ism o, se tiene que indicar expresam ente al pacien te que debe co m u
nicar a su mdico o farm acutico cualquier reaccin adversa no descrita en
e! prospecto.
A spectos referentes a la conservacin y fecha de caducidad:
472
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
9.7.1. Radiofrmacos
L o s radiofrm acos son p rep a ra d o s farm acuticos que co ntienen algn co m
p o n e n te radiactivo y se utilizan ta n to con fines diagnsticos com o te ra p u tico s.
P oseen la plena consideracin de m edicam ento, es obligatorio su registro com o tal
en todos los pases de la U nin E u ropea.
D eb e n envasarse en recipientes herm ticos protegidos p o r un c o n ten e d o r de
plom o, que sirve de defensa frente a la irradiacin, de conformidad con las norm as
nacionales e internacionales que regulan la conservacin de sustancias radiactivas.
E n lo que respecta a la inform acin, tanto el acondicionam iento prim ario com o
el secundario de estos m edicam entos deben encontrarse etiquetados de acu erd o a
las disposiciones legales vigentes que regulan el transporte del m aterial radiactivo.
A dem s de los datos que tienen que figurar en el acondicionam iento de cualquier
especialidad farmacutica, en el etiquetado del blindaje de proteccin de estos p re
parados se incluir la explicacin com pleta de los cdigos que se han utilizado. A si
m ism o, se indicar la cantidad de radiactividad total del contenido del recip ien te
- s i es un producto liofilizado-, de un m ililitro -si es un lq u id o - o p o r un id ad , en
el caso de que sean cpsulas, siem pre en u n a fecha y h ora determ inadas.
E n la etiq u eta del envase p rim ario constar la siguiente inform acin:
N om bre y cdigo del m edicam ento, con inclusin de! nom bre o sm bolo q u
mico del radionucleido.
L ote y fecha de caducidad.
El sm bolo internacional de la radiactividad.
N om bre del fabricante.
La cantidad de radiactividad.
V a de adm inistracin.
E n el prospecto destinado a los usuarios, adem s de la inform acin req u e rid a
p a ra las restantes especialidades farm acuticas, se debe incluir:
C a p t u l o 9 : A c o
n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
473
474
deben incluir, en lengua espaola y con caracteres legibles, al menos los siguientes
datos:
C a p tu lo 9: A c o n d ic io n a m ie n to de lo s m e d ica m e n to s
475
9.9.1. Vidrio
E l vidrio ha sido una de las sustancias m s em pleadas p ara la elaboracin de
envases de productos farmacuticos, ya que presenta una serie de propiedades que
lo h acen especialm ente til para ello, como el transparencia, el brillo, la facilidad
476
de lim piado, la rigidez, inercia qumica, etc. N o obstante, tiene dos inconvenientes
bsicos, com o son su fragOidad y elevado peso, que explica que su uso haya q u e
d ad o restringido a preparaciones farm acuticas m uy especficas y qu e haya sido
sustituido, en gran medida, po r el plstico.
A ) Estructura y composicin
Se tra ta de un m aterial que no p resenta ana estructura qum ica definida ni una
com posicin constante, circunstancias que constituyen una ventaja, en cierta fo r
ma, al perm itirle una mayor versatilidad relativa a las propiedades qu e ostenta.
L as tendencias actuales consideran al vidrio com o un polm ero, aunque d u ran
te m ucho tiem po ha sido tratado com o un slido am orfo, consideracin err n ea si
se tien e en cuenta que s existe cierta ordenacin en sus elem entos constituyentes,
p re se n ta n d o una estructura de carcter reticular. P o r o tra p arte, tan to las curvas
de fusin com o las de enfriam iento del vidrio son continuas, sin exhibir in te rru p
ciones bruscas que indiquen punto de fusin o de solidificacin, rasgo tpico de las
sustancias cristalinas. Por lo tanto, se puede consid erar al vidrio como un m aterial
no cristalino, pero cuyos com ponentes estn dispuestos form ando un a estru ctu ra
reticular.
E sta estructura, derivada de la unin del oxgeno (constante en todos los vidrios)
con o tro s com ponentes ms o m enos variables, constituye el retculo vitreo.
E n tre estos com ponentes, hay que destacar unos elem entos indispensables: los
form adores del retculo. Los ms utilizados en ios vidrios de uso farm acutico son
el silicio y el boro.
A dem s, con objeto de modificar las propiedades que esta estructura base con
fiere al vidrio, tam bin se em plean otras sustancias, conocidas com o elem en to s
deform adores de retculo (sodio, potasio, litio, calcio y bario, principalm ente). P or
ltim o, existe un tercer grupo de elem entos, constitu id o s p o r iones, qu e p u ed e n
actuar com o form adores o deform adores del retculo (alum inio, hierro, m a n g an e
so, p lo m o y titanio).
B) Caractersticas
L a com binacin adecuada de todos estos elem en to s da lugar a distintos tipos
de vidrio con diferentes caractersticas, auncjue nicam ente el que cum pla con unos
requisitos especficos podr ser em pleado para la fabricacin de envases de uso far
m acutico.
D e m a n era muy general, el vidrio debe ser hom ogneo y p resen tar p ro p ied a
des de fusin adecuadas que le perm itan evitar ro tu ra s debidas a tensiones in te r
nas. A sim ism o, debe poseer suficiente resistencia m ecnica, con objeto de so p o r
ta r los p equeos golpes que pueda sufrir d u ra n te su m anipulacin. Su coeficiente
C aptulo 9: A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
477
de expansin trm ica ha de ser pequeo para que pueda tolerar los cam bios bru s
cos de tem peratura y las diferencias de presin que experim entar d u ran te el p ro
ceso de esterilizacin en autoclave. A dem s, debe ser im perm eable a los constitu
yen tes del m edicam ento y aislante de ag e n te s ex tern o s tales com o el aire, la
hum edad o las radiaciones lum inosas. P or o tra parte, tiene que m o strar una e le
vada resistencia hidroltica en un amplio intervalo de tem peratura.
C) Tipos
El vidrio utilizado p ara la fabricacin de los recipientes destinados a las p r e
paraciones farm acuticas se clasifica en funcin de la resistencia hidroltica que
presenta. Se entiende com o tal la ofrecida p o r el vidrio a la cesin de sustancias
minerales solubles en agua, en condiciones determ inadas. sta resistencia se d eter
m ina v alorando la alcalinidad que se cede al m edio, u tilizan d o com o tal ag u a
recientem ente destilada. Sobre esta base, existen tres tipos de vidrio:
Tipo 1. Es el vidrio neu tro , en el que las sustancias alcanas se h an elim i
nado utilizando xido brico. P resenta una tem peratura de fusin muy ele
vada; 1750 C; adem s, el intervalo de tem p eratu ra en el que se puede tra
bajar con l es sum am ente estrecho. Todo ello, ju n to con el coste del xido
brico, se traduce en un precio de fabricacin muy elevado que restringe el
em pleo de este vidrio solam ente a situaciones especficas.
Tipo II. Se obtiene tras som eter la superficie del vidrio tipo III a un tra ta
m iento en caliente con dixido de azufre, sulfato am nico o cloruro am
nico. A s se neutraliza parte de los radicales bsicos presentes en la su p er
ficie del m aterial. E ste proceso deja la superficie con un aspecto nebuloso,
debido principalm ente a la presencia de sulfato sdico, por lo que se hace
necesario lavar el vidrio antes de su utilizacin.
Tipo ni. Es un vidrio alcalino o tratado con sosa. E s el m aterial ms amplia
m en te u tilizado en las situaciones en las q u e la ex tracci n d e los iones
m etlicos alcalinos no constituye un facto r crtico para el p rep a ra d o fa r
m acutico.
Los recipientes de vidrio tipo I o II se utilizan p ara contener soluciones inyec
tables; la eleccin entre estas dos clases de vidrio depende de las propiedades fisi
coqum icas de las diferentes preparaciones. L os recipientes fabricados en vidrio
tipo III se destinan, nicam ente, a contener polvos o inyectables lquidos con veh
culos no acuosos.
A continuacin, se recoge el ensayo de resistencia hidroltica del vidrio, segn
la F arm acopea E u ro p ea. l ensayo se debe efectu ar con recipientes nuevos. El
nm ero de recipientes que han de ser exam inados y los volm enes d e lquidos de
ensayo para la valoracin final se indican en el cuadro 9.9.
478
Parte II: C o n tr o l
de c a lid a d
CUADRO 9 .9
Nmero de recipientes que han de ser examinados y volmenes de lquidos de ensayo para la
valoracin final
CAPACIDAD O VOLUMEN
N O M IN AL (mL|
NUMERO DE RECIPIENTES
Hasta 5
Al menos I O
Superior a 5 y hasa 30
! menos 5
50
Superior a 30
Al menos 3
100
50
Se
Se
Se
Se
C a p tu lo
9;
A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
479
CUADRO 9 ,1 0
mL*
2,0
20,0
Hasta 1
1y
hasta 2
1,8
I7 ,
Superior a 2 y hasta 5
1,3
13.2
Superior o
1,0
10.2
hasta 20
0,80
Superior o 20 y hasta 50
0,0
8,1
6,1
Superior a 5 y hasta I O
Superior a
10 y
0,50
4.8
hasta 200
0,40
3.8
0,30
2.9
Superior a 500
0,20
2,2
100 y
La F arm acopea E ui'opea recoge tam bin dos ensayos para diferenciar el vidrio
tipo I y II. El prim ero de ellos es el m todo de vidrio pulverizado. P ara llevarlo a
cabo se trituran groseram ente con el martillo, 100 g de vidrio p ro ced en te de tres
recipientes como mnimo; la dimensin mayor d e los fragm entos obtenidos no debe
sobrepasar los 25 mm. Se introduce una parte de la m uestra en el m ortero, se inser
ta el pistilo y se golpea fuertem ente con el m artillo una sola vez. Se pasa el co n te
nido del m ortero a travs del tam iz superior (a) del juego. Se repite la operacin
cuantas veces sea necesario, hasta que se haya tratad o la totalidad de la m uestra.
Se pasa rpidam ente p o r los tamices y se som ete el vidrio que qu ed a en los tam i
ces (a) y (b) a una nueva trituracin. Se repite la operacin hasta que slo queden
sobre el tam iz (a) 20 g de vidrio aproxim adam ente. Se elim ina esta fraccin, as
como la que ha pasado a travs del tam iz (c) y que se encu en tra en el recipiente
receptor. Se som ete el juego de tamices a una agitacin m anual o mecnica d u ran
te cinco minutos. Se conserva p ara el ensayo la fraccin de polvo de vidrio c{ue ha
pasado el tam iz (b) y que es retenida por el tam iz (c).
Se elim inan las partculas metlicas que pu ed a contener el polvo p o r m edio de
un imn y se introducen en un m atraz cnico aproxim adam ente 22 g de polvo de
vidrio y 60 m L de acetona R, se agita y se decanta rpidam ente el lquido so b re
nadante. Se repite esta operacin cinco veces. Se extiende el polvo de vidrio sobre
un cristahzador y, previa evaporacin de la acetona a la tem p eratu ra am biente, se
seca en la estufa a 110 C, durante 20 minutos.
A continuacin, s colocan 20 g exactam ente pesados de la m uestra de polvo
de vidrio en un m atraz cnico de 250 m L previam ente envejecido (m atraz que
ya ha sido utihzado con anterioridad para efectuar este ensayo; alternativam ente.
480
Pa rte
II:
C o n t r o l de c a li d a d
C a p t u lo
9;
A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
481
cam po d e los plsticos, explican que el uso de estos ltim os m ateriales vaya hacin
dose cada vez ms habitual en casi todas las form as de dosificacin.
CUADRO 9.11
Distincin enke los vidrios de lipa I y II Iras el ensayo de superficie con recipiente tratado
con cido fluorhdrico
VIDRIO DE TIPO I
Los valores estn prximos a ios de !a resistencia
hidrolHca.
VIDRIO DE TIPO II
Los valores encontrados sobrepasan ampliamente a
ios de ia resisfencia hdroltica. Se aproximan a los
vaiores de los vidrios de Hpo iil.
9 .8 .2 . Plsticos
E l plstico es un m aterial que est com puesto principalm ente p o r u n a o varias
sustancias poiim ricas de elevado peso molecular. Se tra ta de un p ro d u cto slido
que p rese n ta la capacidad de ser m oldeado d u ra n te su p rocesam iento h asta u n a
form a final determ inada.
D u ran te los ltimos treinta aos, el plstico ha ido sustituyendo a o tro s m a te
riales de envasado tradicionales, como el m etal o el vidrio, por presentar bajo peso
y ser resistente a los golpes. A dem s, el plstico posee b aja reactividad, es ec o n
mico y goza de una gran versatilidad, po r !o que se pueden fabricar envases de p o si
bilidades muy variadas, adaptables a cualquier tipo de exigencia.
P or todo ello, se com prende que el plstico se haya introducido en el cam po
del envasado farmacutico con gran auge. D e hecho, actualm ente el plstico se u ti
liza con gran profusin, form ando p a rte de num erosos elem entos de la vida c o ti
diana.
A p esar de estas ventajas, tienen tam b in ciertos inconvenientes, com o p r o
blem as derivados de la cesin de algunos constituyentes del envase, fenm enos de
adsorcin o absorcin, perm eabilidad, baja resistencia frente al calor, etc.
