HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

En los individuos atpicos/alrgicos se produce IgE tras el contacto con

cantidades muy pequeas de alergenos ambientales inocuos. Las IgE se unen a
los mastocitos a travs de receptores especficos (FceRI). La interaccin entre las
IgE fijadas a los mastocitos y el alergeno induce la liberacin de los mediadores
que contiene el mastocito (autacoides, citocinas), que son los que dan lugar a los
sntomas clnicos de la alergia. Algunos ejemplos tpicos de reacciones alrgicas
son la fiebre del heno, el asma, el eccema atpico, la alergia a los frmacos y la
anafilaxis. Entre los tratamientos para estas reacciones se encuentran los
antihistamnicos, los broncodilatadores, la adrenalina, los corticoesteroides y la
inmunoterapia especfica. Los estudios epidemiolgicos en grupos familiares,
especialmente los de concordancia entre gemelos, han demostrado que la
produccin de IgE es debida a una predispositicn gentica a la induccin de
respuestas inmunitarias de tipo Th2/IL-4 ante la presencia de alrgenos. Los
factores ambientales (grado de exposicin al alergeno, infecciones vricas o
contaminacin ambiental) modifican y determinan la intensidad de respuestas de
IgE y de sntomas clnicos. El origen evolutivo de la IgE puede estar relacionado
con la defensa frente a los helmintos parsitos. Su produccin como respuesta a
los alrgenos da lugar a reacciones alrgicas, que se pueden considerar un
lamentable efecto secundario de la actividad normal de estas molculas.

La hipersensibilidad de tipo I puede definirse como una reaccin inmunitaria de

desarrollo rpdo, que se desencadena algunos minutos despus de la
combinacin de un antgeno con un anticuerpo ligado a mastocitos o basfilos en
individuos o animales previamente sensibilizados al antgeno. Se producen como
consecuencia de la estimulacin especfica de los mastocitos sensibilizados con
IgE por parte de un alergeno. Los mastocitos liberan mediadores con actividad
farmacolgica que dan lugar a las respuestas inflamatorias tpicas de estas
reacciones de hipersensibilidad. Se han llevado a camo investigaciones que han
demostrado qe en el proceso de activacin de los mastocitos mediado por IgE se

liberan tambin duversas citocinas multifuncionales. La IL-3 y la IL-4 pueden

ejercer importantes efectos autocrinos sobre el propio mastocito y, en colaboracin
con otras citocinas, pueden facilitar la produccin de IgE por parte de las clulas
B. Adems, existen diversas citocinas, entre las que se encuentran IL-5 y los
productos de las familiar gnicas de IL-8 e IL-9, que pueden ser importantes en los
procesos quimiotcticos y en la activacin de las clulas inflamatorias en la zona
de reaccin alrgica.

Los antgenos que estimulan la formacin de respuestas de anticuerpo IgE

causantes de las enfermedades atpicas se denominan alergenos. Puede tratarse
de protenas o glucoprotenas que forman parte de productos naturales o de
sustancias qumicas de naturaleza haptnica (por ej: la penicilina) que al unirse a
una protena portadora se convierten en material inmunognico

Existen tres tipos de alergenos segn la va de contacto con el mismo. Pueden ser
inhalables (aeroalergenos), alergenos por ingestin (medicamentos, alimentos,
etc.) o alergenos por inoculacin (frmacos y venenos de picaduras de insectos).
Los aeroalergenos son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia atpica de
las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica).

Es as que la hipersensibilidad I posee dos fases bien marcadas: una fase de

sensibilizacin que comprende la produccin de IgE frente al primer contacto
sensibilizante con el antgeno y la unin de la IgE a los receptores especficos en
la superficie de mastocitos y basfilos. En la fase de desencadenamiento, existe
una reexposicin al antgeno e interaccin del mismo con la IgE especfica, con la
consiguiente liberacin de los mediadores qumicos y su posterior accin sobre los
diferentes tejidos.

