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Leponex
Clozapina
Uso adulto
Ateno - LEPONEX pode causar agranulocitose. Seu uso deve ser limitado
a pacientes esquizofrnicos que apresentam o seguinte perfil: sejam
resistentes ou intolerantes ao tratamento farmacolgico com neurolpticos
convencionais; apresentem antes do incio do tratamento valores normais de
leuccitos (contagem dos glbulos brancos maior ou igual a 3.500/mm3,
contagem diferencial de leuccitos dentro dos limites da normalidade); e nos
quais se possam realizar contagem dos glbulos brancos regularmente e, se
possvel, contagem total de neutrfilos (semanalmente durante as primeiras
18 semanas e, no mnimo mensalmente, durante o tratamento, e at 1 ms
aps a completa retirada de LEPONEX). Os mdicos prescritores devem
observar rigorosamente as medidas de segurana necessrias. Em todas as
consultas, o paciente que recebe LEPONEX dever ser relembrado de
contatar imediatamente o mdico se comear a desenvolver qualquer tipo de
infeco. Deve-se prestar ateno especial a queixas de sintomas de gripe,
como febre ou faringite, e a qualquer outro sinal de infeco que possa ser
indicativo de neutropenia. Em caso de: febre, dor de garganta, feridas em
regio oral, anal e/ou pele ou qualquer tipo de infeco, procure seu mdico
imediatamente.
Formas farmacuticas e apresentaes -Comprimidos de 25 mg: Embalagem
com 20 comprimidos. Comprimidos de 100 mg: Embalagem com 30
comprimidos.
Composio - Cada comprimido de LEPONEX contm 25 mg ou 100 mg de
clozapina. Excipientes: Estearato de magnsio, dixido de silcio,
polivinilpirrolidona, talco, amido de milho e lactose.
Informaes ao paciente - LEPONEX deve ser protegido da umidade. O
prazo de validade est indicado no cartucho. No use medicamento com
prazo de validade vencido. O que LEPONEX e para que utilizado?
LEPONEX um medicamento indicado no tratamento de transtornos
psiquitricos em pacientes resistentes ou intolerantes aos efeitos colaterais
graves de outros medicamentos usados para a mesma finalidade. LEPONEX

s deve ser tomado se receitado pelo mdico. O que se deve saber sobre
LEPONEX? Por que os exames de sangue recomendados so necessrios?
Em casos raros, LEPONEX pode causar deficincia de glbulos brancos.
Por isso, importante a realizao regular de exames de sangue. Estes
devem ser feitos semanalmente durante as primeiras 18 semanas de
tratamento com LEPONEX e, a partir de ento, pelo menos uma vez a cada
quatro semanas. Alm disso, voc deve consultar seu mdico imediatamente
aos primeiros sinais de resfriado, gripe, febre, dor de garganta ou qualquer
outra infeco. Ele poder avaliar o nmero de glbulos brancos e tomar as
medidas necessrias. Devem ser realizados exames de sangue regularmente.
Informe imediatamente ao seu mdico se ocorrerem dor de garganta, febre
ou infeces. Comparea para os exames de sangue, exatamente como for
recomendado pelo seu mdico. Quando que LEPONEX no deve ser
utilizado? LEPONEX no deve ser usado por pessoas que tenham nmero
muito baixo de glbulos brancos ou que tenham tido, alguma vez, doena
que comprometa a formao das clulas sangneas. LEPONEX tambm
contra-indicado em casos de doenas graves do fgado, rins e corao ou no
caso de epilepsia no controlada com medicamentos anticonvulsivantes.
Pode-se tomar LEPONEX na ocorrncia de outros problemas mdicos? Em
pacientes com doena heptica, necessria a realizao regular de exames
da funo heptica. essencial que voc informe ao seu mdico sobre a
existncia de um aumento da prstata, convulses, glaucoma (aumento da
presso intra-ocular), alergia ou qualquer outra condio mdica. Durante o
tratamento com LEPONEX, que precaues especiais so recomendadas?
LEPONEX pode causar sonolncia, especialmente no incio do tratamento.
Portanto, voc deve evitar dirigir veculos e/ou operar mquinas, at que se
tenha habituado ao medicamento e a sonolncia tenha desaparecido.
LEPONEX pode intensificar o efeito de lcool, medicamentos para dormir,
tranqilizantes e antialrgicos. Deve-se informar ao mdico antes de se
tomar qualquer outro medicamento (inclusive aqueles de venda sem
prescrio mdica). LEPONEX pode ser tomado durante a gravidez ou a
amamentao? LEPONEX somente deve ser usado durante a gravidez se o
mdico o prescrever especificamente. Portanto, informe ao seu mdico a
ocorrncia de gravidez na vigncia do tratamento ou aps o seu trmino.
Como LEPONEX pode passar para o leite, as mes tratadas com LEPONEX
no devem amamentar. Informe ao seu mdico se est amamentando. Em
que dose LEPONEX deve ser tomado? A dose desse medicamento
decidida pelo mdico, em cada caso individualmente, de acordo com a
gravidade da doena. Siga a orientao do seu mdico, respeitando sempre
os horrios, as doses e a durao do tratamento. Para que o tratamento tenha

sucesso, deve-se tomar a dose recomendada pelo mdico e em hiptese

alguma deve-se tomar quantidade maior ou menor do que a receitada. Se
voc achar que a dose est muito fraca ou muito forte, discuta o assunto com
seu mdico. Se voc deixar de tomar uma dose de LEPONEX, tome-a logo
que possvel. No tome, se faltar menos de 4 horas para a prxima dose.
Tome, ento, a prxima dose no horrio certo, e continue com o esquema
regular. Se voc parar de tomar LEPONEX por mais de dois dias, no
recomece o tratamento, mas contate seu mdico para obter instrues sobre a
dose. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. Em
caso de ingesto acidental de dose excessiva, contate seu mdico
imediatamente. Quais so os possveis efeitos colaterais de LEPONEX? Os
efeitos colaterais mais graves de LEPONEX so uma possvel reduo do
nmero de glbulos brancos, o que aumenta o risco de infeces, a
ocorrncia de convulses e febre e, especialmente no comeo do tratamento,
a reduo da presso arterial e desmaio. Os efeitos colaterais mais freqentes
so cansao, sonolncia, tontura, produo aumentada ou diminuda de
saliva, sudorese e palpitaes. Outros efeitos colaterais que podem ocorrer
so priso de ventre, enjo, aumento de peso, dificuldade visual de leitura,
dificuldade de urinar ou reteno de urina e movimentos anormais. Informe
ao seu mdico sobre o aparecimento de reaes desagradveis. Em casos
raros, LEPONEX pode produzir confuso mental, inquietao, dificuldade
de deglutio, alteraes cardacas, tromboembolismo e inflamao do
pncreas. Informe imediatamente ao seu mdico se ocorrer enjo, vmitos
e/ou perda do apetite. Se voc estiver preocupado com alguns desses efeitos
ou se voc tiver outros efeitos indesejados no mencionados aqui, informe
ao seu mdico sobre o aparecimento das reaes desagradveis. O que mais
deve ser levado em considerao? Esse medicamento foi receitado para
tratar seu problema mdico atual. No deve ser dado a outra pessoa ou usado
para qualquer outro problema.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas.
No tome remdio sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso
para a sua sade.
Informaes tcnicas
Farmacodinmica - LEPONEX (clozapina) um antipsictico que tem
demonstrado ser diferente dos demais neurolpticos. Em estudos
farmacolgicos experimentais, LEPONEX no induz catalepsia nem inibe o

comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina.

Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores
D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potncia em receptores D4, alm
de potente efeito anti-alfa-adrenrgico, anticolinrgico, anti-histamnico e
inibidor da reao de alerta. Apresenta tambm propriedades antiserotoninrgicas. Clinicamente, LEPONEX produz sedao rpida e
acentuada e exerce potente efeito antipsictico. de particular interesse que
este tenha sido observado em pacientes esquizofrnicos resistentes a outros
tratamentos medicamentosos. Nesses pacientes, LEPONEX eficaz no
alvio tanto de sintomas esquizofrnicos positivos como negativos. Observase melhora clnica relevante em cerca de um tero dos pacientes nas
primeiras 6 semanas de tratamento e em aproximadamente 60% dos
pacientes nos quais se mantm o tratamento por at 12 meses. Alm disso,
tem sido descrita melhora em alguns aspectos de alteraes cognitivas.
Estudos epidemiolgicos demonstraram tambm uma reduo de
aproximadamente sete vezes na ocorrncia de suicdio e tentativas de
suicdio em pacientes tratados com LEPONEX, comparados a
esquizofrnicos no tratados com LEPONEX. LEPONEX nico no sentido
de no produzir virtualmente nenhuma das reaes extrapiramidais mais
relevantes, como distonia aguda. Sndrome parkinsoniana e acatisia so
raras. Ao contrrio dos neurolpticos clssicos, LEPONEX produz pequena
ou nenhuma elevao de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais
como ginecomastia, amenorria, galactorria e disfunes sexuais
decorrentes do aumento da prolactina. Reaes adversas potencialmente
graves produzidas pelo tratamento com LEPONEX so a granulocitopenia e
a agranulocitose, com ocorrncia estimada de 3% e 0,7%, respectivamente.
Em vista do risco desse efeito colateral, o uso de LEPONEX deve ser
limitado a pacientes resistentes ao tratamento neurolptico convencional (ver
Indicaes), nos quais se possa realizar exames hematolgicos regulares (ver
Advertncias e precaues e Reaes adversas).
Farmacocintica - A absoro de LEPONEX por via oral de 90% a 95%; a
velocidade ou extenso da absoro no influenciada pela ingesto de
alimentos. A clozapina, substncia ativa de LEPONEX, sofre eliminao
pr-sistmica moderada, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de
50% a 60%. No steady-state (estado de equilbrio), quando administrada
duas vezes ao dia, seus nveis plasmticos mximos ocorrem, em mdia, em
2,1 horas (variao: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuio de 1,6
litro/kg. A clozapina liga-se aproximadamente em 95% s protenas
plasmticas. Sua eliminao bifsica, com meia-vida terminal mdia de 12

horas (variao: de 6 a 26 horas). Aps doses nicas de 75 mg, a meia-vida

terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o steadystate (estado de equilbrio) com doses dirias de 75 mg durante pelo menos 7
dias. Aumentos posolgicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados
duas vezes ao dia, aps atingido o estado de equilbrio, produziram
aumentos linearmente proporcionais s doses na rea sob a curva (AUC) de
concentrao plasmtica/tempo, e tambm nas concentraes plasmticas
mxima e mnima. A clozapina quase completamente biotransformada
antes da excreo. Dos metablitos principais, somente o metablito
desmetilado apresenta atividade. Suas aes farmacolgicas assemelham-se
s da clozapina, mas so consideravelmente mais fracas e de durao mais
curta. Somente traos da droga inalterada so detectados na urina e nas
fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada so excretados como
metablitos na urina e 30% nas fezes.
Dados de segurana pr-clnicos - Toxicidade aguda: Os estudos de
toxicidade aguda em ratos, camundongos e cobaias revelaram valores de
DL50 compreendidos entre 190 e 681 mg/kg de peso corpreo. Em
cachorros, o valor de DL50 foi aproximadamente 145 mg/kg; sinais de
superdosagem consistiram em tremores musculares, comportamento
agressivo e vmito. Mutagenicidade: A clozapina e/ou os metablitos foram
isentos de potencial genotxico quando investigados em testes de
mutagenicidade in vitro, para induo de mutaes genticas, aberraes
cromossmicas e danos primrios de DNA. No foi observada nenhuma
atividade clastognica in vivo (testes de microncleo da medula ssea em
camundongos). Carcinogenicidade: Em ratos "Sprague-Dawley (CD)"
tratados sob uma dieta de 24 meses, as doses mximas toleradas de 35
mg/kg por dia de clozapina no demonstraram potencial carcinognico. Da
mesma forma, no se obtiveram efeitos tumorignicos em dois estudos sob
alimentao de 78 semanas em camundongos "Charles River (CD)". No
primeiro estudo, administraram-se doses superiores a 64 mg/kg aos machos
e acima de 75 mg/kg s fmeas. No segundo estudo, a dosagem administrada
para ambos os sexos foi de 61 mg/kg por dia. Toxicidade na reproduo:
No se observou potencial embriotxico ou teratognico da clozapina em
ratos ou coelhos. A fertilidade no foi afetada em ratos machos que
receberam a droga durante um perodo de 70 dias antes do acasalamento. Em
ratazanas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pr e ps-natal da
prole, no foram prejudicados pelo tratamento antecedente ao acasalamento.
Quando os ratos foram tratados durante o perodo mais tardio da gravidez e
na lactao, as taxas de sobrevivncia dos filhotes jovens das mes tratadas

