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ACTUALIZACIN
Hipertiroidismo.
Etiopatogenia.
Clnica. Diagnstico.
Tratamiento
L. Herranz de la Morena y A. Fernndez Martnez
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario La Paz.
Universidad Autnoma de Madrid.
Concepto
.
PUNTOS CLAVE
Concepto. El hipertiroidismo es el estado clnico
provocado por un exceso de hormonas tiroideas
circulantes.
Epidemiologa. Las causas ms frecuentes de
tirotoxicosis son la enfermedad de GravesBasedow y las enfermedades nodulares tiroideas.
Manifestaciones clnicas. Son resultado del
efecto biolgico del exceso de hormonas tiroideas
a nivel celular y de una hiperactividad
-adrenrgica. Las principales repercusiones son
a nivel metablico y circulatorio.
Proceso diagnstico. La determinacin de los
niveles de T4 libre y TSH suele ser suficiente para
llegar al diagnstico bioqumico de tirotoxicosis.
Las pruebas complementarias ms habituales
para el diagnstico etiolgico son la gammagrafa
tiroidea, la ecografa tiroidea y la determinacin
de inmunoglobulinas estimuladoras de tiroides y
anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y
antitiroglobulina.
Planteamiento teraputico. Existen tres
modalidades de tratamiento para la hiperfuncin
de la glndula tiroides: frmacos antitiroideos,
iodo radiactivo y ciruga del tiroides. La eleccin
de la modalidad teraputica viene condicionada
por la causa de la hiperfuncin, por los medios
disponibles y por las preferencias del paciente.
Los niveles circulantes elevados de hormonas tiroideas pueden ser debidos a: a) incremento en la sntesis y secrecin a
nivel de la glndula tiroidea, b) aumento en la liberacin por
destruccin de la glndula tiroides, c) causas yatrgenas, d)
alteracin en los tejidos diana, y e) produccin de hormonas
tiroideas a nivel extratiroideo. En la tabla 1 se exponen las
causas de tirotoxicosis y su mecanismo patognico.
hombres1. La frecuencia de hipertiroidismo subclnico puede ser mucho mayor, llegando al 4,6%, especialmente en poblacin geritrica2. La enfermedad de Graves-Basedow y las
enfermedades nodulares tiroideas (bocio txico nodular y
adenoma txico) son las causas ms frecuentes de hipertiroidismo. La incidencia de las distintas enfermedades responsables del hipertiroidismo depende de la ingesta de iodo en la
poblacin; as, en zonas con consumo normal de iodo la causa ms frecuente de hipertiroidismo es la enfermedad de
Graves-Basedow, mientras que en las zonas con dficit
de iodo lo son las enfermedades nodulares de tiroides3.
Epidemiologa
Manifestaciones clnicas
En estudios poblacionales la prevalencia de tirotoxicosis oscila entorno al 1%, siendo ms frecuente en mujeres que en
Etiopatogenia
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TABLA 2
Causas de tirotoxicosis
Origen tiroideo
Cardiovasculares
Neurolgicas y musculares
Taquicardia
Hiperactividad
Enfermedad de Graves-Basedow
Fibrilacin auricular
Insuficiencia cardaca
Palpitaciones
Nerviosismo
Respiratorias
Ansiedad
Disnea de esfuerzo
Trastornos de la personalidad
Gastrointestinales
Aumento de apetito
Labilidad afectiva
Anorexia
Insomnio
Astenia
Elevacin de transaminasas
seas
Debilidad muscular
Osteoporosis
Parlisis peridica
Hipercalcemia
Metabolismo
Hipercalciuria
Intolerancia al calor
Gonadales
Prdida de peso
Alteraciones menstruales
Infertilidad
Amenorrea
Cutneas
Disminucin de la libido
Ginecomastia
Glndula tiroides
Adenoma txico
Tiroiditis:
Subaguda
Silente o posparto
Inducida por amiodarona
Post Iodo131
Aguda
Hipertiroidismo congnito.