Una vez que un alergeno establece contacto con una superficie mucosa se
produce una compleja serie de acontecimientos que finalmente tiene como
resultado la produccin de IgE. La respuesta de IgE es un acontecimiento local
que se produce exclusivamente en el punto en que el alergeno penetra en el
organismo, es decir, en las superficies mucosas y/o en los ganglios linfticos
locales. Para que las clulas B produzcan IgE se precisa la presentacin del
alergeno por parte de las clulas presentadores de antgenos (APC), as como la
colaboracin entre las clulas B y las clulas Th2. Las IgE producidas a nivel loval
sensibilizan en primer lugar a los mastocitos localizados en esa zona; la IgE
sobrante pasa a la circulacin y se une a los receptores especficos de los
basfilos circulantes y de los mastocitos tisulares que se encuentran distribuidos a
lo largo de todo el organismo. Una caracterstica importante de las IgE es su alta
afinidad de unin a travs de sus dominios Fc a los mastocitos a los basfilos. As
aunque la semivida de la IgE libre en suero es slo de unos pocos das, los
mastocitos pueden quedar sensibilizados por la IgE durante meses debido a la alta
afinidad de unin entre sta y el receptor FceRI, que evita la degradacin de estas
inmunoglobulinas por parte de las proteasas sricas (el receptor FceRII presenta
una afinidad mucho ms baja por las IgE). Todo esto fue demostrado por
Stanworth. Para ello sensibiliz doce puntos cutneos diferentes de su propio
brazo con suero atpico. Expuso cada semana uno de estos puntos al antgeno
correspondiente, durante tres meses. En cada una de estas exposiciones, incluida
la ltima, se produjo inmediatamente una reaccin de hinchazn y eritema, con lo
que qued demostrado que tres meses despus de la sensibilizacin todava
quedaba una cantidad importante de IgE unida a los mastocitos cutneos
regionales.
Diversas enfermedades humanas estn producidas por respuestas inmunitarias a
antgenos ambientales que dan lugar a la diferenciacin de los linfocitos TH2 CD4 +
y la sntesis de anticuerpos de la clase de la inmunoglobulina E que son
especficos de estos antgenos y que se unen a los receptores de Fc de los
mastocitos y los basfilos. Cuando estos anticuerpos fijados a las clulas son
entrecruzados por el antgeno, las clulas se activan y liberan con gran rapidez
diversos mediadores que, en conjunto, provocan un aumento de la permeabilidad
vascular, vasodilatacin, contraccin del msculo liso bronquial y visceral e
inflamacin local. Esta reaccin se conoce como hipersensibilidad inmediata

debido a su rpida aparicin, que en los minutos siguientes al contacto con el

antgeno y origina consecuencias patolgicas importantes.
CARACTERSTICAS
GENERALES
DE
LAS
REACCIONES
DE
HIPERSENSIBILIDAD
Las caractersticas fundamentales de las enfermedades alrgicas son la
activacin de los linfocitos TH2 y la sntesis del antgeno IgE

Existe una importante predisposicin gnica a presentar hipersensibilidad

inmediata

Los Ags que desencadenan la hipersensibilidad inmediata suelen ser

protenas y sustancias qumicas habituales en el medio ambiente

Reaccin vascular y del msculo liso que ocurre con gran rapidez despus
de la exposicin al alrgeno y una respuesta tarda que es la inflamacin

Alergias cutneas y mucosas alergias alimentarias, asma y anafilaxia

sistmica

SECUENCIA TPICA
Exposicin a un Ag

Activacin de linfocitos TH2 especficos para dicho Ag

Sstesis de anticuerpos IgE

Unin de estos con los receptores de Fc de los mastocitos

Activacin de los mastocitos debido a la reexposicin al Ag

Liberacin de mediadores a partir de estas clulas y a la consiguiente

reaccin patolgica

SNTESIS DE IGE
Responsables de la sensibilizacin de mastocitos y reconocimiento de los Ags en
las reacciones de hipersensibilidad inmediata
Las personas atpicas sintetizan cantidades elevadas de IGE en respuesta
a alrgenos ambientes