com doses acima de 40 mg/kg de peso corpreo foram diminudas, e tais

filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, no h nenhum efeito
persistente no desenvolvimento dos filhotes aps o desmame.
Indicaes - O uso de LEPONEX indicado somente em pacientes
esquizofrnicos resistentes ao tratamento, isto , pacientes esquizofrnicos
que no respondem ou so intolerantes aos demais neurolpticos. Ausncia
de resposta define-se como a ausncia de melhora clnica satisfatria, apesar
do uso de no mnimo dois neurolpticos, em doses adequadas, por um
perodo de tempo adequado. Intolerncia define-se como a impossibilidade
de obteno de melhora clnica significativa com os neurolpticos clssicos,
em funo da ocorrncia de reaes adversas neurolgicas graves e
intratveis (sintomas extrapiramidais ou discinesia tardia).
Contra-indicaes - Hipersensibilidade anterior clozapina ou a outros
componentes da formulao (ver Composio). Pacientes com antecedentes
de granulocitopenia/agranulocitose txica ou idiossincrtica (com exceo
de granulocitopenia/agranulocitose causadas por quimioterapia prvia).
Transtornos hematopoticos. Epilepsia no-controlada. Psicoses alcolicas e
txicas, intoxicao por drogas, afeces comatosas. Colapso circulatrio
e/ou depresso do SNC de qualquer origem. Transtornos renais ou cardacos
graves (miocardite, por exemplo). Hepatopatia ativa associada a nusea,
anorexia ou ictercia; hepatopatia progressiva; insuficincia heptica.
Advertncias e precaues - Medidas de precaues especiais: Dada a
possibilidade de ocorrer agranulocitose com o uso de LEPONEX, as
seguintes medidas de precaues so imperiosas: Os frmacos que tenham
reconhecidamente relevante potencial de depresso da medula ssea no
devem ser utilizados concomitantemente com LEPONEX. Alm disso, a
associao com antipsicticos de ao prolongada deve ser evitada, em
funo da impossibilidade de se remover rapidamente do organismo esses
medicamentos, que podem ser mielossupressores, em situaes em que isso
seja necessrio, como por exemplo, em caso de granulocitopenia. Os
pacientes com histria de transtornos primrios na medula ssea podem
receber o tratamento apenas se o benefcio superar o risco. Esses pacientes
devem ser avaliados cuidadosamente por um hematologista antes do incio
do tratamento com LEPONEX. Pacientes que apresentam baixa contagem de
glbulos brancos causada por neutropenia benigna tnica devem receber
considerao especial e podem iniciar o tratamento com LEPONEX aps o
consentimento de um hematologista. Acompanhamento da contagem de

leuccitos e neutrfilos: Antes de se iniciar o tratamento com LEPONEX,

deve-se realizar contagem total e diferencial de leuccitos dentro de 10 dias
antes do tratamento com LEPONEX, para se assegurar de que somente
pacientes com nmero normal de leuccitos e neutrfilos recebam o
medicamento (contagem de glbulos brancos maior ou igual a 3.500/mm3 e
de neutrfilos maior ou igual a 2.000/mm3). Aps o incio do tratamento
com LEPONEX, a contagem de leuccitos e, se possvel, a de neutrfilos,
deve ser realizada semanalmente, durante 18 semanas. A partir de ento,
deve-se realizar hemograma no mnimo uma vez por ms, durante todo o
tratamento, e at 1 ms aps a completa retirada de LEPONEX. A cada
consulta, deve-se lembrar ao paciente que ele deve procurar o mdico
imediatamente se tiver algum tipo de infeco, febre, faringite ou outros
sintomas de gripe. Um exame hematolgico diferencial deve ser realizado
imediatamente, se ocorrerem quaisquer sintomas ou sinais de infeco.
Contagens baixas de leuccitos e neutrfilos: Durante as primeiras 18
semanas de tratamento com LEPONEX, se houver reduo na contagem de
glbulos brancos para 3.500/mm3 a 3.000/mm3 e/ou reduo na contagem
de neutrfilos para 2.000/mm3 a 1.500/mm3, ser necessrio realizar
avaliaes hematolgicas pelo menos duas vezes por semana. Aps 18
semanas de tratamento com LEPONEX, ser necessrio realizar avaliaes
hematolgicas pelo menos duas vezes por semana, se a contagem de
glbulos brancos estiver entre 3.000/mm3 e 2.500/mm3 e/ou a contagem de
neutrfilos estiver entre 1.500/mm3 e 1.000/mm3. Alm disso, se a
contagem total de leuccitos durante o tratamento com LEPONEX
apresentar uma reduo substancial em relao ao valor inicial, deve-se
repetir a contagem total e diferencial de leuccitos. Reduo substancial
definida como a diminuio, de uma s vez, em 3.000 ou mais leuccitos
por mm3 na contagem total ou a reduo acumulada, no perodo de 3
semanas, de 3.000 ou mais leuccitos por mm3. A descontinuao imediata
do tratamento com LEPONEX obrigatria durante as 18 primeiras
semanas de tratamento com LEPONEX se a contagem dos glbulos brancos
for inferior a 3.000/mm3 ou se a contagem de neutrfilos for inferior a
1.500/mm3 e aps as 18 primeiras semanas de tratamento se a contagem de
leuccitos for inferior a 2.500/mm3 ou a contagem de neutrfilos inferior a
1.000/mm3. Deve-se realizar, ento, diariamente a contagem total e
diferencial de leuccitos e o paciente deve ser observado em relao a
queixas de gripe ou a quaisquer outros sintomas que possam sugerir
infeco. Aps a interrupo do tratamento com LEPONEX, necessria a
realizao de avaliaes hematolgicas, at que ocorra a recuperao. Se
aps a suspenso do uso de LEPONEX ocorrer uma reduo adicional de

leuccitos totais em valores inferiores a 2.000/mm3, e uma reduo de

neutrfilos a menos de 1.000/mm3, o tratamento dessa condio deve ser
orientado por um hematologista experiente. Se possvel, o paciente deve ser
encaminhado a um servio especializado em hematologia, onde isolamento e
administrao de GM-CSF (fator estimulante de crescimento de
granulcitos-macrfagos) ou de G-CSF (fator estimulante de crescimento de
granulcitos) podem ser indicados. Recomenda-se interromper o uso de fator
de crescimento quando a contagem de neutrfilos retornar a um nmero
superior a 1.000/mm3. Os pacientes cujos tratamentos com LEPONEX
forem interrompidos em decorrncia de deficincias nos glbulos brancos
(conforme descrito acima) no devem voltar a utilizar LEPONEX.
Recomenda-se confirmar os valores hematolgicos pela realizao de 2
contagens sangneas, realizadas em 2 dias consecutivos; entretanto,
LEPONEX deve ser descontinuado aps a primeira contagem. No caso de
interrupo do tratamento por motivos no-hematolgicos: Os pacientes que
estiveram em tratamento com LEPONEX por mais de 18 semanas e tenham
interrompido o uso do medicamento por mais de 3 dias, mas menos de 4
semanas, devem realizar a contagem dos glbulos brancos e, se possvel, de
neutrfilos, semanalmente, por mais 6 semanas, aps a reintroduo da
clozapina. Se no ocorrer anormalidade hematolgica, a farmacovigilncia a
intervalos maiores, no superiores a 4 semanas, pode ser retomada. Se o
tratamento com LEPONEX tiver sido interrompido por 4 semanas ou mais,
necessrio o controle hematolgico semanal nas 18 semanas seguintes ao
reincio do tratamento. Outras precaues: No caso de eosinofilia (ver
Reaes adversas), recomenda-se que LEPONEX seja descontinuado se a
contagem de eosinfilos for superior a 3.000/mm3, e o reincio do
tratamento s deve ocorrer depois que a contagem de eosinfilos tenha sido
reduzida a menos que 1.000/mm3. No caso de trombocitopenia (ver Reaes
adversas), recomenda-se que o tratamento com LEPONEX seja interrompido
se a contagem de plaquetas for inferior a 50.000/mm3. Hipotenso
ortosttica, com ou sem sncope, pode ocorrer no tratamento com
LEPONEX. Raramente (cerca de um caso em 3.000 pacientes tratados com
LEPONEX) o colapso pode ser grave e acompanhado de parada respiratria
ou cardaca. Tais eventos tm maior probabilidade de ocorrer no incio do
tratamento, com o aumento rpido da dose; em ocasies muito raras, eles
ocorreram mesmo aps a primeira dose. Portanto, os pacientes que iniciam o
tratamento com LEPONEX necessitam de rigorosa superviso mdica.
Taquicardia persistente em repouso, acompanhada de arritmias, taquipnia e
sintomas de falncia cardaca podem raramente ocorrer durante o primeiro
ms de tratamento e muito raramente depois disso. A ocorrncia destes sinais

e sintomas de que necessitam de um urgente diagnstico de avaliao para

miocardite, especialmente durante o perodo de titulao. Se o diagnstico
de miocardite for confirmado, o uso de LEPONEX deve ser descontinuado.
Em pacientes com histria de convulso ou com transtornos cardacos ou da
funo renal, a dose inicial deve ser de 12,5 mg no primeiro dia, e o aumento
da dose deve ser lento e com acrscimos pequenos. (Nota: Doenas
cardiovasculares ou renais graves so contra-indicaes.) Os pacientes com
transtornos hepticos estveis preexistentes podem receber LEPONEX, mas
necessitam de testes da funo heptica regularmente. Em pacientes que,
durante tratamento com LEPONEX, apresentarem sintomas de possvel
disfuno heptica, como nusea, vmito ou anorexia, deve-se realizar
imediatamente testes da funo heptica. Se a elevao dos valores for
clinicamente relevante ou se ocorrerem sintomas de ictercia, o tratamento
com LEPONEX deve ser interrompido. Ele pode ser reiniciado somente
quando os testes de funo heptica tiverem retornado aos valores normais
(ver Posologia). Em tais casos, a funo heptica deve ser acompanhada
cuidadosamente aps a reintroduo do medicamento. LEPONEX exerce
atividade anticolinrgica que pode produzir efeitos adversos sobre o
organismo. Recomenda-se superviso cuidadosa na presena de hipertrofia
prosttica e glaucoma de ngulo estreito. Provavelmente devido a estas
propriedades anticolinrgicas, LEPONEX tem sido associado a diversos
graus de reduo do peristaltismo intestinal, como constipao por obstruo
intestinal, fecaloma e leo paraltico (ver Reaes adversas). Em raras
ocasies estes casos tm sido fatais. Durante o tratamento com LEPONEX,
os pacientes podem apresentar elevaes transitrias de temperatura acima
de 38C, com incidncia mxima nas trs primeiras semanas de tratamento.
Essa febre geralmente considerada benigna. Ocasionalmente, pode estar
associada ao aumento ou diminuio da contagem total de leuccitos. Os
pacientes com febre devem ser cuidadosamente avaliados para se excluir a
possibilidade de infeco ou desenvolvimento de agranulocitose. Na
ocorrncia de febre alta, deve-se considerar a possibilidade de sndrome
neurolptica maligna (SNM). Em raras ocasies, hiperglicemia grave, s
vezes induzindo cetoacidose, tem sido relatada durante o tratamento com
LEPONEX em pacientes sem histria anterior de hiperglicemia. Enquanto
uma relao causal para o uso de LEPONEX no foi definitivamente
estabelecida, os nveis de glicose retornam ao normal na maioria dos
pacientes aps descontinuao do uso de LEPONEX e, em poucos casos,
uma reintroduo do medicamento produziu uma recorrncia da
hiperglicemia. O efeito de LEPONEX no metabolismo da glicose em
pacientes com diabetes mellitus no foi estudado. A possibilidade da