Origen extratiroideo
Yatrognico
Facticio
Tumor hipofisario
Hiperemesis gravdica
Coriocarcinoma
Mola hidatdica
Bocio
Oculares
Retraccin palpebral
ca. Dicho exceso afecta a la mayora de los tejidos del organismo (tabla 2), si bien las principales repercusiones son a
nivel metablico y circulatorio siendo los sntomas ms habituales la astenia o el cansancio, el nerviosismo, la prdida
de peso, las palpitaciones y la intolerancia al calor4. Las mujeres pueden presentar alteraciones menstruales (rara vez
presentan anovulacin)5 y los hombres disminucin de la libido y ocasionalmente ginecomastia dolorosa6. El hipertiroidismo no tratado en las mujeres embarazadas aumenta el
riesgo de aborto, parto prematuro y preeclampsia7. Los hallazgos ms caractersticos en la exploracin fsica son la taquicardia, la piel caliente y sudorosa, el temblor muscular
fino y la retraccin palpebral4. La presencia de bocio depender de la etiologa.
En las personas mayores los sntomas pueden ser poco
manifiestos, dominando la debilidad, la letargia y la depresin (hipertiroidismo aptico), y con frecuencia las manifestaciones cardacas, en especial la fibrilacin auricular, son la
forma de aparicin8.
La parlisis peridica tirotxica y la tormenta tirotxica
son formas poco frecuentes de presentacin. La primera se
caracteriza por episodios de debilidad muscular acompaados
de hipokaliemia, ocurre predominantemente en hombres jvenes de raza asitica y parece relacionada con mutaciones
concomitantes de los genes que codifican los canales de potasio en el msculo. La tormenta tiroidea es una situacin grave, que ocurre generalmente en pacientes con tirotoxicosis
previa tras un evento desencadenante (traumatismo, ciruga,
infeccin) y que cursa con taquicardia (< 140 lpm), fiebre, insuficiencia cardaca, agitacin, psicosis e incluso coma9.
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Proceso diagnstico
La determinacin de los niveles de T4 libre y TSH suele ser
suficiente para llegar al diagnstico de tirotoxicosis. Es preferible la determinacin de la fraccin libre de tiroxina, ya
que se evitan problemas diagnsticos por alteraciones en los
niveles de protenas transportadoras. La TSH debe medirse
utilizando mtodos con la sensibilidad suficiente para diferenciar entre niveles bajos y normales.
Generalmente el diagnstico es sencillo de establecer, ya
que encontraremos valores elevados de T4 libre junto con niveles suprimidos de TSH. Pero puede ocurrir que la TSH no
est suprimida con valores elevados de T4 libre, en cuyo caso
se debe sospechar la presencia de un hipertiroidismo por secrecin inadecuada de TSH (adenoma hipofisario de productor TSH o resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas).
Finalmente, podemos encontrar valores suprimidos de TSH
con niveles normales de T4 libre. En esta ltima situacin
ser necesario determinar los niveles de T3 libre para diferenciar el hipertiroidismo subclnico de la toxicosis por T310.
En ocasiones, valores suprimidos de TSH con niveles
normales de hormonas tiroideas no reflejan una situacin de
hipertiroidismo subclnico, sino que responden a causas ajenas al tiroides. Las enfermedades sistmicas graves pueden
suprimir la TSH (sndrome del eutiroideo enfermo), algunos
frmacos como los corticoides o la dopamina tambin pueden hacerlo11 y esta situacin puede darse tambin en mujeres gestantes en el primer trimestre del embarazo7.
En la figura 1 se presenta un esquema del diagnstico
bioqumico de tirotoxicosis. Una vez confirmada la presenMedicine 2004; 9(14): 856-865
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Normal/alta
Baja
TSH
Secrecin
inadecuada
TSH
Subclnico
Toxicosis T3
Enfermedad no tiroidea
Tirotoxicosis
Normal
Alta
T4 libre
Planteamiento teraputico
Nos centraremos aqu en el tratamiento del hipertiroidismo
de origen tiroideo, ya que el tratamiento de la tirotoxicosis
de origen extratiroideo ha de procurar corregir la causa que
lo produce. En la actualidad existen tres modalidades de tratamiento para la hiperfuncin de la glndula tiroides: frmacos antitiroideos, iodo radiactivo y ciruga del tiroides. La
eleccin de la modalidad teraputica viene condicionada por
la causa de la hiperfuncin, por los medios disponibles y por
las preferencias del paciente9,12.