A ) Composicin
El conocim iento preciso de los com ponentes que form an p arte de un envase
de plstico es sum am ente im p o rtan te, ya que una m nim a cesin de algunos de
ellos puede alterar su contenido, m uchas veces de form a irreparable. E sto s cons
tituyentes se pueden clasificar en cuatro categoras: polm ero (com ponente m ayoritario y principal), residuos (asociados con el proceso de pohm erizacin y d eriv a
dos del mismo, com o algunos m o n m e ro s y d iso lv en te s), aditivos (su sta n cia s
aadidas al polm ero base para m odificar el plstico en alguna de sus caracters
ticas especficas) y, finalmente, otros com ponentes adicionados durante el proceso
482
PARTE li: C o n t r o l de c a li d a d
1. Polm eros
E xisten ms de cien polm eros diferentes, con cualidades y costos de fabrica
cin muy variados, que pueden ser em pleados en la produccin de envases de pls
tico p ara uso farm acutico. stos se p u eden clasificar, globalm ente, en dos g ran
des categoras: termoplsticos (plsticos rgidos a tem peraturas norm ales de trabajo,
p ero que p u ed e n ser fundidos a altas tem p eratu ras y, p o r lo tanto, reprocesados)
y plsticos term oendurecidos, que son aquellos que experim entan u n cam bio qu
mico d u ran te el proceso de prensado en caliente que los endurece, sin que puedan
luego ser ablandados. P or tanto, son m ateriales que, al no fundir, no pueden reprocesarse.
A continuacin, se hace un breve resum en de los m s habituales, y se indican,
so m eram ente, sus propiedades y usos.
P olm eros termoplsticos
'Polmeros acrlicos. E n este grupo se incluyen los polim etacrilatos, poliacrilatos y copolm eros de acrilonitrilo. T am bin son h abituales las com bi
naciones de m etacrilato y steres de acrilato y acrilonitrilo. P resen tan cier
tas ventajas que perm iten su uso com o m aterial de envasado de num erosos
productos farmacuticos. E ntre ellas, se p u ed en citar sus excepcionales pro
piedades pticas, su escasa absorcin de agua, la b u en a resistividad elctri
ca, u n a excelente resistencia a las condiciones am bientales y la baja tensin
superficial. C om o inconveniente, es necesario se alar que p resen tan baja
resistencia al calor.
N ylon. E l trm ino nylon designa, g en ricam en te, un a clase de poliam idas que contienen, en sus estructuras polim ricas, grupos repetidos de am i
das conectados con unidades de m etileno. P resen tan un a elevada resisten
cia qumica a la mayora de los disolventes y productos qumicos (a excepcin
de soluciones concentradas de determ inados cidos m inerales, com puestos
fenlicos y oxidantes fuertes). A sim ism o, fo rm an pelculas relativam ente
tra n sp a re n te s de gran resistencia m ecnica. P o r todas estas razones, este
tipo de m aterial plstico es muy utilizado en el envasado p ara la fabricacin
de lm inas.
Poliolefinas. D entro de este grupo cabe d estacar el poetileno y el polipro
pileno.
C a p t u lo
9:
A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
483
lino y con m ayor resistencia al calor que el prim ero. P resen tan buenas
propiedades en cuanto a perm eabilidad frente al oxgeno, absorcin de
agua, inercia frente a cidos y bases, resistencia a los im pactos y no tie
nen ni olor ni sabor. G lobalm ente, y sobre la base de sus num erosas v en
tajas, los diversos polietilenos se adaptan perfectam ente a los requisitos
de envasado de muchos productos farm acuticos, ya sean lquidos, sli
dos o incluso estriles.
Al ser unos de los plsticos ms empleados habitualm ente como m ate
rial de envase, a continuacin se exponen, de m an era ms particulariza
da, sus caractersticas y usos.
El polietileno de baja densidad se obtiene p o r polim erizacin del etileno a alta presin en presencia de oxgeno o de iniciadores generadores
de radicales libres em pleados como catalizadores. Se presen ta en form a
de bolitas, granulados o lminas translcidas de espesor variable, prcti
cam ente insolubles en agua, etanol, m etanol, cloroform o, ter y hexano.
Es flexible, no resiste la esterilizacin al autoclave, ya que se ab landa a
partir de unos 100 C, y se suele utilizar para fabricar recipientes destina
dos a contener preparaciones parenterales y oftlmicas. E n este caso, no
contiene ningn tipo de aditivo.
El polietileno de alta densidad es obtenido por polim erizacin de etileno a baja presin en presencia de catalizadores. Se p resen ta en form a
de polvo, bolitas, granulados o lminas translcidas de espesor variable.
Es prcticam ente insoluble en agua, etanol, hexano y m etanol, y soluble
en hidrocarburos arom ticos a tem peraturas elevadas. R esiste el a u to
clave y se suele utilizar p ara la elaboracin de recipientes y cierres p ara
preparados parenterales.
Con el fin de determ inar la perm eabilidad frente al vapor de agua de
los recipientes de polietileno se pued e efectu ar el ensayo recogido en
U SP 23. E! procedim iento es el siguiente: se seleccionan doce envases
de form a y tam ao hom ogneos y se lim pian cu id ad o sa m en te con un
pao que no ceda ningn tipo de partculas. A continuacin, se tom an
diez de ellos y se les aade un agente desecante (cloruro clcico anhidro
de 4 a 8 m esh, d esecado a 110 C d u ra n te un a h o ra y en friad o p o s te
riorm ente en un desecador).
La cantidad de desecante que hay que adicionar es funcin de !a capa
cidad del recipiente: aquellos con volum en igual o superior a 20 m L se lle
nan hasta 13 mm por debajo del cierre, m ientras que los que poseen un a
capacidad inferior a 20 m L se van llenando hasta com pletar sus dos terce
ras partes. Los dos recipientes restantes (control), se llenan con perlas de
vidrio hasta alcanzar un peso sim ilar al de los anteriores. Finalm ente, se
cierran todos m ediante term osellado utilizando una lm ina com puesta.
A continuacin se pesan todos los envases de m odo individual y se
alm acenan a una tem p eratu ra de 23 2 C y hum edad relativa del 75
484
Pa r t e il: C
o n t r o l d e c a l id a d
V=
1000
141/
donde v es la velocidad; V, el volum en del envase, ex p resad o en mL; {Tj- T), la diferencia entre el peso final y. el inicial de cada uno de los enva
ses ensayados, expresada en mg; y finalmente, (C ^ - C), la m edia de las
diferencias en tre el peso final y el inicial de los dos envases control, expre
sada en mg.
El polietileno de alta densidad cumple los requisitos de esta F arm a
copea si solam ente en uno de los diez envases ensayados la perm eabili
dad al vapor es superior a 10 m g/da litro y en ninguno de ellos se supe
ra los 25. P a ra el polietileno de baja densidad se indica lo mismo, pero
con valores de 20 y 30 mg/da litro, respectivam ente.
Polipropileno. E l polipropileno es un liom opolm ero del propileno o un
copolmero de propileno que contiene hasta un 20% de etileno, o una mez
cla de polipropileno con polietileno, cuya proporcin p u ed e ser de hasta
un 20%. Es m s ligero, rgido y term oestable que el polietileno, y presen
ta las mismas caractersticas de inercia qumica. Tiene prcticam ente idn
ticas aplicaciones que el polietileno como material de envasado y puede ser
esterilizado en autoclave.
Poliestireno. E ste tipo de polm ero es uno de los plsticos ms antiguos, muy
utilizado para la fabricacin de envases y jeringas. Sus resistencias qumica y
trmica no son dem asiado elevadas, pero actualmente estn siendo mejoradas
m ediante el em pleo de copolmeros que contienen acrilonitrilo y butadieno.
Plsticos de vinilo. A p artir del grupo vinilo [CH2 =CH-] se o b tien en nu m e
rosos productos sum am ente verstiles en cuanto a sus p ro p ied a d es (b lan
dos o duros, flexibles o rgidos, etc.). Los derivados m s conocidos son el
cloruro y el ac etato de vinilo, que pueden ser em pleados com o hom opolm eros en tre s o com o copolm eros con otros d erivados del vinilo o p ro
ductos m onom ricos. E l m aterial plstico ms usado d e n tro de este grupo
es el copolm ero de cloruro y acetato de vinilo.
Se p resentan en form a de polvo, bolitas, granulados o lm inas transl
cidas de espesor variable, incoloras o con una coloracin ligeram ente am a
rilla plida. Son inodoros.
C a p t u l o 9: A c o
n d ic io n a m ie n t o
de l o s m e d ic a m e n t o s
485
2. A ditivos
A dem s de los polm eros anteriorm ente citados, en la fabricacin de los en v a
ses d e plstico se suelen adicionar ciertos aditivos con el objeto de conferir al p ro
d u cto final determ inadas propiedades. E stos aditivos deben ser su ficien tem en te
estables en la formulacin, no pudiendo ser, bajo ningn concepto, cedidos al con
ten id o del envase en cantidades, tales que p u ed an condicionar la eficacia o la esta
b ilid ad del p roducto o aum entar su toxicidad. P o r este m otivo, se su elen exigir
ensayos m uy variados, tanto qumicos com o farm acolgicos y toxicolgicos, que
evalen el com portam iento final de las mezclas obtenidas.
L a n atu ra lez a y la cantidad de los aditivos q u e se vayan a ad icio n a r vien en
d eterm in a d as po r el tipo de polm ero, el proceso utilizado para la o b ten ci n del
p ro d u cto y po r el uso esperado del envase final. D e form a muy general, a co n ti
n u acin se com entan los aditivos que se em p lean m s h ab itu alm en te en las fo r
m ulaciones de envases plsticos.
Lubricantes. Son utilizados para co n trib u ir al procesam iento del m aterial
hasta su form a definitiva.
48
P a rte il: C o n t r o l de c a li d a d
B) Fabricacin
Las propiedades finales de los envases plsticos no slo d ep en d en del polm e
ro seleccionado o de los aditivos aadidos a la form ulacin, sino tam bin del p ro
ceso escogido p ara conferirle al m aterial polim rico su form a definitiva. P or ello,
las condiciones exactas del proceso de fabricacin de estos envases d eb en co n tro
larse estrecham ente con objeto de poder garantizar la uniform idad de los p ro d u c
tos procedentes de los diferentes lotes de fabricacin.
Existen num erosos m todos de fabricaci de envases de plstico p ara prepara
ciones farmacuticas. E n tre ellos, los ms frecuentes son el m oldeo p o r inyeccin, el
moldeo por extrusin e inyeccin y el moldeo por compresin.
Independientem ente del proceso de que se trate, todas las operaciones de m ol
deo se efectan m ed ian te el siguiente ciclo: la resina bsica se ca en ta, se ab lan
da, se le da form a en uno o varios m oldes y se enfra hasta u n a te m p eratu ra a la
C a p t u l o 9: A
c o n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
487
cual el envase puede ser m anipulado sin distorsionarse. D espus del m oldeo, los
plsticos se pueden decorar o pintar m ediante o tra serie de procesos, como la serigrafa, im presin en offset, etc.
9.8.3. Elastmeros
P o r regla general, los elastm eros se utilizan p ara elaborar tapones de viales o
cierres de cartuchos inyectables. Se tra ta , en am bos casos, de envases p a ra p ro
ductos estriles, que contienen un slido o un lquido, acuoso u oleoso.
Como es conocido, los viales requieren un sistema de cerrado que permita la com u
nicacin entre el interior y el exterior del envase sin perder sus condiciones de este
rilidad. E n algunos casos se necesita introducir un lquido, como por ejemplo, en los
inyectables de preparacin extem pornea. E n otros, se precisa obtener dosis sucesi
vas m anteniendo la esterilidad del producto (inyectable de dosis mltiples).
P ara ello, se utiliza una aguja que, atravesando el tapn, perm ita el in tercam
bio descrito. P or tanto, se debe utilizar un m aterial que cum pla dos requisitos: p o r
una p arte, ser fcilm ente perforable p ara perm itir el paso de la aguja sin ro m p er
el ta p n y originar pequeas partculas de elastm ero que iran a p a ra r al co n te
nido del vial, y, por otra, poseer unas condiciones ptimas de elasticidad que le p e r
m ita recuperar su form a primitiva, m anteniendo el estado inicial de estanqueidad.
C on este fin se utilizan los elastm eros.
A ) Tipos y composicin
E stos m ateriales estn com puestos p o r unas sustancias base a las que se a a
den determ inados aditivos con el fin de facilitar su produccin o modificar sus carac
tersticas.
D en tro de los elastm eros base se p ueden incluir los siguientes productos: el
caucho natural, los cauchos sintticos y ios cauchos de siliconas.
Estos compuestos necesitan someterse a un proceso de vulcanizacin, previo a su
utilizacin. D e este modo, se disminuye su plasticidad y aum enta su elasticidad. P ara
ello, al elastm ero base se le agrega un agente vulcanizante, sometiendo esta mezcla
a p resin y tem peratura elevadas. Con este tratam iento, el vulcanizante provoca la
formacin de enlaces transversales entre las cadenas elastomricas, impidiendo el des
lizamiento de unas sobre otras. El ms utilizado es el azufre.
E n tre los aditivos qie se suelen aadir se encuentran los aceleradores, activa
dores, sustancias de carga, antioxidantes, plastificantes o colorantes, los cuales p ro
porcionan al producto final diferentes propiedades.
Aceleradores. Son molculas orgnicas que se utilizan p ara reducir el tiem
po de vulcanizacin.
488
PARTE II: C
o n t r o l d e c a l id a d
B) Caractersticas
Las caractersticas de los d ife re n te s pro d u cto s que se utilizan d e p e n d e n del
m aterial de partida, de los aditivos in corporados y del proceso de vulcanizacin
que se haya em pleado. E n el cu ad ro 9.12 se recogen las propiedades m ecnicas y
fisicoqumicas de algunos de los elastm eros ms utilizados como m aterial de acon
dicionam iento de productos farm acuticos.
Com o se indica an terio rm en te, en tre los problem as asociados a la utilizacin
de tapones de caucho se puede citar el denom inad o coring, que consiste en la for
m acin de pequeas partculas de elastm ero debido a la puncin de la aguja en
el tapn. Estas partculas pueden pasar al preparado parenteral y despus ser inyec
tadas en el organism o ju n to con el m edicam ento. E videntem ente, los efectos p e r
niciosos se encuentran directam ente relacionados con el nmero de partculas inyec
tadas y con su tam ao.