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reduzida tolerncia glicose deveria ter sido considerada em pacientes

tratados com LEPONEX que desenvolveram sintomas de hiperglicemia,
como a polidipsia, poliria, polifagia ou fraqueza. Nos pacientes com
hiperglicemia significativa emergente com o tratamento, a descontinuao
de LEPONEX deve ser considerada. Como LEPONEX pode causar sedao
e ganho de peso, aumentando conseqentemente o risco de
tromboembolismo, deve-se evitar a imobilizao de pacientes em uso do
medicamento. Uso em idosos: Hipotenso ortosttica pode ocorrer no
tratamento com LEPONEX e, neste, houve raros relatos de taquicardia,
como pode ser sustentado, em pacientes usando LEPONEX. Pacientes
idosos, particularmente aqueles com funo cardiovascular comprometida,
so possivelmente mais suscetveis a estes efeitos. Pacientes idosos podem
tambm ser particularmente suscetveis aos efeitos anticolinrgicos de
LEPONEX, tais como reteno urinria e constipao. Gravidez e lactao:
Estudos de reproduo em animais no revelaram evidncia de alterao da
fertilidade ou dano ao feto causados pela clozapina. No entanto, a segurana
de LEPONEX durante a gravidez no est estabelecida. Portanto,
LEPONEX somente dever ser usado na gravidez se o benefcio esperado
compensar claramente qualquer risco potencial. Estudos em animais
sugerem que a clozapina excretada no leite materno; assim, mulheres em
tratamento com LEPONEX no devem amamentar. Efeitos na habilidade de
dirigir veculos e/ou operar mquinas: Como LEPONEX pode produzir
sedao e reduzir o limiar convulsivo, atividades como dirigir veculos ou
operar mquinas devem ser evitadas, especialmente nas primeiras semanas
de tratamento.
Interaes medicamentosas - Interaes farmacodinmicas relatadas:
LEPONEX no deve ser utilizado simultaneamente com frmacos com
conhecido potencial indutor de mielossupresso (ver Advertncias e
precaues). LEPONEX pode potencializar os efeitos centrais do lcool, de
inibidores da MAO e depressores do SNC, como hipnticos, antihistamnicos e benzodiazepnicos. Recomenda-se cuidado especial ao se
iniciar o tratamento com LEPONEX em pacientes que estejam tomando (ou
tenham tomado recentemente) benzodiazepnico ou qualquer outro frmaco
psicoativo, pois esses pacientes podem ter maior risco de colapso
circulatrio que, em raros casos, pode ser grave e acompanhado de parada
cardaca ou respiratria. Dada a possibilidade de efeitos aditivos, deve-se ter
cuidado com administrao simultnea de frmacos com propriedades
anticolinrgicas, hipotensoras ou depressoras respiratrias. O uso
concomitante de ltio ou outros frmacos psicoativos pode aumentar o risco

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de desenvolvimento de sndrome neurolptica maligna (SNM). Por suas

propriedades anti-alfa-adrenrgicas, LEPONEX pode reduzir o efeito
hipertensor da norepinefrina ou de outros agentes predominantemente
adrenrgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina. Raros mas srios
relatos de convulses, incluindo o incio de convulses em pacientes noepilpticos, e casos isolados de delirium quando LEPONEX foi
concomitantemente administrado com cido valprico, foram relatados.
Estes efeitos so possivelmente devidos a interao farmacodinmica, cujo
mecanismo no foi determinado. Interaes farmacocinticas relatadas:
Clozapina um substrato para vrias isoenzimas CYP450, em particular a
1A2 e a 3A4. O risco de interaes metablicas causadas por um efeito
sobre uma isoforma individual est, portanto, minimizado. Entretanto,
recomendada precauo a pacientes recebendo concomitante tratamento com
outras drogas tais como inibidores ou indutores destas enzimas. Com
antidepressivos tricclicos, fenotiazinas e antiarrtmicos tipo IC, que se ligam
ao citocromo P450 2D6, interaes clinicamente irrelevantes tinham sido
observadas at o momento. Administrao concomitante de drogas
conhecidas por induzir as enzimas citocromo P450 pode diminuir os nveis
plasmticos de clozapina. Drogas que induzem a atividade de 3A4 e com
interaes relatadas com clozapina incluindo, por exemplo, carbamazepina,
fenitona e rifampicina. Conhecidos indutores de 1A2 incluindo, por
exemplo, omeprazol e nicotina. Em casos de suspenso do uso de nicotina, a
concentrao plasmtica da clozapina pode ser aumentada, induzindo ao
incremento dos efeitos adversos. Interaes com omeprazol no tiveram
relatos at o momento. Administrao concomitante de drogas conhecidas
por induzir as enzimas do citocromo P450 pode aumentar os nveis
plasmticos de clozapina. Drogas conhecidas por inibir a atividade da
maioria das isoenzimas envolvidas no metabolismo da clozapina e com
interaes relatadas incluindo, por exemplo, cimetidina, eritromicina (3A4) e
fluvoxamina (1A2). Potentes inibidores e CYP3A, tanto antimicticos
azlicos como inibidores de protease, potencialmente tambm aumentam as
concentraes plasmticas de clozapina; no foram relatadas interaes at o
momento. A concentrao plasmtica de clozapina aumentada pelo
consumo de cafena (1A2) e reduzida aproximadamente a 50% num perodo
de 5 dias seguidos livres de cafena. Nveis elevados de concentraes
plasmticas de clozapina foram relatados em pacientes que a utilizaram
associada a inibidores seletivos da recaptao da serotonina (ISRS), como a
paroxetina, a sertralina ou a fluoxetina.

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Reaes adversas - Hematolgicas: O desenvolvimento de granulocitopenia

e agranulocitose um risco inerente ao tratamento com LEPONEX. Embora
geralmente reversvel com a interrupo do tratamento, a agranulocitose
pode resultar em septicemia podendo ser fatal. A maioria dos casos
(aproximadamente 85%) ocorre nas primeiras 18 semanas de tratamento.
Como necessria a interrupo imediata do tratamento para impedir o
desenvolvimento de agranulocitose potencialmente letal, imperioso o
controle da contagem total de leuccitos (ver Advertncias e precaues Medidas de precaues especiais). Pode ocorrer eosinofilia e/ou leucocitose
inexplicada, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Muito
raramente LEPONEX pode causar trombocitopenia. Casos isolados de
vrios tipos de leucemia tm sido relatados em pacientes tratados com
LEPONEX. Entretanto, no h evidncia sugestiva de uma relao causal
entre a clozapina e qualquer tipo de leucemia. O ndice de ocorrncia
relatado est dentro dos limites de incidncia da doena registrados na
populao em geral. Sistema nervoso central: Fadiga, sonolncia e sedao
esto entre os efeitos colaterais mais comumente observados. Podem
tambm ocorrer tontura e cefalia. LEPONEX pode causar alteraes do
EEG, inclusive com a ocorrncia de complexos ponta-onda. Reduz o limiar
convulsivo de forma dose-dependente e pode induzir abalos mioclnicos ou
convulses generalizadas. Estes sintomas so mais provveis de ocorrer com
o aumento rpido da dose e em pacientes com epilepsia preexistente. Nesse
caso, a dose deve ser reduzida e, se necessrio, deve ser iniciado tratamento
com anticonvulsivante. Deve-se evitar a carbamazepina, em virtude de seu
potencial efeito mielossupressor, e, com os demais frmacos
anticonvulsivantes, deve-se levar em conta a possibilidade de interao
farmacocintica. Em casos raros, LEPONEX pode produzir confuso
mental, inquietao, agitao e delirium. Podem ocorrer sintomas
extrapiramidais, mas estes so mais leves e menos freqentes que os
observados durante o tratamento com neurolpticos tpicos. H relatos de
rigidez, tremor e acatisia, mas distonia aguda no comprovadamente um
efeito colateral do tratamento com LEPONEX. Muito raramente, discinesia
tardia tem sido relatada em pacientes em uso de LEPONEX tratados
anteriormente com outros antipsicticos e, portanto, uma relao causal no
pode ser estabelecida. Pacientes com discinesia tardia induzida por outros
neurolpticos melhoraram com LEPONEX. Casos de sndrome neurolptica
maligna (SNM) tm sido relatados em pacientes tratados com LEPONEX,
quer em uso isolado quer associado ao ltio ou a outros psicofrmacos.
Sistema nervoso autnomo: Houve relatos de boca seca, viso turva e
transtornos de regulao da sudorese e da temperatura. Sialorria um efeito

13

colateral relativamente comum. Sistema cardiovascular: Podem ocorrer

taquicardia e hipotenso postural, com ou sem sncope, especialmente nas
primeiras semanas de tratamento. Tambm pode ocorrer hipertenso, embora
mais raramente. Em casos raros, foi relatado colapso circulatrio grave (ver
Advertncias e precaues e Interaes medicamentosas). Podem ocorrer
alteraes de ECG e foram relatados casos isolados de arritmia cardaca,
pericardite e miocardite (com ou sem eosinofilia), dos quais alguns foram
fatais. Portanto, em pacientes em tratamento com clozapina, com taquicardia
persistente em repouso, acompanhada de arritmia, taquipnia ou sinais e
sintomas de falncia cardaca em desenvolvimento, o diagnstico de
miocardite deve ser considerado e, se confirmado, o tratamento com
LEPONEX deve ser descontinuado. Raros casos de tromboembolismo foram
relatados. Sistema respiratrio: Em casos isolados ocorreu parada ou
depresso respiratria, com ou sem colapso circulatrio (ver Advertncias e
precaues e Interaes medicamentosas). Raramente, a aspirao de
alimento ingerido pode ocorrer em paciente com disfagia ou em
conseqncia de dose excessiva. Sistema gastrintestinal: Podem ocorrer
nusea, vmito, constipao e, muito raramente, leo paraltico. Elevaes
transitrias assintomticas das enzimas hepticas e, raramente, hepatite e
ictercia colesttica podero ocorrer. Muito raramente, tem sido relatada
necrose heptica fulminante. Se ocorrer desenvolvimento de ictercia,
LEPONEX deve ser descontinuado (ver Advertncias e precaues). Como
evento raro, o tratamento com LEPONEX pode estar associado a disfagia,
uma possvel causa de aspirao. Em raros casos, foi relatada pancreatite
aguda. Tm sido muito raros os relatos de aumento da glndula partida.
Sistema geniturinrio: Foram relatadas incontinncia e reteno urinria e,
em casos isolados, priapismo. Casos isolados de nefrite intersticial aguda
tm sido relatados em associao ao tratamento com LEPONEX. Diversos:
Pode ocorrer hipertermia benigna, especialmente nas primeiras semanas de
tratamento. H relatos isolados de reaes cutneas. Em raras ocasies,
hiperglicemia grave, s vezes induzindo cetoacidose, foi relatada em
pacientes em tratamento com LEPONEX sem histrico anterior de
hiperglicemia (ver Advertncias e precaues). Raramente, tem ocorrido
aumento nos valores da creatinina-fosfoquinase (CPK). Em alguns pacientes
em tratamento prolongado, observa-se considervel ganho de peso. Sabe-se
que pode ocorrer morte inexplicada em pacientes psiquitricos que recebem
medicao antipsictica convencional, mas tambm entre pacientes
psiquitricos no tratados. H relatos isolados de morte sbita em pacientes
que recebiam LEPONEX.