Mientras que los sujetos normales sueen sintetizar otros isotipos de Ig ,

como IgM e IgG, y slo producen pequeas cantidades de IgE

La regulacin de la sntesis de IgE depende de la tendencia de cada

individuo a desarrollar una respuesta de tipo TH2 frente a los alrgenos, ya
que las citocinas producidas por los linfocitos TH2 estimulan el cambio de
isotipo de la cadena pesada de LtB hacia la IgE

NATURALEZA DE LOS ALRGENOS

Protenas o sustancias qumicas unidas a protenas a las que la persona atpica
se encuentra expuesta de manera continua
Los alrgenos habituales consisten en protenas del polen domstico,
caspas de animales y ciertos alimentos y productos qumicos, como el
antibitico penicilina

Las personas se encuentras expuestas a ellos de forma repetida

A diferencia de lo que sucede con los microorganismos , no estimulan las

respuestas inmunitarias innatas

ACTIVACIN DE LOS LINFOCITOS TH2

La sntesis de IgE depende de la activacin de los linfocitos T CD4+ cooperadores
de la subpoblacin TH2 y de su secrecin de IL4 e IL13
Las clulas dendrticas capturan los Ags, los transportan a los ganglios
linfticos de drenaje, los procesan y los presentan como pptidos a los
linfocitos T

Se diferencian en la subpoblacin TH2 de clulas efectoras. Los Lts TH2

diferenciados estimulan el cambio hacia la sntesis de IgE, mediante
secrecin de IL4 Y 13

Otras fases

IL5 secretada por los Lfs TH2 activa a los eosinfilos

IL13 estimula a las clulas epiteliales para que secreten mayores

cantidades de m

ACTIVACIN DE Lf B Y CAMBIO DE IgE

Los Lts TH2 activan a Lt B especficos para los alrgenos
Bajo la influencia del ligando CD40 y de IL4 , los Lts B experimentan un
cambio de isotipo de cadena pesada y sintetizan IgE

La IgE especfica para el alrgeno producida por los linfocitos B pasa a la

circulacin y se une a los receptores del Fc de los mastocitos hsticos,
haciendo que estas clulas queden sensibilizadas y preparadas para
reaccionar en un encuentro posterior con alrgeno

UNIN DE IGE A MASTOCITOS Y BASFILOS

Los anticuerpos IgE se unen a un receptor de afinidad alta especfico de las
cadenas pesadas , denominado FcRI, que se une a la IgE

Cada molcula de FcRI est formada por una cadena que interviene en
la unin al ligando y una cadena y dos cadenas responsables de la
transmisin de seales

FUNCIN DE LOS MASTOCITOS, BASFILOS Y LOS EOSINFILOS EN LA

HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA
Clulas efectoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y de la
enfermedad alrgica
Los 3 poseen grnulos citoplasmticos en los que hay mediadores
importantes de las reacciones alrgicas y los 3 sintetizan mediadores
lipdicos y citocinas que desencadenan la inflamacin
PROPIEDADES DE LOS MASTOCITOS Y BASFILOS
Los mastocitos proceden de progenitores localizados en la mdula sea

Los progenitores migran a los tejidos perifricos en forma de clulas

inmaduras y se diferencian in situ.

Los mastocitos maduros se distribuyen por todo el organismo, aunque

predominan en las proximidades de los vasos sanguneos y los nervios y
bajo los epitelios, tambin se encuentran en los rganos linfticos

Los basfilos son granulocitos sanguneos con semejanzas estructurales y

funcionales a los mastocitos.

Derivan de progenitores existentes en la mdula sea, maduran en la

mdula sea y circulan en la sangre

Los basfilos expresan FcRI, captan IgE y pueden activarse por la unin
de un antgeno a la IgE

ACTIVACIN DE LOS MASTOCITOS

Los mastocitos se activan por el entrecruzamiento de las mleculas de
FcRI, lo que sucede mediante la unin de antgenos multivalentes a las
molculas de IgE fijadas a la clula.

La activacin de los mastocitos origina tres tipos de respuestas

biolgicas:secrecin del contenido preformado de los grnulos mediante un
proceso regulado de exocitosis, sntesis y secrecin de mediadores
lipdicos, y sntesis y secresin de citocinas.