U no de los m todos utilizados p a ra d eterm in a r esta cesin de p artcu las ha
sido la n o rm a alem ana D IN 58366. E n ella se indica que p ara cada e last m ero
q u e se som ete a estudio se p rec isan 20 tapones, que se p rep a ra n 24 h o ras antes
del ensayo en viales exentos de partcu las, que co n tien en agua d estilad a p rev ia
m en te filtrada, hasta la m itad de su capacidad. C ada efectivo se p in ch a p e rp e n
dicularm ente cinco veces en la z o n a delim itada a tal efecto, con u n a aguja de 0,8
m m de dim etro exterior p rev ia m en te desengrasad a con acetona. U n a vez efec
tu a d o s los cinco pinchazos, se to m a 1 m L de ag u a d estilad a con la je rin g a y se
inyecta a travs de la aguja en el vial. U na vez finalizada la pru eb a en los 20 tap o
nes, se re tira la cpsula m e tlica y el ta p n de cada vial y el lq u id o se filtra al
vaco a travs de un filtro de 0,45 m de poro, asegurando que no q u ed e n inguna
partcula en el vial. A continuacin, se procede al recuento de las p artcu las re te
nidas en el filtro, clasificndose en funcin de su tam ao. El resu ltad o se ex p re
sa en p o rce n taje , es decir, n m e ro de p a rtc u la s observ ad as p o r cad a 100 p in
chazos.
C a p t u l o 9 : A
c o n d ic io n a m ie n t o
de l o s m e d ic a m e n t o s
489
CUADRO 9.12
Caractersticas de los elastmeros ms utilizados en el acondicionamiento de productos farmacuticos
PROPIEDADES MECANICAS
ElASTOMERO
Caucho natura!
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
Resistencia ai calor +
Aargomie/ito +++
Resistencia a lo oxidacin 4-
Eiasticidad ++
Poliisopreno
Resistencia a la ruptura ++
Resistencia o cabr +
Eiasticidad
Resistencia a la oxidacin +
Resistencia a los cidos y o las bases +
Impermeabilidad al vapor y o los gases h-+
Caucho butilo
Resistencia a la ruptura +
Resistencia ai calor +
Resistencia a lo oxidacin ++
Elasticidad ++
Butiios
Resistencia a la ruptura +
Resistencia ai calor ++
haiogenados
Elasticidad ++
Caucho de
Resistencia a la ruptura ++
etienpropileno
Elasticidad ++
P ara evitar este fenm eno se debe p ro cu rar que la aguja posea el m en o r di
m etro posible y que cuente con borde biselado de ngulo inferior a 45. P or otra
parte, se ha observado que la produccin de partculas es superior en aquellos pre^
p arad os que se conservan en frigorfico; p o r ello, es aconsejable d ejar que alcan
cen la te m p eratu ra am biental antes de p roceder a su utilizacin.
9.8.4. Metales
H ace ya algunas dcadas que se utilizaban ciertos m etales, principalm ente ei
estao o el alum inio, para fabricar recipientes rgidos destinados a envasar co m
490
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
9.8.5. Complejos
Los com plejos son com puestos lam inados mixtos form ados por diferentes aso
ciaciones: aium inio-polietileno, cloruro de polivinilo-alum inio-cloruro de polivinilideno, polister-polietileno, alum inio-laca, etc. Son m ateriales muy utilizados en
el acondicionam iento prim ario de com prim idos y supositorios, ya que m ed ian te el
term osellado de las lm inas se consigue un envase individual de ptim as ca racte
rsticas.
La m ayor ventaja que poseen es que cada uno de los elementos individuales que
com pone la lmina ap o rta a la m ism a una cualidad beneficiosa que co m p en sa las
posibles deficiencias que p resen tan cuando se utilizan aisladam ente. A s, los m a te
riales plsticos aportan flexibilidad y la posibilidad de efectuar term osellado, m ien
tras que el aluminio contribuye con su opacidad y buenas caractersticas mecnicas.
C A P T U io 9 : A c o
n d ic io n a m ie n t o
DE LOS M ED IC A M EN TO S
491
papel oscila en tre 6 y 250 g/m^; para la cartulina, en tre 250 y 500 g/tn^, y en el ca r
t n alcanza hasta 1.000 g/m^.
E stos m ateriales participan en funciones tanto pro tecto ras, p ro p o rcio n an d o
defensa al acondicionam iento prim ario frente a agentes mecnicos y am bientales,
com o de identificacin e inform acin, a travs de todos los datos recogidos en el
estuche y prospecto.
L a cartulina es el m aterial tradicionalm ente utilizado p ara elaborar el estuche
de la m ayor p arte de los productos farmacuticos. D ebido a sus caractersticas, p ro
porciona proteccin fsica, especialm ente a los recipientes de vidrio, frgiles, y a
los tubos de m etal utilizados para envasar form as sem islidas, fcilm ente deformables. A sim ism o, puede em plearse para elaborar los elem entos internos de suje
cin que po seen algunos estuches, aunque stos tam bin p ueden ser de m aterial
plstico. A dem s, com o es una sustancia opaca, p ro teg e igualm ente de las rad ia
ciones lumnicas.
El cartn ondulado, po r su parte, se utiliza p ara elab o rar tas cajas grandes de
em balaje, au nque stas estn siendo sustituidas por lm inas plsticas que se con
traen con el calor, dando lugar a lo que se conocen com o retractilados .
El principal inconveniente que p resentan estos m ateriales es su baja resisten
cia a la hum edad. E sta lim itacin puede paliarse parcialm ente utilizando p ap el o
cartulina satinados.
Finalm ente, existe otro derivado de la celulosa, el celofn, que se puede usar
com o m aterial de cubierta. Es un producto transparen te, flexible y resistente a la
rotura, ofreciendo buena proteccin frente al polvo y los olores. Sin em bargo, tam
bin es perm eable al v apor de agua, por lo que no resu lta adecuado p ara p ro teg er
al m edicam ento de la hum edad. E n la actu ah d ad , est siendo reem p lazad o p o r
lm inas de polipropileno.
49 2
P a rte
II;
C o n t r o l de c a li d a d
se incluirn, entre otros, los siguientes apartados: relacin del equipo y utillaje que
se va a em plear, m odo de revisin de los locales, descripcin de los procesos con
las instrucciones pertinentes, identificacin y etiq u etad o del producto term inado
y estudio del rendim iento sobre producto term in ad o .
C aptulo 9; A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
493
494
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
C aptulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
495
se cierran por term osoldado. E n este caso, los receptcu lo s actian sim u lt n ea
m ente com o m olde y com o envase prim ario. E l m aterial del q u e est elab o rad o
puede ser papel de alum inio o sustancias plsticas (figura 9.7).
A
LkJiLf,
FIGURA
496
Parte II: C o n t r o l
d e c a l id a d
FIGUKA 9 . 8 .
R e p re s e n fa c i n
esquemtica
del envasado
en
s o b re s .
C aptulo 9: A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
497
verticales, y de acuerdo con el procedim iento de llenado: de plato con cada libre,
aconsejables para productos poco fluidos y baja velocidad de produccin, d e p la
to con cada forzada, y de eje hueco, de alta velocidad de produccin, reco m en d a
bles p a ra productos con buenas caractersticas reolgicas.
E n tre los dispositivos de control necesarios, deben incluir sistem as de seguri
dad que im pidan la puesta en m archa de la m quina, o bien provoquen su p arad a,
si la tem peratura de las partes calientes, donde se efecta el term osellado, no es la
prefijada o si faltara m aterial de acondicionam iento.
3. E nvasadoras en blisters
E ste tipo de acondicionam iento es el ms utilizado p ara envasar com prim idos,
grageas y cpsulas.
E l blister se form a por la com binacin de dos elem entos; el superior, qu e es el
alveolo donde va alojada la forma farmacutica, y el inferior, que acta com o agen
te de sellado. El primero de ellos se form a m ediante el paso de una lm ina de PVC,
solo o en com binacin con otros com puestos, o de aluminio, a travs de un rodillo
con cavidades, en presencia de calor y aire com prim ido. A continuacin se en fra
la tira ya m oldeada y se procede al llenado individual de los alveolos fo rm ad o s.
F inalm ente, se sella con una lm ina de aluminio (figura 9.9).
P ara que se form en adecuadam ente los alveolos es necesario controlar p erfec
tam ente la tem peratura de las placas calefactoras, la presin de trabajo del aire com
prim ido y la tem peratura del agua de enfriam iento de la estacin de m oldeado.
11 1 2
%
"r
1"
Tr- -
FIGURA 9 . 9 .
10
'"
5,
R e p re s e n ta c i n e s q u e m tic a d e l e n v a s a d o en
'
blisters.
19 '
498
Parte II: C o n t r o l
de c a lid a d
4. E nvasadoras de tiras
E n cierto m odo, son m quinas anlogas a las utilizadas p ara fabricar sobres o
bolsas, ya que, al igual que las anteriores, efectan sim ultneam ente la form acin
del envase y la introduccin de la form a que se va a acondicionar. A diferencia del
blister, el envase de tiras est form ado habitualm ente p o r dos lminas de igual com
posicin. P u ed en ser de un solo com ponente, com o el alum inio, o estar constitui
das p o r u n m aterial lam inado a base de papel, alum inio y polietileno.
E xisten dos tipos de mquinas: de m ovim iento rotatorio y de m ovim iento alter
nativo.
L as prim eras de ellas trabajan po r lo general en dos o m s hileras. Son m qui
nas de alta velocidad. E n ellas, se debe p restar especial atencin al grupo de co r
te, que es la nica parte de la m quina de funcionam iento discontinuo. C uando se
vayan a envasar productos especialm ente sensibles a los agentes atm osfricos, es
conveniente utilizar m quinas con dispositivo de conform ado previo de alvolos,
con el fin evitar la form acin de m icroporos du ran te el sellado de las lminas.
Las de m ovim iento alternativo son m quinas ms lentas que las rotatorias, pero
p erm iten u n a m ejo r soldadura del m aterial. Se em plean cuando se deb en envasar
p roductos higroscpicos, ya que pueden usarse con lm inas de espesor superior al
utilizado norm alm ente. E v identem ente,'en estos casos, se debe instalar la m q u i
na en un lugar con te m p eratu ra y hum edad relativa controladas.
A m b o s tip o s de m q u in as d e b e n eq u ip arse con los dispositivos ad ecu ad o s
q u e p o sib ilite n su d e te n c i n o que im p id an su p u e s ta en m a rc h a cu an d o falte
m aterial de acondicionam iento o la te m p e ra tu ra de las zonas cah en tes no sea la
adecuada.
a p t u l o
9 : A c o n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
499
B) Estuchado
U na vez finalizados todos los procesos relativos al acondicionam iento prim ario,
se p ro ceder a efectuar el secundario. P ara ello, se utilizan m quinas estuchadoras de tipo universal que p ueden estar acopladas en la m ism a lnea del envasado
prim ario y cuya funcin consiste en introducir dicho envase en un estuche o caja,
adicionando, sim ultneam ente, el prospecto. Segn su grado de autom atizacin,
se clasifican en dos tipos: sem iautom ticas y autom ticas.
E n el proceso de estuchado se pueden diferenciar los siguientes elem entos: un
sistem a de alimentacin, que es p o r donde accede la form a de dosificacin, aco n
d icio nada en su envase prim ario; dos ram pas de alim entacin, que ap o rta n a la
cadena, respectivam ente, los estuches y prospectos plegados; y una tercera p arte.
500
P a r te
II;
C o n t r o l de c a l i d a d
que es donde tiene lugar la form acin del estuche, la introduccin en l del pro s
pecto y el envase prim ario, y el posterior cierre de la caja. T am bin suelen incluir
un sistema de impresin o de troquelado con el fin de sealar sobre la caja el nm e
ro de lote, la fecha de caducidad y, en ciertos casos, el precio.
E n tre los dispositivos de control que deben incorporar cabe citar el de falta de
envases o m aterial de acondicionam iento y el de presencia de p ro d u cto en el estu
che. Tam bin es in teresante disponer de un lector ptico p ara co m p ro b ar la id en
tidad de estuches y prospectos.
A dem s, existen dispositivos que controlan, a travs de p ro ced im ien to s elec
trnicos, el peso final del m edicam ento, con inclusin, claro est, de su acondicio
nam iento tanto prim ario com o secundario. Estas m quinas deb en ser ubicadas en
lnea, al final del acondicionam iento secundario, y convenientem ente protegidas de
co m en tes de aire o vibraciones que puedan d a r lugar a determ inaciones errneas.
Fig u r a 9 . 1 0 .
M q u in a e m b lis ta d o r a y e s tu c h a d o ra .
C a p t u lo
9:
A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s
501
destinados a una produccin estril: agua desionizada, vapor limpio, y agua estril
y apirgena p ara el aclarado final. E videntem ente, todos los fluidos citados deben
som eterse, antes de su utilizacin, a filtracin m ediante procedim ientos idneos.
O tro tipo de equipo, bien diferente al anterior, pero tam bin im prescindible
en la industria farm acutica, son las cabinas de flujo laminar, que se utilizan cuan
do se desean envasar productos en am biente estril.
E n otros apartados se precisan sus tipos, funciones y caractersticas con m ayor
detalle, p o r lo que en ste slo se recogern algunos aspectos particulares, de inte
rs p a ra el proceso de acondicionam iento.