14

Posologia - A dose deve ser ajustada individualmente, utilizando-se a menor

dose eficaz para cada paciente. Recomendam-se as seguintes doses em
administrao oral: Dose inicial: 12,5 mg (metade do comprimido de 25 mg)
uma ou duas vezes no primeiro dia. A seguir, um ou dois comprimidos de 25
mg no segundo dia. Se LEPONEX for bem tolerado, pode-se aumentar a
dose gradativamente, com acrscimos dirios de 25 mg a 50 mg, at se
atingir o nvel de 300 mg/dia, em um perodo de 2 a 3 semanas.
Posteriormente, se necessrio, pode-se ainda aumentar a dose diria em
acrscimos de 50 mg a 100 mg, com intervalos de 3 a 4 dias ou,
preferencialmente, de uma semana. Variao da faixa teraputica: Na
maioria dos pacientes, pode-se esperar eficcia antipsictica com 300 a 450
mg/dia, administrados em doses fracionadas. Alguns pacientes podem ser
tratados com doses mais baixas e outros pacientes podem requerer doses de
at 600 mg/dia. A dose diria total pode ser fracionada de forma desigual,
administrando-se a parte maior noite. Para dose de manuteno, ver
adiante. Dose mxima: Em alguns pacientes pode ser necessrio o uso de
doses mais elevadas para se obter benefcio teraputico integral, sendo,
nesses casos, permissveis aumentos cuidadosos (no superiores a 100 mg
por vez), at o limite mximo de 900 mg/dia. Deve-se considerar a
possibilidade do aumento de reaes adversas (principalmente convulses)
com doses superiores a 450 mg/dia. Dose de manuteno: Aps atingir-se
efeito teraputico mximo, muitos pacientes podem ser adequadamente
mantidos com doses menores. Recomenda-se que as doses sejam ento
cuidadosamente reduzidas. O tratamento deve ser mantido por um perodo
mnimo de 6 meses. Quando a dose diria total no ultrapassar 200 mg,
pode-se administr-la em dose nica noite. Interrupo do tratamento: No
caso de se pretender interromper o tratamento com LEPONEX, recomendase a reduo gradativa da dose durante um perodo de 1 a 2 semanas. Se for
necessria a interrupo abrupta (devido leucopenia, por exemplo), o
paciente deve ser cuidadosamente observado quanto recorrncia de
sintomas psicticos e sintomas relacionados ao efeito colinrgico como
cefalia, nusea, vmito e diarria. Reintroduo do medicamento: Os
pacientes que ficarem mais de 2 dias sem tomar LEPONEX devem reiniciar
o tratamento com 12,5 mg (meio comprimido de 25 mg) administrados uma
ou duas vezes no primeiro dia. Se essa dose for bem tolerada, possvel
efetuar acrscimos mais rpidos que os recomendados para o tratamento
inicial, at se alcanar o nvel teraputico. No entanto, em qualquer paciente
que tenha anteriormente apresentado parada respiratria ou cardaca com a
dose inicial (ver Advertncias e precaues), mas que tenha conseguido
chegar com sucesso dose teraputica, a reintroduo deve ser feita com

15

extremo cuidado. Substituio de um neurolptico anterior por LEPONEX:

Quando o tratamento com LEPONEX estiver para ser iniciado em um
paciente que est em tratamento com neurolptico por via oral, recomendase primeiro descontinuar o outro neurolptico, com a reduo gradual da
dose, durante um perodo aproximado de uma semana. Aps o uso do
neurolptico ter sido completamente interrompido por um perodo mnimo
de 24 horas, pode-se iniciar o tratamento com LEPONEX, como descrito
anteriormente. Em geral, recomenda-se que LEPONEX no seja utilizado
em associao com outros neurolpticos. Uso em crianas: No esto
estabelecidas a segurana e a eficcia em crianas. Uso em idosos: Para
idosos, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose particularmente
baixa (12,5 mg, em dose nica no primeiro dia) e restringir os acrscimos
subseqentes a 25 mg/dia. Os estudos clnicos de clozapina no incluram
nmeros suficientes de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para
determinar se eles respondem ou no de maneira diferente que pacientes
jovens.
Superdosagem - Em casos de superdosagem aguda intencional ou acidental
com LEPONEX, nos quais exista informao sobre a evoluo, o ndice de
mortalidade situa-se em torno de 12%. A maioria das fatalidades foi
associada a insuficincia cardaca ou a pneumonia por aspirao e ocorreu
com doses superiores a 2.000 mg. H relatos de pacientes que se
recuperaram aps ingerir doses superiores a 10.000 mg. Entretanto, em
alguns indivduos adultos, primariamente sem exposio prvia a
LEPONEX, mesmo a ingesto de doses em torno de 400 mg produziu
condies comatosas com risco de morte e, em um caso, morte. Em crianas
pequenas, a ingesto de 50 mg a 200 mg resultou em profunda sedao ou
coma sem xito letal. Sinais e sintomas: Sonolncia, letargia, arreflexia,
coma, confuso mental, alucinaes, agitao, delirium, sintomas
extrapiramidais, hiper-reflexia, convulses; sialorria, midrase, viso turva,
labilidade trmica; hipotenso, colapso, taquicardia, arritmias cardacas;
pneumonia por aspirao, dispnia, depresso ou parada respiratria.
Tratamento: Lavagem gstrica e/ou administrao de carvo ativado nas
primeiras 6 horas aps a ingesto do medicamento (dilise peritonial e
hemodilise provavelmente no sero eficazes). Tratamento sintomtico com
monitorizao cardaca contnua, observao da respirao, controle do
equilbrio hidroeletroltico e cido-bsico. O uso de epinefrina e seus
derivados deve ser evitado no tratamento da hipotenso, devido
possibilidade de um efeito reverso da epinefrina. necessria rigorosa

16

superviso mdica durante cinco dias, pelo menos, em virtude da

possibilidade de reaes retardadas.
Venda Sob Prescrio Mdica.
S pode ser vendido com reteno de receita.
Fabricado por Novartis Pharma AG, Sua.
nica concessionria no Brasil de Novartis AG, Sua; resultante da fuso
de Ciba-Geigy e Sandoz.
Marca registrada de Novartis AG, Basilia, Sua.
Servio de Informaes ao Cliente: 0800-113003 (Ligao gratuita).
Registro no M.S. 1.0068.0027.
Embalado e distribudo por:
NOVARTIS Biocincias S/A.

17

Aspectos Neuroqumicos da Dopamina (DA)

A DOPAMINA sintetizada no crebro atravs da ativao da enzima tirosina hidroxilase (TH)
que converte o aminocido tirosina em L-DOPA, que por sua vez descarboxilado para formar a
DOPAMINA. Assim, a taxa de sntese de DOPAMINA modulada pela atividade da TH e pode
ser atenuada pela ativao dos auto-receptores, ou seja, dos receptores localizados na clula
pr-sinptica.

Disparos de Neurnios Dopaminrgicos e Liberao de DOPAMINA:

Os neurnios de DOPAMINA apresentam dois modos distintos de atividade: a atividade tnica
que ocorre atravs do disparo espontneo destes neurnios e a atividade fsica, representada
pelo padro explosivo de disparos que ocorrem em resposta a estmulos com relevncia

18

comportamental.
Liberao tnica: A DOPAMINA liberada tonicamente determina os nveis extracelulares deste
neurotransmissor em estruturas subcorticais. A liberao tnica contribui na regulao da
intensidade de liberao fsica atravs da retro-ativao de auto-receptores pr-sinpticos de
DOPAMINA, implicados na inibio da sntese e liberao de DOPAMINA.

Modificado de Grace 1991

Liberao fsica: a liberao fsica de DOPAMINA ativa receptores ps-sinpticos e
rapidamente removida da fenda sinptica por mecanismos de recaptao, atravs do
transportador de DOPAMINA (DAT).

Respostas de DOPAMINA ao reforo primrio alimento. A, Resposta ao toque da comida na ausncia de estmulo fsico
prevendo o reforo. A comida no visvel ao animal, mas pode ser tocada por sua mo sob uma cobertura. O histograma

19

temporal dos impulsos nervosos apresentado acima do display no qual cada ponto denota o tempo de um impulso neuronal com
referncia ao incio do movimento (soltar a chave de repouso). B, Resposta diferencial ao toque de um pedao de ma (acima),
mas no ao toque da barra de ferro (abaixo) ou a objetos no comestveis conhecidos pelo animal. Dados retirados de Romo e
Schultz (1990).

Tem sido proposto um mecanismo alternativo de liberao de DOPAMINA que envolve o

transporte reverso atravs da amina citoslica pelo carreador ou transportador DAT, originalmente
responsvel pela recaptao, que pode operar em direo oposta, liberando DA do terminal
nervoso.
As formas mais importantes de terminar a ao da DOPAMINA (e de outras catecolaminas) no
crebro envolvem a recaptao em terminais nervosos atravs da DAT e seu metabolismo
atravs das enzimas monoaminaoxidase (MAO) e catecol-O-metiltranferase (COMT).
A DOPAMINA liberada convertida em cido dihidroxifenilactico (DOPAC) pela monoamina
oxidase intraneuronal (MAO) depois de ser recaptada pelo terminal nervoso. A DOPAMINA
liberada tambm convertida em cido homovanlico (HVA), provavelmente no espao
extraneuronal, atravs da ao seqencial da catecol-O-metiltransferase (COMT) e MAO.
Os principais metablitos da DOPAMINA no sistema nervoso central so HVA, DOPAC, e em
pequena quantidade o 3-metoxitiramina (3-MT) que so indicativos da taxa de DOPAMINA.
O DAT uma protena integral de membrana do terminal nervoso dopaminrgico que tem uma
funo crtica de finalizar a atividade de DOPAMINA atravs da recaptao pr-sinptica desse
neurotransmissor, ou seja, o transporte de DOPAMINA para o stio pr-sinptico.
O DAT um importante alvo de ao de drogas psicoestimulantes e do peroxinitrito (ONOO-).
Assim, a localizao especfica do DAT em neurnios dopaminrgicos e as aes desta protena
fazem dele um forte candidato envolvido em vrias doenas psiquitricas.
Receptores de DOPAMINA
Enquanto nos anos 60 e 70 a maior preocupao era estabelecer um papel independente
DOPAMINA e determinar suas funes comportamentais e fisiolgicas, os anos 80 foram os anos
destinados ao conhecimento dos receptores de DOPAMINA e suas funes especficas nas
diferentes vias cerebrais dentro de um complexo crescente sistema de interao neuronal.
A primeira evidncia da presena de DOPAMINA veio de experimentos mostrando a estimulao
da adenilil ciclase pela DOPAMINA (Kebabian et aL., 1972). Pouco tempo depois Philip Seeman
identificou um stio inicialmente chamado de receptor de DOPAMINA e neurolpticos (drogas
utilizadas para o tratamento de esquizofrenia) no crebro (Seeman et aL., 1976), mas
posteriormente foi denominado receptor de DOPAMINA D2. Este receptor continua sendo o
principal alvo dos antipsicticos, embora ele esteja ligado a vrios efeitos colaterais associados a
estas drogas.
Nos anos 80, foi demonstrado que o receptor D2 na pituitria, envolvido no controle da liberao
de prolactina, inibia a adenilil ciclase, ao contrrio da estimulao produzida pelo receptor de
DOPAMINA D1. Com o avano da biologia molecular nestes anos, foram identificados os outros
receptores de DOPAMINA classificados nas famlias de receptores D1 e D2 baseado na resposta
adenilil ciclase, na seqncia homolgica e na farmacologia (ao de drogas).