A continuacin la descripcin de los eventos que se suscitan en este tipo de

hipersensibilidad tipo I o inmediata:

Los Ag ambientales inocuos(alergenos) penetran en el organismo a travs de las

superficies mucosas y son ingeridos por las clulas presentadoras de antgeno
locales, que los procesan y los presentan a las clulas Th. Las clulas Th2
secretan citocinas que inducen la proliferacin de clulas B y promueven el inicio
de una respuesta de IgE especfica del alergeno. Las principales citocinas
secretadas por esta subpoblacin de clulas Th2. son la IL-4, IL-13. La primera de
ellas es necesaria para el cambio de isotipo de IgE por parte de las clulas B y
favorece el reclutamiento de eosinfilos. Las clulas Th2, a las cuales se les ha
presentado el antgeno no slo desencadenan la produccin de IgE y la
inflamacin eosinfila, sino que tambin limitan la activacin de los macrfagos a
travs de la secrecin de IL-10 y otras citoquinas reguladoras. Las IgE se unen a
los receptores de FceRI de los mastocitos y estos ltimos quedan sensibilizados.
Precisamente este acontecimiento es de vital importancia, pues los mastocitos y
basfilos se activan por el entrecruzamiento de las molculas de IgE fijadas. La
administracin del antgeno entrecruzar suficientes molculas de IgE para
desencadenar la activacin de los mastocitos, con el consiguiente incremento de
la concentracin de calcio (Ca2+) intracelular. Este proceso de activacin produce
tres tipos de respuestas biolgicas: los mastocitos tienen una secrecin regulada
en la que los contenidos preformados de sus grnulos se liberan por exocitosis. A
su vez, los mastocitos sintetizan enzimticamente mediadores lipdicos derivados
de precursores almacenados en las membranas celulares y, en algunos casos, en
cuerpos lipdicos. Finalmente los mastocitos inician la transcripcin, la traduccin y
la secrecin de citoquinas. Toda esta gama de sustancias dan lugar a los sntomas
clnicos de la alergia. En la degranulacin de los mastocitos se liberan tambin

citocinas como por ejemplo la IL-3 y la IL-4 que estimulan la produccin de otras
citocinas que potencian la respuesta inflamatoria.

Tal como hemos descrito lneas arriba, el evento fundamental de la

hipersensibilidad tipo I es la activacin de los mastocitos y su posterior
degranulacin. Los sucesos que sobrevienen en este proceso se comentan a
continuacin: se cree que el entrecruzamiento de la IgE unida por el antgeno
activa a las protenas tirosina quinasas (Syk y Fyk) que dan lugar a la activacin
de una cascada de protenas quinasas activadas por mitgenos (MAP) y de una
fosfolipasa C especfica de fosfatidilinositol (PI-PLC). Esta ltima cataliza la
liberacin de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) a partir del
fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) de la membrana. El IP3 produce la liberacin de
calcio intracelular desde el retculo endoplsmico. El calcio y el DAG se combinan
con los fosfolpidos de membrana para activar la protena quinasa C (PKC), la cual
fosforila sustratos proteicos como la cadena ligera de la miosina, dando lugar as a
la degradacin y liberacin de mediadores preformados. El Ca2+ y la MAP
quinasa se combinan y activan la enzima citoslica fosfolipasa A2 (cPLA2), que
inicia la sntesis de mediadores lipdicos mediante la liberacin de cido
araquidnico a partir de la fosfatidilcolina.
Algunos mediadores de la hipersensibilidad tipo I son:

Histamina: existe en estado preformado en plaquetas y en glndulas de clulas

tisulares y basfilos. Su liberacin causa vasodilatacin, incremento de la
permeabilidad

vascular

contraccin

del

msculo

liso

(por

ejemplo

broncospasmo). Los agentes antihistamnicos pueden bloquear los sitios de

receptores de histamina y muestran eficacia relativa en rinitis alrgica pero no en
asma.