Los bloqueadores beta que revierten las manifestaciones
clnicas adrenrgicas, son tiles como tratamiento accesorio.
Se emplean para aliviar los sntomas en espera de que el tratamiento sea efectivo y tambin en pacientes con tiroiditis. Si
bien todos los bloqueadores beta son eficaces, el ms utilizado es el propanolol en dosis de 10-40 mg cada 6-8 horas. Los
bloqueadores beta estn contraindicados en pacientes con
asma bronquial, insuficiencia cardaca de bajo gasto, bloqueo
auriculoventricular o fenmeno de Raynaud13.
Frmacos antitiroideos
Los agentes antitiroideos metimazol, carbimazol (que es
metabolizado a metimazol en el organismo) y propiltiouracilo son tionamidas, derivados de la tiourea, que bloquean la utilizacin de iodo por el tiroides y por tanto inhiben
la sntesis de hormonas tiroideas. El propiltiouracilo tambin bloquea la conversin perifrica de tiroxina a triyodotironina. Se utilizan como tratamiento de primera eleccin
(buscando la remisin en la enfermedad de Graves-Basedow) o para disminuir los niveles de hormonas tiroideas
antes del tratamiento con radioiodo o quirrgico. No son
tiles en las tiroiditis, puesto que en estos casos de tirotoxicosis no existe aumento en la sntesis de hormonas tiroideas9,12.
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Iodo radiactivo
La administracin oral de 131I, lquido o en cpsula, est indicada como forma de tratamiento en el hipertiroidismo por
enfermedad de Graves-Basedow, en el bocio nodular txico
y en el adenoma txico tiroideo. El tratamiento con radioiodo est contraindicado en el embarazo (por lo que debe
realizarse una prueba de embarazo en mujeres en edad frtil
antes de su administracin) y durante la lactancia. Aunque su
utilizacin en personas menores de 20 aos sigue siendo objeto de controversia, lo cierto es que no est contraindicado14.
La dosis de 131I puede calcularse en funcin del tamao
de la glndula tiroides y de la prueba de captacin de radioiodo (80-200 Ci por gramo de tejido tiroideo), aunque
puede utilizarse tambin una dosis emprica entre 5 y 10
Ci14.
Durante los tres primeros meses tras el tratamiento con
radioiodo se deben realizar determinaciones de T4 libre cada
4-6 semanas. Posteriormente se deben determinar la T4 libre
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Enfermedad de Graves-Basedow
La enfermedad de Graves-Basedow es un trastorno autoinmune caracterizado por la presencia de hipertiroidismo, bocio difuso, oftalmopata y rara vez mixedema pretibial.
Etiopatogenia
El hipertiroidismo y el bocio difuso son causados por la estimulacin del tiroides por autoanticuerpos dirigidos al receptor de la TSH. La causa ltima por la que se desencadena la
respuesta autoinmune no es conocida. Podra deberse a una
alteracin primaria en el sistema de tolerancia inmunolgica
con la aparicin de clones de clulas T autorreactivas, o estar ocasionada por la presentacin anmala de antgenos por
la clula tiroidea (independientemente o como la respuesta a
las citocinas liberadas por los linfocitos T que infiltran la
glndula)19. No se ha esclarecido tampoco la causa de la oftalmopata y de la dermopata en la enfermedad de GravesBasedow. Es posible que exista una reactividad cruzada entre
los antgenos tiroides y antgenos en el tejido conectivo, ya
que el receptor de TSH se expresa en el tejido conectivo retroorbital y en otras localizaciones20,21. En la figura 2 se representa el posible mecanismo patognico de la enfermedad
de Graves-Basedow.