20

Modificado de Missale et al., 1998

Os prximos passos foram determinar a distribuio destes receptores no crebro e a relao
desta distribuio com as vias dopaminrgicas e suas funes.
Os auto-receptores podem existir no soma, nos dendritos e nos terminais nervosos de clulas
dopaminrgicas. A estimulao dos auto-receptores dopaminrgicos na regio smato-dendrtica
diminui a taxa de disparos destes neurnios, enquanto a estimulao de auto-receptores dos
terminais nervosos inibe a sntese e a liberao de DA. Ambos os auto-receptores de terminais
nervosos e smato-dendrticos so classificados como receptores do tipo D2. Os auto-receptores
so de 5 a 10 vezes mais sensveis aos efeitos da DA e da apomorfina (agonista dopaminrgico)
do que os receptores ps-sinpticos em modelos comportamentais, bioqumicos e de
eletrofisiologia. Portanto, em baixas doses, os efeitos de agentes dopaminrgicos mediados por
auto-receptores so predominantes, resultando em uma diminuio da funo dopaminrgica,
enquanto em altas doses ocorre tambm a estimulao ps-sinptica aumentando a funo
dopaminrgica. O efeito conjunto de drogas na atividade dopaminrgica depender de ambos os
efeitos ps- e pr-sinpticos e da seletividade com que elas agem nos diferentes stios.
Os efeitos de drogas na neurotransmisso dopaminrgica podem ser: i) efeitos na funo prsinptica, no mediados por receptores; ii) efeitos mediados por receptores de dopamina; iii)
efeitos mediados indiretamente como um resultado da interao de drogas com outros sistemas
de neurotransmissores que interagem com neurnios dopaminrgicos.
Os receptores dopaminrgicos parecem apresentar alteraes em estados de doena. Na
esquizofrenia, as densidades de DAT e de receptores D1 so normais, entretanto, a de
receptores D2 consideravelmente elevada em estudos post-mortem em regies cerebrais tais
como o caudado e putmen, mesmo em tecidos obtidos de indivduos livres de tratamentos com
neurolpticos. A perda de DA mesenceflica na doena de Parkinson acompanhada de uma
perda de DAT e um aumento da densidade de ambos os receptores D1 e D2.

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janeiro/1996
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Cabea Aberta - Cientistas desmontam o crebro e

Seu cerbro: Eis o que voc

por Lcia Helena de Oliveira, de San Diego
Suas recordaes de 1995 e seus planos para 1996, seus pensamentos mais lgicos e seus
sonhos mais absurdos, seu talento para certas coisas e sua total inabilidade para outras,
suas paixes, at seu jeito de falar e caminhar, tudo pura qumica. So apenas
substncias diferentes que saltam de uma clula cerebral para outra, provocando correntes
de eletricidade. Agora os cientistas comeam a entender como essas mensageiras
nervosas moldam a personalidade.
Uma dinamite explodiu por acidente durante a construo da ferrovia de Vermont,
Estados Unidos, em 1848. O estouro projetou uma barra de ferro com tanta fora que ela
atravessou a bochecha de um dos operrios, saindo pelo topo da cabea. A vtima de 25
anos, Phineas Gage, sobreviveu. Mais do que isso, no sofreu nenhuma seqela fsica,
no perdeu a memria, no ficou com a inteligncia alterada. S que, em vez de continuar
sendo um homem ponderado, passou a agir sem pensar nas conseqncias. Coisas que
gostava de fazer, como ficar entre amigos, ele passou a odiar. Por mais de um sculo esse
acidente raro foi considerado um enigma mdico e quebrou tambm a cabea dos
cientistas. Recentemente que eles comearam a entender o motivo da mudana: a

23
personalidade de um indivduo tem uma moradia, que fica logo atrs de sua testa. o
lobo frontal do crebro, justamente a regio danificada pela barra arremessada.
Esse e outros endereos cerebrais s foram bem localizados nos ltimos cinco anos,
graas a tcnicas que mostram o crebro com impressionante nitidez. Assim, comparando
as imagens de pacientes com alteraes de personalidade, os pesquisadores notaram que
esse problema sempre tem a ver com leses na mesma rea machucada em Phineas Gage.
Comeamos a entender o papel de cada regio do sistema nervoso, comemora a mdica
Carla Shatz, que presidiu o 25 Encontro Anual da Sociedade Americana de
Neurocincias.
Mais de 20 000 pesquisadores do mundo inteiro participaram do evento em novembro do
ano passado, em San Diego, na Califrnia, marcando a metade de um gigantesco desafio.
Em julho de 1989, o ento presidente dos Estados Unidos George Bush assinou um
decreto designando os anos 90 como a dcada do crebro. A investigao do sistema
nervoso passou a ser o principal foco de investimentos em sade naquele pas. E isso
acabou se refletindo em laboratrios de vrios cantos do planeta.
Conexes so a chave
Resta saber como as regies da massa cinzenta influenciam umas s outras, diz Carla
Shatz. Quando se retira quase metade do crebro de uma criana por causa de doenas, o
restante pode aprender o trabalho do pedao extrado. At os dez anos de idade, qualquer
neurnio um bom aprendiz, ligando-se a neurnios vizinhos para adquirir outras
funes. Quanto mais jovem algum, maior a plasticidade dessas clulas sua
capacidade de criar conexes, que so a base das habilidades e da personalidade. Mas
isso ainda no justifica a fantstica recuperao das crianas: de onde vm as instrues
para as tarefas, se as reas que as realizavam no esto mais l?
Um avano foi demonstrar que as experincias infantis ajudariam a esculpir a mente,
mudando a organizao dos neurnios, segundo Ned Kalin, da Universidade de
Wisconsin. Sua equipe separou filhotes de macacos de suas mes para provocar estresse
nos recm-nascidos. Adultos, os ex-macaquinhos estressados se tornaram animais
irritadios. Com seres humanos no deve ser diferente, supe Kalin. O que acontece
com um beb pode mexer para sempre com o seu humor no crebro.
Quem no comunica se trumbica
O crebro mole e pesa cerca 1,3 quilo. Por meio de um microscpio eletrnico,
possvel ver que ele parece um emaranhado de fios os prolongamentos de seus 100
bilhes de neurnios. Estudos recentes mostram que eles so capazes de se multiplicar
250 mil vezes por minuto nos dois primeiros meses de gestao. Mas provavelmente
metade morre antes de o beb nascer, como se apenas os mais sociveis, aqueles que se
comunicam direito, pudessem seguir em frente.
Durante muito tempo, a gente se preocupou em observar como os prolongamentos dos
neurnios cresciam para formar sinapses, isto , para encontrar outros neurnios que
muitas vezes estavam a centmetros de distncia, conta a pesquisadora Story Landis, do
Instituto Nacional de Distrbios Neurolgicos, nos Estados Unidos. fascinante que
durante o desenvolvimento do sistema nervoso uma clula saiba em que direo esto as
destinatrias de suas mensagens, diz a cientista que, no entanto, j no considera isso o
mais importante. OK, dois neurnios esticaram seus prolongamentos no rumo certo
at se encontrarem, mas a partir da como decidem em que lngua iro conversar?,
pergunta.

24
A linguagem das clulas nervosas so molculas chamadas neurotransmissores. De um
lado, o neurnio transmissor deve comear a fabric-las escolhendo entre mais de
cinqenta tipos. E, de outro, o neurnio interlocutor deve criar receptores para encaixlas perfeitamente em sua membrana. Se esse acordo inicial no for bem feito, h muita
chance de problemas emocionais, de memria, de raciocnio, afirma Dennis OLeary,
do Instituto Salk, em San Diego. Embora possam parecer coisas bem diferentes, todos
esses processos no passam de um bate-papo entrosado, em que no faltam nem sobram
neurotransmissores.
Os traumas marcam os neurnios
Muitas vezes, quando a cabea da gente no vai l muito bem, no faltam molculas
mensageiras e, sim, receptores para elas. Tanto um problema como o outro, no incio,
eram atribudos a defeitos nos genes. Esse ano, na conferncia de San Diego, os cientistas
constataram que nem sempre assim. Em muitos casos, os genes fizeram seu servio
direito e o crebro nasce de bem com a vida. Mas depois as coisas saem dos eixos. Em
ratos, ao menos, o estresse constante causa danos em duas estruturas cerebrais envolvidas
com a emoo a amgdala cerebral e o hipotlamo. Coincidncia ou no, os ratos com
leses so muito mais medrosos, de acordo com pesquisadores da Universidade de
Wisconsin.
A mesma substncia associada ao estresse dos ratos um hormnio chamado CRF
produzido pelo prprio crebro mais encontrada no organismo de quem passou por
fortes experincias traumticas: estupros, assaltos e catstrofes como terremotos, afirma
o mdico americano Charles Nemeroff, da Universidade Emory. Ele e seus colegas
passaram o ltimo ano examinando vtimas desses episdios traumticos com ressonncia
magntica. E notaram que elas apresentam a glndula hipfise ligeiramente maior do que
a mdia da populao, enquanto o hipocampo costuma ser menor. Vrios estudos
indicam que o estresse psicolgico intenso produz alteraes sem volta, diz SUPER
Dennis Charney, da Universidade Yale, nos Estados Unidos. O que antes seria razo
apenas para melancolia passa a ser motivo de uma profunda depresso, por causa dessas
alteraes. A tendncia em Medicina assumir que a maioria das vtimas de traumas vai
precisar tomar remdio para sempre, como um diabtico necessita de insulina.
Cobaia vira fera
Sem dvida, a mais badalada substncia ligada aos sentimentos a serotonina. Seu nome
j aparecia quando o assunto era tristeza. Agora, ela est sendo acusada de ser a
responsvel por todo tipo de comportamento agressivo. Na verdade, a falta dessa
molcula que est sendo associada violncia, esclarece Frederick Moeller, professor da
Universidade do Texas que submeteu um bando de ratinhos a uma dieta pobre em
triptofano protena sem a qual o crebro no consegue fabricar esse neurotransmissor.
E, nessas condies, as cobaias ficaram umas feras.
Outro pesquisador americano, David Goldman, do Instituto Nacional de Sade Mental,
descobriu um defeito gentico em determinados receptores de serotonina. Em tese, se o
paciente tem o defeito, a molcula no age direito e o comportamento agressivo tende a
aumentar, diz Coleman, que estudou 81 alcolatras violentos na Finlndia. Em trs
deles, o gene do receptor era anormal.
Sentimentos alteram o pensamento
Se o cotidiano pode mudar nossa maneira de sentir, a recproca verdadeira: os
sentimentos alteram o raciocnio e a percepo do dia-a-dia. Pesquisadores do Instituto