E sta s cabinas deben garantizar la ausencia de partculas, as com o la esterili
zacin total del aire po r filtracin a travs d e filtros H E PA , clase 100. El desplaza
m iento del aire filtrado tratado se efectuar de m odo constante a lo largo de lneas
p aralelas, flujo lam inar, y su velocidad ptim a es de 0,5 0,1 m/s a 50 cm de dis
tancia de la salida del flujo. Se encontrarn ubicadas en locales adecuados y se acon
seja la colocacin a lo largo de todo su perm etro de lminas de m aterial tran sp a
ren te, flexible y lavable. C on el fin de asegurar su correcto funcionam iento, ser
necesario efectuar un control peridico de la eficacia de sus filtros m ediante la u ti
lizacin de un anem m etro y m anm etro diferencial, y deben ser sustituidos cuan
do la velocidad del aire o la presin diferencial sean anormales.
502
Parte II: C o n t r o l
de c a lid a d
C aptulo 9: A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
503
C U A D R O 9 .1 3
Contaminacin intensa
DEFECTOS MAYORES
Brillo excesivo
Marcas ilegibles
Tubos de aluminio
DEFECTOS MENORES
Contaminacin leve no
adherente
Parfcuas extraas
Variaciones de color
Capacidad incorrecta
Manchas pequeas
Color errneo
Tapones sucios
Material incorrecto
Doble impresin
Texto borroso
Modelo incorrecto
Suciedad interior
Capacidad inferiora o
especificado
Poros
Tapones rotos
Texto incorrecto o ilegible
Vidrio
Fisuras
Dimensiones o capacidad
Roturas
Paredes ligeramente
inclinadas
especificaciones
Falta de espesor
Frascos y tubos
de plstico
Acabado irregular
Capacidad inferiora !o
Capacidad incorrecta
Suciedad leve
Color errneo
Tapones sucios
especificado
Maferia incorrecto
Doble fexto
Modelo incorrecto
Impresin defectuosa
Tapones rotos
Paredes hundidas o
Manchas pequeas
abolladas
Suciedad o grasa
Lminas de PVC
oPVDC
Dimensiones incorrectas
de la bobina
Poros
grietas
Producto equivocado
Impresin defectuosa
Ncleo suelto o flojo
Texto incorrecto
Tonalidad
Rugosidades
Suciedad o manchas
Efiquefas
Faifa de smbolos
obligatorios
impresin borrosa
ilegible
Impresin desplazada de
los colores o de! texto
Texto con errores
C obres diferentes a
los de! modelo
Corrimientos en las tintas
Manchas
504
de ca lid a d
C U A D R O 9 .1 3
(Confinuadnj
DEFECTOS MAYORES
DEFECTOS CRTICOS
Prospectos
Prospectos arqueados
errnea
difcilmente legible
Estuches
Texto incorrecto o
DEFECTOS MENORES
Encoladura defectuosa
Colores desplazados
Plegado incorrecto de
solapas
Texto incorrecto o
Impresin ligeramente
defectuosa
Superficie sucia, con
rozaduras o pequeas
errnea
manchas
difcilmente legible .
Cajas
Dimensiones incorrectas
Cajas descuadradas
especificados
Textos
colores
desplazados
errnea
P o r otra parte, en el cuadro 9.14 se recogen las pruebas de control a las que se
ven som etidos los materiales de acondicionam iento de m ayor utilizacin. N o se
describen detalladamente los protocolos de inspeccin, ya que pueden encontrar
se en cualquier normativa al respecto.
C U A D R O 9 .1 4
Vidrio
so n
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Frascos y viales
Aspecto
C apacidad
Clasificacin de! vidrio [resistencia hidroltico, prueba del
polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie]
Dimensiones
Idoneidad con tapones y cpsulas
Transmisin de la luz
Ampollas
Aspecto
C apacidad hasta el cuello
Clasificacin del vidrio (resistencia hidroltica, prueba del
polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie)
Dimensiones
a p t u l o
9: A c o n d i c i o n a m i e n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
505
C U A D R O 9.1 4
(Continuacin!
MATERIAL
Goma caucho
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO
Tapones
Acidez
Alcaiinidod
Aspecto
Cloruros
Densidad
Dimensiones
Especfro R y UV
Fusin
Idoneidad con viales y cpsulas
Ignicin
Iones amonio
Metales pesados
Residuo por incineracin
Residuo seco
Suluros voties
Sustancias reductoras
Turbidez
Aummio
Tybo5
Cpsulas
Aspecto
Dimensiones
Identidad
Idoneidad con viales y tapones
Plstico
Frascos, tubos
Aspecto
Aspecto de a solucin
Capacidad
Cenizas
Cloruros
Dimensiones
Espectro UV
506
(Continuacinj
MATERIAL
PsHco
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Frascos, lubos
Efiquefa
Aspecto
Color
Dimensiones
Espesor
Gramaje
M aterial; tipo y case
Nmero de pantone
Texfo y distribucin
Troquelado
Lminas
PVC, PVDC
termosoidables
Complejos como el
Adhesin de la laca
aluminio-poiietileno, el
Anclaje de la impresin
polisfer-aluminio-
Aspecto
polieHleno, el
Atoxicidad
PVC^auminio-PVDC,
Color o tonalidad
el aluminio-laca
Dimensiones
Estabilidad dimensional en caliente
Humedad
Impresin
O lor
Resistencia de la impresin al calor y la presin
Separacin, identificacin y semicuantficacin de los
componentes del complejo
C a p tu lo 9: A c o n d ic io n a m ie n to de lo s m e d ic a m e n to s
CUADRO 9.14
(Continuacin)
MATERIAL
Papel y cartonajes
p r o d u c t o de
PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO
ENquetas adhesivas
Acabado de la superficie
Aspecto
Capacidad de despegado del soporte siiconado
C obr
Dimensiones
Direccin dei bobinado
Espesor
Gramaje
Materia!; tipo y clase
Nmero de pantone
Orientacin
Sentido de la fibra
Separacin entre etiquetas
Texto y distribucin
Troqueiado
Etiquetas no adhesivas
Acabado de la superficie
Aspecto
Color
Dimensiones
Espesor
Gromaie
Material: tipo y clase
Nmero de pantone
Sentido de la fibra
Texto y distribucin
Troquelado
Prospectos
Color
Dimensiones y troquelado
Espesor
Gramaje
Material: clase y tipo
Nmero de pantone
Texto y distribucin
Estuches
Acabado de la superficie
Color
Cordn de pegado
Espesor
Formato y dimensiones
Gramaje
Hendido
Moteria: clase y tipo
507
508
PARTE il: C o n tr o l
de calidad
CUADRO 9.14
C o ntin u acin )
MATERIAL
Papel y cartonajes
PRODUCTO DE
PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Estuches
Nmero de pantone
Sentido de (a fibra
Texto y distribucin
Troquelado
Cojas de embalaje
Color
Cordn de pegado
Espesor
Formato y dimensiones
Gramoje
Grapado
Hendido
Material; ciase y tipo
Nmero de pantone
Texto y distribucin
Troquelado
C a p t u l o 9: A
c o n d ic io n a m ie n t o
d e l o s m e d ic a m e n t o s
509
nadora de pom adas o lquidos, habr de llenar y cerrar los tubos o frascos, etc.
C om o se ha indicado previam ente, dentro del proceso de acondicionam iento
se p ueden considerar dos aspectos; el acondicionam iento prim ario, qu e se realiza
al p o n er el producto dentro de su envase prim ario, y el acondicionam iento secun
dario, que consiste en colocar el producto sem iterm inado ju n to con el p ro sp ecto
dentro de un estuche, envase secundario, e introducirlos en cajas de cart n p ara su
colocacin en pallis y su posterior almacenamiento.
A continuacin, se recogen los procedim ientos generales de validacin p a ra
cada uno de los procedim ientos m encionados, citando a ttulo de ejem plo, el de
una m quina em blistadora y el de una estuchadora.
510
PARTE II: C o n tr o l
de calidad
C orrecta form acin de los alveolos, m ediante com probacin visual del
envase.
L lenado correcto de los blisters, determ in an d o la proporcin de blisters
que tienen algin alveolo vaco y la posicin de stos.
D atos de inform acin, observando si la fecha de caducidad y nm ero de
lote vienen recogidos correctam ente, segn las especificaciones prefija
das, y son legibles.
C errado del blister, som etindolo a una prueba de cierre bajo vaco.
T roquelado, m ediante inspeccin visual del blister, com probando ta m
b in si el etiquetado que figura sobre la lmina de alum inio est co rrec
tam ente ubicado, dentro de los lm ites de tolerancia establecidos.
T em peratura del producto en las diversas estaciones, m idiendo su tem
p e ra tu ra en las diversas estacio n es y p arad as, sobre todo en aq u ello s
casos en los que se pueda deg rad ar debido a este factor.
C aptulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o
de los m e d ic a m e n t o s
511
512
Parte II: C o n t r o l
de c a lid a d
Aseguramiento de la calidad
514
PARTE II: C o n t r o l
de c a lid a d
En la prctica, la calidad es un concepto relativo, ligado al binom io productoconsum idor, y en este sentido se puede aceptar com o definicin la que identifica
calidad con ai grado de satisfaccin que ofrecen las caractersticas del producto
en relacin con las exigencias del consum idor al qu e ste se d estin a.
Con frecuencia, la gente relaciona la calidad con un producto caro y piensa que
el p roducto barato carece de calidad. E sto difiere del concepto tcnico, ya que en
la in d u stria ta n to el p ro d u cto caro com o el b ara to tien en una calidad intrnseca
definida p o r sus p ropias caractersticas, in d e p en d ie n te m en te de su precio. E n el
caso de la industria farm acutica, debido al riguroso control de las adm inistracio
nes sanitarias y a los sistem as de reem bolso de la seguridad social, los precios estn
controlados, al m enos en lo que se refiere a los m edicam entos de prescripcin, y se
p u ed e considerar, en lneas generales, que los m ed icam en to s ms antiguos, aun
siendo te ra p u ticam en te tan tiles como los productos nuevos, puedan te n er p re
cios ms bajos que los m edicam entos m odernos y, sin em bargo, su nivel d e calidad
sea el mismo.
E n consecuencia, se puede afirmar que la calidad no es una opinin subjetiva, sino
una propiedad que posee todo producto, y si se quiere opinar sobre su calidad, han
de definirse sus caractersticas con parm etros cuantitativos y cualitativos.
C a p tu lo 1 0 ; A s e g u ra m ie n to de la c a lid a d
5 15
0.002
0,004
0,006
0,008
0,01
0,012
Porcentaje de A S libre
Fig u r a 1 0 .2 .
Evolucin d e los costes in dustriales, los ingresos m xim os y los bene ficio s, en fun
ci n de la c a lid a d d e l p rod u cto .
5]
P a rte il: C o n t r o l de c a l i d a d
Potenciom etra.
E spectrofotom etra U V -Vis con p atr n de referencia.
H PLC con patrn de referencia.
C aptulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o
de la ca lid a d
517
Eficacia. Significa q u e existe un principio activo con una accin farm aco
lgica que acta produciendo un efecto con una intensidad dentro de lmi
tes establecidos. Su estudio se efecta d u ra n te la investigacin del m edi
ca m e n to . Se rea liza prim ero en a n im ales y d esp u s m e d ian te estu d io s
clnicos en seres hum anos, en los q u e ta m b i n se d eterm in a la biodisponibilidad.
Seguridad. S upone una dosificacin co rrecta y la m anifestacin de un m ni
mo de efectos secundarios. Se establece m ediante estudios de toxicidad agu
da y crnica en anim ales y m ediante estu d io s clnicos en seres hum anos,
p ara conocer las posibles reacciones adversas.
Estabilidad. Indica que el producto farm acutico m antiene en el tiem po las
cualidades iniciales, es decir, los que te n a cuando estaba recin elaborado.
518
Parte II: C o n t r o l
1 0.3. N orm as
de
de c a lid a d
CUADRO 10,1
Antecedentes histricos de las NCF
ACONTECIMIENTO
Adulteraciones en alimentos
ACTUACION
1906. Fundacin de ia FDA (Estados Unidos)
FDA: Food and Drung Administrotion. OMS; Organizacin Mundial de la Salud, PIC: Pharmaceutical Inspection convection.
C aptulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o
de la ca lid a d
519
E n E spaa se siguen actualm ente las norm as N C F de obligado cum plim iento
de la U E . E stas normas se aplican en el m bito de los proveedores de la industria
farmacutica, de la planta de fabricacin y de los alm acenes de distribucin o inclu
so de las oficinas de farmacia. E sto significa q u e un producto farm acutico debe
de fabricarse siguiendo las NCF con m ateriales de garanta y que el producto fabri
cado d ebe conservar sus caractersticas originales m ientras perm anece en el m er
cado, es decir, durante su perodo de validez.
E n el laboratorio farm acutico y ms co n cretam en te en lo que se refiere a la
planta de fabricacin, las norm as N C F establecen, previam ente, una serie de defi
niciones (glosario) entre las que cabe destacar las reflejadas en el cuadro 10.2.
A continuacin, se establecen unas D irectrices Bsicas ordenadas en los n u e
ve captulos siguientes:
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
C aptulo
1: G estin de la calidad.
2: Personal.
3: Locales y equipo.
4: Docum entacin.
5: Produccin.
6: C ontrol de calidad.
7: Fabricacin y anlisis por terceros.
8: Reclam aciones y retiradas de productos.
9; Autoinspeccin.
Al m ismo tiempo, existen unas directrices suplem entarias que aclaran o amplian
determ inados aspectos de las D irectrices B sicas o bien incluyen tem as concretos
que no se han tratad o en stas.
520
Parte I!: C o n tr o l
de ca lid a d
Las especificaciones de produccin y control estn claram ente d eterm inadas y se adoptan las NCR
Las responsabilidades del personal directivo estn claram ente especificadas.
Se tom an m edidas p ara el co rrec to abastecim ien to y utilizacin d e m a te
riales de partida y acondicionam iento duran te su produccin.