La susceptibilidad para desarrollar la enfermedad de
Graves-Basedow est influida por factores genticos y ambientales, que se resumen en la tabla 3. Del 10% al 20% de
los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow tienen
Medicine 2004; 9(14): 856-865
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Enfermedad de Graves-Basedow
Alteracin tolerancia inmunolgica
o
presentacin anmala autoantgenos
Anticuerpos antirreceptor TSH
Receptor TSH
Clulas foliculares
tiroideas
Hipertrofia e hiperplasia
folculos tiroideos
Aumento sntesis
hormonas tiroideas
Bocio
Hipertiroidismo
Receptor TSH
Fibroblastos retroorbitarios
Receptor TSH
Fibroblastos pretibiales
Clulas T activadas
Clulas T activadas
Citocinas
Citocinas
Glucosaminoglicanos
(predominio cido hialurnico)
Glucosaminoglicanos
(predominio cido hialurnico)
Adipognesis
Adipognesis
Edema
Engrosamiento
Edema
Engrosamiento
Compresin mecnica
Compresin mecnica
Proptosis
Drenaje linftico
Manifestaciones clnicas
Los sntomas tpicos de hipertiroidismo estn normalmente presentes y se acompaan de bocio difuso. La oftalmopata (fig. 3) slo se
Fig. 2. Mecanismo patognico de las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Graves-Basedow.
observa en un 30% de los pacientes y el mixedema pretibial es an
menos frecuente (1%-2%). Sin
embargo, mediante ecografa, tomografa axial computariantecedentes familiares y la concordancia entre gemelos mozada (TAC) o resonancia magntica (RM) se demuestra que
nocigticos es del 30%. En la actualidad se conocen diferenen la mayora de los pacientes con enfermedad de Gravestes genes relacionados con la susceptibilidad no-especfica
Basedow existen alteraciones en los tejidos retrorbitarios;
para enfermedades tiroideas autoinmunes (CTLA-4 en
igualmente en el 76% de los pacientes se objetivan lesiones
2q33; CD40 en 20q11; tiroglobulina en 8q24), pero son insubclnicas pretibiales mediante ecografa drmica. Otras
suficientes para explicar la contribucin gentica en el desamanifestaciones menos frecuentes son la acropaquia y la
rrollo de la enfermedad de Graves-Basedow22. Parece, por
oniclisis. Mas rara vez puede haber esplenomegalia, adetanto, que en individuos con predisposicin gentica deternopatas y aumento del timo24,25.
minados factores ambientales tendran un papel desencadenante.
La enfermedad de Graves-Basedow puede asociarse con
Tanto las situaciones de estrs como el tabaquismo se
otras enfermedades autoinmunes: enfermedad de Addison,
asocian con un aumento del riesgo de padecer enfermedad
diabetes mellitus tipo 1, fallo gonadal primario, hipofisitis,
de Graves-Basedow. Debido a
tiroiditis de Hashimoto, enfermedad celaca, vitligo, aloque la enfermedad es ms frepecia areata, miastenia gravis, anemia perniciosa, prpura
TABLA 3
cuente en mujeres que en homtrombocitopnica y artritis reumatoide24.
Factores que se han
bres, se ha planteado que los esvinculado al desarrollo
de enfermedad de
trgenos podran tener un papel
Oftalmopata de Graves
Graves-Basedow
en la modulacin de la respuesta
Se caracteriza por una inflamacin de los tejidos blandos
inmune. Las infecciones por Yerque rodean la rbita (tejido conectivo y tejido adiposo) y de
Carga gentica
Estrs
sinia enterocoltica, virus coxakie B
la musculatura extrnseca ocular, que provoca proptosis
Tabaco
y virus de la hepatitis C se han
ocular y alteracin de la funcionalidad de los msculos exEsteroides sexuales
querido poner en relacin con la
traoculares, llegando en casos avanzados a afectar al nervio
Infecciones
aparicin de enfermedad de Graptico. Habitualmente la oftalmopata es bilateral y apareIngesta de iodo
ves-Basedow, aunque esta asociace durante el transcurso de los dos primeros aos de la enInmunomoduladores
cin no est demostrada. Igualfermedad de Graves-Basedow, pero en algunos casos la ofAntirretrovricos
mente se ha propuesto que la
talmopata es aparentemente unilateral (fig. 4) (por tcnicas
Mixedema pretibial
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Fig. 3. Oftalmopata de
Graves con retraccin
palpebral y mirada fija.