25
Weizmann, em Rehovot, Israel, provaram que as emoes fazem a gente ver o mundo de
um jeito diferente. Voluntrios tinham que descrever fotografias, enquanto
monitorvamos a rea cerebral da viso, diz SUPER Armando Arieli, chefe da equipe.
Antes, fizemos entrevistas para saber se tinham alguma preocupao ou se estavam
ansiosos mesmo que fosse por um motivo positivo. E, de cara, podamos prever um
padro para as ondas cerebrais, conta. Isso porque os exames apontam que existe um
grfico das ondas tpico para cada estado de esprito.
Cabea na lua
Os cientistas j sabem, por exemplo, que a alegria muitas vezes dificulta as coisas.
Imagens de ressonncia magntica mostram que as reas ligadas a clculos e raciocnio
lgico podem funcionar devagar quase parando se as clulas nervosas esto banhadas de
endorfinas e outras substncias conectadas ao contentamento a tal impresso de estar
com a cabea no mundo da lua.
Mas h uma rea cerebral que nunca trabalha menos: o tlamo. Ele agora considerado
um rgo fundamental para a sensao de ter conscincia a noo de que voc sabe
quem , o que faz e o que pensa a cada instante. O tlamo funciona como um radar,
captando todas as informaes ao redor. S que a gente no tem conscincia de tudo. Os
dados despercebidos podem estar arquivados em algum local ainda indefinido o
inconsciente. Mas tambm existe a suspeita de que muita coisa mesmo jogada fora.
Nesse sentido, cientistas da Universidade de Dusseldorf, na Alemanha, liderados por
Joseph Huston, fizeram uma descoberta: ao se destruir um pequeno grupo de neurnios
de ratos, os bichos ficam mais espertos e aprendem mais depressa. Como poderia uma
leso causar algum benefcio? As clulas eliminadas so justamente as produtoras de
histamina. Talvez essa substncia seja uma espcie de cadeado impedindo que o crebro
guarde tudo o que v, ouve ou sente, explica o professor Huston.
Ligada aos processos alrgicos, a funo da histamina j era bastante conhecida no resto
do corpo. O que ningum sabia o que ela estaria fazendo em pleno sistema nervoso, no
qual foi flagrada h trs anos. A experincia de Dusseldorf pode ser a explicao:
Provavelmente seu papel protetor, deixando que um indivduo memorize apenas o que
essencial ou do seu interesse.
Andar de bicicleta
Outra revelao a do papel do cerebelo no raciocnio. Essa estrutura com jeito de
concha, prxima da nuca, era conhecida por comandar gestos automticos como um
piscar de olhos. Mas parece que o cerebelo tambm participa do aprendizado. Dentro
dele, existem clulas especializadas em memorizar movimentos, garante o professor
William H. Tach, da Universidade de Washington. ele o responsvel por aquela
histria de que aprendemos a andar de bicicleta uma vez e depois nunca esquecemos.
A experincia da pesquisadora Julie Fiez, tambm da Universidade de Washington,
mais impressionante Ela pediu que pacientes com danos no cerebelo realizassem a
seguinte tarefa: ao ouvirem um verbo como chutar os voluntrios tinham que associ-lo a
um substantivo, como p ou chuteira.Em pessoas normais as respostas so cada vez
mais rpidas, pois elas logo se acostumam com a tarefa, conta Julie. Mas com o
cerebelo afetado, parece no haver melhora. Ou seja, a estrutura deve ser fundamental
para se automatizar qualquer coisa, como as regras de um jogo, e no apenas memorizar
os movimentos.
Doena mental pode ser prevenida

26
Todo o interesse em ver como o crebro funciona para aprender por que muitas vezes
ele no funciona bem. Est a a inteno prtica da dcada do crebro. Existem em torno
de 1 000 distrbios mentais conhecidos de depresso esquizofrenia, passando por
dificuldades diversas de aprendizado. Em cada cinco habitantes do planeta, um j teve ou
tem algum desses problemas, cujo tratamento custa muito dinheiro e pode ser ineficiente,
uma vez que tudo ainda carrega certa aura de mistrio.
Hoje os cientistas procuram, por exemplo, molculas que fixam lies de casa. Claro, no
serviro de remdio para crianas normais, mas para aquelas com grandes dificuldades
em gravar idias na mente. Uma droga assim poder ser testada antes do final desta
dcada em homenagem ao sistema nervoso.
Estresse atrapalha a memria
A cincia tambm pretende frear o envelhecimento cerebral. Nos ltimos cinco anos
descobriu-se muita coisa sobre a perda de memria que aparece em menor ou maior grau
na terceira idade. No h mais duvida: os hormnios despejados no corpo durante o
estresse do dia-a-dia vo estragando aos poucos o hipocampo. E da essa regio ligada
fixao das lembranas j chega idade madura bastante estropiada. Assim como os
cardiologistas ensinaram os jovens a comer menos gorduras para evitar infartos no
futuro, diz a neurologista americana Carla Shatz, ns vamos mostrar que uma
juventude menos estressada fundamental para manter o crebro saudvel na velhice.
Alm disso, os pesquisadores esto investigando molculas que os neurnios secretam
durante o sono para arquivar novas memrias. Se forem reproduzidas em laboratrio,
surgiro remdios capazes de acabar com as dificuldades de lembrar.
A rea de pesquisa mais obscura ainda a da esquizofrenia, doena em que o paciente
tem bruscas alteraes de humor, no consegue formular pensamentos com lgica e,
freqentemente, sofre alucinaes. S agora seus mecanismos comeam a ser esboados
pela cincia. Estudos indicam que os esquizofrnicos tm uma atividade exagerada em
certas reas cerebrais, como a frontal. At agora os mdicos apenas vinham presumindo
pelos sintomas que o paciente era ou no um esquizofrnico, conta a psiquiatra Carol
Tamminga, do Centro de Psiquiatria de Maryland, nos Estados Unidos.
Volta ao normal
A mdica est animada com as imagens desordenadas do crebro esquizofrnico. Se a
gente entender o que essa doena tem de diferente em relao ao padro normal, vamos
fazer diagnsticos mais objetivos, especula Tamminga. O mais importante, porm, ser
o trabalho de preveno, pois poderemos detectar e tratar gente com o problema antes de
as crises aparecerem.
Uma em cada cem pessoas sofre de esquizofrenia e em 89% dos casos os sintomas
aparecem entre os 15 e 25 anos de idade. Antigamente, essa gente era rotulada de louca.
Hoje seu problema comparado hipertenso, ou seja, a um distrbio que, em tese, pode
ser corrigido com medicamentos, diz a mdica. At o momento, as drogas mais
eficientes em testes so aquelas que se encaixam nos receptores do neurotransmissor
dopamina, impedindo que ele aja. No tenho dvida que a dopamina est envolvida
nesse processo, diz o psiquiatra ingls Raymond Dolan, do Instituto de Neurologia de
Londres. A questo que, como em muitos distrbios mentais, devem existir vrios
fatores envolvidos. E estamos apenas comeando a trajetria para decifr-los. Ser uma
dcada sem fim.
Para saber mais

27
Healing and the Mind, Bill Moyers, Doubleday Editors, Nova York, 1995
A diviso do trabalho na nossa cabea
Graas a tcnicas recentes como a ressonncia magntica, que permite ver quais reas do
sistema nervoso esto ativadas quando se realiza determinada tarefa, possvel traar um
mapa mais preciso das funes de cada parte do crebro
Departamentos da emoo
rea da sensibilidade
Uma srie de estruturas forma o sistema lmbico que controla os rgos do corpo. Como
aqui tambm so produzidas as emoes, essas sempre influenciam o funcionamento do
organismo.
Gravador
O hipocampo grava memrias que, depois, so arquivadas em toda a massa cinzenta. A
gravao sai melhor ou pior conforme a quantidade de molculas produtoras de
sentimentos. Elas so fixadores de recordaes. A exceo so as substncias do medo,
que s vezes tm efeito oposto: sob a influncia delas, o hipocampo pode fazer um
episdio aterrorizante cair no esquecimento.
Gerador de sentimento
Parte do sistema lmbico, a amgdala cerebral a principal produtora das emoes.
Elo com o corpo
O hipotlamo traduz o que se sente: ordena uma descarga de hormnios e pode fazer o
corao acelerar.
Onde o servio acumula
Desigualdade
A massa cinzenta no tem a mesma aparncia nos dois lados. A rea lateral ligada
audio a prova: ela costuma ser mais espessa no hemisfrio esquerdo, que tem a tarefa
extra de decifrar o que os outros falam.
sempre assim: as regies do crtex que mais trabalham crescem mais. Talvez por isso
os msicos tenham reas de audio mais desenvolvidas do que a mdia da populao.
Os ventrculos so reservatrios do fluido que banha os neurnios
A sede da conscincia
Na ilustrao ao lado o que se v o crtex, a camada externa, com cerca de 8 milmetros
de espessura. S quando as informaes chegam nessa superfcie que se tem
conscincia delas. No crtex tambm ficam as funes mais nobres, divididas em quatro
reas de cada lado, chamadas lobos
Ponto de encontro
Logo atrs da testa fica o lobo frontal, onde a razo e a emoo se encontram. No
crebro, esses dois conceitos so inseparveis, pois toda atitude ou deciso (como ir a
uma festa) ativa as molculas envolvidas com sentimentos (ansiedade, alegria ou mesmo
raiva, se voc no queria sair de casa). Nessa regio tambm fica a capacidade de falar.

28

Local da agitao
O crtex motor comanda os movimentos. Mais de 60% dele so dedicados face e s
mos, reas do corpo que realizam a dana muscular de gestos, caras e bocas.
rea dos sensores
O lobo parietal, no alto da cabea, interpreta as informaes sensoriais, como sinais de
calor ou de frio no ambiente.
Lugar das paisagens
As imagens percebidas pelos olhos so analisadas no lobo occipital.
Zona do barulho
Tanto na lateral esquerda como na direita encontra-se o lobo temporal, envolvido com o
aprendizado de qualquer coisa, especialmente o da linguagem. Faz sentido, porque aqui
tambm so processadas as informaes sonoras captadas pelos ouvidos.
Fbricas de idias
Os personagens principais
Qualquer pensamento produzido pelos neurnios, as clulas cerebrais que lembram um
cometa. A cauda, no caso, tem centenas de ramificaes chamadas dendritos, que captam
sinais de outros neurnios. Os sinais so correntes eltricas que percorrem toda a clula
at alcanarem outros prolongamentos, chamados axnios, ao redor de seu corpo. Ali, a
eletricidade faz com que bolsinhas internas ou vesculas acabem se fundindo com a
membrana, descreve o professor italiano Pietro DeCamilli, da Universidade Yale, nos
Estados Unidos. Ento, as bolsas estouram liberando molculas de neurotransmissor.
Parte delas reabsorvida. Outra parte salta um espao microscpico e se encaixa em
receptores feito fechaduras do neurnio vizinho. O encaixe vai disparar a corrente eltrica
nessa segunda clula e comea tudo outra vez. O ciclo completo chamado sinapse,
explica DeCamilli.
Rede de comunicao
Supercomputador
O tlamo se comunica com o crtex para captar e somar todas as informaes conscientes
em determinado instante.
Troca de informao
O corpo caloso liga os dois hemisfrios cerebrais. Serve de ponte para que as
informaes do lado esquerdo alcancem o lado direito e vice-versa.
Ordens qumicas
A hipfise a glndula-me. Ela recebe os sinais nervosos do hipotlamo e os repassa na
forma de comandos qumicos para todas as glndulas do corpo.
Quem d o ritmo

29
O cerebelo se comunica com os msculos para sincronizar os movimentos. Assim,
controla at que ponto voc precisa estender o brao para cumprimentar algum.
Cabo de transmisso
A medula transmite os comandos cerebrais para o restante do organismo.
Dois motivos para ficar com raiva
Por trs de qualquer ato de violncia existe a deficincia de uma molcula chamada
serotonina. Veja quais podem ser as causas
Ou falta matria-prima...
1. A fbrica
A serotonina, molcula reguladora das emoes, montada dentro do neurnio.
2. O ingrediente
Para isso, o neurnio junta molculas de uma protena chamada triptofano.
...Ou o encaixe defeituoso
Quem calmo...
Normalmente, a serotonina se encaixa perfeitamente nos neurnios das reas ligadas s
emoes.
...E quem agressivo
s vezes, pode ser que no falte serotonina no crebro. Mas, em certos indivduos, ela
no se encaixa direito nos receptores. Ento, no consegue agir. Talvez exista gente que j
nasce com receptores defeituosos e, portanto, com tendncia violncia.
3. Os fornecedores
O abacaxi e o leite so ricas fontes de triptofano. Sem ele, a tendncia a ficar nervoso
aumenta.
Emoes criadas em laboratrio
Surge uma nova gerao de remdios para os distrbios mentais. So molculas que
intereferem nas substncias ligadas aos sentimentos
As imagens ao lado so do mesmo indivduo. As manchas vermelhas e amarelas so reas
de baixa atividade. A foto superior um retrato ntido de depresso . O paciente, depois,
tomou drogas da famlia do Prozac, que inibem a serotonina. Pois a falta dela causa
agressividade, mas o excesso provoca um tremendo desmino. Na imagem inferior , aps
a medicao, as reas cerebrais de pouca atividade diminuram.
A maquilagem da mente
Como agem os medicamentos que modulam o estado de esprito
1. Centro da emoo
A amgdala cerebral e o hipocampo so as estruturas que mais liberam substncias
produtoras dos sentimentos.