- Se realizan todos los controles necesarios de productos intermedios y cualquier
otro tipo de controles durante el proceso y las validaciones necesarias.
- El producto term inado se ha producido y controlado de form a correcta, segn procedim ientos definidos.
CUADRO 10.2
Algunas definiciones de inters que figuran en el glosario de los NCF
LOTE. C antidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o producto, elaborada en un pro
ceso o serie de procesos de orma que debe ser homognea*.
MATERIAL DE ACON DICIO N AM IEN TO . Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medica
mentos, o excepcin de los embalajes utilizados p ara el transporte o envo. El material de acon d icio
namiento se clasifica en primario o secundario, segn que est o no en contacto directo con e! producto.
MATERIA PRIMA. Toda sustancia -activa o inactiva- empleada en la fabricacin de un medicamento, ya per
manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso de! proceso.
MEDICAMENTO. Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilizacin en las
personas o en los animales, que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, ali
viar o curar enfermedades o dolencias o paro afectar a funciones corporales o al estado menta!. Tambin se
consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser administradas a
personas o animales con cualquiera de estos fines, aunque se ofrezcan sin explcita referencia a ellos.
PRODUCTO A GRANEL. Producto que ha pasado por todas las fases de produccin, excepto el acondiciona
miento final.
PRODUCTO INTERMEDIO. M aterial elaborado parcialmente que debe pasar an por otras ases de !a pro
duccin antes de convertirse en producto a granel.
PRODUCTO TERMINADO. Medicamento que ha pasado por todos las fases de produccin, incluyendo su acon
dicionamiento en el envase final.
Con ei fin de realizar ciertas fases de eaboracin, puede ser necesario dividir un ote en diversos sublotes, que se unen des
pus para constituir un lote final homogneo. En caso de elaboracin continua, el !ote debe corresponder a una fraccin defi
nida de !a produccin, caracterizada por su homogeneidad prevista.
En relacin con el control de! producto terminado, la Directiva 7 5 /3 1 8/CEE recoge la siguiente definicin: "A fines de con
trol del producto terminado, un lote de una especialidad farmacutica comprende todas los unidades de una forma farma
cutica producidas a partir de la misma masa inicial de material que ha sufrido una nica serie de operaciones de fabrica
cin o una sola operacin de esterilizacin o en caso de proceso de produccin continua, todas las unidades fabricadas en
un perodo de tiempo determinado."
C a p t u lo
10:
A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
521
JO.3.2. Personal
El laboratorio farm acutico debe contar con personal suficiente y con cualificacin adecuada. C ada trabajador ha de te n er conocim iento d e sus responsabili
dades y funciones. Su cum plim iento ser la base fundam en tal p ara alcanzar una
522
Parte il: C o n tr o l
de c a lid a d
adecuada calidad en la fabricacin de ios m edicam entos. E n este sentido, hay que
te n e r en cuenta los siguientes factores:
Organizacin. E n un laboratorio farm acutco el responsable ltim o de la
calidad del m edicam ento es el d ire c to r tcnico farm acutico. H a b r ta m
bin un responsable de la produccin y un responsable del control de cali
dad. A m bos dependern del directo r tcnico y sern independientes en tre
s. Existir, adems, o tro p ersonal con distintos niveles de cualiicacin en
produccin, control de calidad, alm acenes, m antenim iento, etc., p ara p oder
realizar correctam ente todas las funciones asignadas.
Los deberes y responsabilidades de cada em pleado deben estar claros
y detallados en una norm a escrita que describe cada puesto de trabajo.
Cualificacin y experiencia. C ada perso n a tendr unos conocim ientos y una
experiencia mnima suficiente para cum plir con las tareas propias de su pues
to de trabajo. Se desarrollarn peridicam ente programas de form acin para
actualizar la form acin de los trabajadores.
Entrenam iento. Se estab lece rn p o r escrito program as de en tre n a m ie n to
para todo el personal, tan to antiguo com o el recin incorporado. Con ello,
se p retende que los trabajad o res estn cada vez ms capacitados p ara re a
lizar las tareas encom endadas y que conozcan bien las NCF, incluyendo la
correcta utilizacin de equipos e instalaciones.
Higiene y salud. E l p ersonal del la b o ra to rio debe tener un b uen estad o de
salud y sufrir revisiones peridicas q u e lo garanticen. Asimismo, se le fo r
m ar en lo relativo a la higiene que hay que observar en su puesto de tr a
bajo y a la ropa que debe utilizar en el mismo.
Si el trab a jad o r sufriese alguna e n fe rm e d ad infecto-contagiosa, heridas, etc.,
n o d eb e r intervenir en procesos de produccin y especialm ente en zonas lim pias
y en procesos en los que pueda estar en contacto directo con ingredientes de la fo r
m ulacin o la propia form a farm acutica. E n cualquier caso, se deber notificar al
su p e rv iso r p ara que el o p era rio a b a n d o n e las zonas de produccin h asta qu e se
cure.
E n la actualidad, las N C F p rohben com er, beber, m asticar chicle, fum ar, etc.
e n las reas de produccin. E n algunos laboratorio s farmacuticos, la prohibicin
se extiende a zonas de control de calidad e incluso a estancias dedicadas a la ges
ti n y adm inistracin, especialm ente en lo que respecta al hbito de fumar.
C a p t u l o 1 0: A
s e g u r a m i e n t o d e la c a l id a d
523
524
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
C a p tu lo 1 0 ; A s e g u ra m ie n to de
la
c a lid a d
525
10.3.4. Documentacin
U na buena docum entacin es una p a ite fundam ental del sistem a de garanta
de calidad. La docum entacin escrita de form a ciara evita los erro res d e la com u
nicacin oral y perm ite un seguim iento adecuado de los lotes de produccin.
Existen diferentes tipos de docum entacin, entre los que destacan los siguientes:
Las especificaciones son los requisitos que deben cum plir los m ateriales que
intervienen y los productos que se obtienen en los procesos de produccin.
L& frm ula patrn, el m todo patrn y las instrucciones de acondicionamiento
determ inan los m ateriales q u e se utilizan y establecen las operaciones de
fabricacin.
Los procedim ientos describen cmo se deben realizar ciertas o peraciones
(lim pieza, m uestreo, ensayos, etc.) y cm o han de ser las in stalacio n es y
equipos.
Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto y tam bin el res
to de circunstancias que p uedan afectar a la eaUdad del mismo.
Todos los docum entos deben estar redactados con claridad, ser aprobados, fir
m ados y fechados por personal autorizado y revisarse peridicam ente.
La docum entacin puede m anejarse con m todos electrnicos de tratam ien to
de datos y stos slo podrn introducirse en el ord en ad o r por personal au to riza
do. E l acceso se restringir m e d ian te el uso de contrase as y o tro s m edios. Los
archivos de lotes conservados electrnicam ente deben protegerse m ediante copias
de seguridad en cinta m agntica, microfilme, papel y otros medios.
A ) Especificaciones
D eb e disponerse de especificaciones autorizadas para las m aterias prim as, el
material de acondicionam iento, los productos interm edios y a granel y p ara los p ro
ductos term inados.
Las especificaciones de m aterias primas y m aterial de acondicionam iento deben
incluir una descripcin detallada que incorpore lo siguiente:
'
526
E n estos docum entos figuran todos los m ateriales que constituyen la especia
lidad farm acutica y tam bin todas las operaciones necesarias para fabricarla.
ha. f rm u la patrn debe co n ten er la denom acin del p roducto y su cdigo de
referencia, una lista de cada u n a de las m aterias prim as y del m aterial de acondi
cionam iento con las cantidades po r lote y una d eclaraci n de ren d im ien to final,
lmites de aceptacin y rendim ientos interm edios.
El m todo patrn debe incluir el lugar de em plazam iento de la m aquinaria prin
cipal que se va a utilizar y su denom inacin y referencia, los m todos de referen
cia que se vayan a em plear p ara p o n er a p u n to la m a q u in aria fu n dam ental (lim
pieza, calibrado, esterilizacin, etc.), el p ro ced im ien to de fabricacin detallado,
sobre to d o en las etap as crticas, los controles en p roceso, incluyendo lm ites de
aceptacin, y si fuese el caso, las instrucciones de alm acenam iento de los p ro d u c
tos a granel.
Las instrucciones de acondicionam iento deb en incluir un mnimo de inform a
cin que est reg u lad a por las au to rid ad es sanitarias. H a de existir un a relacin
com pleta de todos los m ateriales de acondicionam iento en las cantidades necesa
rias p ara fabricar un lote. H ab r m uestras en las que se indique el lugar de m arca
do del n m ero de lote y de la fecha de caducidad.
Se describirn las operaciones de acondicionam iento con inclusin de cualquier
operacin auxiliar significativa, el equipo que debe utilizarse y los controles d u ran
te el proceso, detallando el tipo de m uestreo y los lm ites de aceptacin.
C a p t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
527
E) Procedimientos y registros
D eben existir docum entos en los que se detallan los procedim ientos y los regis
tros que deben archivarse, especialm ente en la recepcin, m uestreo y ensayos efec
tuados sobre las m aterias primas, m ateriales de acondicionam iento y productos en
diferentes fases de fabricacin.
O tros procedim ientos de gran im portancia son los de aprobacin y rechazo de
materiales y productos, sobre todo de producto term inado para la venta por parte del
d irector tcnico. Tam bin ha de disponerse de procedim ientos sobre validaciones,
montajes, calibraciones y funcionam iento de equipos, control am biental, etc.
Se indicar cundo se deb en co nservar registros de los d iferen tes ensayos y
co n tro les realizados; esp ec ialm en te im p o rta n te es el co n serv ar reg istro s de la
distrib ucin de cada lote p ara p osibilitar su retira d a de! m ercado en caso n e c e
sario.
10.3.5. Produccin
Todas las operaciones de produccin se realizarn de acuerdo con los p ro ce
dim ientos detallados con claridad y que cum plan las NCF, con el objetivo de con
seguir productos con la calidad descrita y definida en la m em oria de registro que
sirvi de base para la autorizacin de fabricacin y com ercializacin. Los puntos
ms im portantes se describen a continuacin.
528
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
A ) Norm as generales
H ay que establecer aspectos bsicos de la produccin com o, p o r ejem plo, los
siguientes:
L a produccin d eb e ser realizada y supervisada por p ersonal com petente.
Cualquier m anipulacin de m ateriales y productos debe efectuarse con arre
glo a procedim ientos escritos y, en su caso, q uedar registrada.
Todos los m ateriales que en tre n en la zona de produccin han d e com pro
barse para garan tizar q u e corresponden a! artculo pedido. C u alq u ier p ro
blema que pueda afectar a la calidad de un material ser objeto de una inves
tigacin y un inform e al D ep a rtam e n to de C ontrol de C alidad.
Los m ateriales y los p ro d u cto s term in ad o s se m a n ten d rn en cu a ren te n a
hasta que se haya ap ro b a d o su utilizacin o distribucin.
Todos los m ateriales y p roductos deben alm acenarse o rd en a d am e n te y en
las condiciones establecidas p o r el fabricante.
E n la m ism a sala no es aconsejable realizar de form a sim u ltn ea o conse
cutiva operaciones con distintos productos, salvo q ue no haya riesgo de con
fusin ni de contam inacin cruzada.
D ebe evitarse la contam inacin m icrobiana y de cualquier o tro tipo, com o
puede ser la produccin y difusin de polvo cuando se trab aja con m aterias
prim as pulverulentas.
D eb en id entificarse los envases, equipos y salas con indicaciones claras e
inequvocas, utilizando incluso colores p ara indicar la situacin (p o r ejem
plo: en cuaren ten a, aceptado, rechazado, revisado, limpio, etc.).
C a p tu lo 10: A s e g u ra m ie n to de
la
c a lid a d
529
C) Validacin
C uando se adopte una nueva frmula, un nuevo m todo de fabricacin o cual
quier modificacin im portante del proceso de fabricacin, se debern realizar estu
dios de validacin con arreglo a procedim ientos definidos y quedarn registrados
sus resultados y conclusiones.
D) Materias prim as
L as m a terias prim as se d eb e rn a d q u irir a p ro v ee d o re s ap ro b a d o s, p r e
feren tem en te fabricantes, y es recom endable que las especificaciones establecidas
por el fabricante sean discutidas con los proveedores, as com o los aspectos de la
produccin, el control, las reclam aciones y las devoluciones.
Las partidas o lotes de m aterias primas slo debern ser fraccionados por p e r
sonal designado a tal fin y siguiendo un procedim iento escrito.
Las m aterias primas, en la zona de alm acenam iento, debern estar etiquetadas
ad ecuadam ente y proporcionarn com o m nim o la siguiente inform acin;
530
P a r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
Todo el m aterial que haya qued ad o con las sobreim presiones del n m ero de
lote y la caducidad d eb e r destruirse, y esta destruccin q u ed ar registrada.
C a p tu lo
10:
A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
531
A ) N orm as generales
El D epartam ento de C ontrol de C alidad es obligatorio en cualquier lab o rato
rio farm acutico. D ebe ser independiente de los dem s y a su fren te ha de estar
una persona con la cualificacin y experiencia adecuadas. El control de calidad ser
independiente de la produccin y sus principales obligaciones ya se han resum ido
anteriorm ente. Como obhgaciones aadidas estn las de establecer, validar y aphcar todos los procedim ientos de control de calidad, realizar el estudio de estabili
dad de los productos, conservar m uestras de referencia y de producto term inado,
in terv enir en la investigacin de reclam aciones relativas a la calidad de los p ro
ductos, etc.
532
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
B ) D ocum entacin
El D epartam ento de C ontrol de C alidad debe tener a su disposicin los siguien
tes docum entos:
Especificaciones.
Procedim ientos de m uestreo.
Procedim ientos de control y resultados de las pruebas.