Sustancia de reaccin lenta de la anafilaxis (SRS-A): una mezcla de

leucotrienos, SRS-a no existe en estado preformado pero se sintetiza durante las

reacciones anafilcticas. Los leucocitos, que se forman del cido araquidnico por
la va de la lipoxigenasa, incrementan la permeabilidad vascular y la contraccin
del msculo liso. Son mediadores principales en la vasoconstriccin del asma y no
los neutralizan los antihistamnicos.

Factor de anafilaxis quimiotctica para eosinfilos (ECF-A): es un tetrapptido

que existe pre formado en grnulos de mastocitos. Cuando s elibera durante la
anafilaxis, atrae a eosinfilos que intervienen en forma importante en las
reacciones alrgicas inmediatas.

Serotonina: existe preformado en mastocitos y plaquetas sanguneas. Cuando se

secreta dutante anafilaxis, causa dilatacin capilar, incrementa la permeabilidad
vascular y las contracciones del msculo liso.

Prostaglandinas

tromboxanos:

relacionados

con

los

leucotrienos,

prostaglandinas y tromboxanos se derivan del cido araquidnico por la va de la

ciclooxigenasa. Las prostaglancinas producen broncoconstriccin y dilatacin e
incremento de la permeabilidad de capilares. Los tromboxanos se agregan a las
plaquetas.

Los frmacos pueden bloquear la liberacin de mediadores mediante el aumento

de las concentraciones intracelulares de AMPc (por ejemplo: la isoprenalina, que
estimula los receptores beta adrenrgicos) o impidiendo la escisin de dicho AMPc
por parte de la fosfodiesterasa (por ejemplo: la teofilina).

Es igualmente importante regular estos procesos de respuesta dado que una falla
en los mecanismos destinados para dicho fin, desencadenara dao tisular y
dems perjuicios contra uno mismo. La produccin de IgE est sometida al control
de las clulas T colaboradoras. En la actualidad se sabe que las clulas

encargadas de la regulacin de la produccin de IgE pertenecen a determinadas

subpoblaciones de clulas Th que producen perfiles de citocinas definidos. El perfil
de citocinas que producen las clulas Th2 (IL-3, 4,5,9,13) est codificado en un
conjunto de genes que en los seres humanos se encuentra situado en el
cromosoma 5 y en los ratones en el cromosoma 13. Las citocinas presentes son
las que determinan qu tipo de subpoblacin de clulas T se generar a partir de
las clulas Th0 y, en consecuencia, cmo se comportarn las clulas B. As, el
predominio de IL-4 e IL-13 favorece el desarrollo de las clulas Th2 y la
conmutacin de las clulas B para producir IgE. La produccin de IL-10 por parte
de las clulas Th2 inhibie las respuestas de las clulas Th1 a travs de su efecto
sobre las APC, y mantiene y potencia la respuesta Th2. Por tanto, las respuestas
Th2 promueven la produccin de IgE ante la presencia de alergenos. Por el
contrario, las respuestas Th1 frente a antgenos convencionales como el toxoide
tetnico se ven favorecidas por la rpoduccin de IFN gamma e IL-2 que adems
inhiben el desarrollo de las clulas Th2. Las respuestass Th1 promueven la
produccin de IgG2a y la inmunidad mediada por clulas T.
Tanto la administracin de anticuerpos frente a IL-4 como la administracin de IFN
gamma producen una inhibicin de las respuestas de IgE. Adems, los ratones
transgnicos homocigotos con respecto a una mutacin que inactiva el gen de IL-4
no son capaces de producir IgE cuando son infectados con nemtodos. La
administracin de IFN alfa (que produce menos efectos secundarios que el IFN
gamma) a los pacientes con sndrome de hiperinmunoglobulinemia E tambin
induce una reduccin de las concentraciones sricas de IgE. Todava no se
conocen los mecanismos mediante los cuales IL-4 e IL-13 inducen la conmutacin
que lleva a la produccin de IgE por parte de las clulas B.

Es notable el hecho de que las clulas Th2 tambin producen IL-5, que promueve
la sntesis y la secrecin de IgA por parte de las clulas B, adems de ser esencial
para el desarrollo y la supervivencia de los eosinfilos en las zonas de inflamacin.