30

2. Regulagem
Nas clulas dessas regies importante que no faltem nem sobrem substncias como a
serotonina. Caso contrrio, o desequilbrio qumico se tornar instabilidade mental
3. Substituio
Quando o problema causado pelo excesso de certas molculas, como na depresso, o
remdio deve bloque-las, muitas vezes ocupando seu lugar nos receptores 1.
4. Estmulo
Quando algum distrbio mental provocado por uma deficincia como a falta de
setoronina no caso da violncia o ideal criar um remdio que estimule sua produo 2.
Sinais do mundo em que vivemos
Onde estamos? O que fazemos? o tlamo, uma estrutura no meio do crebro, que nos
fornece essas respostas a cada instante, sem parar, criando a sensao conhecida por
conscincia
O radar interno
Os cientistas descobriram que o tlamo emite sinais eltricos comparveis 1 a ondas de
radar. Os sinais vo em direo superfcie cerebral chamada crtex, fazendo uma
varredura no sentido da testa para a nuca 2. Quando encontram uma das reas do crtex
ativada, voltam ao tlamo, repetindo a informao 3. Assim, vamos imaginar um
indivduo numa praia. O tlamo vai captar, primeiro, os sinais de cheiro de mar, na regio
especializada em olfato 4. Em seguida, o calor do sol registrado na parte do crtex que
capta informaes de temperatura ambiente. Ao tlamo tambm chegam a sensao de
estar caminhando 6, o som do latido de um cachorro que passeia na areia 7, a viso do
lugar 8. Em menos de um dcimo de segundo, as informaes so somadas, criando a
conscincia 9.
Clulas vo ficando boas de papo
A gente tambm ouve com os olhos, segundo os pesquisadores que investigam como o
sistema nervoso desenvolve a linguagem
Quando se aprende a falar, o crtex visual 1 e a rea da audio 2 so ativados, como
mostram as manchas vermelhas na imagem ao lado. Mais tarde, a criana repete algumas
palavras, acionando os centros da fala 3. E quando expressa idias complicadas bota
quase todo o crtex para funcionar 4.
Como a gente fala e os pssaros cantam
Estudos indicam que a fala humana e o canto dos pssaros se desenvolvem de um jeito
parecido.
Como a gente fala e os pssaros cantam
Estudos indicam que a fala humana e o canto dos pssaros se desenvolvem de um jeito
parecido
Abertos a novidades

31
O passarinho recm-nascido pode aprender o canto tpico de seus pais. Mas se entrar em
contato com outra espcie, tambm aprender o jeito de cantar estranho. A princpio, o
ser humano recm-nascido tambm pode gravar perfeitamente sons de qualquer lngua.
De orelha em p
Mais tarde, os filhotes de aves ficam desconfiados quando ouvem sons diferentes e
tendem a s prestar ateno no canto da sua espcie. O crebro da criana tambm passa
a s gravar sons mais comuns justamente os sons da sua lngua.
Feito papagaios
Pssaros e crianas, na etapa seguinte, repetem os sons dos adultos. Isso marcar o
crebro de ambos para sempre, criando conexes de neurnios. A criana, ao se tornar
adulta, jamais perder o sotaque de sua lngua de origem. Experincias em que os
cientistas tentaram ensinar cantos estranhos para pssaros maduros mostraram que,
quando eles conseguem aprender, o sotaque estrangeiro tambm inevitvel.
O retrato ntido da esquizofrenia
S a partir de 1993 que os cientistas comearam a ver o sistema nervoso em plena ao.
Agora surgem imagens impressionantes, como a das alucinaes
Com as idias no lugar certo
Esta a imagem do crebro de um indivduo normal. As reas amarelas so as que esto
recebendo mais sangue portanto as que esto ativadas. Geralmente, as pessoas tm esse
padro
Com tudo em desordem
Este um crebro com alucinaes. Embora o exame tenha sido feito em um ambiente
silencioso, as reas da audio, nas laterais, esto mais ativadas do que o normal isso
indica que o paciente est ouvindo vozes que no existem.
O que esperar para o ano 2 000
At o final da dcada, os pesquisadores prometem muitas novidades no tratamento de
doenas
Derrame
A mancha vermelha um derrame. Alm da rea afetada pelo vazamento de sangue, os
neurnios nas vizinhanas do acidente se suicidam, aumentando os estragos. Mas drogas
para evitar o suicdio celular, diminuindo as seqelas, sero testadas este ano.
Alzheimer
As manchas escuras abaixo so reas em que os neurnios degeneraram por causa do Mal
de Alzheimer, que destri rapidamente o raciocnio efeito nefasto que ser retardado em
cinco anos com novos remdios em testes.
Epilepsia
Uma espcie de marca-passo poder ser implantado no crebro para normalizar as
transmisses nervosas ao menor sinal de alteraes. Isso evitar os ataques epilpticos.

32
Vcios
Devem surgir molculas criadas em laboratrio que se encaixam no mesmo lugar do
lcool ou da cocana nos neurnios, curando a dependncia, sem sofrimento para o
viciado.
O controle de todo o corpo
Direta ou indiretamente, o crebro comanda o funcionamento de todos os rgos do
corpo, por meio de hormnios ou de sinais nervosos. Se no faz isso direito, surgem
doenas
Parecidas com sementes, oito pequenas estruturas de nome complicado rgos
circunventriculares controlam todos os cantos do corpo. Uma delas, a mais prxima da
nuca, conhecida por rea postrema, passou a ser muito estudada. No toa: ela controla
a presso do sangue nas artrias. O tempo todo, seus sensores esto analisando a
quantidade de certas substncias no sangue. Conforme o que encontram, os sensores
disparam sinais. possvel que vrias doenas tenham de ser tratadas diretamente no
crebro, diz Alan Kim Johnson, da Universidade do Iwoa, nos Estados Unidos. A
presso, ento, deveria ser regulada com drogas que atuem na rea postrema.
Para cima
Quando molculas de um hormnio chamado angiotensina se encaixa nas clulas da
estrutura cerebral, elas logo disparam uma ordem para as paredes de cada vaso sangneo
do corpo se contrair, aumentando a presso.
Para baixo
Por sua vez, quando a pequena estrutura percebe que existem muitas molculas de
vasopressina no sangue outra substncia que faz a presso aumentar ela envia uma
ordem para os vasos sangneos relaxarem. Assim, se tudo vai bem no crebro, a presso
de um indivduo nunca est alta nem baixa demais.

33

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Revista Brasileira de Psiquiatria

Print version ISSN 1516-4446

Rev.Bras.Psiquiatr.vol.21s.2SoPauloOct.1999
doi: 10.1590/S1516-44461999000600006

O suicdio e sua relao com o

comportamento impulsivoagressivo
Gustavo Turecki1

Resumo
O suicdio um srio problema de sade pblica, principalmente em

34
pases desenvolvidos, onde as altas taxas de suicdio entre jovens
adultos do sexo masculino fazem com que este seja uma das
principais causas de morte e de anos potenciais de vida perdidos. A
etiologia do suicdio certamente complexa, com diversos fatores
contribuindo para a predisposio a este evento. Entre estes se
encontram os fatores genticos. Nos ltimos anos, diversos estudos
gentico-epidemiolgicos tm consistentemente sugerido que o
componente gentico significativo. Entretanto, o modo exato
atravs do qual os genes aumentam a predisposio de certos
indivduos a cometer o suicdio ainda desconhecido. H evidncia
crescente de que os fatores genticos devem influenciar a
predisposio ao suicdio via uma modulao dos comportamentos
impulsivo e impulsivo-agressivo. Este artigo revisa e discute os
estudos que investigaram fatores genticos no comportamento
suicida, assim como esta relao com os traos impulsivo-agressivos.
Descritores
Suicdio; comportamento impulsivo; comportamento impulsivoagressivo; gentica

Abstract
Suicide is a serious public-health problem, particularly in developed
countries, where high suicide rates among young males are
considerably high. Indeed, suicide is one of the leading causes of
death and of potential years of life lost. The etiology of suicide is
certainly complex, with different factors likely playing an important
role. Among these are genetic factors, as consistently suggested by
several genetic-epidemiological studies that have been carried out
over the last years. However, the exact mechanism by which genes
increase susceptibility to suicide is not known. Several lines of
evidence suggest that genes may predispose to suicide by
modulating impulsive and impulsive-aggressive behaviors. In this
review, studies that investigated the role of genetic factors in suicidal
behavior, as well as the relationship to impulsive-aggressive traits,
arediscussed.

Keywords
Suicide; impulsive behavior; impulsive-agressive behaviors; genetics

Introduo
O comportamento suicida comumente classificado em trs
diferentes categorias ou domnios: ideao suicida, tentativas de
suicdio e suicdio propriamente dito . Apesar de que poucos dados
so disponveis, estudos clnicos e epidemiolgicos sugerem a
presena de um gradiente de gravidade e tambm de
heterogeneidade entre estas diferentes categorias 1 Assim, num dos

35
extremos teramos a ideao suicida ou seja, os pensamentos,
idias e desejos de estar morto e no outro, o suicdio completo ou
propriamente dito, com as tentativas de suicdio entre estes. A
presena de ideao suicida e, principalmente, de uma histria
positiva de tentativas de suicdio tm sido vistas como tendo um
importante valor preditivo na avaliao do risco para suicdio.2-6
Entretanto, uma maior quantidade de estudos, principalmente
prospectivos, so necessrios para melhor compreender a relao
entre estes diferentes tipos de manifestaes do comportamento
suicida. Nesta reviso focalizaremos principalmente o suicdio
completo.