Inform es y/o certificados analticos.
D atos de control am biental, cuando sea necesario.
R egistros de validacin de los m to d o s analticos,
P rocedim iento para la calibracin de ap arato s y registro d e los resu ltad o s
obtenidos.
C) M uestreo
E sta operacin se realizar de acuerdo a procedim ientos escritos que d eb en de
incluir;
El tipo de m uestreo y equipo q u e se va a utilizar.
Tam ao de la m uestra.
Instrucciones para la subdivisin de la m uestra.
Tipo y caractersticas del envase p ara la m uestra.
Identificacin de los envases m uestreados,
Precauciones especiales que hay q u e seguir con determ inadas m aterias p ri
mas estriles, txicas, etc.
Condiciones de alm acenam iento.
Instrucciones de lim pieza y alm acenam iento del equipo de m uestreo.
D ) Ensayos
Los ensayos realizados se registrarn en ios correspondientes protocolos, que
incluirn, com o mnimo, los siguientes datos:
C a p t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
533
534
Pa r t e
II:
o n t r o l d e c a l d a d
D eb e r n existir procedim ientos escritos que traten sobre las actu acio n es del
lab o rato rio ante reclam aciones de los usuarios por alteraciones o defectos en los
productos comercializados y debe establecerse un sistema para retirar rpidam ente
del m ercado, en caso necesario, un p roducto defectuoso o supuestam ente pelig ro
so para la salud.
C ualquier reclamacin relativa a un defecto en un producto ser objeto d e una
p ro fu n d a investigacin y m otivar la intervencin del responsable de co n tro l de
calidad en el estudio del problem a.
A n te problem as graves de calid ad de un produ cto , se d eb e r in fo rm ar a las
autoridades sanitarias sobre las m edidas que el fabricante considera necesario tom ar
en relacin con el producto.
E n el caso de que el producto se hubiese distribuido por diferentes pases, todas
las au to rid ad es com petentes en la m a teria d eb ern ser rpidam ente in fo rm ad as
so bre la intencin de retirar el producto.
10.3.9. Autoinspeccin
A suntos de personal.
Locales y equipos.
D ocum entacin.
Produccin.
C ontrol de calidad.
D istribucin de m edicam entos.
M edidas sobre reclam aciones y retira d a de productos.
A utoinspeccin.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
535
Fig u r a 1 0 .3 . D istrib u ci n N o rm a l.
536
P a r t e II: C o n t r o l de c a li d a d
Fig u r a 1 0 .5 .
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o
DE LA CALIDAD
537
538
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
CUADRO 10.3
CAUSAS ASIGNABLES
Descripcin
Descripcin
variacin importante.
interpretacin
La variacin asignable puede detectarse, y por lo
1 0 ,5 . C a rta s de control
U na carta de control es una com paracin grfica y cronolgica de alguna carac
terstica de calidad de un producto, con unos lm ites prefijados que indican la capa
cidad del proceso.
E n la figura 10.7, se m uestran las caractersticas esenciales de una carta de con
trol aplicada a m edias m aestrales y recorridos, que se dibujan p o r orden cronol
gico.
A continuacin se exponen ios distintos tipos de cartas de control:
Grficos de control p o r variables. Se contro la un a caracterstica de calidad
m edible sobre una escala continua, m ed ian te un p arm etro de centraliza
cin y un p arm etro de dispersin. Se utilizan p ara diagnosticar problem as
y los m s em pleados son:
G rfico (x,R). G rficos de m edias y recorridos.
G rfico (x,a). G rficos de m edias y desviacin tpica.
G rficos de control p o r atributos. Se c o n tro la un atrib u to que en general
to m a dos p o sib les v alores, a c e p ta b le o r e c h a z a b le , p asa-n o p a s a ,
cu m p le o no cum ple las especificaciones , etc. Se utilizan p ara diagnos
tic ar problem as. P ro p o rcio n an una in form aci n resum ida y los ms u tili
zados son:
Fig u r a 1 0 . 7 .
a p t u l o
10: A
s e g u r a m ie n t o d e i a c a l id a d
539
C a r t a d e c o n tro l p a r a m e d ia s y re c o r rid o s .
540
Pa r t e
II;
o n t r o l d e c a l id a d
D is trib u c i n
o rig in a l
L m ites d e 3 a p a ra
u n id a d e s in d iv id u ales
y
Desviacin
del proceso ^
A
y
-----!1
D is trib u c i n
p a ra m u e s tra s
d e n. u n id a d e s
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a
u n id a d e x c e d a los lm i
tes p rim itiv o s (2 ,2 8 % )
L m ite s d e 3a~ p a ra m e d ia s ^
d e m u e stra s d e n. u n id a d e s
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a
m u e stra ex c ed a los
lm ites p rim id v o s (1 5 ,8 7 % )
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e la c a l id a d
541
E n control de calidad las m edias de los subgrupos (x) siem pre se distribuyen
segn una norm al que tiene de m edia (jj) y de desviacin tpica (ct), d o nde n es el
tam a o del subgrupo. E stos valores de la m edia y de la desviacin tpica del lote,
se estim an a partir de las m edidas obtenidas en los subgrupos. As, si se denom ina
(x) al valor m edio aritm tico de los subgrupos y (j) al valor medio aritm tico del
lote, p u ed e ponerse a = x. D e igual form a si (ju) es la desviacin tpica del lote y n
es el ta m a o del subgrupo, la desviacin tpica de las m edias m ustrales es (o~).
E stas relaciones quedan reflejadas en el cuadro 10.4.
CUADRO 10.4
Relaciones entre los parmetros estadsticos
LOTE
MUESTRA
Media aritmHca
Desviacin tpica
PARMETROS ESTADSTICOS
RELACIN
(j
Si se designa con {x) la m edia aritm tica que se o btien e calculando la m edia
de las m edias ( i) de los subgrupos, las expresiones m atem ticas de las lneas de
control son, en el caso de las lneas de control para el valor m edio aritm tico de la
variable:
L m ite de control superior (LCS); x + a L nea central: x
L m ite de control inferior (LCI): x + Jcry p ara las lneas de control para la dispersin de las m edidas de la variable calcu
ladas con el recorrido m edioR;
LCS:i^*f
L nea central: R
L C I:l? -Jcr
E n la prctica para facilitar los clculos se utiliza el recorrido (R) com o p ar
m e tro d e la dispersin de las m edidas efectuadas en los subgrupos m ultiplicado
p o r unas constantes que se encuentran reflejadas, en el cuadro 10.5.
542
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
CUADRO 10.5
Factores para calcular las lneas de los grficos de control
GRAFICO DE LAS MEDIAS
F
acittoesredsepacorantroosl Falcntoeraescepnatrraalla
lm
TAM AO
DE LA
MUESTRA
2,12
1,73
1,50
1,34
1,22
1,13
1,06
1,00
0,95
A,
A,
3,7
2,39
1,88
1,88
0,73
0,57
0,48
0,42
0,37
0,34
0,31
1,59
1,41
1,27
1,17
1,09
1,03
1,02
cittoesredsepacorartrol
losF
lam
1/d,
1,13
1,9
2,06
2,33
2,53
2,70
2,85
2,97
3,10
0,88
0,59
0,48
0,43
0,39
0,37
0,35
0,34
0,33
0,85
0,88
0,88
0,8
0,85
0,83
0,82
0,81
0,80
D,
D,
D,
O
O
O
O
O
3,8
4,35
4,9
4,92
5,08
5,20
5,31
5,39
5,47
O
O
O
O
O
0,20
0,38
0,54
0,9
0,07
0,14
0,18
0,22
3,26
2,57
2,28
2,11
2,00
1,92
1,86
1,81
1,78
Las expresiones matemticas de las lneas de control para el valor medio arit
mtico de la variable quedan de la siguiente forma:
- L C S : I + A^R _
Lnea central: I
-L C L x -A ^R
Y las lneas de control para el recorrido son las siguientes.
LCS: D,^R
Lnea central: 7?
L C I: D^R.
C aptulo 1 0 ; A s e g u r a m ie n t o DE LA CALIDAD
543
LCS: Dj cr
Lnea central: dj cf
L C I : Di CT
Los valores que tienen los factores A , d,,
se m uestran en el cuadro 10,5.
544
Pa r t e
II:
o n t r o l d e c a l id a d
LCS
LCI
F ig u r a 1 0 . 9 .
C a r t a d e c o n tr o l c o n s e s g o .
LCS
LCl
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
545
546
PARTE II: C o n t r o l de c a li d a d
los grficos normales. Estos lmites sirven para detectar las causas externas m ed ian
te los criterios habituales p ara puntos fuera de control. La eliminacin de estas cau
sas pone de manifiesto la v erd a d era tendencia del proceso.
Los lmites del proceso se calculan de la siguiente forma:
L m ite superior: f + 0,5 M ov(x) + A ^ R
Lm ite in fe rio r;f --0,5 Mov(x) - A ^ R
E l M o v i^ ) es la p en d ien te de la lnea de ajuste y p ara calcularla se u tiliza la
regresin lineal. Estos lmites sirven p ara conocer cundo debe h acerse el rea ju s
te o cam bio del proceso. E sto s grficos se utilizan cuando la d isp e rsi n es m uy
p eq u e a com parada con las tolerancias. E n la figura 10.11, se m u estra un grfico
de estas caractersticas.
F ig u r a 10 , 1 1. G r f ic o d e m e d ia m v il p a r a la s m e d ia s (x) y el r e c o r r id o
R.
C a p t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
547
al
100%,
E s m ucho ms econmica.
No se produce la fatiga del inspector, ya que verifica pocas piezas d e un mis
mo producto,
Es im prescindible en las pruebas destructivas.
Todo ello, ju n to con el hecho de que se conocen los riesgos de erro r y de que
los resultados obtenidos con la inspeccin p o r m uestreo son p len am en te satisfac
torios, ha dado lugar a la generahzacin de este m todo en la industria.
548
Pa r t e
II:
o n t r o l d e c a l id a d
p { i-p )
[10 ,1]
? + 3
np3^(l^)
[10.2 ]
[10.3]
C a p t u l o 1 0 : A_s e g u r a m i e n t o de
ia
c a l id a d
549
po,4]
55 0
Pa r t e
II:
o n t r o l d e c a l id a d
LCS: p n + 3 J p n ( l ~ p
L n ea central:p n
LCI; p n - ? > J p n { - p
C a p t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
551
CUADRO 10.7
Especificaciones para el mtodo de Wharton
TAM AO DE LA MUESTRA
PORCENTAJE PERMITIDO
0,5
lmite de aviso
5-
10
20
30
40
50
Lmite de accin
1
Lmite de aviso
Lmite de accin
2
Lmite de aviso
Lmite de accin
3
5
1
60
Lmite de aviso
Lmite de accin
Lmite de aviso
Lmite de accin
lmite de aviso
Lmite de accin
10
+ 3
a/ c
Lnea central: c
LCL c --:
552
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l id a d
3 V c
----------j--------- ----------j.
m-3
a-f. 3
Fig u r a 1 0 .1 5 .
C a p t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
553
LCS: u'+'i
u
n
Lnea central:
LCI: a ' -3
554
P a rte II: C o n t r o l de c a li d a d
if
Grficos de control
Capacidad --------------------------------------
Figura 10.1 . Relacin entre los estudios de capacidad del proceso y los grficos de control.
C a p t u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
555
A ) Capacidad de la mquina
Se determ ina m ediante tcnicas que evalan en perodos de tiem po co rto s la
variacin producida principalm ente por la m quina y el m todo. E n ocasiones se
confunde la capacidad de la m quina con las tolerancias de! producto, cuando en
realidad son conceptos absolutam ente distintos. La capacidad es una caractersti
ca de la m quina que no depende de las tolerancias del p roducto que se fijan en la
etap a de diseo.
Existe, no obstante, un ndice que relaciona las tolerancias del p roducto con la
capacidad de la m quina y viene definido por
^
[10 5]
6cr'
C uando
> 1,33, se dice que la m quina es capaz. La desviacin tpica (cf)
se puede estim ar a partir de la desviacin tpica m edia (a) de los subgrupos (k) de
tam ao (n) po r la siguiente expresin:
[10.6]
=^
556
Pa r t e
II:
C ontrol
d e c a l id a d
Tam ao de la m uestra,
N m ero de m uestras.
M om ento en el que se to m an las m uestras (por ejem plo, en p ro ceso ).
Puntos o zonas de m uestreo.
C a p t u lo
1 0 : A s e g u r a m ie n to de la c a lid a d
557
vaca. E n este ltimo caso, se recurre a sistem as autom ticos com o son las cluclas
fotoelctricas en la lnea de llenado.
558
P a r t e II: C o n t r o l de c a l i d a d
CUADRO 10.8
inspeccin del diez por ciento
DE LOTES
N==DE DEFECTOS/MUESTRA
3
4
10
18
16
13
10
1
11
1
1
1
1
17
12
13
14
0
0
1.200
1300
d
L500 " 1.300
10.000
L600
/
L400
10.000
g
1700
100
10.000
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
559
D) Tablas de muestreo
E stas tablas relacionan el tam ao de m uestra con el nm ero de unidades defec
tuosas, to d o ello calculado p o r m todos estadsticos. L as tablas p u e d e n ser p o r
variables o p o r atributos. E n las prim eras, se m iden y registran los valores que se
controlan; en las tablas por atributos, slo se registra si la caracterstica qu e se ins
pecciona es correcta o defectuosa.