retraccin palpebral, proptosis o exoftalmos e irritacin y lceras corneales26. En la tabla 4 se muestran los grados clnicos
de la oftalmopata de Graves. La figura 5 muestra una oftalmopata de Graves severa.
Dermopata (mixedema pretibial)
Se caracteriza por un engrosamiento indurado de la piel, que
no deja fvea, que se localiza en las superficies pretibiales
llegando a extenderse hasta los pies. El mixedema pretibial es
bilateral y asimtrico, pueden aparecer placas sobreelevadas
o ndulos indoloros, tomar aspecto de piel de naranja y rara
vez aspecto elefantisico21 (fig. 6).
Proceso diagnstico
Ante un paciente con clnica de tirotoxicosis y bocio difuso
el primer paso ser la confirmacin bioqumica de hiperti-
TABLA 4
Slo hay signos, sin sntomas (retraccin palpebral, mirada fija o brillante)
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Planteamiento teraputico
Las tres opciones teraputicas para el hipertiroidismo (frmacos antitiroideos, radioiodo, ciruga del tiroides) pueden
emplearse en la enfermedad de Graves-Basedow9,24,25. En
Espaa los frmacos antitiroideos son el tratamiento de eleccin, quedando el tratamiento con radioiodo como alternativa en los casos de recidiva o de intolerancia a los antitiroideos. La ciruga se reserva para bocios de gran tamao,
intolerancia a antitiroideos durante el embarazo o ante la
presencia de ndulo sospechoso27.
El tratamiento con iodo radiactivo empeora la oftalmopata de Graves, comparado con el empleo de frmacos antitiroideos o la ciruga.
El tratamiento con frmacos antitiroideos tiene como
objetivo mantener la normofuncin tiroidea en espera de
que la enfermedad entre en remisin. Por tanto se emplean
durante un perodo de tiempo que oscila entre 6 meses y 2
aos. Una vez alcanzada la normofuncin tiroidea se realizar una reduccin progresiva de la dosis de antitiroideos con
controles analticos peridicos (4-12 semanas). Frente a la
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Etiopatogenia
El hipertiroidismo es debido al funcionamiento autnomo
de dos o ms de los ndulos. Esta hiperfuncin tiroidea po50
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Manifestaciones clnicas
En general, se trata de pacientes mayores de 40 aos que
presentan sntomas tpicos de hipertiroidismo, aunque no es
infrecuente que el hipertiroidismo sea subclnico. En la exploracin fsica se detectar la presencia de bocio con mltiples ndulos, que dependiendo del tamao pueden producir
sntomas locales como disfagia, disnea y sensacin de compresin9.
Proceso diagnstico
Una vez establecido el diagnstico bioqumico de tirotoxicosis, la gammagrafa tiroidea mostrar un patrn de
distribucin heterognea muy caracterstico con zonas de hiperactividad y zonas de hipoactividad. La determinacin de
anticuerpos frente al receptor de la TSH puede ser til para
el diagnstico diferencial con la enfermedad de Graves-Basedow sin oftalmopata.
En ocasiones, cuando existe un ndulo fro dominante,
puede ser necesaria la realizacin de una puncin aspiracin
con aguja fina para descartar malignidad9,32.