Alguns dados epidemiolgicos

A morte atravs de suicdio um srio problema de sade pblica.
Na maioria dos pases, o suicdio se encontra entre as primeiras 10
causas de morte para indivduos de todas as idades e entre as 3
primeiras causas de morte para indivduos mais jovens (entre 15 e
34 anos).7 O suicdio um fenmeno complexo que provavelmente
determinado pela interao de diversos fatores, entre os quais a
constituio biolgica do indivduo, sua histria pessoal, eventos
circunstanciais, bem como o meio ambiente.8,9 A relao entre o
transtorno mental e o suicdio j foi bem investigada. Diversos
estudos utilizando a tcnica de reconstruo diagnstica conhecida
como autpsia psicolgica tm indicado que o transtorno psiquitrico
um dos maiores fatores de risco para o suicdio.10,11 Enquanto o
comportamento suicida bastante freqente entre a maioria dos
grupos diagnsticos psiquitricos, os transtornos mais prevalentes
entre vtimas de suicdio so os transtorno depressivo maior e a
dependncia ou abuso ao lcool e/ou a outras substncias
psicoativas.12
Vrias linhas de evidncia sugerem que o denominador comum entre
a maioria dos sujeitos que cometem suicdio a presena de
comportamentos impulsivos e impulsivo-agressivos.1,9 De fato, mais
do que a metade dos casos que cometem suicdio preenchem
critrios diagnsticos para transtornos da personalidade do grupo B,
principalmente transtorno da personalidade limite e anti-social, dois
quadros caracterizados pela importante presena de traos
impulsivos e agressivos.12 Isto consistente com uma srie de
estudos que vm indicando haver, em vrias categorias diagnsticas,
uma correlao positiva entre a presena de traos impulsivos ou
impulsivo-agressivos e a tendncia a tentar manifestar o
comportamento suicida.13-17

Aspectos neurobiolgicos do suicdio

No decorrer dos ltimos 20 anos, vrios estudos neurobiolgicos vm
consistentemente indicando que uma reduo na atividade

36
serotoninrgica associada com o comportamento suicida,
particularmente entre casos que apresentam altos nveis de traos
impulsivos e impulsivo-agressivos.8 Estudos mais recentes tm
encontrado um aumento no crtex pr-frontal do binding de
agonistas serotoninrgicos a receptores ps-sinpticos de serotonina,
principalmente o receptor 2A.18,19 Isto sugere uma up regulation
compensatria em resposta a uma atividade serotoninrgica reduzida
nesta regio cerebral, o que de grande interesse j que o crtex
pr-frontal esta envolvido na execuo da funo inibidora. De fato,
leses nesta rea resultam em desinibio do impulso e do
comportamento agressivo.8 Portanto, possvel que sujeitos com
uma reduo serotoninrgica nesta regio cerebral possam ter uma
maior predisposio a atuar impulsivamente e auto-agressivamente
quando expostos a situaes estressantes, tais como aquelas
causadas pela presena de quadros psiquitricos e, em algumas
instncias, isto poderia resultar na manifestao de comportamento
suicida.
A importncia do meio ambiente na etiologia do suicdio bastante
clara e intuitiva. Certo insight sobre a relao entre eventos de vida,
fatores biolgicos e comportamento suicida provm dos estudos
conduzidos em primatas no-humanos.20,21 Macacos, quando privados
do contato materno logo ao nascimento, manifestam
comportamentos automutilatrios que podem servir como modelo do
comportamento suicida relacionado a traos impulsivos e impulsivoagressivos. A presena de comportamentos automutilatrios em
macacos isolados correlacionado com alteraes neurobiolgicas no
sistema serotoninrgico semelhantes quelas encontradas em
sujeitos que cometem suicdio.20 Entretanto, no todos os macacos
privados de contato materno manifestam comportamento
automutilatrio. Alm disso, a intensidade destes comportamentos
varivel. Porm, interessante notar que uma poro significativa
desta variao, assim como da variao no turnover de serotonina
dos animais que apresentam comportamentos automutilatrios,
controlada por fatores genticos.22

Genes e suicdio
Isto consistente com os dados de uma srie de estudos genticoepidemiolgicos que revisaremos brevemente neste artigo. Estes tm
consistentemente indicado que os fatores genticos conferem uma
maior predisposio ao comportamento suicida. Estudos familiares
tm apontado para a presena de agregao familiar do
comportamento suicida23-27 (veja tabela 1). Alguns desses estudos
conseguiram demonstrar que a transmisso do comportamento
suicida independente da segregao familiar de morbidade
psiquitrica. Por exemplo, o estudo de Egeland et al.27 na populao
Amish uma sociedade bastante religiosa, socialmente coesa e com
baixas taxas de abuso de lcool e drogas , apesar de simples,
bastante ilustrativo. Estes autores claramente demonstraram que o
transtorno do humor agregava em uma srie de famlias nessa
comunidade, mas a co-segregao com o suicdio foi somente

37
observada em algumas destas famlias, sugerindo que: a) a presena
do transtorno do humor necessria, mas no suficiente, para a
ocorrncia de suicdio e b) os fatores que predispem ao suicdio
tambm tendem a agregar em famlias. Concluses semelhantes
foram tambm obtidas em outros trabalhos, inclusive o
metodologicamente rigoroso estudo familiar realizado por Brent et
al.23 Estes autores avaliaram as famlias de adolescentes que se
suicidaram e de controles normais, investigando nos parentes de
primeiro e segundo grau, atravs de entrevistas diretas, a presena
de histria de suicdio completo, tentativas de suicdio, ideao
suicida, diagnsticos do eixo I e II, assim como a prevalncia de
traos de impulsividade e agressividade. Os resultados obtidos
claramente sugeriram que o comportamento suicida, principalmente
as tentativas e o suicdio propriamente dito, agrega em famlias e
que esta agregao independente da psicopatologia (tanto do eixo
I como do eixo II) presente na famlia. Alm disso, os dados deste
estudo tambm indicaram haver co-transmisso do comportamento
suicida e o comportamento agressivo, confirmando ao nvel familiar
aquilo sugerido por diversos estudos observacionais em indivduos
no relacionados.

Estudos de gmeos e de adoo foram realizados na tentativa de

separar o componente gentico do ambiental. De modo geral, tanto
os estudos de gmeos como os de adoo encontraram evidncia
favorvel participao do componente gentico na etiologia do
suicdio, com taxas de concordncia entre gmeos monozigticos
(MZ) superiores s encontrados para gmeos dizigticos (DZ), assim

38
como taxas superiores de concordncia para parentes biolgicos em
comparao aos adotivos. Entretanto, estas taxas no so altas. Os
estudos em gmeos encontraram valores em torno de 12% para
gmeos MZ e de 2% para os DZ.28 Os de adoo observaram taxas
de concordncia semelhantes, variando ao redor de 21% para os
parentes biolgicos e 0% para os adotivos.29 Os valores
relativamente baixos de concordncia provavelmente refletem o fato
de que o suicdio um quadro complexo, o qual deve resultar da
interao de diversos fatores, entre os quais o ambiente no
compartilhado (ou seja, aquele que prprio a cada
gmeo/indivduo) e que, portanto, deve manifestar-se naqueles
casos mais graves e penetrantes. Assim, as taxas de concordncia
seriam certamente mais altas se a presena de uma srie de
comportamentos relacionados, tais como tentativas e
comportamento agressivo, fossem considerados no outro gmeo ou
parente biolgico. De fato, os dados de um estudo recente e
metodologicamente rigoroso realizado em gmeos da populao
geral australiana so consistentes com esta hiptese.30 Estes autores
observaram que os fatores genticos so responsveis por
aproximadamente 45% da varincia fenotpica observada quando a
ideao suicida e as tentativas de suicdio so considerados. De
modo semelhante, Roy et al.,31 estudando os co-gmeos
sobreviventes de pares DZ e MZ onde um dos gmeos cometeu
suicdio, encontraram que 38% dos gmeos MZ sobreviventes
fizeram tentativas de suicdio, enquanto nenhum dos gmeos DZ
sobreviventes demonstraram tal comportamento.
Alm dos estudos que indicam a participao do componente
gentico na etiologia do suicdio, poucos estudos foram realizados na
tentativa de melhor caracterizar este fator etiolgico. Papadimitriou
et al.32 investigaram o modo de herana do comportamento suicida
em pacientes deprimidos com histria de tentativa de suicdio e
encontraram resultados compatveis com herana polignica.
Entretanto, este estudo utilizou informaes diagnsticas que foram
obtidas indiretamente e, portanto, deve ser interpretado com
cautela. Holland e Gosden33 relataram uma famlia onde uma
translocao balanceada entre o cromossomo 6 e 11 [t(6,11)
(q14.2;q25)] co-segregava com suicdio em uma famlia com um
"srio transtorno psictico" (segundo terminologia empregada pelos
autores).

Gentica molecular do comportamento suicida

Finalmente, alguns estudos moleculares tm sido realizados,
principalmente nos ltimos 5 anos (tabela 2). A maioria destes
estudos focalizaram o gene que codifica a enzima triptofano
hidroxilase (TPH) que a enzima cuja atividade controla a taxa de
sntese da serotonina. Este interesse seguiu-se em grande parte ao
relato de Nielsen et al.34 de uma associao positiva entre um
polimorfismo deste gene e a presena de comportamento suicida
(histria de tentativa de suicdio) entre indivduos alcoolistas com
problemas criminais. Apesar de que outros estudos encontraram

39
dados consistentes com este primeiro relato,35-37 uma certa
controvrsia existe a respeito da validade desta associao, j que
alguns relatos foram negativos.38,39 Entretanto, interessante
observar que a maioria dos resultados consistentes com a presena
de associao provm de estudos que investigaram pacientes com
comportamento suicida que tambm apresentavam histria de
comportamento impulsivo e impulsivo-agressivo.34-37 Isto
congruente com a hiptese de que os fatores genticos devem
provavelmente modular a predisposio ao suicdio e talvez, a outros
comportamentos suicidas, atravs de um aumento na manifestao
de comportamentos do tipo impulsivo e impulsivo-agressivo. Dois
estudos recentes que focalizaram traos agressivos encontraram
resultados compatveis com esta hiptese.40,41

De modo semelhante, os estudos realizados por nosso grupo

tambm apontam no mesmo sentido. O nosso laboratrio, em

40
colaborao com o Bureau du Coroner e a Morgue de Montral, tem
estudado jovens indivduos do sexo masculino que completaram o
suicdio. Estes indivduos so avaliados dentro de 24 horas aps a
morte, o material biolgico (crebro e amostras sangneas)
coletado e assim estes casos so includos em uma srie de estudos
neuroqumicos, genticos e psicossociais.
Aps um perodo mdio de 4 meses, as famlias destes sujeitos so
submetidas a uma autpsia psicolgica, o que permite uma avaliao
diagnstica bastante vlida.42 Ns tambm observamos uma
associao com TPH nesta amostra. Isto particularmente
interessante, j que os nossos dados sugerem que a associao
positiva para toda a amostra, mas o tamanho do efeito (effect size)
significativamente maior quando apenas indivduos que cometeram
suicdio usando mtodos ditos violentos so considerados.37 Alm
disso, nossos estudos focalizando sobre outros genes que codificam
para componentes do sistema serotoninrgico, particularmente o
receptor de serotonina 2A (5HT2A), concomitantemente com
resultados de estudos de `binding' com este mesmo receptor no
crtex pr-frontal destes casos que completaram suicdio, sugerem
que fatores genticos modulam o nmero de receptores 5HT2A. 43
Logo, possvel que fatores genticos atuem modulando a
variabilidade ao nvel do sistema serotoninrgico, o qual, por outro
lado, poderia mediar a presena de traos impulsivos e impulsivoagressivos e a predisposio ao suicdio.

Concluso
Em concluso, a participao do componente gentico na etiologia do
comportamento suicida parece ser considervel. Contudo, parece
tambm ser claro que esta carga gentica no especfica ao
suicdio propriamente dito, muito menos psicopatologia subjacente
freqentemente vista nestes casos. De fato, diversas linhas de
evidncia sugerem que uma srie de comportamentos relacionados
ao suicdio deva ser considerada de modo a melhor caracterizar-se
tanto os prprios fatores genticos, como outros fatores cujo papel
importante na predisposio a este evento to trgico.

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Correspondncia:
Gustavo Turecki
Department of Psychiatry - McGill University,
Douglas Hospital, 6875, LaSalle Boulevard - Verdun, Qc H4H 1R3
Email: Canadagustavo@bagel.epi.mcgill.ca

1. Professor Assistente - Departamento de Psiquiatria, Douglas

Hospital Research Institute, McGill University - Montreal, Canad

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