L a nom enclatura abreviada que se m aneja en las tablas es la siguiente: N es el
nm ero de unidades de un lote; n es el nm ero de unidades de la m uestra; A c es el
nm ero de aceptacin (unidades defectuosas), y R e es el nm ero de rechazo (uni=
dades defectuosas). El frecuentam iento se representa p o r la siguiente expresin:
Re = A c -I-1
[10.9]
E) Plan de muestreo
D e acuerdo con el tam ao del lote {N) se establece un determ inado tam ao de
m uestra (n) y un nm ero de aceptacin { A c ) . L gicam ente, al au m en ta r el ta m a
o de lote, au m en ta el tam ao de la m uestra. C om o o rien taci n p u ed e serv ir la
relacin del cuadro 10.9,
E n las norm as Military Standard (M IL -ST D ), y en concreto en la M IL -ST D 105-D, que se estudiar ms adelante, est reflejado el n m ero de u n id ad es que
d eb en ser inspeccionadas en cada lote y el criterio p ara su aceptabilidad, clasifi
cando los planes de m uestreo en simple, doble o m ltiple. C on el p rim er caso, se
e x tra e u n a m u e stra nica del lote. E n el segundo caso, la decisin de a c e p ta r o
rechazar es tom ada despus de retirar u n a o dos m uestras. Finalm ente, si la deci
sin se tom a despus de retirar ms de dos m uestras en form a sucesiva del mismo
lote, se estara ante el plan de m uestreo m ltiple.
CUADRO 10.9
Relacin entre tamao del lote y cantidad de muestra
TAMAO DEL LOTE
TAM AO DE LA MUESTRA
(Unidades)
(Unidades)
50
100
20
500
50
1.000
80
3.000
125
15.000
315
50.000
500
20.000
800
560
PARTE
il:
o n t r o l d e c a l id a d
O lotes
4 lotes
8 lotes
9 lotes
17 lotes
20 lotes
13 lotes
14 lotes
15 lotes
C on lo cual resulta que de cada 100 lotes que se reciben con un 5% de d efec
tuosos y con un lm ite de aceptacin A C = 07, slo se aceptan 85 lotes.
P a ra establecer criterios de aceptacin y rechazo de lotes de m ateriales y p ro
du ctos, se p u e d e n construir curvas que relacio n en ia p robabilidad de acep taci n
de un lo te \P a) con el nm ero de unidades defectuosas (P) utilizando un d eterm i
n ado p la n de m uestreo. Estas curvas reciben el n o m b re de curvas caractersticas
de o peracin (C C O ) y se encuentran publicadas en la norm a Military Standard. Su
uso es de gran utilidad para controlar a los proveedores.
Si se sup o n e que se inspeccionan lotes con distintos porcentajes reales de u n i
dades defectuosas y se aplica un plan n = 100 y A c = 7, la curva caracterstica corres
p o n d ie n te, se refleja en la figura 10.17.
L os v alo res P a -P que han servido p ara re p re se n ta r la curva, se indican en el
cu ad ro 1 0 . 1 0 .
U n a vez establecido el plan de m uestreo y la curva caracterstica de operacin
co rrespondiente, es posible conocer la probabilidad de aceptar un lote con un p o r
centaje de defectos determ inado. Por ejem plo, si se fija un plan de m uestreo d o n
de n = 100 y A c = 7, p a ra un lote de 1.000 unid ad es del que no se conoce el p o r
centaje reai de defectuosos, debera procederse de la form a siguiente: hay que hallar
la curva caracterstica de operacin p ara este plan de m uestreo (supngase que se
co rresp o n d e con la de la figura 10.17) e interpolar en ella el porcentaje d efectu o
so q u e se con sid ere tolerable. Si se fija en un 11% , se ve que la p ro b ab ilid ad de
acep taci n p a ra el lote as considerado sera del 14% , lo que quiere decir qu e de
cada 1 0 0 veces que se inspeccionase sera rechazado 8 6 veces.
C aptulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d
561
Probabilidad de aceptacin
Porcentaje defectuosos
CUADRO 10.10
Valores utilizados para construir la curva de la figura 10.1
PORCENTAIE DEFECTUOSOS REAL
3
Pa
98
85
60
32
11
14
13
15
562
P a r t e II: C o n t r o l de c a li d a d
H ) P robabilidad de rechazo
L a p ro b ab ilid ad de rechazo es el riesgo que corre el proveedor de que su lote
sea rechazado. Se le suele denom inar a (alfa) y es igual a 100 - Pa. Se correspon
de con la probabilidad de que un lote de buena calidad sea rechazado, p o r eso se
le d en o m ina, en general, riesgo del p ro d u cto r .
L a situacin contraria sera el riesgo de a p ro b a r un lote de m ala calidad, con
un p o rce n taje de unidades defectuosas en el nivel de calidad lmite. A esta situa
cin se le den o m in a fi (beta), y norm alm ente se le suele dar un valor del 10%. Es
conocida tam b in como la probabilidad de aceptacin de un lote de m ala calidad
o riesgo del consum idor.
Si se tie n e u n a curva caracterstica com o la reflejada en la figura 10.18 al ins
p ec cio n ar un lo te con un 1,5% de unidades defectuosas, existe una probabilidad
del 95% d e que sea aceptado, el valor a ser del 5% . Lotes con valores inferiores
al N C A te n d r n todava una m ayor probabilidad de ser aceptados y el riesgo del
p ro d u c to r se r inferior al 5% . E n la figura 10.18 el valo r a estara com prendido
e n tre la ln ea continua de nivel de calidad aceptable y el valor 1 0 0 % de probabili
d ad de aceptacin.
Si el lo te inspeccionado presenta un p o rc e n ta je de unidades defectuosas del
8 % , e valor 6 , probabilidad de aceptacin o riesgo del consumidor, es slo del 1 0 %.
C o n m ayor n m ero de unidades defectuosas dism inuye la probabilidad de acep
tacin y llegar un m om ento en el que se rechacen el 100% de los lotes. E n la figu
r a 10.18, el valo r fi estara entre la lnea d isco n tin u a de calidad lm ite y el eje de
abcisas.
P r o b a b il id a d d e a c e p ta c i n
P o r c e n ta je d e f e c tu o s o s
C alidad lm ite
------ C a lid a d a c e p ta b l e
a p t u l o
10: A
s e g u r a m ie n t o
d e la c a l id a d
563
i 1
A ) Clasificacin de defectos
Com o ya se indic antes, los defectos que pueden aparecer en las unidades que
constituyen la m uestra objeto de ensayo se p ueden clasificar en crticos, p rin cip a
les y secundarios.
Defecto crtico. Es aquel que implica riesgo para el consumidor, p ara el o p e
rario o p ara el equipo de produccin. Com o ejem plo, servira la presencia
de una etiqueta equivocada en un frasco de una especialidad farm acutica.
Defecto principal. Es aquel que, sin ser crtico, pued e ocasionar un fallo en
el equipo de produccin o reducir sensiblem ente la utilidad prevista de un
producto. U n ejem plo sera la im presin de un nm ero de lotes ilegile o la
presencia de am pollas o comprimidos rotos.
Defecto secundario. Es aquel que no reduce sustancialm ente la utilidad del
producto y afecta slo a lo accesorio. As, una ligera suciedad en la etiqueta o
en la caja o un nm ero de lote borroso pero legible seran ejem plos de este
tipo de defectos. .
B ) Seleccin del N C A
Com o ya se sabe, el N C A ser el nmero mximo de defectos por cada 100 uni
dades que puede considerarse admisible como una m edia del proceso. E n la p rc
564
Pa r t e
II:
C o ntrol
d e c a l id a d
tica, es un valor interm edio entre la calidad deseada por el cliente y la ofrecida por
el proveedor.
Los factores ms im portantes que influyen en la eleccin del N C A son:
Tipo de defecto. U n defecto crtico ten d r u n N C A m e n o r que un defecto
secundario.
Coste de la inspeccin. U n N C A pequeo im plica un m u estreo cuantioso
que en m uchas ocasiones resulta im practicable.
Reclam aciones de clientes. P ueden justificar un N C A m e n o r
Com portam iento del proveedor. Si la calidad del producto se m antiene y no
se rechazan lotes d u ran te largos perodos de tiem po, p o d r aum entarse el
NCA.
La p au ta m s seguida en los m ustreos consiste en asignar un valo r de N C A
por cada grupo de defectos que se considere, aunque p u ed en seguirse otros crite
rios: utilizar un solo N C A para todo el conjunto de defectos, d ar un valor N C A por
cada defecto que aparezca o dar valores acum ulativos p ara los diferentes tipos de
defectos.
C a p t u l o 1 0 :
a s e g u r a m ie n t o de
la
c a l id a d
565
Defectos
Crticos (N C A = 0,015)
Aceptacin
(Ac)
0
Rechazo
(Re)
1
14
15
Secundarios (N CA = 2,50)
21
22
566
Pa r t e II: C o n t r o l
de c a l id a d
C U A D R O 10.1 1
NIVELES DE INSPECCIN
NIVELES DE INSPECCIN
ESPECIALES
GENERALES
DE PARTIDA
S-1
S-2
S-3
S-4
II
2a 8
III
B
9 a 15
l a 25
D
E
26 a 5 0
51 a 90
91 a 150
G
H
151 a 280
281 a 500
501 a 1.200
1.201 a 3.200
C
Q
D
Q
3.201 a 10.000
M
N
10.001 a 35.000
35.001 a 150.000
150.001 a 500.000
a partir de 500.001
P
Q
a p t u l o
10: A
s e g u r a m i e n t o de l a c a l id a d
.II
D Z Z
i.|
567
568
Pa r te II: C o n t r o l
d e c a l id a d
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
569
10.8.3. Revalidacin
E n general, m ientras no varen las condiciones y los p arm etro s controlados,
el sistem a o m todo contina validado.
L a introduccin de un cambio que pued a afectar al proceso establecido en la
validacin obliga a realizar una revalidacin total o parcial de dicho proceso.
E n tre los motivos que exigen la revalidacin se encuentran:
Cam bios im portantes en la com posicin, tam ao del lote etc.
Modificaciones en las caractersticas de los m ateriales de partida, com o granulom etra, tipo de cristalizacin.
U tilizacin de nuevos equipos o instalaciones.
Modificaciones en los procesos de fabricacin o en las tcnicas analticas.
J0 . 8.4. Documentacin
570
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
571
5 /2
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l d a d
Granulacin p o r va hm eda
Las fases operativas de este proceso son las siguientes:
Pulverizacin. Esta fase, que no siem pre es necesaria, tiene p o r objeto re d u
cir el tam ao granulom trico del principio activo p o r razones b io farm a cuticas o tecnolgicas del p ro d u cto acabado. Se utilizan p ara ello m olinos
y micronizadores que se deben cualificar previam ente verificando la luz n eta
de malla, la velocidad de la m quina y la velocidad de alim entacin del pro-
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o d e
la
c a l id a d
573
574
Pa r t e
II:
o n t r o l de c a u d a d
Los parm etros de control son las caractersticas organolpticas del gra
nulado, la m edida del esfuerzo mecnico del sistema de granulacin, las carac
tersticas granulom tricas y reolgicas del granulado seco y tam izad o y la
carga m icrobiana.
E n esta etap a todas las v ariables en um eradas p u ed en asum ir un valo r
crtico y se seleccionan en funcin d e las caractersticas especficas estab le
cidas para el granulado y del tipo de m quina utilizada.
Extrusin. E l objetivo es la fragm entacin de la m asa hum ectada. E sta fase
slo es necesaria en el caso de em plear granuladores tradicionales. La m aqui
naria utilizada son tam izadores oscilantes o rotatorios que se cualifican veri
ficando y d o cum entado acerca de las caractersticas dim ensionales de la
m alla y de la velocidad de la m quina.
Las variables operativas son la luz neta de malla, la velocidad de la m qui
na y la velocidad de alim entacin de la m asa hum ectada. Los parm etro s d e
control son las caractersticas organolpticas del granulado obtenido. E sta
no es una fase crtica que req u ie ra una validacin especfica, siem pre que se
hayan preestablecido las caractersticas dim ensionales de la malla.
Secado. E l objetivo es elim inar el solvente utilizado en la p rep araci n del
lquido aglutinante. La m aquinaria utilizada son secadores de polvo de los
que hay dos tipos fundam entales:
D e lecho esttico
D e lecho fluido.
Para cualificar la maquinaria hay que verificar las caractersticas dim ensio
nales y de funcionam iento, las caractersticas del sistema de calentam iento y
del vaco y las caractersticas del sistem a de tratam iento de aire. Las variables
operativas son, en el caso de secadores estticos, la tem peratura y el caudal del
aire de secado, el tiempo de secado y la cantidad de carga, y en el caso de seca
dores de lecho fluido, la tem peratura del aire a la entrada y a la salida, el cau-
C a p t u lo 1 0-, A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d
575
G ranulacin p o r va seca
Las fases que se llevan a cabo, por orden de elaboracin, son la pulverizacin
(opcional), la tamizacin, la mezcla, la com pactacin, la tamizacin, la mezcla final
576
PARTE
II:
o n t r o l d e c a l id a d
y la com presin. L a m ayora de estas fases operativas son idnticas a las del p ro
ceso por va hm eda, por lo que slo se har alusin a la fase de com pactacin o
precom presin.
El objetivo de esta fase es conseguir, a p artir de una mezcla de polvos, un g ra
nulado a p to p ara la com presin. C on este fin, se utilizan, o bien un com pactador
de polvos, o bien una m quina de com prim ir conven ien tem en te equipada. E n el
caso de u sa r un com pactador, hay que v erificar sus caractersticas de fu n cio n a
m iento y las caractersticas dim ensionales de los tam ices. Si se em plea un a m qui
na de com prim ir, se verificarn sus caractersticas de funcionam iento, la velocidad
de la m q u in a y las caractersticas de las m atrices. Las variables operativas son, en
el com pactador, la velocidad de alim entacin, la p resi n aplicada y la luz n eta del
tam iz, y en la m quina de com primir, la velocidad de la m quina, la velocidad de
la alim entacin y la presin.