Etiopatogenia
Los adenomas txicos son lesiones monoclonales en los que
todas sus clulas presentan la misma mutacin; en unos casos
pueden ser mutaciones somticas activadoras del receptor de
la TSH y en otros pueden ser mutaciones de la subunidad
de la protena G. Por tanto, el adenoma derivara de la proliferacin de una clula inicial en la que ha ocurrido la mutacin. Debido a que la prevalencia de adenoma txico tiroideo
es mayor en las zonas con dficit de iodo, se ha propuesto
que esto ltimo podra crear un ambiente mutagnico en las
clulas foliculares por hiperestimulacin crnica por la TSH
o que el mismo dficit de iodo podra favorecer la multiplicacin de la clula mutada.
La aparicin de hipertiroidismo est muy relacionada
con el tamao que alcanza el tumor, y en general ocurre
cuando supera los 3 cm de dimetro, si bien esta relacin no
es siempre uniforme, ya que adenomas menores cursan con
hipertiroidismo y a la inversa. Esta variabilidad puede depender de la densidad celular, del contenido de coloide o del
aporte de iodo. La produccin de hormonas tiroideas por el
adenoma txico es autnoma, independiente del estmulo de
la TSH, por lo que cuando la cantidad de hormonas tiroideas secretadas a la circulacin supere las cifras normales se
suprimirn la TSH y la sntesis de hormonas tiroideas por el
tiroides normal33.
Manifestaciones clnicas
Es ms frecuente en mujeres que en hombres y suelen ser
personas mayores de 40 aos. Puede haber sntomas tpicos
de hipertiroidismo, aunque en muchos casos se tratar de un
hipertiroidismo subclnico. En la exploracin fsica se evidencia la presencia de un ndulo tiroideo unilateral.
Proceso diagnstico
Planteamiento teraputico
Tras el tratamiento inicial con frmacos antitiroideos, para
deplecionar los depsitos tiroideos de hormonas tiroideas,
el tratamiento de eleccin es el iodo radiactivo, pudiendo
ser necesarias dosis de 131I mayores que para el tratamiento
de la enfermedad de Graves-Basedow. La ciruga del tiroides, previa normalizacin de la funcin tiroidea, es una alternativa para pacientes con bocios grandes y sntomas locales.
En pacientes seleccionados, en los que tanto la ciruga
como el radioido estn contraindicados, el tratamiento mantenido con antitiroideos a dosis bajas puede ser una alternativa32.
Una vez establecido el diagnstico bioqumico de tirotoxicosis, la gammagrafa tiroidea mostrar un acumulacin del
istopo focalizada con ausencia de captacin por el resto del
tiroides (fig. 7). La ecografa de tiroides puede ser necesaria
para descartar agenesia de lbulo tiroideo contralateral (que
Adenoma txico
El adenoma txico tiroideo es un tumor benigno con diferenciacin de clulas foliculares, que asienta en una glndula tiroidea normal y que ocasiona hipertiroidismo.
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Planteamiento teraputico
El tratamiento del adenoma txico debe ser ablativo una vez
alcanzada la situacin eutiroidea con frmacos antitiroideos.
Adems de la opcin de radioiodo, actualmente la ms utilizada, existen las posibilidades de tratamiento quirrgico (hemitiroidectoma) y de inyeccin intranodular percutanea de
etanol34.
Hipertiroidismo congnito
Es una forma hereditaria de hipertiroidismo por hiperplasia difusa del tiroides de origen no autoinmune, causada por
mutaciones genmicas del receptor de la TSH, que se ha
descrito en unos pocos casos familiares35.
Yatrognica y facticia
Se debe a la toma de hormonas tiroideas, bien por administracin de dosis inadecuadas bien por la toma subrepticia (con intencin de adelgazar, pacientes con trastornos
psiquitricos) o inadvertida (tirotoxicosis por hamburguesas, nios) de las mismas. El cuadro clnico es el de tirotoxicosis, si bien no habr ni bocio ni exoftalmos y la analtica mostrar unos niveles de TSH suprimidos junto con
valores de T4 libre elevados, cuando la toma sea de T4; si la
toma es de T3 los niveles de T4 libre estarn disminuidos.
La gammagrafa de tiroides mostrar una ausencia de captacin del istopo9.
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