Los p ar m etro s de control son, en el com pactador, las caractersticas tecnol
gicas del granulado obtenido, sobre todo su tam ao granulom tricom y en la m qui
n a de com prim ir, principalm ente la dureza del com pactado.
C om presin directa
Las fases operativas que tienen lugar son las siguientes: pulverizacin (opcio
nal), tam izacin, mezcla y compresin. Todas estas fases han sido exam inadas an te
rio rm en te p o r lo que slo cabe destacar que las caractersticas del polvo (tam ao
g ranulom trico, densidad, propiedades teolgicas...) asum en u n valor crtico.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o d e l a c a l id a d
577
578
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l id a d
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o de
la
c a l id a d
579
en esta fase son las caractersticas organolpticas y dim ensionales, el increm ento
de peso, la hum edad residual o los solventes residuales, el tiem po de disgregacin,
las caractersticas biofarm acuticas y la valoracin del principio activo y de los p ro
ductos de degradacin.
L a fase de aislam iento es la ms delicada del proceso. Las condiciones crticas
d ep en d en de dos im p o rtan tes parm etros: la sensibilidad del principio activo al
agua o los solventes y las caractersticas de cesin del principio activo, p o r lo que
ser necesario valorar continuam ente am bos parm etros.
Las fases siguientes son:
Engrasamiento. E n ella se aplica una gruesa capa de azcar con objeto de
cubrir las irregularidades superficiales y facilitar su coloracin.
Afinado. Es necesario para igualar la superficie de los ncleos ya engrosa
dos, m ediante jarab es diluidos y slidos en suspensin,
Coloracion. E n ella se colorea uniform em ente la gragea, aplicndole ja ra
bes que contengan, en solucin o en suspensin, el agente colorante.
E stas tres fases se realizan utilizando la m isma m aquinaria, ten ien d o en cuen
ta las mismas variables operativas y cuantificando los m ism os p arm etro s de con
trol que en la fase de aislam iento.
E stas fases asum en en el proceso un valor crtico referid o al asp ecto e st ti
co que debe te n er el p ro d u cto acabado. E l buen resultad o y la rep ro d u ctib ilid ad
se consiguen, n o rm a lm e n te , gracias, e n tre o tro s facto res, a la p e ric ia d el o p e
rario.
Abrillantado. Tiene po r objeto aplicar una capa de sustancias que confieran
un aspecto b rilla n te a la gragea, p a ra lo ciial se utilizan b o m b o s de a b ri
llantado previam ente verificados. Las variables operativas son la cantidad
de grageas cargadas, la velocidad de rotacin, las m odalidades d e adicin
de la sustancia abrillantadora, la duracin de la fase, la tem p eratu ra de tra
bajo... Los parm etros de control son las caractersticas organolpticas y la
eventual presencia de disolventes residuales.
Secado. E s la fase final y tiene p o r objeto elim inar los resid u o s de h u m e
dad o solventes e interviene no slo com o fase final sino com o fase in te r
m edia del proceso. Se utilizan estufas o arm ario s de circulacin fo rzad a
p reviam ente cualificados segn se ha com entad o en procesos an terio res,
con idnticas variables operativas y estu d ian d o anlogos p a r m e tro s de
control.
Los ensayos que hay que realizar son bsicam ente ios m ism os q ue en el caso
de los com prim idos sencillos, haciendo especial hincapi en los referen te al aspec
to, la uniform idad de peso y el tiem po de disolucin.
580
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
3. Cpsulas duras
Las fases operativas que intervienen en el proceso de fabricacin de cpsulas
rgidas son las siguientes: pulverizacin (opcional), tam izacin, m ezcla, g ran u la
cin (opcional), secado, adicin del lubrificante, llenado de las cpsulas y acondi
cionam iento. D e todas estas fases, la nica que es especfica d e este tipo de form as
farmacuticas es la de llenado, y puesto que de todas las dem s se h a hecho referen
cia en la elaboracin de com prim idos sencillos, en este ap a rtad o se revisar exclu
sivam ente dicha fase de llenado.
El llenado pu ed e hacerse con polvos, grnulos, com prim idos o fluidos p asto
sos o la com binacin de varios de estos productos.
Las m quinas se distinguen e n tre s p o r el sistem a de llen ad o en funcin del
tipo de producto. T odas las m quinas de encapsular tien en u n a serie de ca racte
rsticas operativas que son la carga y orientacin de las cpsulas, la ap ertu ra, el lle
nado, el cierre y el sellado (eventual). D icha m aquinaria d eb e estar d ebidam ente
cualificada verificndose y docum entando convenien tem en te acerca de las carac
tersticas de funcionam iento de la encapsuladora, en p articu lar revisando los sis
tem as autom ticos de deteccin y elim inacin de cpsulas d efectuosas, as com o
los servicios necesarios p a ra su funcionam iento (vaco o aire com prim ido). In d e
p endientem ente del tipo de producto que se va a llenar, el valor crtico es la uni
form idad de dosificacin en el llenado.
Las pru eb as que hay que realizar en la fase de llenado so n el aspecto, la uni
form idad de peso, la uniform idad de contenido, el tiem po d e disolucin y la con
centracin del principio activo, todas las cuales, as com o las co rresp o n d ien tes al
acondicionam iento prim ario, son similares a las m encionadas p ara los comprimidos.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
581
Las variables operativas con las que hay que contar son la m odalidad y
el o rden de adicin de los com ponentes, el tiem po de agitacin y la te m
p eratura de adicin de los com ponentes.
Los parm etros de control son las caractersticas org an o lp ticas de la
solucin, la valoracin del principio activo, la densidad, las caractersticas
reolgicas, el pH y la carga m icrobiana.
El valor crtico de esta fase se establece, bsicam ente, en funcin de las
caractersticas de solubilidad de los com ponentes en el m edio solvente y de
estabilidad del mismo.
Filtracin. El objetivo es elim inar partculas extraas. La m aq u in aria utili
zada son equipos de filtracin com o filtros prensa, cartuchos de p ro fu n d i
dad, etc., en los que h ab r que verificar sus caractersticas y la in te g rid ad
del filtro. Las variables operativas con las que se cuenta son el tipo de sis
tem a y la presin d trabajo o velocidad de filtracin.
Los parm etros de control son las caractersticas de la solucin filtrada,
la valoracin del principio activo, la densidad, las propiedades reolgicas,
el pH y la carga m icrobiana.
Llenado. Su objetivo es situar el lquido en el envase final, p a ra lo qu e se
utilizan mquinas llenadoras y m quinas taponadoras, cuyas caractersticas
de funcionam iento en lo que se refiere al llenado y cerrado hay qu e verifi
car. Las variables operativas son la velocidad de trabajo, la regulacin del
sistem a de dosificacin y la regulacin del sistem a de cierre. Los p a r m e
tros de control son las caractersticas organolpticas de la solucin, el volu
m en dosificado, las caractersticas externas del producto llenado y cerrado,
la herm eticidad del cierre y la carga m icrobiana.
Si lo que se prepara son suspensiones p ara uso oral o tpico, hay que incluir
las siguientes fases:
Preparacin del vehculo. E n ella se lleva a cabo la disolucin de los com
ponentes solubles en el mismo solvente, po r lo que se p u ed e tratar de fo r
m a anloga a la fase de disolucin.
Preparacin del polvo a suspender. El objetivo de esta fase es reducir y homogeneizar el polvo que se va a suspender. P uede ser necesario ta m b i n una
tamizacin. Todo esto ha quedado reflejado en el ap artad o co rresp o n d ien
te al proceso de com presin simple.
Dispersin. Esta fase com prende la adicin del polvo al vehculo que se hace
en ei mismo recipiente usado hasta ahora o en hom ogeneizdores.
Homogeneizaci'n. Su objetivo es conseguir la suspensin h o m o g n ea del
polvo en el vehculo, para lo que se utilizan los hom ogeneizdores. E l fu n
cionam iento de la m quina debe ser verificado, y las variables o p erativ as
con que se cuenta son la velocidad y la duracin del proceso d e hom ogeneizacin y la regulacin del sistem a.
'- 5,
'' f k
' M
582
Pa r t e
II:
C o ntro l
d e c a l id a d
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o
de l a c a l id a d
583
584
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
da, en funcin de las variaciones de peso, las caractersticas externas del cie
rre, la carga m icrobiana y la valoracin dei principio activo y sus e v e n tu a
les productos de degradacin.
3. G eles
Las fases operativas son las siguientes: filtracin del vehculo, d isp ersi n del
agente gelificante, incorporacin del principio activo y.otros com p o n en tes, gelificacin, tam izacin, alm acenam iento y llenado en envases prim arios.
L a p rim era fase ya ha sido descrita en apartados anteriores (so lu cio n es), por
lo q ue se pasa d irectam ente a la descripcin de la fase co rresp o n d ien te a la d is
persin del agente gelificante, cuyo objetivo es la obtencin de la dispersin h o m o
g nea de un agente adecuado en la fase lquida p ara asegurar las ca ractersticas
tecnolgicas idneas al producto acabado. P ara llevar a cabo esto se utilizan re a c
tores provistos de sistemas de calefaccin term ostatizada, de un sistem a d e ag ita
cin y de un sistem a de vaco. E sto s reactores d ebern ser previam ente cualifica
dos m ediante la verificacin de su capacidad, de las caractersticas del a g ita d o r y
de las del sistem a de calefaccin term ostatizada.
Las variables operativas son la velocidad y la duracin de la agitacin, la te m
p eratura del medio, el grado de vaco y la duracin del mismo. Los p arm etro s que
hay que co ntrolar son las caractersticas organolpticas, las p ro p ied ad es reo l g i
cas, la densidad, el pH y la carga m icrobiana.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e i a c a l id a d
585
586
Pa r t e II: C
o n t r o l d e c a l id a d
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d
587
588
Pa r t e II: C o n t r o l
de c a l id a d
sario verificar si existen residuos de d eterg en tes y definir el tiem po m xim o e n tre
iavado y esterilizacin, en el caso de que no se esterilicen ni despirogenen in m e
d iatam ente. Finalm ente, hay que verificar la eficacia del lavado en las condiciones
o perativas previstas y tam bin en condiciones lmites.
C a p t u l o 1 0 : A
s e g u r a m ie n t o d e l a c a l id a d
589
590
Pa r t e II: C o n t r o l
d e c a l id a d
Ensayos con carga simulada. Se llevan a cabo cinco ciclos, L a carga sim ula
da se p are cer lo m s p osible al p ro d u cto real. Se em p learn in d icad o res
biolgicos a las concentraciones de 10'', 10 y 10* esporas de Bacillus subtilis, variedad nger, acom paados de un indicador qumico. Se co n tro larn
los mismos parm etros que en el estudio anterior.
Ensayos con producto real. Se llevan a cabo realizando diez ciclos d e e s te
rilizacin, Se em plean indicad o res biolgicos con 10* esporas. Se colocan
tam bin indicadores qum icos p o r p artid a doble, fuera del envase y d en tro
del producto, en la p arte te ricam en te de ms difcil acceso p o r el gas. Se
van controlando los m ism os parm etro s que en ios casos anteriores.
Las pruebas a realizar en p ro d u cto acabado sern las mismas que se m en cio
n a ro n en el apartad o de las form as farm acuticas lquidas no estriles. A d em s,
hay que aadir en este caso el ensayo de esterilidad que es el nico m edio an alti
co p ara garantizar la esterilidad del producto, aunque es un a pru eb a d estructiva y
no puede aplicarse a la totalidad de las unidades del lote, p o r lo qu e por s solo no
puede garantizar la esterilidad y hay que tom ar para ello una serie de m edidas com
plem entarias, com o validaciones, bu en as prcticas de fabricacin etc., ya co m en
tadas.
A dem s de validar todos los p u n to s principales, tam bin se d eb e n v alid ar lo
que se denom inan com plem entarios: locales, servicios (gas, agua...), procesos de
lim pieza de locales y m quinas, procesos operativos de personal...
C a p t u l o 1 0 ; A
s e g u r a m ie n t o
DE LA CALIDAD
591
lidad absoluta, fundam entalm ente por dos razones: la eficacia de los filtros de aire
(que nunca es del cien por cien) y el personal que trab a ja en el rea.
L a validacin dei llenado asptico se realiza llenando, en as condiciones p ro
ductivas norm ales, caldo de cultivo estril o polvo estril con el em pleo de todos
los equipos, aparatos y p ersonal de un ciclo productivo norm al. Las unidades as
llenadas se controlan posteriorm ente para detectar posibles contam inaciones.
D u ran te el llenado se deben efectuar controles microbiolgicos (aire, superfi
cies, equipos, pren d as estriles dei personal) y control de partculas.
Los p arm etro s crticos que hay que considerar son, en tre otros, las ca ra c te
rsticas de los caldos de cultivo y la verificacin de sus propiedades nutritivas, los
tiem pos y tem p eratu ras de incubacin, el volum en de llenado y el niim ero de u n i
dades llenadas y las condiciones am bientales.
Bibliografa
Berry, R. y N ash, R. A.; Pharmaceutical Process Validation. T ed. M arcel D ekker.
N ueva York, 1993.
G rant, E. L. y L eavenw orth, R. S.: Control Estadstico de Calidad, 6 ed. C o m p a
a E d itorial C ontinental S.A. Mxico, 1991.
Juran, J. M.; G ryna, E M. y Bingham, R. S.: M anual de Control de Calidad. T' ed.
E ditorial R ev ert S.A. Barcelona, 1990.
Tcnicas de control de calidad. Asociacin Espaola p ara !a Calidad. A E C C . Tomos
1-5. M adrid, 1990.
Validacin de procesos de produccin. Formas estriles. M onografa A E FL M anual
Tcnico n 1. M adrid, 1990.
Validacin de p rocesos de produccin. F orm as no estriles. M o n o g rafa A E F L
M anual T cnico n 2. M adrid, 1991.